CN101778560B - 使用乳酸作为指示剂用于离体器官护理的系统和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明在各种实施方案中,提供了与离体器官护理有关的系统、装置和方法。在某些实施方案中,本发明涉及在接近生理条件下维持离体器官。本申请描述了一种方法,使用器官护理系统心脏灌注装置的动脉和静脉血管线中的乳酸测量值,来评估:1)离体心脏的总体灌注状态,和2)离体心脏的代谢状态,以及3)离体的供体心脏的总体血管开放。本发明的这个方面,利用了心肌细胞在氧缺乏时生产/产生乳酸和在用氧灌注良好时代谢/利用乳酸产生能量的独特能力的性质。
Description
相关申请的参考
本申请是目前待审的2005年10月7日提交的题为“Systems andMethods for Ex-Vivo Organ Care(用于离体器官护理的系统和方法)”的美国专利申请No.11/246,902的部分继续申请,该专利申请要求2004年10月7日提交的美国临时专利申请系列号No.60/616,835、2005年6月28日提交的美国临时专利申请系列号No.60/694,971、以及2005年10月6日提交的题为“Systems and Methods for Ex-Vivo Organ(用于离体器官的系统和方法)”的美国临时专利申请系列号No.60/725,168的权益。每个上述申请的说明书在此以其全文引为参考。
发明领域
总的来说,本发明涉及用于离体(Ex-Vivo)器官护理的系统、方法和装置。在各种不同实施方案中,本发明涉及在生理或接近生理条件下护理离体器官,以及指示心肌细胞得到了足够灌注和氧气投送的方法。
发明背景
目前的器官保存技术通常包括将器官在冰上的化学灌注溶液中低于体温储存。在心脏的情况下,通常停搏,用储存液/心脏停搏液冷却在低于体温、不工作的状态中。这些技术使用了各种不同的心脏停搏液,没有一种足以保护心脏免于局部缺血造成的心肌损伤。当器官例如心脏打算从供体移植到受体时,这种损伤是特别不利的。除了局部缺血造成的心肌损伤之外,心脏的再灌注也可能使心肌损伤加重,并可能导致冠状血管内皮和平滑肌受伤,这可能引起冠状血管舒缩功能障碍。
使用常规的方法时,这种损伤作为器官离体维持时间的长度的函数而增加。例如,在心脏的情况下,在变得不能用于移植之前,它通常只能离体维持几个小时。该相对短的时间长度限制了从给定供体位点所能到达的受体的数量,从而限制了所获得的心脏的受体群。即使在几个小时的时间限度内,心脏仍然可能严重受损。一个严重的问题是,损伤可能没有任何明显的指征。因此,可能移植了不是最理想的器官,导致移植后器官功能障碍或其它损伤。因此,希望开发出能够延长离体器官能够保存在健康状态下的时间的技术。这样的技术将降低移植失败的风险,扩大潜在的供体和受体群。
离体器官的有效保存也提供许多其它的好处。例如,延长离体保存可以允许对获得的器官进行更仔细的监测和功能测试。这将又能允许更早地检测并可能修复所获得的器官中的缺陷,进一步降低移植失败的可能性。对器官进行简单修复的能力,也使许多具有小缺陷的器官得到挽救,而目前的移植技术需要将它们丢弃。
此外,可以实现器官与特定受体之间的更有效的匹配,进一步降低了最终器官排斥的可能性。目前的移植技术主要依赖于匹配供体和受体的血型,这本身是器官是否将被受体排斥的相对不可靠的指标。更优选的器官相容性测试时人类白细胞抗原(HLA)匹配测试,但是目前的缺血器官冷保存方法排除了使用这种通常需要12小时以上来完成的测试。
延长的和可靠的离体器官护理还提供了器官移植方面以外的好处。例如,患者的身体作为一个整体,通常可能比许多具体的器官对化学、生物和放射疗法的耐受水平要低得多。离体器官护理系统将允许从身体取出器官并离体处理,降低了身体的其它部位受损的风险。
对于确定供体器官的状态、特别是灌注状态的灵敏指示物,存在 着需求。乳酸(Lactate),也称为乳酸(lactic acid),是活细胞/组织/器官中厌氧代谢的副产物/终产物。当细胞中用于通过糖酵解途径代谢葡萄糖产生基本能量的氧没有或低下时,产生了乳酸。许多临床和科学文件已经描述了测量总乳酸作为身体应激、外伤、损伤或某些形式的低灌注状态的指示。
综前所述,需要用于护理离体器官和评估离体器官的灌注状态的改进的系统、方法和装置。
发明概述
本发明致力于解决现有技术的缺点,在各种不同实施方案中,提供了与便携式离体器官护理有关的系统、方法和装置。更具体来说,根据各种不同情况,本发明提供了与便携式离体心脏护理有关的系统、方法和装置。根据一种进步,本发明的心脏护理系统在处于或接近正常生理条件下维持心脏在搏动状态。为此,系统以处于或接近生理温度、压力和流速,将含氧的、富含营养物的灌注液对心脏循环。按照一种实施,系统使用了基于血液制品的灌注液,以更精确地模拟正常生理条件。在另一种实施方案中,系统使用了合成的血液替代溶液,而在其它实施方案中,溶液可以含有血液制品和血液替代品的组合。
本申请描述了一种方法,使用器官护理系统心脏灌注装置的动脉和静脉血管线中的乳酸测量值,来评估:1)离体心脏的总体灌注状态,和2)离体心脏的代谢状态,以及3)离体供体心脏的总体血管开放。本发明的这个方面,是基于心肌细胞在氧饥饿时生产/产生乳酸和它们在用氧良好灌注时代谢/利用乳酸产生能量的能力。
公开了用于评估心脏的灌注状态的系统。具体来说,根据本发明的一个方面,器官护理系统包括具有底盘的模块、以及固定在底盘上并适合在灌注过程中容纳心脏的器官室组件。器官护理系统包括流体导管,其第一个接口(interface)与心脏的主动脉相连,第二个接口与 心脏的肺静脉相连。器官护理系统包括乳酸A传感器,用于感应与心脏主动脉相连的流体导管中的乳酸,以及乳酸V传感器,用于感应与心脏肺静脉相连的流体导管中的乳酸,其中乳酸V-A的差值使用乳酸A传感器和乳酸V传感器感应的值来计算。器官护理系统也可以包括用于测量OCS中的主动脉压的传感器。
还公开了确定心脏灌注状态的方法。具体来说,本发明的一个方面包括评估心脏灌注状态的方法,其包括以下步骤:将心脏放置在器官护理系统的保护室中,将灌注流体泵送入心脏,提供离开心脏的灌注流体流,测量通向心脏的流体的乳酸值,测量流出心脏的流体的乳酸值,以及使用测量到的乳酸值评估心脏状态。此外,方法可以包括从流出心脏的流体的乳酸值中减去流向心脏的流体中的乳酸值,以确定V-A乳酸差值的步骤。
根据另一种改进,本发明的系统可以在两种操作模式下维持所获得的心脏:正常的主动脉流动模式(也称为“正常流动模式”),以及逆行主动脉流动模式(也称为“逆行流动模式”)。一般来说,在正常流动模式中,系统将灌注流体对心脏循环的方式与血液在人体中的循环相同。更具体来说,灌注流体经左心房进入心脏,经右和左心室流出心脏。在正常流动模式中,系统以大约1升/分钟到大约5升/分钟之间的速度将灌注流体泵向心脏。这种模式可用于例如进行功能测试,以证实心脏在运输到供体位置之前和随后是无缺陷的。换过来,在逆行流动模式中,系统将灌注流体经主动脉流入心脏,通过冠状窦,然后经右心室流出心脏。在这种操作模式中,系统将灌注流体的流速降低到大约300毫升/分钟到大约1升/分钟之间。本发明人已经发现,逆行流动途径以及降低的流速,减少了延长的离体护理期间心脏的损伤。因此,根据本发明的一个特点,心脏以逆行流动模式运输到供体位点。
根据不同的情况,本发明的系统和/或装置包括、和/或本发明的方 法使用下列的一种或多种:用于在离体护理期间容纳心脏的器官室组件;用于容纳和任选消泡和/或过滤一定体积的灌注流体的储液器;用于泵/循环灌注流体进出获得的心脏的灌注流体泵;用于将灌注流体的温度维持在处于或接近生理温度下的加热器组件;用于在正常和逆行流动模式之间进行切换的流动模式选择器阀;用于在灌注流体被心脏排出后对其重新充氧的充氧器;用于在营养物质被心脏代谢后在灌注流体中重新补充营养物质、和用于向灌注流体提供保护剂以减少例如心脏的局部缺血和/或其它再灌注相关的损伤的营养子系统;用于监测例如灌注流体的温度、压力、流速和/或氧合程度、和/或来自心脏和/或用于维持进出心脏的适当流动条件的各种不同部件的电信号的传感器子系统;用于帮助操作人员监测系统运行和/或心脏的状况、和/或用于使操作人员能够设置各种操作参数的操作人员界面;用于向器官护理系统提供容错电力的电力子系统;以及用于控制器官护理系统的运行的控制子系统。
在一种实际应用中,在操作上,从供体获取心脏,通过插管方法固定到器官室组件上。灌注流体泵将灌注流体从储液器泵向加热器组件。加热器组件将灌注流体加热到或接近正常的生理温度。按照一个实施方案,加热器组件将灌注流体加热到大约32℃到大约37℃之间。灌注流体从加热器组件流向流动模式选择器阀。开始时,流动模式选择器阀定位于逆行流动模式,将灌注流体从加热器组件导向器官室组件上的第一个接口。第一个接口,也被称为主动脉接口或左心室接口,通过位于器官室组件内的导管插管于左心室的血管组织(例如主动脉残根)。然后心脏经器官室组件上的第二个接口,将灌注流体通过右心室泵出心脏。第二个接口,也被称为肺动脉接口或右心室接口,通过位于器官室组件内的导管插管于右心室的血管组织(例如肺动脉残根)。在逆行流动模式中,除了以灌注流体的小细流形式投送以润湿左心房之外,流体不被泵送入或泵出左侧心脏。响应流动模式选择器阀处于正常流动模式位置,灌注流体经器官室组件上的第三个接口导入心脏的左心房。第三个接口,也被称为肺静脉接口或左心房接口, 通过位于器官室组件中的导管插管于左心房的血管组织(例如肺静脉残根)。然后心脏将灌注流体通过左心室经主动脉接口排出,和通过右心室经肺动脉接口排出。
在这两种操作模式中,灌注流体从肺动脉接口流入充氧器。充氧器从外部或机载的气体源接收氧气,在灌注流体返回到储液器之前向它供应气体(例如氧气)。系统可以包括一个或多个氧饱和度传感器,用于测量灌注流体的氧饱和度水平,以确保灌注流体维持在生理氧水平下。在灌注流体是基于血液制品的实施方案中,它含有血红细胞(即氧携带细胞)。任选,氧传感器也提供了灌注流体中血红细胞浓度的血细胞比容测量。
在正常和逆行两种流动模式中,当灌注流体流过系统时,营养子系统向灌注流体输入补给的维护溶液,在某些实施方案中,这在储液器中发生。根据一种特征,维护溶液包含营养物,例如葡萄糖。根据另一种特征,维护溶液包含治疗药物和/或保护剂(例如心脏刺激剂,胰岛素,氨基酸等)的供应,用于减少对心脏的局部缺血和/或其它再灌注相关的损伤。
根据另一种实际应用,灌注流体包含在获得心脏的过程中通过驱血法从供体取出的血液。在开始时,将来自供体的血液装在储液器中,器官室组件中插入套管的位置使用旁路管绕过,使得灌注流体在不存在心脏的情况下能够以正常模式流过系统。在将获得的心脏插管之前,可以通过将驱出的供体血液循环通过系统加热、充氧和/或过滤它,来预先准备(primed)系统。营养物质、保护剂和/或其它治疗药物也可以在预先准备过程中通过营养子系统的灌注泵提供。在预先准备过程中,各种不同参数也可以在预先准备过程中经过操作人员界面进行初始化和校正。一旦预先准备和运行适合后,将泵流减少或循环关闭,从器官室组件取下旁路管,将心脏插管于器官室组件中。然后根据情况将泵流恢复或增加。根据一种特征,操作人员界面可以通过硬连线 连接接入到系统中,或者可以不接入,用于与本发明的系统进行无线通讯。
根据一种特征,系统包括多个顺应室(compliance chamber)。顺应室本质上是小的内联的流体蓄积器,具有柔性、有回弹力的壁,用于通过帮助系统更精确地模拟人体中的血流,例如通过提供流动背压,和/或通过过滤/降低由例如流速变化引起的流体压力尖峰,来模拟人体的血管顺应性。在一种构造中,顺应室位于流动模式选择器阀的任何一侧和灌注流体泵的出口上。根据一种特征,顺应室紧邻夹钳,该夹钳用于在正常流动模式运行过程中调节通过主动脉观察到的背压。
根据一种实施,传感器子系统包括用于监测来自心脏的电信号的心电图(ECG)传感器。根据一个实施方案,控制子系统使泵送给心脏的灌注流体与ECG信号同步。根据一种特征,ECG信号包括r-波,控制子系统使用r-波使流体泵出与心脏的舒张状态同步。根据另一种特征,控制子系统根据EGC信号调节泵的冲程体积(stroke volume)和/或泵速。例如,在一个实施方案中,控制子系统在心律增加时降低泵的冲程体积,以便维持血流。在另一个实施方案中,系统对检测到不规则心律作出响应,降低泵的冲程体积。在这两种情况下,结果是降低了泵到心脏的流体体积,这进而降低了对心脏造成伤害的可能性。在各种不同的实施方案中,传感器包括灌注流体流速和/或流动压力传感器,它们为控制灌注流体泵提供了反馈。根据一个实施方案,为了更精确地模拟通过身体的正常循环,系统的泵是搏动泵。
