CN102503939B - 顺式丙环唑原药的工业化生产工艺 - Google Patents

Abstract

一种顺式丙环唑原药的工业化生产工艺，其特征在于，采用向丙环唑中添加过氧化物催化剂，然后在混合溶剂中进行重结晶，过滤，冷干，即得到顺式丙环唑原药。所述重结晶温度为-10～10℃，重结晶时间优选为8～16小时，所述混合溶剂优选为异丙醇与环己烷的混合溶剂。

Description

顺式丙环唑原药的工业化生产工艺

技术领域

本发明涉及农药化工领域，特别是涉及顺式丙环唑原药的工业化生产工艺。

背景技术

丙环唑(Propiconazole)，化学名称为顺-反-1-[2-(2，4-二氯苯基)-4-正丙基-1，3-二氧戊环-2-基甲基]-1H-1，2，4-三唑，是由瑞士汽巴-嘉基公司开发的三唑类内吸性杀菌剂。丙环唑属于甾醇脱甲基化制剂，具有广谱、内吸性。原药外观为淡黄色粘绸液体，沸点(13.3Pa)180℃，蒸汽压(ZOoC)0.133mPa，折光率1.5468，20℃时比重1.279/cm3。在水中溶解度为110mg/L，易溶于有机溶剂。320℃以下稳定，对光较稳定，水解不明显。在酸性、碱性介质中较稳定，不腐蚀金属。贮存稳定性三年。原药对大鼠急性经口LD50＞1517mg/kg，急性经皮肤LD50＞4000mg/kg。对家兔眼睛和皮肤有轻度刺激作用。

丙环唑通过阻碍真菌麦角甾醇的生物合成而影响真菌细胞壁的形成，对危害作物生长的多数真菌病害均有良好的防治效果，同时具有一定的植物生长调节活性，通过抑制植物体内赤霉素的合成，消除植物顶端优势，具有增产、早熟、抗倒伏等多种功能。丙环唑可以防治子囊囊菌、担子菌和半知菌类等病原菌引起的病害，如对小麦全蚀病、根腐病、白粉病、水稻恶苗病等具有较好的防治效果，对葡萄白粉病、炭疽病，花生和香蕉的叶斑病等亦有防效，还可防治叶枯病、锈病、腥黑病等多种真菌病害。其弥散剂用于大棚温室蔬菜、瓜、果病害的防治，安全方便，持效期达3个月之久。丙环唑对果类作物贮藏防腐保鲜也有明显效果，特别是柑桔、苹果等主要水果品种的贮藏。研究结果表明，顺式(cis)-丙环唑和反式(trans)-丙环唑的杀菌活性有明显差异，顺式丙环唑的抑菌效果明显高于反式丙环唑。这种活性的差异在小麦赤霉病菌上尤为明显，顺式丙环唑对小麦赤霉病菌的毒力是反式丙环唑的5.95倍，同时，对于小麦纹枯病菌和黄瓜炭疽病菌而言，顺式丙环唑的毒力分别是反式丙环唑的4.41倍和4.33倍。两种异构体对水稻恶苗病菌和蔬菜灰霉病菌的毒力差别稍小，但也有3.39倍和3.78倍。这些数据表明顺式丙环唑的抑菌效果要明显高于普通的丙环唑。如以单一的顺式丙环唑作为农药原药使用，杀菌效果会更好。

目前制备顺式丙环唑的方法主要有硝酸成盐法和柱层析法。目前这两种方法的主要缺点是只适用于试验室制备少量顺式丙环唑样品，无法进行工业化生产。而且目前上述方法生产的丙环唑产品中存在以下缺点：对个别作物的个别品种会有明显的抑制作用，如双子叶作物、葡萄的个别品种等；在作物的种子萌芽期、嫩梢抽发期、苗蔓伸长期、花期和幼果期极容易发生药害。

发明内容

本申请的发明目的就是提供一种低药害顺式丙环唑原药的工业化生产工艺。

为实现该发明目的，本申请提供如下所述的技术方案：一种顺式丙环唑原药的工业化生产工艺，其特征在于，采用向丙环唑精品中添加过氧化物催化剂，然后在在醇类溶剂与烃类溶剂的混合溶剂中进行重结晶，过滤，冷干，即得到顺式丙环唑原药。

