CN115626899A - 一种戊菌唑的生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了属于原药的合成技术领域，公开了一种戊菌唑的生产方法，包括两个步骤：1）以2‑（2,4‑二氯苯基）戊醇为反应起始原料经溴化反应得到溴化物；2）溴化物先经缩合反应，再经精制实现戊菌唑成品的制备。本发明改变了戊菌唑原有的合成路线，从而使戊菌唑合成工艺的稳定性、收率及纯度都得到了提升，无需采用较危险的投料方式投放辅料，避免了因投放辅料而造成的安全事故，提升了原辅材料的使用安全性，戊菌唑的合成更加安全可靠，避免了因静电或酸碱中和而产生火灾爆炸的安全事故，提升了戊菌唑合成的安全系数，减少了三废的产生，抑制了高毒三废的产生，保证了戊菌唑合成的安全性。
Description
技术领域
本发明属于原药的合成技术领域，具体涉及一种戊菌唑的生产方法。
背景技术
戊菌唑，英文名为Penconazole，分子式是C13H15Cl2N3，分子量为284.18，CAS登记号为66246-88-6，灰色固体，用于防治白粉菌、黑星菌属及其他疾病的孢菌纲、子菌纲和半知菌类的致病菌等。
目前针对戊菌唑的合成工艺有很多，如中国专利CN102584726A公开了一种杀菌剂戊菌唑的制备方法，其文中提出“以2,4-二氯苯丁酮、甲醇钠、氯乙酸甲酯、甲基磺酰氯和1,2,4-三氮唑为主要原料，采用达尔森缩合、硼氢化钾还原、酯化、合成四步反应合成技术路线制备戊菌唑”，其酯化反应和合成反应的路线如下：
酯化反应：
合成反应：
该方法中的酯化反应采用的是液态剧毒物质甲基磺酰氯（CH3SO2Cl），具有一定的挥发性，对操作人员的伤害较大，使用时会存在诸多的安全隐患，且此反应过程中加有过量的甲基磺酰氯，若甲基磺酰氯处置不当会产生剧毒的废弃物，不仅会增加安全事故发生的概率，还会造成环境的污染。
又如中国专利CN110016000A公开了一种戊菌唑原药及其制备方法，其文中提出“以2,4-二氯苯丁酮、二甲基亚砜、甲苯、硫酸二甲酯、氢氧化钠、四丁基溴化铵、四氢呋喃、锌粉、碳酸钾、1,2,4-三氮唑、甲基磺酰氯、三乙胺、甲醇、甲醇钠、环己烷为主要原辅料，采用四步合成戊菌唑粗品”，该制备方法的合成路线与上述中国专利CN102584726A所公开的一种杀菌剂戊菌唑的制备方法的合成路线类似，同样都使用了剧毒物质甲基磺酰氯酯化完成酯化反应，使得发生安全事故的概率有所增加，还会使环境造成一定的污染。
现阶段已有采用浓硫酸酯化替代剧毒物质的甲基磺酰氯完成酯化反应，如中国专利CN114315743A公开了“一种戊菌唑合成新方法”，其文中提出“以2-（2,4-二氯苯基）戊醇和浓硫酸为反应原料，以4-甲基-2-戊酮为带水剂，先合成硫酸酯，然后与1,2,4-三氮唑在碱性条件下合成得到戊菌唑，合成得到戊菌唑”，其合成反应方程式如下：