根据本发明的一个方面,器官室组件包括了多种改进的特征。更具体来说,在一种构造中,本发明的器官室组件包括机壳、外盖和中间盖。机壳包括底和一个或多个壁,用于容纳器官。中间盖覆盖机壳的开口,将器官基本上封闭在机壳中,它包括框架和悬挂在框架内的柔性膜。优选柔性膜是透明的,但是也可以是不透明的、半透明的或基本上透明的。根据一种特征,柔性膜包含足够过量的膜材料,与容 纳在室中的器官相接触。该特征使医学操作人员能够通过膜间接地触碰/检查器官,同时仍然维持系统和器官的无菌性。外盖独立于中间盖,在中间盖上方打开和关闭。优选外盖足够刚性,以保护器官免于间接或直接的物理接触。
根据一种实施,中间盖与机壳铰接。中间盖也可以包括插销(latch),用于将关闭的中间盖固定在器官室的开口上。外盖可以同样铰接并带有插销。在某些构造中,提供了垫圈,用于在中间盖框架与一个或多个器官室壁之间形成流体密封,和/或用于在外盖的周边与中间盖的框架之间形成流体密封。
任选,器官室组件包括衬垫或囊组件,其尺寸和形状适合装入机壳的底部。优选,衬垫组件包括由有足够回弹力的材料形成的衬垫,缓冲器官免于运输过程中的机械振动和冲击。在器官室组件被构造用于接纳心脏的情况下,根据一种特征,本发明的衬垫包括接纳至少一个电极的机构。机构可以包括但不限于一个或多个狭槽、凹口、突出、贯通孔、部分贯通孔、钩、孔眼、搭扣、粘附贴片等。根据一个优点,机构允许将至少一个电极可调整地放置在衬垫上或衬垫中,以容纳不同尺寸和形状的心脏。根据一个实施方案,衬垫包括贯通孔,至少一个电极的电导线可以通过它。
根据一个实施方案,衬垫组件包括至少一个可调节地放置在衬垫上或衬垫中的位置处的电极,其放置的方式便于与放置在器官室组件中的衬垫上的心脏相接触。根据一种构造,所述至少一个电极放在衬垫的表面上,由心脏的重量固定就位。在另一种构造中,所述至少一个电极被粘在衬垫表面上。所述至少一个电极包括一个或多个用于监测来自心脏的一个或多个电信号的传感器。它也可以包括一个或多个用于向心脏提供电信号的除纤颤器触点。本发明的衬垫/电极构造的一个优点是,它不需要所述至少一个电极永久或暂时缝合或以其它方式机械连接到心脏上。相反,电连接是通过将心脏放置在一个或多个电 极上来成立的。在一种构造中,所述至少一个电极包括整合的传感器和除纤颤触点,允许使用者通过与器官室组件的共同的电接口连接,监测来自心脏的电信号并向心脏提供电信号。根据另一种特征,共同的电接口包括器官室组件上的一个或多个电端口,用于在室内的所述至少一个电极和位于机壳外部的设备之间传送电信号。例如,端口可以向外部处理器和/或显示器提供ECG信号,和/或向电极提供除纤颤电力。
任选,器官室机壳还包括底座,用于调节机壳的角度以最适化心脏的功能。根据一种特征,底座将容纳在器官室中的心脏维持在相对于水平面大约30°到大约60°之间的角度。
根据另一方面,本发明的灌注流体加热器组件包括多种改进的特征,涉及提供紧凑的、固态的机构用于加热灌注流体。加热器组件的某些特征使它特别适合于加热灌注流体的基于血液制品的实施方案。在一个实施方案中,本发明的加热器组件包含入口、出口、流动通道、第一和第二流动通道板和第一加热器。流动通道形成在第一和第二流动通道板之间。入口将灌注流体流入流动通道,出口将灌注流体流出加热器。第一和第二流动通道板具有基本上生物惰性的灌注流体接触表面,用于提供与流过通道的灌注流体的直接接触。灌注流体接触表面可以从例如在基底上进行处理或涂层来形成,或者可以是基底表面本身。第一加热器与第一流动通道板热偶联,用于加热第一流动通道板。在一种构造中,第一加热器位于第一流动通道板的非灌注流体接触侧面上。根据另一个实施方案,本发明的加热器组件还包括第二加热器,其与第二流动通道板热偶联,用于加热第二流动通道板,以便在流动通道中提供更均匀的温度分布。
根据一种构造,加热器组件包括安置在第一加热器和第一流动通道板之间的第一加热器板,用于将来自第一加热器的热量与第一流动通道板热偶联。根据一种特征,第一加热板由能够从加热器相对均匀 地传导和分配热量的材料、例如铝形成。然后将加热板的均匀分布的热量与第一通道板偶联,它优选从生物惰性材料例如钛形成,如果它被放置得与加热器直接接触,就不是必需提供足够均匀的热分布。加热器组件还可以包括安置在第二加热器和第二流动通道板之间的第二加热器板,用于将来自第二加热器的热量与第二流动通道板热偶联。
根据一个实施方案,本发明的第一和/或第二加热器是电阻加热器。在一种构造中,它们各包含在聚酰亚胺基底上形成的电阻加热元件。根据另一种构造,电阻加热元件具有大约5欧姆的电阻。在其它构造中,加热元件的电阻在大约3欧姆到大约10欧姆的范围内。
任选,本发明的加热器组件包括一个或多个温度传感器。例如,加热器组件可以在其出口处包括向控制子系统报告流出加热器的灌注流体温度的温度传感器。来自该传感器的信号可用于反馈回路中,以控制第一和第二加热器的驱动信号,从而控制加热器板的温度。此外,为了确保加热器板的灌注流体接触表面不达到可能损坏灌注流体的温度,加热器组件也可以包括向控制子系统报告第一和/或第二加热器温度的温度传感器。来自这些传感器的信号也可以用在反馈回路中,进一步控制第一和/或第二加热器的驱动信号,以限制加热器板的最高温度。根据该实施方案的变体,加热器组件可以包括向控制子系统报告第一和/或第二加热器温度的温度传感器。
为了在第一和/或第二加热器与它们相应的加热器板之间、还有第一和/或第二加热板与它们相应的流动通道板之间提供改进的接触,加热器组件还可以包括安装在相应的加热器上的第一和第二弹力衬垫,用于对压缩力作出响应,维持第一加热器与第一加热器板的接触以及第二加热器与第二加热器板的接触。压缩力可以通过例如一个或多个加热器组件机壳部件来提供。根据一种特征,加热器组件包括由聚碳酸酯形成的机壳部件,重量小于大约5磅,而在其它实施方案中,加热器组件可以称重小于大约4磅、小于大约3磅、小于大约2磅,或 甚至小于大约1磅。根据另一种特征,加热器组件大约6.75英寸长,大约2.75英寸宽,和大约2.5英寸厚,都不包括入口和出口端口以及温度传感器组件。根据另一种特征,加热器组件是一次性使用的用后即可丢弃组件。
根据一个实施方案,在操作中,加热器组件使用大约1瓦到大约200瓦之间的功率。根据另一个实施方案,本发明的加热器组件的尺寸和形状,将以大约300ml/分钟到大约5L/分钟之间的速度流过通道的大约2.5升灌注流体,在少于大约25分钟、少于大约20分钟、少于大约15分钟,甚至少于大约10分钟内,从低于大约30℃的温度转变到大约37℃的温度,同时不引起血细胞的显著溶血或灌注流体中可能包含的任何蛋白的变性。
根据另一个实施方案,本发明的电力子系统提供了容错电池排列。更具体来说,将多个电池连锁,使得在系统运行以维持器官时的任何特定时间点,所有的电池都不能从系统中取出。根据一种特征,电力子系统可以在外部电力和机载后备电池之间切换,而不中断系统的运行。根据另一种特征,电力子系统将外部供应的电力在系统供电、电池充电、和无线操作人员界面的内部电池充电之间自动分配。
根据另一方面,本发明将便携式器官护理系统的各种子系统和部件分割成两个模块,便携式多次使用模块和一次性使用用后即可丢弃模块。根据一种分割方式,本发明的系统一般将与灌注流体接触(因此,在使用血液制品灌注流体的实施方案中,是与血液制品接触)的部件指定为用后即可丢弃模块,将不与灌注流体接触的(因此,不与血液制品接触部件)指定为多次使用模块。但是,用后即可丢弃单元也可以包括不与血液接触的部件。根据一种特征,与灌注流体接触的部件可以用肝素或其它抗凝剂或生物相容材料涂层或结合,以减少炎性反应,否则,当灌注流体与部件的表面接触时可能引起炎性反应。肝素也可以加入到在系统内用于循环的维护溶液中。
在一个实施方案中,便携式多次使用模块包括构建在便携式底盘上的便携式机壳,一次性使用的用后即可丢弃模块包括用后即可丢弃底盘。为了降低重量,在一种构造中,一次性使用的模块底盘由模制的塑料例如聚碳酸酯形成,多次使用的模块底盘由模制材料例如聚碳酸酯或碳纤维复合材料形成。根据一种特征,一次性使用的底盘在不装载部件时重量低于大约12磅,已装载的一次性使用模块的重量低于大约18磅。根据另一种特征,多次使用的机壳和底盘不装载部件时重量低于大约50磅,当装有多次使用模块、电池、气体、维护溶液、灌注流体和心脏时,重量为大约85磅以下。根据另一个优点,本发明的系统,包括一次性和多次使用模块二者,除去任何灌注、营养、保护或其它流体、电池和氧气供应后,重量低于大约65磅。
一次性使用的用后即可丢弃底座,其尺寸和形状适合与多次使用模块的便携式底座连锁,用于与多次使用模块进行电、机械、气体和流体互相操作。根据一种特征,多次和一次性使用模块彼此通过光学接口通讯,在一次性使用的用后即可丢弃模块安装到便携式多次使用的模块中之后,该光学接口自动进入光学对准。根据另一种特征,便携式多次使用模块通过弹簧承载的连接为一次性使用的用后即可丢弃模块提供电力,在一次性使用的用后即可丢弃模块安装到便携式多次使用的模块中之后,该连接也自动连接上。根据一种特征,光学接口和弹簧承载的连接,确保一次性和多次模块之间的连接不会由于例如在崎岖地形上运输过程中的碰撞而失去。
在各种不同实施方案中,器官室组件和泵接口组件都安装在用后即可丢弃底座上。将泵接口组件对准,以接受来自灌注流体泵的泵驱动器的泵送力,然后接口组件将泵送力传递到灌注流体,使灌注流体循环到器官室组件。根据一个实施方案,灌注流体泵是搏动泵,且泵接口组件包括机壳、第一可变形膜、流体入口和流体出口。泵接口组件的机壳包括内侧面和外侧面。第一可变形膜安装成与机壳的内侧面 不透流体地连接,在第一可变形膜的内侧面与机壳的内侧面之间形成室。流体入口接受例如来自储液器的灌注流体,并对泵驱动器远离机壳内侧面方向上的移动作出响应,提供流体进入到室中,从而使第一可变形膜在同样方向上变形。出口,对泵驱动器朝向机壳内侧面方向上的移动作出响应,将灌注流体排出室,例如,流向加热器组件。
根据一种构造,泵接口组件包括安装在第一可变形膜的周边上的托架,用于在可变形膜内侧面的周边与机壳内侧面的周边之间形成不透流体的密封。根据另一种构造,泵接口组件包括垫圈,用于在灌注流体泵驱动器与泵接口机壳之间提供不透流体的密封。
根据一种实施,系统还包括位于流体入口的输入上的流动阀。流动阀包括球阀组件,对泵驱动器远离机壳内侧面方向上的移动作出响应,定向打开,将灌注流体经双向流体入口通入室,以及对泵驱动器朝向机壳内侧面方向上的移动作出响应,定向关闭,阻止灌注流体通过流体入口返出室。在另一种实施中,流体出口还包括球阀组件,对泵驱动器远离机壳内侧面方向上的移动作出响应,定向关闭,以及对泵驱动器朝向机壳内侧面方向上的移动作出响应,定向打开,将器官灌注流体通过流体出口排出。
任选,灌注流体泵刚性安装在便携式多次使用底座上,泵接口组件刚性安装在一次性用后即可丢弃使用底座上,并且系统包括对一次性使用的用后即可丢弃模块与便携式多次使用模块互装作出响应,在灌注泵驱动器与泵接口组件之间自动形成不透流体的密封的构件。更具体来说,泵接口组件可以包括一个或多个伸出接口组件机壳的外侧面的突出,其尺寸和形状与便携式多次使用模块的一个或多个表面啮合并邻接,朝着灌注泵的泵驱动器方向迫使/拉动泵接口组件机壳的内侧面。
根据一种特征,泵接口组件包括安装在第一可变形膜旁边的第二 可变形膜,用于在第一可变形膜撕裂的情况下提供容错密封。根据另一种特征,泵接口组件至少部分由聚碳酸酯或其它模制塑料材料形成,以减轻一次性使用的用后即可丢弃模块的重量。
在一个实施方案中,灌注流体储液器安装到一次性使用的用后即可丢弃底座上,并与器官室流体连通。根据另一个实施方案,流动模式选择器阀安装于用后即可丢弃底座上。在其它实施方案中,本发明的固态灌注加热器安装在用后即可丢弃底座上。优选充氧器提供给多次使用模块,但在某些实施方案中,可以可选地作为用后即可丢弃模块的一部分。供应充氧器的氧气源可以容纳在多次使用的便携式底座上,可以作为多次使用模块的一部分,或者可以在系统外部。
在一种构造中,与加热器组件、充氧器和/或灌注流体泵相连的各种传感器容纳在用后即可丢弃的一次性使用模块上。但是,在例如对于不与灌注流体接触的传感器来说,不是必需这样。根据一个实施方案,一次性使用的用后即可丢弃模块使用氧气,传感器包括灌注流体从中流过的内置(in-line)小池、在灌注流体流过样品池时发出光的光源、以及测量流过小池的灌注流体的光学性质的光学传感器。优选,内置小池池无缝或基本上无缝地与灌注流体流导管相连,以减少灌注流体中的湍流,提供一个或多个精确的测量值。无缝或基本上无缝的构造,也减少了对灌注流体的任何基于血液的成分的损害。
根据另一种构造,用后即可丢弃的一次性使用模块,包括位于例如灌注流体泵出口处、以及器官室和模式选择器阀之间模式选择器阀任何一侧上的上面提到的多个内置顺应室。在另一个实施方案中,用后即可丢弃的一次性使用模块包括多个用于从器官室组件对流体取样的端口。根据一种特征,端口是连锁的,使得从多个端口中的第一个端口取样流体时禁止了同时从多个端口中的第二个端口取样流体。这种安全特征降低了流体样品混合和无意中打开端口的可能性。在一个实施方案中,器官室组件包括用于与肺动脉、主动脉和左心房接口中 的一个或多个流体连通的端口。