作为优选的技术方案，所述过氧化物催化剂优选为过氧化氢，所述丙环唑与过氧化物催化剂的物质的量之比为1∶0.01～0.05。

作为优选的技术方案，所述重结晶温度优选为-10～10℃，并且重结晶时间优选为8～16小时。

作为优选的技术方案，所述醇类溶剂优选为异丙醇或正丁醇，所述烃类溶剂优选为正己烷或环己烷，所述醇类溶剂与烃类溶剂的质量比优选为1∶2～20。

作为优选的技术方案，所述混合溶剂更优选为异丙醇与环己烷的混合溶剂。

作为优选的技术方案，所述丙环唑精品、催化剂与混合溶剂的质量之比优选为1∶0.005～0.03∶0.5～3。

作为优选的技术方案，所述丙环唑精品中丙环唑的含量为85～99wt％。

附图说明

图1是本发明顺式丙环唑产品的HPLC图谱。

其中，顺式丙环唑的出峰时间为11.696～13.054min，反式丙环唑的出峰时间为13.055～13.822min。检测器：岛津液相色谱仪，色谱柱：grace C185u，柱长250mm，λ＝230nm，流速：0.09mL/min，流动相：甲醇∶水＝80∶20。

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明决不限于下述实施例。其中含量或百分含量均指重量百分含量。

制备实施例：

实施例1：

在1000毫升四口瓶中称取丙环唑精品(97.6％)300克，加入过氧化氢1.5克，异丙醇60克，环己烷640克，升温搅拌使丙环唑精品溶解，然后搅拌降温至-10℃，保持-10℃搅拌8小时，有白色结晶析出，过滤，冷干，即得到顺式丙环唑原药产品239.5g。检测结果如下：顺式丙环唑产品含量99.5％，收率81.38％。

实施例2：

在1000毫升四口瓶中称取丙环唑精品(87.0％)300克，加入过氧化氢9.0克，异丙醇60克，环己烷120克，升温搅拌使丙环唑精品溶解，然后搅拌降温至0℃，保持0℃搅拌12小时，有白色结晶析出，过滤，冷干，即得到顺式丙环唑原药产品210.8g。检测结果如下：顺式丙环唑产品含量98.8％，收率79.8％。

实施例3：

在1000毫升四口瓶中称取丙环唑精品(94.5％)300克，加入过氧化氢6克，异丙醇30克，环己烷120克，升温搅拌使丙环唑精品溶解，然后搅拌降温至5℃，保持5℃搅拌16小时，有白色结晶析出，过滤，冷干，即得到顺式丙环唑原药产品229.0g。检测结果如下：顺式丙环唑产品含量99.0％，收率79.97％。

生测实施例：

对顺式丙环唑和反式丙环唑杀菌活性进行实验测定

顺式丙环唑、反式丙环唑对5种供试植物病原菌：蔬菜灰霉病菌Botrytiscinera)、小麦纹枯病菌(Rhizoctonia cerealis)、黄瓜炭疽病菌(Colletotrichum orbiculare)、小麦赤霉病菌(Gibbere Zlazeae)和水稻恶苗病菌Fussrium monilorme)的抑菌活性测定采用菌丝直径生长抑制法.配体用淀粉稀释，并研磨均匀制成母粉。各母粉加入到PSA培养基中，梯度稀释制成含药平板，使配体在PSA中最终浓度为8、2、0.5、0.125和0.03125ug/mL，同时设无药平板对照。将含药培养基倒入直径为9cm的培养基中，每个浓度设定三个重复。挑取预先制取的菌种接种于对照及含药PSA培养基平板上，于25℃下培养3-5天，待无药对照培养基平板上的菌落长至2/3培养基时测量其直径，计算药剂处理的生长抑制率，以生长抑制率为纵坐标，系列药剂浓度的对数值为横坐标，求得线性回归方程和线性相关系数r求出各药剂的EC₅₀值，并计算相对毒力指数。结果如表1：

表1：cis-丙环唑和trans-丙环唑的毒力测定比较试验结果

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种顺式丙环唑原药的工业化生产工艺，其特征在于，采用向丙环唑精品中添加过氧化物催化剂，然后在醇类溶剂与烃类溶剂的混合溶剂中进行重结晶，过滤，干燥，即得到顺式丙环唑原药；其中所述过氧化物催化剂为过氧化氢，丙环唑与过氧化物催化剂的物质的量之比为1∶0.01～0.05；所述重结晶温度为-10～10℃，重结晶时间为8～16小时；所述醇类溶剂与烃类溶剂的质量比为1∶2～20，并且所述醇类溶剂为异丙醇或正丁醇，所述烃类溶剂为正己烷或环己烷；所述丙环唑精品中丙环唑的含量为85～99wt％。

2.根据权利要求1所述的顺式丙环唑原药的工业化生产工艺，其特征在于，所述混合溶剂为异丙醇与环己烷的混合溶剂。

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