此现有技术采用与中国专利CN102584726A和中国专利CN110016000A公开报导一致的中间体2-（2,4-二氯苯基）戊醇为起始原料，经过酯化合成得到戊菌唑，其酯化反应使用的是浓硫酸酯化，虽规避了因使用剧毒物质甲基磺酰氯所带来的环境问题，但此现有技术的4-甲基-2-戊酮（沸点为115.9℃）与浓硫酸在回流条件下进行脱水，而浓硫酸在高温无水的条件下更易使有机物碳化脱水生成烯烃、醚类杂质，烯烃、醚类杂质存在安全风险且会降低产品的收率，从而增加产品的成本，且生成的酯化物降温至常温会投入大量的固体氢氧化钠，由于固体氢氧化钠是通过反应釜上的人孔投入的，故在人孔的打开势必会产生静电，从而引燃引爆反应釜内带水剂的安全风险，且此现有技术生成的酯化物仍为酸性，需要大量投入强碱进行中和，中和时会导致局部温度急剧上升，造成冲料引起火灾爆炸的严重安全问题。为此，需要一种新的技术方案来解决上述技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种戊菌唑的生产方法，以解决上述背景技术中提出的现阶段戊菌唑的合成工艺，稳定性差，收率低，原辅材料的使用安全性较低，采用较危险的投料方式增加了安全事故的发生概率，安全系数低的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种戊菌唑的生产方法，具体合成路线如下：
其中，以2-（2,4-二氯苯基）戊醇为反应起始原料经溴化反应得到溴化物，溴化物先经缩合反应，再经精制实现戊菌唑成品的制备。
根据以上合成路线生产的戊菌唑的具体合成步骤如下：
S1、溴化物的制备：在反应釜Ⅰ中投入2-（2,4-二氯苯基）戊醇和氢溴酸在100～125℃下进行5～6小时溴化反应，降温至40～50℃下静置分层，下层物料为溴化物，其中，2-（2,4-二氯苯基）戊醇与氢溴酸摩尔比为1:2～2.5；
S2、戊菌唑成品的制备：在反应釜Ⅱ中投入1,2,4-三氮唑钠盐、碳酸钾、及DMF，在120～130℃下并在2～3小时内滴加反应釜Ⅰ下层的溴化物进行缩合反应，反应结束后在0～-0.095MPa的真空下对反应釜Ⅱ进行加热至145～150℃，直至不出溜后，在氮气下放空，再在反应釜Ⅱ中加入甲苯、水，在40～50℃下搅拌1～2小时，静置、分去下层水层，脱净甲苯，而后在70～80℃条件下加入甲基环己烷，升温回流，降温至20～25℃下结晶2～4小时，再降温至0～5℃结晶2～4小时，放料离心，烘干得到戊菌唑成品，其中，1,2,4-三氮唑钠盐与2-（2,4-二氯苯基）戊醇摩尔比为1.05～1.1：1，碳酸钾与2-（2,4-二氯苯基）戊醇的重量比为0.05～0.1：1，DMF与2-（2,4-二氯苯基）戊醇的重量比为2～3：1，甲苯与2-（2,4-二氯苯基）戊醇的重量比为2～3：1，水与2-（2,4-二氯苯基）戊醇的重量比为0.4～0.6：1，甲基环己烷与2-（2,4-二氯苯基）戊醇的重量比为1.8～2.2：1。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1.本发明采用溴化反应-缩合反应的两步合成工艺生产制备的戊菌唑成品，使戊菌唑改变了原有的合成路线，从而使戊菌唑合成工艺的稳定性、收率及纯度都得到了有效地提升，再采用无剧毒物质且易获得的原辅材料，使戊菌唑的合成更加稳定、快捷，无需采用较危险的投料方式投放辅料，有效地避免了因投放辅料而造成的安全事故，有效地提升了原辅材料的使用安全性，通过精制的方式制备戊菌唑，使戊菌唑的合成更加安全可靠，有效地避免了因静电或酸碱中和而产生火灾爆炸的安全事故，有效地提升了戊菌唑合成的安全系数，同时也有效地减少了三废的产生，抑制了高毒三废的产生，保证了戊菌唑合成的安全性。