在另一方面,本发明涉及离体保存心脏的方法。方法包括将心脏放置在便携式器官护理系统的保护室中,将灌注流体泵送给心脏,灌注流体处于大约25℃到大约37℃之间的温度,体积在大约200ml/分钟到大约5L/分钟之间,监测心脏在保护室中搏动时的一种或多种生理学特性,并至少部分根据电特性调整泵送特性,以离体保存心脏。
根据另一种情况,本发明涉及离体保存心脏的方法,方法包括下列步骤:将心脏放置在便携式器官护理系统的保护室中的一个或多个电极上,将灌注流体泵送给心脏,灌注流体处于大约25℃到大约37℃之间的温度,体积在大约200ml/分钟到大约5L/分钟之间,并监测将灌注流体泵送给心脏期间来自电极的电信号,以离体保存心脏。
在另一方面,本发明涉及离体运输心脏的方法,包括下列步骤:将用于移植的心脏放置在便携式器官护理系统的保护室中,将灌注流体经心脏的主动脉泵送入心脏,提供灌注流体经心脏右心室离开心脏的流动,并将便携式器官护理系统中的心脏从供体位点运输到受体位点,在此期间将灌注流体经主动脉泵送入心脏和提供经右心室离开心脏的灌注流体流。
根据另一方面,本发明涉及对用于移植的心脏进行评估的方法,包括下列步骤:将心脏放置在便携式器官护理系统的保护室中,将灌注流体经心脏的左心室泵送入心脏,提供灌注流体经心脏的右心室离开心脏的流动,将心脏通过便携式器官护理系统从供体位点运输到受体位点,在此期间将灌注流体经左心室泵送入心脏和提供灌注流体右心室离开心脏的流动;在将心脏移植到受体中之前,在保护室外进行流动控制,以改变灌注流体的流动,使得灌注流体经心脏的左心房泵送入心脏和经心脏的右心室和左心室流出心脏;以及对心脏进行评估。在某些实施方案中,评估包括在泵送灌注流体的同时对心脏进行HLA 测试。
在另一种情况下,本发明涉及对心脏提供治疗的方法。方法包括将心脏放置在便携式器官护理系统的保护室中,将灌注流体经心脏的左心室泵送入心脏,提供灌注流体经心脏的右心室离开心脏的流动,操作保护室外部的流动控制以改变灌注流体的流动,使得灌注流体经心脏的左心房泵送入心脏并经心脏的右心室和左心室流出心脏,并对心脏进行治疗性处理。处理可以包括例如对心脏施行一种或多种免疫抑制性处理、化学疗法、基因疗法和放射疗法。
根据另一方面,本发明涉及移植心脏的方法。方法包括停使供体的心脏停跳,从供体移出心脏,将心脏转移到器官护理系统,在从供体移出心脏后不到30分钟内将灌注流体泵送给心脏(以便减少心脏的移出冷局部缺血时间),灌注流体处于大约32℃到大约37℃之间的温度。在某些实施方案中,在将心脏转移到器官护理系统后不到10分钟内,使心脏达到大约35℃到大约37℃之间的温度。
本发明的这些以及其它的特征和优点,将在下面就本发明的说明性实施方案进一步详细描述。
附图简述
下面的图描绘了本发明的说明性实施方案,其中同样的参考数字指称同样的元件。这些描绘的实施方案可以不是按照比例画的,应该被理解为是对本发明进行说明而不是限制,相反,本发明的范围由随附的权利要求书限定。
图1是按照本发明的说明性实施方案的便携式器官护理系统的示意图。
图2是描绘了所获得的心脏的图。
图3是描绘了按照本发明的说明性实施方案,图2获得的心脏与 图1的器官护理系统以正常流动模式构造互连的构思图。
图4是描绘了按照本发明的说明性实施方案,图2获得的心脏与图1的器官护理系统以逆行流动模式构造互连的构思图。
图5A-5F显示了按照本发明的说明性实施方案,在图1的器官护理系统中使用的器官室组件类型的各种视图。
图6A-6F显示了按照本发明的说明性实施方案,在图1的器官护理系统中使用的灌注加热器组件类型的各种视图。
图7显示了在图6A-6F的加热器组件中使用的示例性电阻加热器元件类型的更详细视图。
图8A-8C显示了按照本发明的说明性实施方案,灌注流体泵接口组件的各种视图。
图9显示了图1中描绘的灌注流体泵组件类型的泵驱动器一侧的透视图,带有与灌注流体泵接口组件一起安装的托架。
图10显示了图8A-8C的灌注流体泵接口组件与图9的灌注流体泵组件的泵驱动器一侧匹配的侧视图。
图11描绘了用于控制图1的器官护理系统运行的说明性控制流程的框图。
图12是可以与图1的说明性器官护理系统一起使用的示例性数据获取子系统类型的框图。
图13是可用于维持图1的说明性器官护理系统中灌注流体温度的示例性加热控制子系统类型的框图。
图14是可用在图1的说明性器官护理系统中的示例性电能管理子系统类型的框图。
图15是可用于控制图1的说明性器官护理系统中灌注流体泵组件运行的示例性泵送控制子系统类型的框图。
图16是根据本发明的说明性实施方案,描绘了r-波的图,图15的泵送控制子系统与该r-波同步。
图17A-17J描绘了按照本发明的说明性实施方案,可用于操作人员界面的示例性显示屏类型。
图18A和18B显示了按照本发明的示例性实施方案,图1的系统 的示例性实施。
图19A-19C显示了按照本发明的说明性实施方案,图18A和18B的系统的各种视图,其中取下了系统的顶盖并将前面板打开。
图20A是按照本发明的说明性实施方案,图18A和18B的系统的前方透视图,取下了系统的顶盖,前面板打开,并取出了一次性使用的用后即可丢弃组件。
图20B是在图20A的多次使用模块的凹陷中形成的狭槽的侧视图,其用于与一次性使用的用后即可丢弃模块的相应突出部啮合。
图21A显示了用于将一次性使用的用后即可丢弃模块接收并锁定在图20A的多次使用模块中的安装托架。
图21B和21C显示了按照本发明的说明性实施方案,使用图21A的安装托架将一次性使用的用后即可丢弃模块安装在多次使用的模块中。
图22A-22C显示了在图21B和21C的安装过程中,用于在一次性使用的用后即可丢弃模块与多次使用模块之间自动制造电-光学互连的示例性机构。
图23A-23C显示了根据本发明的说明性实施方案,图18A和18B的系统的各种视图,其中所有的外壁都被除去。
图23D是显示了根据本发明示例性实施方案的图23A-23C的线路板之间相互连接的概念图。
图24A-24E显示了根据本发明的示例性实施方案,一次性使用的用后即可丢弃模块的各种顶部透视图。
图25A-25C显示了图24A-24D的说明性一次性使用的用后即可丢弃模块的各种底部透视图。
图26A和26B描绘了根据本发明的说明性实施方案,流动模式选择器阀的操作。
图27A和27B显示了图19A-19C的一次性使用的用后即可丢弃模块的各种顶视图,其中说明性器官室的顶盖被除去。
图28A-28C显示了在图19A-19C的示例性一次性使用用后即可丢弃模块中使用的示例性血细胞比容和氧饱和度传感器类型的各种视 图。
图29A是描绘了供体方过程的流程图,该过程用于按照本发明说明性实施方案,从供体取出器官,以及将它放置在的图1的器官护理系统中。
图29B是描绘了按照本发明的说明性实施方案,带有缝合和插管位点的获得的心脏的图。
图30是描绘了受体方的过程的流程图,该过程用于按照本发明的说明性实施方案,从图1的器官护理系统中取出器官,并将它移植到受体中。
图31描绘的图证明了器官在按照本发明的实施方案以正向方式进行灌注时的电解质稳定性。
图32描绘的图证明了器官在按照本发明的另一个实施方案以逆行方式进行灌注时的电解质稳定性。
图33描绘的图证明了器官在按照本发明的实施方案进行灌注时的动脉血气图。
图34描绘的图证明了移植器官的灌注充分。
图35描绘的图证明了移植器官的灌注不充分。
说明性描述
在上面概述中描述过,总的来说,本发明提供了离体器官护理的改进的方法。更具体来说,在各种实施方案中,本发明涉及了与将器官维持在离体便携式环境中有关的改进的系统、方法和装置。根据一种改进,本发明的器官保存系统在处于或接近正常生理条件下维持心脏跳动。为此,系统将含氧的、富含营养物的灌注流体以接近生理温度、压力和流速对心脏循环。按照一种实施,系统使用了更精确模拟正常的生理条件的灌注流体溶液。在一个实施方案中,灌注流体是基于血液制品的。在可供选的实施方案中,溶液是基于合成的血液替代品的。在其它实施方案中,溶液可以含有血液制品和血液替代产品的组合。
按照各种说明性实施方案,本发明的改进能够使器官,例如心脏,离体维持时间长度延长,例如超过3、4、5、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24或更多个小时。这种延长的离体维持时间扩大了供体器官的潜在受体群,使得供体与受体之间的地理距离的重要性下降。本发明的离体维持时间延长,也为供体器官和器官受体之间的更好的遗传和HLA匹配,提供了所需的时间,增加了有利结果的可能性。将器官维持在接近生理机能条件中的能力,也使临床医生能够评估器官的离体功能,进一步增加了移植成功的可能性。在某些情况下,延长的维持时间能够使医学操作人员对具有小缺陷的供体器官进行修复。根据另一个优点,本发明的离体器官维持时间增加,能够使器官从患者中取出,在离体分离下治疗,然后再放回到患者身体中。这样的治疗可以包括但不限于外科手术治疗、化学、生物、基因和/或放射疗法。
下面,将以下列次序描述本发明的说明性系统、方法和装置。首先,描述了说明性器官护理系统100的部件。其次,讨论了系统100的说明性操作。第三,对系统100的部件子组合进行进一步详细描述。第四,讨论用于系统100的说明性的控制系统和方法。第五,描述说明性的用户界面。第六,针对示例性实施进一步详细讨论系统100的机械构件。第七,描述在器官获取、运输和移植过程中使用系统100的示例性方法。第八,提出了适合用于系统100的说明性的灌注、营养和保存溶液。
轮到说明性的实施方案,图1描绘了按照本发明的说明性实施方案的便携式器官护理系统100的示意图。图2显示了可以使用本发明的器官护理系统100离体保存/维持的心脏102的概念图。参考图1和2,说明性的系统100包括:用于在离体维持期间容纳心脏102的器官室组件104,用于容纳、消泡和过滤灌注流体108的储液器160,用于将灌注流体108装入储液器160的入口774和用于向容纳在储液器160中的流体108施加治疗药物的入口762,用于泵送/循环灌注流体108进出获取的心脏102的灌注流体泵106;用于将灌注流体108的温度维 持在处于或接近生理温度的加热器组件110;用于在正常和逆行主动脉流动模式(也被分别称为“正常流动模式”和“逆行流动模式”)之间进行切换的流动模式选择器阀112;用于在灌注流体108被心脏102排出后向它重新充氧的充氧器114;用于在营养物质被心脏102代谢后在灌注流体108中重新补充营养物质116、并用于向灌注流体提供附加的保护剂118以减少例如对心脏102的局部缺血和/或其它再灌注相关的损伤的营养子系统115。说明性系统100还包括多个传感器,包括但不限于:温度传感器120、122和124;压力传感器126、128、130和132;灌注流速传感器134、136和138;灌注流体氧合传感器140;和传感器电极142和144,以及除纤颤源143。系统100还包括:用于维持进出心脏102的适合的流动条件的各种部件;用于帮助操作人员监测系统100的运行和心脏102的状况、以及用于使操作人员能够选择各种操作参数的操作人员界面146;为系统100提供容错电力的电力子系统148;以及用于控制器官护理系统100的运行的控制器150。
也参考图3和4,按照说明性的实施方案,系统100可以将心脏102维持在两种运行模式——图3中所示的正常流动模式,和图4中显示的逆行流动模式。一般来说,在图3的正常流动模式中,系统100向心脏102循环灌注流体108的方式与血液在人体中的循环相同。跟具体来说,参考图1-3,灌注流体经肺静脉168进入心脏102的左心房152。灌注流体108经肺动脉164从右心室154流出、并经主动脉158从左心室156流出。在正常流动模式中,系统100以大约1升/分钟到大约5升/分钟之间的接近生理的速度将灌注流体泵向心脏102。该模式可用于例如进行功能测试,以证实心脏在运输到供体地点之前和随后都是无缺陷的。
或者,在图4中显示的逆行流动模式中,系统100将灌注流体108经主动脉158通过心脏的冠状窦155和其它冠脉系统流入心脏102,经肺动脉164流出心脏102的右心室154。正如将在下面针对图24A和24B进一步详细讨论的,系统100还通过细流阀768提供了流向左心 房152的细流769。所提供的细流量足以润湿左心房152和左心室156。在某些应用中,细流小于大约5ml/分钟,小于大约1ml/分钟,或小于大约0.1ml/分钟。在这种运行模式中,系统100将灌注流体108的流速降低到大约300毫升/分钟到1升/分钟之间。本发明人已经发现,图4的逆行流动途径以及减小的流速,在延长的离体维持时期中,降低了对心脏102的损伤。因此,按照本发明的一种特征,心脏102以逆行流动模式运输到供体位点。
在简要描述了正常和逆行流动模式后,接下来将进一步详细描述系统100的操作。再次参考图1-4,在一种实践中,从供体获取心脏102,并将其插管到器官室组件104中。通过将灌注流体108经入口774装入储液器160,并任选经入口762用治疗药剂处理,准备在系统100中使用的灌注流体108。泵106将装载的灌注流体108从储液器160泵向加热器组件110。加热器组件110将灌注流体108加热到或接近正常生理温度。根据一个实施方案,加热器组件110将灌注流体加热到大约32℃到大约37℃之间。加热器组件110具有内部流动通道,其横截面流动面积约等于携带灌注流体108进和/或出加热器组件110的流体导管的内部横截面积,以便将流体流动的扰动降到最小。灌注流体108从加热器组件110流向流动模式选择器阀112。
开始时,流动模式选择器阀112定位于逆行模式,将灌注流体108从加热器组件110经第一接口162导入器官室组件104。接口162,也被称为主动脉接口或左心室接口,包括经位于器官室组件104上的孔228b与左心室的血管组织相连的插管(如图5A-5B中所示)。当心脏变暖时,它开始搏动,这导致心脏102将灌注流体108泵过冠脉系统155,并经第二接口166通过右心室154流出心脏102。第二接口166,也被称为肺动脉接口或右心室接口,包括经位于器官室组件104上的孔228c与右心室的血管组织相连的插管(如图5A-5B中所示)。正如上面提到的,在逆行流动模式中,流体不被主动地泵进或泵出心脏的左侧,除了灌注流体的相对小细流769之外,在下面参考图24A-24E 时描述,细流的投送是为了润湿左心房152和左心室156。
对流动模式选择器阀112被放置到正常模式位置作出响应,经第三接口170将灌注流体108导入心脏102的左心房152。第三接口170,也被称为肺静脉接口或左心房接口,包括经位于器官室组件104上的孔228a与左心房152的血管组织相连的插管(如图5A-5B中所示)。然后心脏102将灌注流体108经主动脉接口162左心室156和经肺动脉接口166通过右心室154排出。
接口162、166和170中的每个都可以通过将血管组织(例如主动脉残根)拉到接口末端上,然后将组织与接口系紧或以其它方式固定,来插管于心脏102。血管组织优选为在将心脏102从供体切下并取出后仍然与心脏102相连的短的血管段(例如主动脉残根158)。例如,主动脉接口162插管于切断的主动脉小段上,所述主动脉小段是在冠状窦155下游的位置切断主动脉158而形成的。在某些应用中,短的血管段的长度可以是大约5到大约10英寸或更长。血管段也可以短于大约5英寸。血管段的长度可以是大约2到大约4英寸,或者大约1到大约2英寸长;在其它应用中,血管段可以短于大约1/2英寸,或短于大约1/4英寸。
或者,插管可以通过将接口与可用的心房或心室直接相接来进行,这在通过切断整个血管而不留下任何与心脏102相连的血管残根部分来制备心脏102用于移植的应用中,可能是优选的。例如,左心房152插管可以通过将接口170直接插入左心房152并将接口170在适当位置夹紧来形成,不需要系到任何肺静脉168组织上。
继续参考图1,在两种流动模式中,灌注流体108都从肺动脉接口166流入充氧器114。充氧器114通过气体调节器174和气体流动室176从外部或机载源172接收气体,其可以是控制气流的脉冲宽度调制的电磁阀、或任何其它允许精确控制气体流速的气体控制装置。气体压 力表178为气体补给172有多满提供了视觉指示。转换器132为控制器150提供了相似的信息。控制器150可以根据例如传感器140测量到的灌注流体氧含量来自动调节气流进入充氧器114。按照各种说明性实施方案,充氧器114是标准的膜充氧器,例如由Sorin Biomedical的分部Didcco制造的Liliput 2,或Medtronic,Inc.制造的MINIMAXPLUSTM。在说明性实施方案中,气体包括氧气和二氧化碳的混合物。这样的混合物的示例性组成包括大约85%O2,大约1%CO2,其余为N2。在重新充氧后,充氧器114将灌注流体108返回到储液器160。根据说明性实施方案,在灌注流体被施加多种波长以提供氧饱和度的基于光学的测量时,传感器140测量灌注流体108吸收或反射的光的量。因为在某些实施方案中灌注流体108基于血液制品,因此它可能含有血红细胞(即氧携带细胞)。因此,传感器140也提供了指示灌注流体108的血细胞比容测量值的信号145。在供选的实施方案中,溶液108由合成的血液替代品形成,而在其它实施方案中,溶液108可以包含血液制品与血液替代产品的组合。
此外,在两种流动模式中,营养子系统115,包括维持溶液116/118的供应和灌流泵182,当灌注溶液108流过系统100时,以及在某些实施方案中,当灌注溶液在储液器160中时,将营养物质例如葡萄糖注入灌注流体108。维持溶液116/118也包括治疗药物和保护剂118的供应,用于减少对心脏102的局部缺血和其它与再灌注相关的损伤。
正常和逆行流动模式都在下面参考图24A-26B进一步详细描述。
根据说明性实施方案,在将器官导入器官室组件104之前预先准备系统100。在预先准备过程中,将预先准备溶液(在下面描述)插入到器官室160中并泵过系统100。在一种示例性应用中,预先准备进行大约5到大约20分钟之间的时间。器官室组件104中的插管接口162、166和170被绕过,使得在供体心脏102不存在的情况下灌注流体108能够以正常流动模式流过系统100。然后将血液(或合成的血液替代品) 装入储液器160。血液可以是在获取心脏102过程中从供体驱出的血液,或者从血型和交叉匹配的库存血液获得。系统100然后将血液(或血液替代品)循环流过系统100,对其进行加热、充氧和过滤。经营养子系统115的输注泵182提供营养物质、保护剂和/或其它治疗药物。在预先准备过程中,也可以通过操作人员界面146初始化和校正各种参数。一旦系统100运行适合后,可以将泵速降低或带到0,并可以将心脏102插管到器官室组件104中。然后可以增加泵速。系统100的预先准备将在下面参考图29A的流程图进一步详细描述。
如图1中所示,系统100还包括多个顺应室184、186和188。顺应室184、186和188本质上是内置的小流体蓄积器,具有柔性、有回弹力的壁,该壁被设计用于通过帮助系统更精确地模拟人体中的血流,例如通过提供流动背压和/或通过过滤/降低由例如流速变化和/或泵106的泵送引起的流体压力尖峰,来模拟人体的血管顺应性。根据说明性实施方案,在正常流动模式过程中,顺应室184位于模式阀112的出口112a与储液器160之间,与可调节的夹子190组合在一起操作,向主动脉158提供背压,导致灌注流体流入冠状窦155,从而馈入心脏102。在说明性实施方案中,提供给主动脉158的流体背压在大约55mmHg到大约85mmHg之间,这在平均主动脉血压(典型地在大约80mmHg到大约100mmHg之间)的可接受的近生理范围内。对主动脉158的背压帮助系统100模拟正常的生理条件。顺应室186位于模式阀112的出口112b与器官室组件104的肺静脉插管接口170之间。顺应室186的主要功能是为左心房152提供背压,以及使灌注流体泵106的泵送行动导致的压力/流动尖峰平缓化,投送血液到心脏而不产生显著的流体压力尖峰。在说明性实施方案中,提供给左心房152的流体背压在大约0mmHg到大约14mmHg之间,大约与正常生理条件下左心房的压力相同。顺应室188位于单向阀310的出口与加热器110的入口110a之间。顺应室188的主要功能也是使灌注流体泵106的泵送行动导致的压力/流动尖峰平缓化,以及为肺动脉164提供流体背压。在说明性实施方案中,提供给肺动脉164的流体背压在大约0mmHg 到大约25mmHg之间,这在平均动脉血压(在大约0mmHg到大约12mmHg之间)的可接受的近生理范围内。
顺应室184、186和188,通过它们的尺寸、形状和在它们的设计中使用的材料,提供了上面描述的益处。室184、186和188的大小可以容纳大约20ml到大约100ml流体108,它们的形状为椭圆构型,这允许它们接收流体108并膨胀以减低压力尖峰,为心脏102提供背压。在某些应用中,用于室184、186和188的材料包括至少一种柔性膜,其选择使得室具有大约10(柔性较高)到大约60(柔性较低)的ShoreA durametric硬度(ASTM D2240 00),在某些优选实施方案中具有大约30(±大约8)到大约50(±大约8)之间的硬度。在说明性实施方案中,顺应室184具有大约50(±大约8)的Shore A硬度,顺应室186具有大约30(±大约8)的Shore A硬度。在说明性实施方案中,顺应室188具有双层构造,内部室具有大约50(±大约8)的Shore A硬度,外部套筒具有大约30(±大约8)的Shore A硬度。或者,内部室可以具有较低的硬度(例如大约30,±大约8),外部套筒可以具有较高的硬度(例如大约50,±大约8)。
在提供了系统100的操作概述后,接下来进一步详细描述器官室组件104、灌注加热器组件110以及用于与泵106连接的泵头接口组件192。图5A-5F描绘了图1的说明性器官室组件104的各种视图。在图5A-5D中最清楚地显示,器官室组件104包括机壳194、外盖196和中间盖198。机壳包括底部194e和一个或多个壁194a-194d,用于容纳心脏102。中间盖198覆盖在机壳194的开口200,将心脏102基本上包围在机壳194内。在图5E和5F中最清楚地显示,中间盖198包括框架198a和悬挂在框架198a内的柔性膜198b。优选柔性膜198b是透明的,但是也可以是不透明的,半透明的或基本上透明的。根据一种特征,柔性膜包括足够过量的膜材料,当心脏102包含在机壳195内时与心脏接触。该特征使医学操作人员通过膜198b间接地触碰/检查心脏102,或通过膜198b将超声探头施加到心脏102上,同时仍然维持机 壳195的无菌性。膜198b可以由例如任何适合的柔性聚合物塑料、例如聚氨酯制成。膜198b也可以具有整合的导电衬垫/触点199a和199b,通过它们可以经电极例如电极142和144感应心脏的电活动,和/或可以通过它们投送除纤颤或起搏信号,这在下面更全面描述。或者,触点199a和199b可以是电极,包括电极142和144的所有或部分功能。如图5C中所示,外盖196独立于中间盖198,在中间盖198上方打开和关闭。优选外盖196的刚性足以保护心脏102免于间接或直接的物理接触。外盖196和室194也可以由任何适合的聚合物塑料、例如聚碳酸酯制成。
按照一种实施,机壳194包括两个铰链件202a和202b,中间盖框架198a包括两个相应匹配的铰链件,分别为204a和204b。机壳194上的铰链件202a和202b,与中间盖框架198a上的铰链件204a和204b互相配合,使得中间盖198能够相对于机壳194的开口200打开和关闭。在图5D和5F中最清楚地显示,器官室组件104还包括两个插销206a和206b,确保中间盖198在开口200上方。如图5E和5F中所示,插销206a和206b分别旋转咬合在机壳194的壁194c上的插销铰链件208a和208b上。在图5A和5E中最清楚地显示,中间盖框架198a还包括铰链件210。铰链件210旋转咬合在外盖196上的相配铰链件212上,能够使外盖196被打开而不打开中间盖198。在图5B、5D和5F中最好地显示,外盖196还包括两个切口214a和214b,用于使插销206a和206b能够向下卡住中间盖框架198a的边缘216。如图5B、5D和5F中所示,器官室组件104还包括插销218,它旋转咬合在机壳194的壁194c上的铰链件220上。在操作中,插销218与外盖196的边缘225上的袢221啮合,确保外盖196在中间盖198上方关闭。
在图5E和5F中最清楚地显示,中间盖还包括两个垫圈198c和198d。垫圈198d在中间盖框架198a的周边与外盖196的周边之间装入,当外盖196关闭时,在中间盖198和外盖196之间形成了不透流体的密封。垫圈198c在机壳194的外缘194f与中间盖框架198a之间装入, 当中间盖198关闭时,在中间盖198与机壳194的周边194f之间形成不透流体的密封。
任选,器官室组件104包括衬垫222或囊组件,其尺寸和形状适合装入机壳194的内部底表面194g上。优选衬垫222由弹力足够的材料形成,用于缓冲心脏102运输过程中的机械振动和冲击,例如封闭式泡沫塑料。按照一种特征,衬垫222包括用于可调节地定位一对电极、例如图1的电极142和144的机构。根据说明性实施方案,机构包括两个贯通孔224a和224b,用于将电极导线从衬垫222的下侧通到衬垫的心脏接触面上的相应电极142和144。将电导线通过衬垫222到达电极142和144,能够使电极142和144可调节地位于衬垫222中,以容纳各种不同尺寸的心脏。在其它实施方案中,机构可以包括但不限于一个或多个不同取向的狭槽、凹口、突出、贯通孔、部分贯通孔、钩、孔眼、粘附贴片等。在某些实施方案中,衬垫222可以被构造成一个或多个类似套筒的结构,允许电极被插入到衬垫中,从而为位于电极和心脏102之间的衬垫222提供了类似膜的表面。