2.本发明利用2-（2,4-二氯苯基）戊醇与氢溴酸进行溴化反应，使戊菌唑改变了原有的合成路线，不再经过酯化反应合成戊菌唑，从而使戊菌唑合成工艺的稳定性、收率及纯度都得到了有效地提升，再利用溴化物与1,2,4-三氮唑钠盐、碳酸钾、及DMF进行缩合反应，使戊菌唑的合成更加稳定、快捷，无需采用较危险的投料方式投放辅料，有效地避免了因投放辅料而造成的安全事故，有效地提升了戊菌唑生产的安全性。
3.本发明采用降温结晶的精制方式生产戊菌唑，使戊菌唑的合成更加安全可靠，有效地避免了因静电或酸碱中和而产生火灾爆炸的安全事故，有效地提升了戊菌唑合成的安全系数，通过反应釜Ⅰ和反应釜Ⅱ分别进行溴化反应和缩合反应，有效地减少了三废的产生，抑制了高毒三废的产生，保证了戊菌唑合成的安全性。
附图说明
图1为本发明的戊菌唑标准品的色谱图；
图2为本发明的戊菌唑精制品的色谱图；
图3为本发明的戊菌唑对照品加精制品的色谱图。
具体实施方式
以下实施例用来进一步说明本发明的内容，并不限制本发明的应用。
实施例1：
步骤一、溴化物的制备：
在洁净的（3000L）反应釜Ⅰ中投入2-（2,4-二氯苯基）戊醇932kg和50%的氢溴酸1296kg，将温度升温至100～125℃回流进行5～6小时溴化反应，反应结束后进行取样，中控2-（2,4-二氯苯基）戊醇≤0.5%，取样合格后，将降温至40～50℃进行静置分层，下层物料即为溴化物；
步骤二、戊菌唑成品的制备：
在干燥洁净的（5000L）反应釜Ⅱ中依次投入1,2,4-三氮唑钠盐382.2kg、碳酸钾46.6kg和DMF（N，N-二甲基甲酰胺）1864kg，将温度升温至120～130℃，并在2～3小时内滴加反应釜Ⅰ下层的溴化物，滴完后保温进行8～10小时缩合反应，反应结束后进行取样，中控溴化物≤1%，取样合格后，将降温至80～85℃，缓缓开启真空并控制出溜速度（出溜速度不宜过快），直至真空的压力达到-0.095MPa时，对反应釜Ⅱ进行缓慢加热至反应釜Ⅱ内的温度达到145～150℃（即不出溜），在不出溜之后继续保持1～2小时，继续进行降温至70～80℃，并在氮气的条件下放空，再在反应釜Ⅱ中加入甲苯1864kg、水372.8kg，在40～50℃下搅拌1～2小时，静置并分去下层水层，脱净甲苯，而后在70～80℃下在反应釜Ⅱ中加入甲基环己烷1677.6kg，升温回流1小时，再降温至20～25℃时进行保温结晶3小时，继续降温至0～5℃时进行保温结晶3小时，放料离心，烘干得戊菌唑成品1134.85kg，含量为98.6%，收率为98.5%。
实施例2：
步骤一、溴化物的制备：
在洁净的（3000L）反应釜Ⅰ中投入2-（2,4-二氯苯基）戊醇932kg和50%的氢溴酸1620kg，将温度升温至100～125℃回流进行5～6小时溴化反应，反应结束后进行取样，中控2-（2,4-二氯苯基）戊醇≤0.5%，取样合格后，将降温至40～50℃进行静置分层，下层物料即为溴化物；
步骤二、戊菌唑成品的制备：