在一些说明性实施方案中,衬垫222被构造成衬垫组件,组件包括一个或多个电极,例如电极142和144,它们可调节地位于衬垫222中或其上。根据一种优点,本发明的衬垫/电极构造便于电极与放置在衬垫222上的心脏102之间接触,而不用暂时或永久地将电极与心脏102缝合或以其它方式机械连接。心脏102本身的重量也可以帮助在运输过程中使电极稳定。按照说明性实施方案,电极142和144包括一个或多个传感器,用于监测来自心脏和/或用于向心脏提供电信号的除纤颤器的一个或多个电信号。如图1和5C所示,器官室组件104包括电接口连接235a-235b,它们分别安装在机壳194的壁194b中的孔234a-234b中。提供盖子226,用于在不使用时保护电接口连接235a-235b。
在下面参考图15时会进一步详细描述,接口连接235a和235b将 来自机壳194外的电极142和144的电信号、例如ECG信号,偶联到例如控制器194和/或操作人员界面146。在下面参考图22A时会进一步详细描述,接口连接235a和235b也可以偶联到除纤颤源,除纤颤源可以由外部设备或通过系统100内的电路提供,其可以将除纤颤或起搏信号143通过电极142和144传送到心脏102。
在图5E和5F中最清楚地显示,器官室组件104包括可重复密封的膜接口230,它安装在接口孔232中。接口230包括框架230a和安装在框架230a中的可重复密封的聚合物膜230b。膜230b可以由硅酮或任何其它适合的聚合物制成。在操作中,当需要时,接口230被用于向心脏102提供起搏导线,而不必打开室盖196和198。膜230b密封起搏导线周围,在心脏102周围维持密闭的环境。膜230b还可以在取出起搏导线后重新密封。
如图5A和5B中所示,器官室组件104包括孔228a-228c,用于接纳主动脉接口162、肺动脉接口166和肺静脉接口170,上面已参考图1-4和下面将参考图24A-28C描述。如图5D中所示,器官室组件104还包括排液管201,用于将灌注流体108排出机壳194回到储液器160中,以及安装插头203A-203d,用于将器官室组件104安装在一次性使用模块(在图19A中显示为634)上。
图6A-6F描绘了图1的灌注流体加热器组件110的各种不同视图。如图6A和6B中所示,加热器组件110包括机壳234,它具有入口110a和出口110b。在图6D的纵剖面图和图6E的横剖面图中均显示,加热器组件110包括在入口110a和出口110b之间延伸的流动通道240。加热器组件110可以被概念化成具有对称的上半部分236和下半部分238。因此,在图6F的分解图中,只显示了上半部分。
现在参考图6D-6F,流动通道240在第一242和第二244流动通道板之间形成。入口110a使灌注流体流入流动通道240,出口110b使 灌注流体流出加热器110。第一242和第二244流动通道板具有基本上生物惰性的灌注流体108接触表面(在某些实施方案中可以包含血液制品),用于提供与流过通道240的灌注流体的直接接触。流体接触表面可以由在板上进行处理或包层来形成,或者可以是板表面本身。加热器组件110包含第一和第二电加热器,分别为246和248。第一加热器246毗邻第一加热器板250布置并将热与其偶联。第一加热器板250又将热与第一流动通道板242偶联。类似地,第二加热器248毗邻第二加热器板252布置并将热与其偶联。第二加热器板252将热与第二流动通道板244偶联。根据说明性实施方案,第一250和第二252加热器板由相对均匀地传导和分布分别来自第一246和第二248电加热器的热量的材料形成,例如铝。加热器板250和252的均匀热分布能够使流动通道板从生物惰性材料、例如钛形成,减少了对其热分布特性的顾虑。
具体参考图6E和6F,加热器组件110还包括O型环254和256,用于分别将流动通道板242和244与机壳234不透流体地密封,以形成流动通道240。
加热器组件110还包括第一组件托架258和260。组件托架258安装在电加热器246周边上的加热器组件110的顶面236上,将加热器246、加热器板250和流动通道板242夹在组件托架258和机壳234之间。螺栓262a-262j穿过托架258、电加热器246、加热器板250和流动通道板242中的相应贯通孔装入,旋入相应的螺帽264a-264j中,将所有那些部件与机壳234固定。组件托架260以类似的方式安装在加热器组件110的底侧238上,将加热器248、加热器板252和流动通道板244与机壳234固定。有弹力的衬垫268在托架258的周边内装入。同样地,有弹力的衬垫270装入托架260的周边内。托架272安装在衬垫268上方。螺栓278a-278f分别穿过衬垫272中的孔276a-276f装入,并旋入螺帽280a-280f,以将有弹性的衬垫268靠着加热器246压紧,为加热板250提供更有效的热转移。通过托架274,将有弹力的 衬垫270以同样的方式靠着加热器248压紧。
正如在涉及图1时提到的,以及也在图6A中显示的,说明性的加热器组件110包括温度传感器120和122以及双重传感器124。在实践中,双重传感器124包括双重热敏电阻传感器,用于提供离开加热器组件110的灌注流体108的温度的容错测量,并将这些温度提供给控制器150。在下面涉及图13的加热子系统149时将进一步详细描述,来自传感器120、122和124的信号可用于反馈回路,以控制第一246和/或第二248加热器的驱动信号,从而控制加热器256和248的温度。此外,为了确保加热器板250和25、以及因此加热器板250和252的血液接触表面242和244不达到可能损坏灌注流体的温度,说明性的加热器组件110还包括温度传感器/导线120和122,用于分别监测加热器246和248的温度,并将这些温度提供给控制器150。在实践中,与传感器/导线120和122相连的传感器是基于RTD(电阻温度装置)的。涉及图13时也进一步详细讨论,来自与传感器/导线120和122相连的传感器的信号可用于反馈回路,以进一步控制第一246和/或第二248加热器的驱动信号,从而限制加热器板250和252的最高温度。作为失效防护,每个加热器246和248都有传感器,使得如果一个传感器失效,系统可以用另一个传感器处的温度继续运行。
在下面涉及图13时将进一步详细描述,加热器组件110的加热器246从控制器150接收相应的驱动导线282a上的驱动信号281a和281b(合称为281)。同样地,加热器248从控制器150接收驱动导线282b上的驱动信号283a和283b(合称为283)。驱动信号281和283控制通向相应的加热器246和248的电流,因此控制可由它们产生的热量。更具体来说,如在图7中所示,驱动导线282a包括高对和低对,它们连接到加热器246的电阻元件286上。提供的通过电阻元件286的电流越大,电阻元件286变得越热。对于驱动导线282b来说,加热器248以同样的方式操作。根据说明性的实施方案,元件286具有大约5欧姆的电阻。但是,在其它说明性实施方案中,元件可以具有大约3欧 姆到大约10欧姆之间的电阻。正如在下面涉及图11和13更详细讨论的,加热器246和248可以由处理器150独立控制。
根据说明性的实施方案,加热器组件110的机壳部件从模制的塑料形成,例如聚碳酸酯,其重量小于大约1磅。更具体来说,机壳234和托架258、260、272和274,都从模制塑料例如聚碳酸酯形成。根据另一种特征,加热器组件是一次性使用的用后即可丢弃组件。
在操作中,说明性的加热器组件110使用大约1瓦到大约200瓦之间的电源,其尺寸和形状能够使以大约300ml/分钟到大约5L/分钟的速度流过通道240的灌注流体108,在少于大约30分钟、少于大约25分钟、少于大约20分钟、少于大约15分钟或甚至少于大约10分钟的时间内,从低于大约30℃转变到至少大约37℃,而基本上不引起细胞溶血或蛋白变性或以其它方式损坏灌注流体的任何血液制品部分。
根据一种特征,加热器组件110包括机壳部件,例如机壳234和托架258、260、272和274,它们由聚碳酸酯形成,重量少于大约5磅。在其它实施方案中,加热器组件的重量可以少于大约4磅,少于大约3磅,少于大约2磅,或甚至少于大约1磅。在说明性实施方案中,不包括入口110a和出口110b端口,加热器组件110的长度288为大约6.6英寸,宽度290为大约2.7英寸。加热器组件110的高度292为大约2.6英寸。加热器组件110的流动通道240的标称宽度296为大约1.5英寸,标称高度294为大约3.5英寸,标称高度298为大约0.070英寸。选择高度298和宽度296用于当灌注流体108流过通道240时为它提供均匀的加热。还选择高度298和宽度296用于提供与携带灌注流体108进和/或出加热器组件110的流体导管的内部横截面积大致相等的通道240内横截面积。在一种构造中,选择高度298和宽度296用于提供与入口流体导管792(在下面涉及图25C时显示)的内部横截面积大致相等、和/或与出口流体导管794(在下面涉及图24E时显示)的内部横截面积基本上相等的通道240内横截面积。
在加热器组件110中包括了突出257a-257d和259a-259d,用于接受热活化的粘附剂,用于将加热组件结合到多次使用单元650上(参见图20A)。
图8A-8C显示了根据本发明的说明性实施方案的泵接口组件300的各种视图。根据本发明的说明性实施方案,图9显示了图1的灌注流体泵组件106的泵驱动器末端的透视图,图10显示了与灌注流体泵组件106的泵驱动器末端匹配的泵接口组件300。参考图8A-10,泵接口组件300包括机壳302,它具有外侧面304和内侧面306。接口组件300包括入口308和出口310。如在图8B的底视图和图8C的分解图中最清楚地显示,泵接口组件300还包括内部312和外部314O型环密封件,两个可变形膜316和318,面包圈形状的托架320,以及安装在O型环314和托架320之间的半环319a和319b。半环319a和319b可以由泡沫、塑料或其它适合的材料制成。
内部O型环312安装在沿着内侧面306周边的环形轨道内。第一个可变形膜316安装在内部O型环312上方,与机壳302的内侧面306流体密闭地相互连接,在第一个可变形膜316的对内侧面与机壳302的内侧面306之间形成室。第二个可变形膜318安装在第一个可变形膜316的顶部,在第一个可变形膜316裂缝或撕裂的情况下提供容错。说明性地,可变形膜316和318由薄的聚氨酯薄膜形成(厚度大约为0.002英寸)。但是,任何适合厚度的任何合适材料都可以使用。参考图8A和8B,托架320安装在第二个可变形膜318以及环319a和319b上方,沿着内侧面306的周边附贴到机壳302上。带螺纹的紧固件322a-322i通过托架320中相应的带螺纹的孔324a-324i,将托架320与机壳302连接。如图8B中所示,外部O型环314装入到托架320的环形沟内,提供与泵组件106的不透流体的密封。在将O型环314插入托架320的环形沟中之前,将半环319a和319b放置在沟中。然后将O型环压紧并定位在托架320的环形沟中。在定位于环形沟中之后,O 型环在沟中伸展,以确保它自身和半环319a和319b就位。
泵接口组件300还包括从其外侧面304伸出的热熔接端321a-321c。在下面参考图21A-21C和24A-24C时进一步详细描述的,端321a-321c接收热胶,将泵接口组件300热熔接到一次性使用的用后即可丢弃模块底座635的C型托架656上。
如图8C中所示,流体出口310包括出口机壳310a、出口配件310b、流动调节球310c和出口端口310d。球310c的尺寸可以安装到出口端口310d中,但是不能通过出口310的内部孔326。配件310b与出口端口310d粘合(例如通过环氧化物或其它粘合剂),将球310c捕获在内部孔326与配件310b之间。出口机壳310a同样地粘合到配件310b上。
在操作中,调准泵接口组件300,从灌注流体泵组件106的泵驱动器334接受泵送力,并将泵送力转移到灌注流体108,从而使灌注流体108循环到器官室组件104。根据说明性实施方案,灌注流体泵组件106包括与膜318接触的搏动泵,搏动泵具有驱动器334(在下面涉及图9时进一步详细描述)。流体入口308从例如储液器160抽出灌注流体108,对泵驱动器向远离可变形膜316和318的方向的移动作出响应,将流体提供到在内部膜316与机壳302的内侧面306之间形成的室中,从而使膜316和318在同样的方向上变形。当泵驱动器远离可变形膜316和318移动时,储液器160内部的流体108的压力头引起灌注流体108从储液器160流入泵组件106中。就此而言,泵组件106、入口阀191和储液器160的取向,提供了灌注流体108重力输送到泵组件106中。同时,流动调节球310c被抽到孔326中,阻止了灌注流体108通过出口310也抽入到室中。应该指出,在说明性实施方案中,出口阀310和入口阀191是单向阀,但是在可选的实施方案中,阀310和/或191是双向阀。对泵驱动器334朝向可变形膜316和318方向的移动作出响应,流动调节球310c朝向配件310b移动,打开内部孔326,这能够使出口310将灌注流体108排出机壳302的内侧面306与可变形膜 316的内侧面之间形成的室。在图1中储液器160与入口308之间显示的单独的单向阀191,阻止了任何灌注流体被排出入口308和流回到储液器160中。
在下面涉及图18A-27B时将进一步详细讨论,在某些实施方案中,器官护理系统100在机理上分成用后即可丢弃的一次性使用单元(在图19A-19C和24A-25C中显示为634)和非抛弃型多次使用单元(在图20A中显示为650)。在这样的实施方案中,泵组件106刚性安装到多次使用模块650上,泵接口组件300刚性安装到用后即可丢弃的一次性使用模块634上。泵组件106和泵接口组件300具有相应的互锁接头,它们配合在一起,在两个组件106和300之间形成了不透流体的密封。
更具体来说,正如在图9的透视图中显示的,灌注流体泵组件106包括具有顶表面340的泵驱动器机壳338,以及容纳在机壳338的圆柱体336中的泵驱动器334。泵驱动器机壳338还包括对接端口342,它包括狭槽332,狭槽332的尺寸和形状与从泵接口组件300突出的法兰328匹配。如图10中所示,泵驱动器机壳338的顶表面340安装到非抛弃型多次使用模块单元650上的托架346上。托架346包括部件344a和344b,分别用于接合泵接口组件300的锥形突出323a和323b。托架346还包括切口330,其尺寸和形状可以与泵驱动器机壳338上的对接端口342和狭槽332对齐。
在操作上,泵接口组件300与流体泵组件106之间的密封分两步形成,参考图9和10进行说明。在第一步中,将法兰328定位在对接端口342中,同时锥形的突出323a和323b定位在紧挨托架346上相应部件344a和344b的顺时针一侧上。在第二步中,如图9中的箭头345、347和349所示,将泵接口组件300和流体泵组件106以相反的方向旋转(例如将泵接口组件300以逆时针方向旋转,同时保持泵组件106固定),使法兰328滑动到对接端口342的狭槽332中。同时,锥形 突出323a和323b分别滑动到托架部件344a和344b下面,将托架部件344a和344b与锥形突出323a和323b的锥形外表面啮合,朝向泵驱动器334拉动泵接口组件300的内表面306,并且将法兰328与对接端口342、以及锥形突出323a和323b与托架部件344a和344b互锁,在两个组件300和106之间形成不透流体的密封。
已经从系统、操作和组成的角度描述了说明性的器官护理系统100后,接下来将讨论实现系统100操作的说明性控制系统和方法。更具体来说,图11描绘了系统100的说明性控制流程的框图。如上面参考图1时所描述的,系统100包括用于控制系统100运行的控制器150。正如所示,控制器150与下列6个子系统互相操作地相连:操作人员界面146,用于帮助操作人员监测和控制系统100和监测心脏102的状况;数据获取子系统147,具有各种的传感器,用于获取与心脏102和系统100相关的数据,并用于将数据传送到控制器150;电力管理子系统148,用于为系统100提供容错电力;加热子系统149,用于向加热器110提供受控的能量,温暖灌注流体108;数据管理子系统151,用于储存和维护与系统100的操作和心脏102相关的数据;以及泵送子系统153,用于控制灌注流体108贯通系统100的泵送。应该指出,尽管系统100在概念上参考单个控制器150进行描述,但系统100的控制可以分配到多个控制器或处理器中。例如,任何或所有描述的子系统都可以包括专用的处理器/控制器。任选,各个子系统的专用处理器/控制器可以与和通过中央控制器/处理器进行通讯。
图12-17J说明了图11的各个子系统的互相操作。首先参考图12的框图,数据获取子系统147包括传感器,用于获得关于系统100和心脏102的功能如何的信息,并用于将该信息通讯到控制器150进行处理,并被系统100使用。正如根据图1所描述的,子系统147的传感器包括但不限于:温度传感器120、122和124;压力传感器126、128和130;流速传感器134、136和138;氧合度/血细胞比容传感器140;以及电极142和144。数据获取子系统147还包括:来自灌注泵 组件106的一组霍尔传感器388和轴角编码器390;分别用于感应电池352a-352c充电是否足够的电池传感器362a-362c;用于感应外部AC电源是否可用的外部电源可用性传感器354;用于感应操作人员界面模块电池的充电状态的操作人员界面模块电池传感器370;以及用于感应来自气流室176的气流的气体压力传感器132。现在,将针对分别在图13-17J中进一步详细显示的加热149、电源管理148、泵送153、数据管理151和操作人员界面146子系统,描述系统100如何使用来自数据获取子系统147的信息。
加热子系统149描绘在图13的框图中。也继续参考图1,加热子系统149通过双重反馈回路方法控制系统100内灌注流体108的温度。在第一个回路251(灌注流体温度回路)中,灌注流体温度热敏电阻传感器124向控制器150提供两个(容错)信号125和127。信号125和127指示了灌注流体108在流出加热器组件110时的温度。控制器150调节分别通向驱动器247和249的驱动信号285和287。驱动器247和249将来自控制器150的相应数字水平的信号285和287,分别转变为加热器驱动信号281和283,具有足够的电流水平来驱动第一246和第二248加热器,将灌注流体108加热到操作人员选定的温度范围内。对控制器150检测到灌注流体温度125和127低于操作人员选定的温度范围作出响应,它为第一246和第二248加热器分别设置驱动信号281和283,达到足以继续加热灌注流体108的水平。相反,对控制器150检测到灌注流体温度125和127高于操作人员选定的温度范围作出响应,它降低分别对第一246和第二248加热器的驱动信号281和283。对检测到灌注流体108的温度在操作人员选定的温度范围内作出响应,控制器150将驱动信号281和283维持在恒定或基本上恒定的水平。
优选,控制器150以基本上相同的方式改变驱动信号281和283。但是,情况不必需是这样。例如,每个加热器246和248可以对特定的电流或电压水平驱动信号具有不同的响应。在这样的情况下,控制器150可以以略微不同的水平驱动每个加热器246和248,以从每个加 热器获得相同的温度。根据一种特征,加热器246和248各具有相关校正因子,控制器150储存并使用它们,来确定提供给特定加热器用于获得特定温度结果的特定驱动信号水平。在某些构造中,控制器150将双重传感器124中的一个热敏电阻设置为缺省热敏电阻,在热敏电阻给出两个不同温度读数的情况下,将使用来自缺省热敏电阻的温度读数。在某些构造中,当温度读数处于预定范围中时,控制器150使用两个读数中较高的读数。驱动器247和249将加热器驱动信号281和283施加到加热器组件110的相应驱动导线282a和282b上。
在第二个回路253(加热器温度回路)中,加热器温度传感器120和122向控制器150提供信号121和123,分别指示了加热器246和248的温度。根据说明性实施方案,为加热器246和248设置温度上限(例如通过缺省或由操作人员选择),加热器246和248不允许升高到这以上的温度。当加热器246和248的温度升高并达到温度上限时,传感器121和123将其指示给控制器150,然后降低对加热器246和248的驱动信号281和283,以减少或停止向加热器246和248的电力供应。因此,尽管来自灌注流体温度传感器124的低温信号125或127可以引起控制器150增加加热器246和248的电力,但加热器温度传感器120和122确保了加热器246和248不被驱动到会导致它们相应的加热器板250和252变热到足以损坏灌注流体108的程度。根据各种说明性实施方案,控制器150被设置成将灌注流体的温度维持在大约32℃到大约37℃之间,或大约34℃到大约36℃之间。根据另一个说明性实施方案,控制器150被设置成将加热器板250和252的最高温度限制到低于大约38℃、39℃、40℃、41℃或42℃。
可以看出,如果需要,第二个回路253被构造成超控第一个回路251,使得来自温度传感器120和122的、指示了加热器246和248接近最高可允许温度的温度读数,可以超控来自灌注流体温度传感器124的任何低温信号的影响。就此而言,子系统149确保了加热器板250和252的温度不升高到超过最大可允许温度,即使灌注流体108的温 度还没有达到操作人员选定的温度值。这种超控的特点在发生故障的情况中是特别重要的。例如,如果两个灌注流体温度传感器124都失效了,第二个回路253能够通过对加热器温度传感器120和122独占性切换控制、并将温度设定点降低到较低的值,来阻止加热器组件110过热并损坏灌注流体108。根据一种特征,控制器150考虑到了两个时间常数,被分派为与来自加热器246和248以及灌注流体108的温度测量值相关的延迟,用于优化温度控制的动力学响应。
图14描述了用于为系统100提供容错电力的电力管理系统148的框图。如所示,系统100可以由4种电源中的一种来供电——通过外部AC电源351(例如在北美为60Hz、120VAC,或在欧洲为50Hz、230VAC),或通过三个独立的电池352a-352c中的任何一个。控制器150从AC线路电压可用性传感器354接收数据,该传感器指示了AC电压351是否可以被系统100使用。对控制器150检测到AC电压351不可用作出响应,控制器150向电源切换线路356发送信号,从电池352a-352c中的一个提供系统电力358。控制器150根据电池充电传感器362a-362c确定可用电池352a-352c中哪个充电最满,然后通过切换网络356将该电池切换到操作中。
或者,对控制器150检测到外部AC电压351可用作出响应,确定是否使用可用的AC电压351(例如在整流后)提供系统电力358和向用户界面模块146提供电力、为一个或多个电池352a-352c充电、和/或为用户界面模块146的内部电池368充电,该用户界面模块也具有它自己的内部充电器和充电控制器。为了使用可用的AC电压351,控制器150通过发送信号通过切换系统364,将AC电压351引入到电源350中。电源350接收AC电压351,并将它转变成DC电流,为系统100供电。电源350是通用的,可以操作世界范围内通常使用的任何线路频率和线路电压。根据说明性实施方案,对来自一个或多个电池传感器362a-362c的低电量指示作出响应,控制器150也经切换网络364和充电电路366将电力导向适当的电池。对控制器从传感器370接收 到低电量信号作出响应,也可以或可选地将充电电压367导向用户界面电池368。根据另一种特征,电力管理子系统148选择电池为系统100供电,以便电量最少的优先,保留电量最多的电池。如果目前正用于为系统100供电的电池被用户取出,电力管理子系统148自动切换到下一个电量最少的电池,以继续为系统100供电。
根据另一种特征,电力管理子系统148还使用锁定机构,以防止电池352a-352c在给定时间时从系统100中取出一块以上。如果一块电池被取出,另外两块被机械锁定在系统100中的位置上。就此而言,系统100提供容错水平,以帮助确保电源358总是可用于系统100。
现在将参考图15和16进一步详细描述图11的泵送子系统153。更具体来说,图15是描绘说明性泵送子系统153的概念性框图,图16显示了心脏102的示例性ECG 414,与子系统153描述泵送输出的示例性波385同步。在图16中显示的ECG 414具有P、Q、R、S、T和U峰。泵送子系统153包括与泵接口组件300互相操作连接的灌注流体泵106,如在上面参考图8A-10时更详细地描述的。如图15所示,控制器150通过使用霍尔(Hall)传感器反馈,发送驱动信号339到无刷三相泵马达360,来操作泵送子系统153。驱动信号339引起泵马达轴337旋转,从而引起泵螺杆341将泵驱动器334上和/或下移动。根据说明性实施方案,控制驱动信号339以改变马达轴337的旋转方向和旋转速度,引起泵驱动器334周期性地上下移动。这种周期性运动将灌注流体108泵过系统100。