在干燥洁净的（5000L）反应釜Ⅱ中依次投入1,2,4-三氮唑钠盐400.4kg、碳酸钾93.2kg和DMF2796kg，将温度升温至120～130℃，并在2～3小时内滴加反应釜Ⅰ下层的溴化物，滴完后保温进行8～10小时缩合反应，反应结束后进行取样，中控溴化物≤1%，取样合格后，将降温至80～85℃，缓缓开启真空并控制出溜速度（出溜速度不宜过快），直至真空的压力达到-0.095MPa时，对反应釜Ⅱ进行缓慢加热至反应釜Ⅱ内的温度达到145～150℃（即不出溜），在不出溜之后继续保持1～2小时，再将温度降温至70～80℃，并在氮气的条件下放空，再在反应釜Ⅱ中加入甲苯2796kg、水559.2kg，在40～50℃下搅拌1～2小时，静置并分去下层水层，脱净甲苯，而后在70～80℃下在反应釜Ⅱ中加入甲基环己烷2050.4kg，升温回流1小时，再将降温至20～25℃时进行保温结晶3小时，继续降温至0～5℃时进行保温结晶3小时，放料离心，烘干得戊菌唑成品1144.10kg，含量为98.2%，收率为98.9%。
实施例3：
步骤一、溴化物的制备：
在洁净的（3000L）反应釜Ⅰ中投入2-（2,4-二氯苯基）戊醇932kg和50%的氢溴酸1521kg，将温度升温至100～125℃回流进行5～6小时溴化反应，反应结束后进行取样，中控2-（2,4-二氯苯基）戊醇≤0.5%，取样合格后，将降温至40～50℃进行静置分层，下层物料即为溴化物；
步骤二、戊菌唑成品的制备：
在干燥洁净的（5000L）反应釜Ⅱ中依次投入1,2,4-三氮唑钠盐392.1kg、碳酸钾86.2kg和DMF2563kg，将温度升温至120～130℃，并在2～3小时内滴加反应釜Ⅰ下层的溴化物，滴完后保温进行8～10小时缩合反应，反应结束后进行取样，中控溴化物≤1%，取样合格后，将降温至80～85℃，缓缓开启真空并控制出溜速度（出溜速度不宜过快），直至真空的压力达到-0.095MPa时，对反应釜Ⅱ进行缓慢加热至反应釜Ⅱ内的温度达到145～150℃（即不出溜），在不出溜之后继续保持1～2小时，再将温度降温至70～80℃，并在氮气的条件下放空，再在反应釜Ⅱ中加入甲苯2563kg、水406kg，在40～50℃下搅拌1～2小时，静置并分去下层水层，脱净甲苯，而后在70～80℃下在反应釜Ⅱ中加入甲基环己烷1873kg，升温回流1小时，再将降温至20～25℃时进行保温结晶3小时，继续降温至0～5℃时进行保温结晶3小时，放料离心，烘干得戊菌唑成品1131.39kg，含量为98.6%，收率为98.2%。
实施例4：
步骤一、溴化物的制备：
在洁净的（3000L）反应釜Ⅰ中投入2-（2,4-二氯苯基）戊醇932kg和50%的氢溴酸1600kg，将温度升温至100～125℃回流进行5～6小时溴化反应，反应结束后进行取样，中控2-（2,4-二氯苯基）戊醇≤0.5%，取样合格后，将降温至40～50℃进行静置分层，下层物料即为溴化物；
步骤二、戊菌唑成品的制备：
在干燥洁净的（5000L）反应釜Ⅱ中依次投入1,2,4-三氮唑钠盐398kg、碳酸钾88.9kg和DMF2600kg，将温度升温至120～130℃，并在2～3小时内滴加反应釜Ⅰ下层的溴化物，滴完后保温进行8～10小时缩合反应，反应结束后进行取样，中控溴化物≤1%，取样合格后，将降温至80～85℃，缓缓开启真空并控制出溜速度（出溜速度不宜过快），直至真空的压力达到-0.095MPa时，对反应釜Ⅱ进行缓慢加热至反应釜Ⅱ内的温度达到145～150℃（即不出溜），在不出溜之后继续保持1～2小时，再将温度降温至70～80℃，并在氮气的条件下放空，再在反应釜Ⅱ中加入甲苯2600kg、水523.5kg，在40～50℃下搅拌1～2小时，静置并分去下层水层，脱净甲苯，而后在70～80℃下在反应釜Ⅱ中加入甲基环己烷1890kg，升温回流1小时，再将降温至20～25℃时进行保温结晶3小时，继续降温至0～5℃时进行保温结晶3小时，放料离心，烘干得戊菌唑成品1133.69kg，含量为98.5%，收率为98.3%。