在操作中,控制器150从整合安装在泵马达轴337中的霍尔传感器388接收第一个信号387,指示泵马达轴337的位置以便转换马达绕组电流的方向。控制器150从轴编码器传感器390接收第二个较高分辨率的信号,指示泵螺杆341的精确旋转位置。从马达当前的换相位置387和当前的旋转位置389,控制器150计算出适当的驱动信号339(幅度和极性),用于造成马达轴337的必要的旋转变化,以引起泵 螺杆341的适当的垂直位置变化,从而获得所需的泵送作用。通过改变驱动信号339的幅度,控制器150可以改变泵送速度(即泵送循环重复的频度),并通过改变旋转方向的变化,控制器150可以改变泵送的冲程体积(例如通过改变循环过程中泵驱动器334移动的距离)。一般来说,循环泵送速度调控了灌注流体108被提供给心脏102的搏动速度,而(对于给定的速度来说)泵送冲程调控了提供给心脏102的灌注流体108的体积。
速度和冲程体积都影响灌注流体108进出心脏102的流速,并间接影响其压力。正如参考图1时提到的,系统包括3个流速传感器134、136和138,以及3个压力传感器126、128和130。如图15中所示,传感器134、136和138向控制器150提供了相应的流速信号135、137和139。同样地,传感器126、128和130向控制器150提供了相应的压力信号129、131和133。控制器150在反馈中使用所有这些信号,以确保提供给灌注泵106的命令对系统100有所需的作用。在某些情况下,正如下面参考图17A-17J时进一步详细讨论的,控制器150可以对指示特定的流速或流体压力超出了可接受范围的信号作出响应,产生各种警报。此外,使用多个传感器使控制器150能够对系统100的机械问题(例如导管阻塞)与心脏102的生物学问题加以辨别。
根据本发明的一种特征,泵送系统153可以被构造成能够在泵送循环的每个时刻控制泵驱动器334的位置,以允许精调泵送速度和体积情况。这进而使泵送系统153能够以任何所需的搏动模式向心脏供应灌注流体108。根据一个说明性实施方案,轴337的旋转位置由轴编码器390感应,并通过控制器150调整,每转至少大约100增量。在另一个说明性实施方案中,轴337的旋转位置由轴编码器390感应,并通过控制器150调整,每转至少大约1000增量。根据另一个说明性实施方案,轴337的旋转位置由轴编码器390感应,并通过控制器150调整,每转至少大约2000增量。对应于泵螺杆341的参比位置,泵螺杆341以及进而泵驱动器334的垂直位置最初被校正到零或地面位置。
根据说明性实施方案,泵送子系统153的位置精确性能够使控制器150精确调控灌注流体108泵送过心脏102。将灌注流体的脉动流与自然心率相同步的这种过程,在本文中被称为“r-波同步”,它将在参考图2、15和16时继续描述。功能正常的心脏具有两相泵送周期——舒张期和收缩期。在舒张期、也称为“静息期”中,心脏的心房157和152收缩,引起心房157和152与心室154和156之间的瓣膜打开,允许血液流入并装在心室154和156中。在收缩期中,负载的心室排出血液,心房157和152打开并充满血液。在该过程中心脏102的周期性的扩张和收缩,可以由心脏的心室ECG波形来表示,在图16中显示为414。图16描绘了与代表子系统153的泵送输出的示例性波385同步的ECG波形414。
泵送子系统153被构造成在某个时刻提供最大的输出,这将导致在最有利的时间将流体108投送到心脏102。在说明性实施方案中,在逆行模式中,泵送子系统153被构造成将流体108泵向心脏102,使得最大泵输出382发生在心脏的舒张期,舒张期在图16显示的S峰之后,是左心室156已经完成了将灌注流体108射过主动脉158的时刻。以这种模式确定泵输出的时间,允许用户将灌注流体108最大限度地注射过主动脉158并进入冠状窦155。定时泵送通过在波385上的点377处开始泵送来实现,该点是点382之前的点,对应于心脏的r-波脉冲380的峰和心室收缩期中期。选择点377,是为了说明在从控制器150提供信号以开始泵送流体的时间与泵出的流体108实际投送到心脏102的时间之间的时间延迟。在另一个例子中,在正常流动模式期间,当心脏的左侧填充和射出灌注流体时(在参考图24A时将更详细讨论),控制器150使泵送子系统同步,在r-波380之后的固定时段开始泵送,以便匹配左心房152的自然充入周期。同步可以由操作人员通过在系统100上的操作软件中预先编程的例行程序、和/或通过手动操作用户界面显示区410的控制器,来进行调节或精调,这将在下面参考图17A-17J时更详细描述。
为了获得同步化的泵输出,控制器150预测心脏的r-波脉冲380将发生的时间,并使泵在ECG 414期间的适当时间进行泵送。为了作出该预测,控制器150测量了来自分别从电极142和144提供的电信号379和381的各种r-波脉冲380的长度。从这些脉冲,控制器150追踪从一次脉冲380到下一次脉冲所流逝的时间,并使用该信息计算隔开两个相继的r-波脉冲的平均运行时间长度。从该信息,控制器150通过将隔开两个相继的r-波脉冲的平均时间加上前一个r-波380的时间上,估计出下一个r-波的时间(并从该估计,确定泵送开始达到最适输出投送的时间是在该估计的r-波之前还是之后的时间)。根据r-波之间的该平均运行隔开时间,控制器150可以选择相对于随后的r-波调整泵输出的时间,这由波385沿着ECG 414向左或向右移动反映,如图16中由箭头383所示。因此,调整波385允许用户调整和自定义泵106的输出时间,以便最适化心脏的填充。此外,也可以调整泵106以增加或减小泵的冲程体积,来自定义泵106提供的流体108的体积,这可以与r-波同步相呼应或独立地进行。
应该指出,尽管子系统153具体与r-波周期385同步,但情况并不必需是这样。在可选的说明性实施方案中,子系统153可以与心脏的任何可用特征同步进行泵送,包括进出特定室或血管的流体压力。此外,子系统153可以被编程,以任意的模式泵送,无论是否是周期性的。
再次参考图11,数据管理子系统接收和储存来自各种其它子系统的数据和系统信息。根据操作人员的需要,数据和其它信息可以被下载到便携式存储装置,或组织在数据库中。储存的数据和信息可以被操作人员访问,并通过操作人员界面子系统146显示。
现在转向操作人员界面子系统146,图17A-17J显示了操作人员界面子系统146的各种说明性显示屏。图17A-17J的显示屏使操作人员能 够从系统100接收信息,并向系统100提供命令。图17A描绘了根据本发明的说明性实施方案的最上层“主页”显示屏400。从显示屏400,操作人员可以访问所有可以从数据获取子系统147获得的数据,并可以向控制器150提供任何所需的命令。正如在参考图17B-17J时更详细描述的,图17A的显示屏400也允许操作人员进入更详细的显示屏,以获得信息、提供命令和设置操作人员可选择的参数。
继续参考图1,显示屏400包括显示区402,它显示了许多关于系统100运行的数字和图形指示。具体来说,显示区402包括离开器官室组件104上主动脉接口162的灌注流体108的主动脉输出压力(AOP)404的读数、主动脉流体压力(AOP)404的波形绘图406、指示流体压力404是太高还是太低的AOP警报图像408(在图17A中警报408显示为“off”)。显示屏400还包括显示区410,具有心脏102正在搏动的速率的数字指示412,心脏102的ECG 414,指示心率412是超过还是低于操作人员设定的阈值的心率(HR)警报图像416,以及指示系统100已经运行了多长时间、包括预先准备时间的时间记录418(将在下面参考图29A进一步详细描述)。数字显示419显示了系统100已经支持心脏102的时间量。指示器警报413在超过操作人员预设的时间限制时作出指示。
显示屏400包括许多其它显示区420、424、432、438、444、450、456、460、462、466、472、480和482。显示区420显示了肺动脉压(PAP)422的数字读数。PAP 422指示从心脏的肺动脉164流出的灌注流体108的压力,通过压力传感器130测量。显示区420还提供了PAP警报指示器424,它在PAP 422超出操作人员预设的范围时发出信号。显示区426指示了灌注流体108离开加热器110时的温度(Temp)428。显示区426还包括温度警报指示器430,它对温度428超出操作人员预设的范围作出响应而发出信号。操作人员预设范围的上限显示为427。显示区432显示了灌注流体108的血细胞比容(HCT)434的读数,HCT警报指示器436用于在HCT 434跌到操作人员预设的阈值 之下时向操作人员发出信号。显示区438显示了灌注流体108的氧饱和度(SvO2)440。显示区438还包括SvO2警报442,用于指示灌注流体108的SvO2 440是否跌到操作人员预设的阈值之下。显示区444指示了灌注流体108在流出主动脉158时的主动脉输出流速(AOF)446。AOF 446由流速传感器134测量。AOF警报448指示了流速446是否跌出操作人员预设的范围。显示区450显示了器官室的流速(CF)452。CF 452指示了灌注流体108在离开器官室104时的流速,由流速传感器136测量。显示区450还包括CF警报454,它对CF 454跌出操作人员预设的范围作出响应来发出信号。显示区456包括图形458,用于在向存储卡传送文件时作出指示。
显示区460显示了每个电池352a-352c(在上面参考图14)的电量程度的图形显示。显示区460也提供了数字指示461,是电池352a-352c在当前操作模式下可以继续运行系统100的剩余时间量。显示区462鉴别操作人员界面模块146是否以无线464模式运行,以及操作人员界面模块146与系统100的其余部分之间无线连接的强度的图形显示463。显示区462还提供了操作人员界面模块电池368(在上面参考图14描述)的剩余电量的图形指示467,以及操作人员界面模块的电池368能够以无线操作模式支持它的剩余时间量的数字指示。显示区466指示了来自气流室176的氧气的流速468。它也提供了机载氧气罐的充满程度的图形指示469,以及机载氧气罐耗尽之前的剩余时间量的数字指示470。显示区472显示了心脏102的心率,以及心脏102经插管在系统100上的时间量476。该区域是上面提到的区域419的重复。显示区480和482分别显示了系统100运行的当前时间和日期。
开动操作人员界面146上的调钮(或鼠标或其它控制单元),例如图18A中显示的调钮626,打开配置菜单484,例如在图17B的显示屏401中所示。如所示,访问配置菜单484覆盖了显示区402和410,使得它们不再显示压力406和心率414的图形描绘,但是继续显示关键的文字/数字信息。正如所示,所有其它显示区也保持不变。这使操 作人员调整系统100的运行,同时继续监测关键信息。根据一种特征,配置菜单484允许操作人员为系统100预先编程所需的操作参数。使用显示屏401,操作人员可以通过选择区域488和490,来分别浏览/编辑工作和舒张(或逆行)模式警报。操作人员可以通过选择区域492和494来设置具体的ECG和LAP图形选项。此外,操作人员可以通过选择区域496和498,来分别设置氧气流速和灌注流体温度。选择区域500,使操作人员能够设置时间和日期,而选择区域502,能够使操作人员选择显示信息的语言。在显示区域484的底部,操作人员具有下述选项:504返回到显示屏400、506取消对操作设置的任何改变、508将改变保存为新的缺省值、或者510将操作设置重新设置为工厂缺省值。
参考图17C-17D,选择浏览/编辑工作模式警报区域488导致了图17D的工作模式警报对话512在图17C的显示区484中打开。工作模式对话512显示了与正常流动模式(前面参考图1和3描述过)有关的参数,并包括为每个正常流动模式警报设置数值阈值的区域。更具体来说,对话512包括:CF警报区域514;PAP警报区域516;AOP警报区域518;LAP警报区域520;灌注流体温度警报区域524;SvO2警报区域526;HCT警报区域528;和HR警报区域530。通过选择特定的警报区域并启动向上532和/或向下534箭头,操作人员可以调整与每个警报相关的每个参数的可接受的最高和/或最低阈值。对话512也包括警报图536a-536i,它们每个与特定的正常流动模式警报相关联。操作人员可以通过选择相关的警报图536a-536i,使任何上述正常流动模式警报能够/不能够工作。使用对话512作出的任何改变,反映在图17A的显示屏400中的相应区域中。