戊菌唑成品的确认方法是以戊菌唑标准品为对照品，确认戊菌唑精制品为戊菌唑成品。戊菌唑相关的色谱图如图1-图3所示，以下为戊菌唑相关的分析结果表：
戊菌唑标准品的色谱图如图1所示，分析结果表如下：
戊菌唑精制品的色谱图如图2所示，分析结果表如下：
戊菌唑对照品加精制品的色谱图如图3所示，分析结果表如下：
Claims (10)
1.一种戊菌唑的生产方法，其特征在于，具体合成路线如下：
其中，以2-（2,4-二氯苯基）戊醇为反应起始原料经溴化反应得到溴化物，溴化物先经缩合反应，再经精制实现戊菌唑成品的制备。
2.根据权利要求1所述的一种戊菌唑的生产方法，其特征在于，具体合成步骤如下：
S1、溴化物的制备：在反应釜Ⅰ中投入2-（2,4-二氯苯基）戊醇和氢溴酸进行溴化反应，静置分层，下层物料为溴化物；
S2、戊菌唑成品的制备：在反应釜Ⅱ中投入1,2,4-三氮唑钠盐、碳酸钾、及DMF，在120～130℃下并在2～3小时内滴加反应釜Ⅰ下层的溴化物进行缩合反应，反应结束后在真空下对反应釜Ⅱ进行加热，直至不出溜后，在氮气下放空，再在反应釜Ⅱ中加入甲苯、水搅拌，静置、分去下层水层，脱净甲苯，而后在70～80℃条件下加入甲基环己烷，升温回流，降温结晶，放料离心，烘干得到戊菌唑成品。
3.根据权利要求2所述的一种戊菌唑的生产方法，其特征在于，S1中，2-（2,4-二氯苯基）戊醇与氢溴酸摩尔比为1:2～2.5。
4.根据权利要求2所述的一种戊菌唑的生产方法，其特征在于，S1中，溴化反应的温度为100～125℃，溴化反应的时间为5～6小时，静置的温度为40～50℃。
5.根据权利要求2所述的一种戊菌唑的生产方法，其特征在于，S2中，1,2,4-三氮唑钠盐与2-（2,4-二氯苯基）戊醇摩尔比为1.05～1.1：1。
6.根据权利要求2所述的一种戊菌唑的生产方法，其特征在于，S2中，碳酸钾与2-（2,4-二氯苯基）戊醇的重量比为0.05～0.1：1，DMF与2-（2,4-二氯苯基）戊醇的重量比为2～3：1。
7.根据权利要求2所述的一种戊菌唑的生产方法，其特征在于，S2中，甲苯与2-（2,4-二氯苯基）戊醇的重量比为2～3：1，水与2-（2,4-二氯苯基）戊醇的重量比为0.4～0.6：1。
8.根据权利要求2所述的一种戊菌唑的生产方法，其特征在于，S2中，甲基环己烷与2-（2,4-二氯苯基）戊醇的重量比为1.8～2.2：1。
9.根据权利要求2所述的一种戊菌唑的生产方法，其特征在于，S2中，真空的压力为0～-0.095MPa，加热温度为145～150℃，搅拌温度为40～50℃，搅拌时间为1～2小时。
10.根据权利要求2所述的一种戊菌唑的生产方法，其特征在于，S2中，降温结晶为两次降温结晶，第一次降温结晶的温度为20～25℃，第一次降温结晶的时间为2～4小时，第二次降温结晶的温度为0～5℃，第二次降温结晶的时间为2～4小时。
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