参考图17A、17B和17E,选择浏览/编辑非工作模式警报区域490导致了图17E的静息模式警报对话538在图17C的显示区域484中打开。静息模式对话538显示了与逆行流动模式(在上面参考图1和4时描述过)有关的参数,并包括为每个逆行流动模式警报设置数值阈 值的区域。根据说明性实施方案,正常和逆行流动模式的可用警报是相似的,但不必要相同。此外,即使那些相同的警报,阈值也可以不同。因此,本发明使操作人员能够为运行的每种流动模式选择不同的警报和/或不同的阈值。更具体来说,对话538包括:CF警报区域540;PAP警报区域542;AOF警报区域544;AOP警报区域546;LAP警报区域548;灌注流体温度警报区域550;SvO2警报区域552;HCT警报区域556;和HR警报区域558。通过选择特定的警报区域并启动向上560和/或向下562箭头,操作人员可以调整与每个警报相关的每个参数的可接受的最高和/或最低阈值。对话538也包括警报图5564a-564i,它们每个与特定的正常流动模式警报相关联。操作人员通过选择相关的警报图5564a-564i,使任何上述正常流动模式警报能够/不能够工作。与对话512的情况相同,使用对话538进行的任何改变反映在图17A的显示屏400中的相应区域中。在一个实施方案中,系统100可以被构造成在改变流动模式后,在给定流动模式的警报限制的设置之间自动切换。
参考图17A、17B、17F和17G,操作人员界面146还提供了用于调整各种参数的图形机制。例如,如在上面涉及图16时指出的,用户显示区402的一个优点在于它允许操作人员监测(和调整)子系统153的泵送。显示区410鉴别心脏102的ECG波形414,显示402在波形406中显示了流过主动脉的流体的压力。在这两种显示中,操作人员可以监测泵送情况对心脏的ECG 414的影响,这允许用户调整泵送子系统153的冲程体积、调整泵送子系统153的速度(因此调整泵过系统100的流体108的流速)、手动施加子系统的启动或调整子系统启动的时间(例如通过在r-波380与开始泵送循环之间施加固定的延迟)、或自动编程泵送子系统153用于随着心脏的ECG波形414在预定的时间泵送,根据心脏是以逆行还是正常模式灌注,来按照需要适当地填充心脏。这些泵送调整可以使用操作人员界面146的各种图形框来进行。例如,对操作人员选择位于显示屏410的显示区域484中的ECG图形框选项492作出响应,操作人员界面146显示图17F的对话568。对话 568显示了图414的图形显示574以及光标570。光标570的位置指示了相对于心脏102的ECG 414,泵送子系统153将开始输出泵送冲程的点(即泵送循环中泵的马达106将灌注流体108推向心脏102的部分)。通过转动操作人员界面146上的机械旋纽626(显示在图18A和18B中),操作人员移动光标570的位置,以调整泵送子系统153相对于r-波脉冲380开始输出泵送冲程的时间。正如上面涉及图15和16时描述的,泵送子系统153从ECG传感器142和144接收r-波信号380。泵送子系统153使用r-波信号380以及来自光标570的泵送调整信息,将灌注流体泵送与心脏102的搏动同步。在另一个实施例中,对操作人员按压泵调整钮625作出响应,操作人员界面146显示图17G的对话574。从对话574,操作人员可以选择指示词576并旋转旋钮626,以打开和关闭泵马达106。此外,操作人员可以选择条形图578并旋转旋钮626,来调整被泵送的流体的体积,它被显示为升/分钟。
操作人员界面146还提供了多个警示/提醒讯息。例如,在图17H中,操作人员界面146显示了讯息,用于提醒操作人员连接AC电源来为电池充电。该讯息响应例如控制器150检测到临近的低电量状况出现。操作人员界面146显示图17I的讯息,以证实用户希望进入待机模式,并提醒操作人员插入便携式存储装置例如磁盘或光盘、便携式磁盘驱动器、闪存卡或其它适合的存储装置,以下载和储存与系统100的特定应用有关的信息。操作人员界面146响应所发生的可识别的错误,显示错误讯息,例如图17J的错误讯息。图17J的错误讯息包括例如错误信息580,用于帮助维修技术人员诊断和/或修复错误。
实现系统100操作的说明性控制系统和方法已作描述,现在将讨论系统100的说明性机械特点,以及一次性使用的用后即可丢弃模块634与多次使用模块650单元之间部件的说明性划分。更具体来说,图18A-18B显示了根据本发明的说明性实施方案,图1的系统的机械器具600。如所示,机械器具600包括机壳602和推车604。机壳602在概念上分成上部602a和下部602b机壳部分,并包括前侧面606a、后 侧面606b、左侧面606c和右侧面606d。推车604包括平台608和轮子610a-610d,用于将系统600从一个地方运送到另一个地方。闩锁603将机壳602与推车604固定。为了进一步有助于便携性,系统600还包括铰链安装到机壳602左侧面606c的上部分602a上的把手610,以及安装在机壳602的左侧面606c和右侧面606d的下部分602b上的两个刚性安装的把手612a和612b。
机壳602还包括可拆卸的顶部614,以及前面板615,前板615具有上面板613、中面板616和下面板617,其中中面板和下面板通过铰链616a和616b铰接。顶部614包括把手614a和614b,用于帮助拆卸。在说明性实施方案中,上面板613用旋紧、闩入或以其它方式连接到顶部614上,以便拆除顶部614时也同时拆除上面板613。
如图18A中所示,系统100包括AC电缆618,以及用于固定电缆618的框架620,它们都位于机壳602的左侧面606c的下部分602b上。软件重置开关622,也位于左侧面602c的下部分602b上,使操作人员能够重新启动系统软件和电子组件。
如图18A和18B中所示,器具600还包括操作人员界面模块146,以及用于托住操作人员界面模块146的托架623。操作人员界面模块146包括显示器624,用于向操作人员显示信息,例如通过图17A-17J的显示屏。正如上面提到的,操作人员界面模块146还包括可旋转的和可按压的旋钮626,用于在图17A-17J的各种参数和显示屏之间进行选择。旋钮626也可用于为系统100的自动控制设置参数,以及为系统100的操作提供手动控制。例如,旋钮626可用于向控制器150提供指令,以增加灌注流体流速、气体流速等。在上面涉及图1、14和17A-17J时也讨论过,操作人员界面模块146包括它自己的电池368,并且可以从叉托支架623上拆下,在无线模式下使用。当在叉托支架623中时,电源连接使操作人员界面模块146能够被充电。正如所示,操作人员界面模块还包括控制钮625,用于控制泵、消声或关闭警报、 进入或离开待机模式、进入或调整ECG同步模式,以及开启灌注时钟,这启动了器官护理过程中获得的数据的显示。
如图18B中所示,说明性器具600还包括电池盒628和氧气罐仓630,它们都位于机壳602的右侧面606d的下部分602b上。正如所示,电池盒628装有3块系统电池352a-352c,在上面涉及图14时描述过。根据一种特征,电池盒626包括三个电池锁632a-632c。正如上面涉及图14时描述的,电池锁632a-632c在机械上互相操作,使得在任何给定时间,3块电池352a-352c中只有一块可以被拆下。
用后即可丢弃模块634和多次使用单元650由耐用而重量轻的材料构建。在某些说明性实施方案中,聚碳酸酯塑料杯用于形成单元634和650的一个或多个部件。为了进一步减轻重量,底座635和多次使用模块底座602由重量轻的材料形成,例如碳纤维环氧复合材料、聚碳酸酯ABS-塑料混合物、玻璃强化尼龙、乙缩醛、直链ABS、铝或镁。根据一个说明性实施方案,整个系统600的重量低于大约85磅,其中包括多次使用模块、心脏、电池、气体罐和预先准备、营养、保存和灌注流体,刨除这些项之后,低于大约50磅。根据另一个说明性实施方案,用后即可丢弃模块634的重量,在刨去任何溶液后低于大约12磅。根据另一个说明性实施方案,多次使用模块650在刨去所有流体、电池352a-352c和氧气供应172后,重量低于大约50磅。
继续参考图19A-19C,显示了根据本发明的说明性实施方案,图18A和18B的器具600的各种视图,其中顶部614和上部前面板613被拆下,前中面板打开。参考图19A-19C,系统100被构造成一次性使用用后即可丢弃模块634(在下面参考图24A-25C时详细显示和描述)和多次使用模块650(图20的显示不带有一次性使用模块)。正如在下面进一步详细讨论的,根据说明性实施方案的一种特征,系统100的所有接触血液的部件都包括在一次性使用的用后即可丢弃模块634中,以便使用后,可以将整个一次性使用模块634丢弃,安装新的 模块634,系统在非常短的时间内再次可以使用。
根据说明性实施方案,一次性使用模块634包括底座635,用于支持一次性使用模块634的所有部件。在涉及图24A-25C时将更详细描述,一次性使用模块634的部件包括上面涉及图5A-5F详细描述的器官室组件104、灌注流体储液器160、充氧器114、灌注流体泵接口300,以及所有各种流体流导管和外围的监测部件633。
如图19A-20A所示,拆下顶部614并打开前面板616,操作人员可以容易地接近用后即可丢弃模块634和多次使用模块650的许多部件。例如,操作人员可以安装、拆除并观察营养子系统115的营养物116和保护剂118的供应水平。操作人员也可以控制营养物116和保护剂118注射泵182的运行。操作人员还可以将器官、例如心脏102,插管到器官室组件104中。正如下面参考图21A-21C时详细描述的,这种构造还为操作人员提供了足够的通路,以便将一次性使用模块634安装到多次使用模块650中,和/或从多次使用模块650中拆除。
图20A显示了已经拆除一次性使用模块634的多次使用模块650的前透视图。正如所示,多次使用模块650包括:推车604;机壳602的下部分602b,以及所有安装在它外部的部件,还有包括在其中的部件(在下面进一步详细描述,参考图21A-21C和23A-23C);机壳602的上部分602a,以及所有安装在它外部的部件,包括顶盖614,把手610、612a和612b,以及前面板616;操作人员界面模块146;以及灌注流体泵马达组件106。正如在下面参考图21A-21C时详细描述的,多次使用模块650还包括托架组件638,用于接纳一次性使用模块534并将其锁定在位置上。
如图20A中所示以及在下面参考图22A-22C时进一步详细描述,多次使用模块650还包括前端接口线路板636,用于与用后即可丢弃模块634的前端线路板(在图24D中显示为637)接口连接。正如也在 参考图22A-22C时详细描述的,多次使用模块650与用后即可丢弃模块634之间的电力和驱动信号连接,分别通过前端接口线路板636和前端线路板637上的相应电机械连接器640和647完成。例如,前端线路板637经电机械连接器640和647从前端接口线路板636接收用于用后即可丢弃模块634的电力。前端线路板637还经过前端接口线路板636和电机械连接器640和647,从控制器150接收用于各种部件(例如加热器组件110和充氧器114)的驱动信号。前端线路板637和前端接口线路板636通过光学连接器(在图22B中显示为648)交换控制和数据信号(例如在控制器150与用后即可丢弃模块134之间)。在参考图22A-22F时将更详细描述的,在前端637和前端接口636线路板之间使用的连接器构造,使得即使是在例如器官运输过程中可能经历的、在崎岖地形上运输的过程中,也确保一次性和多次使用模块634和650之间关键的电力和数据互相连络。
如图20A中所示,根据另一种特征,机壳602的上部分602a包括不透流体的盆槽652,它被构造用于捕获可能无意泄漏的任何灌注流体108和/或营养物116和/或保护剂118溶液。盆槽652也防止任何泄漏的流体108或溶液116/118流入到机壳602的下部分602b中。通过这种方式,盆槽652保护了系统100的电子部件免遭任何泄漏的流体108或溶液116/118。被保护的部件包括例如在下面参考图23C和23D时显示并进一步详细讨论的电源板720。盆槽652包括部分658,它向上伸出并防护灌注流体泵106免遭任何无意泄漏的流体。根据另一种特征,盆槽652的尺寸能够容纳任何特定的时间内包含在系统100中的灌注流体108(包括维持溶液116/118)的总体积。
也参考图20B,根据说明性实施方案的另一种特征,盆槽652的泵覆盖部分658的外侧面659包括狭槽660。在下面将参考图21A-21C和24A时进一步详细描述,在将一次性使用模块634安装到多次使用模块650中时,狭槽660与一次性使用模块634上的突出662啮合。
现在转到一次性使用模块634安装到多次使用模块650中,图21A显示了上面提到的位于多次使用模块650上用于接纳一次性使用模块634并将其锁定在位的托架组件638的细部图。图21B显示了正安装在托架组件638上并安装在多次使用模块650中的一次性使用模块634的侧面透视图,图21C显示了安装在多次使用模块650内的一次性使用模块634的侧视图。参考图21A和21B,托架组件638包括两个安装托架642a和642b,它们分别通过安装孔644a-644d和646a-646d安装在上部机壳部分602a的背面板654的内部侧。横杆641架在安装托架642a和642b之间,并与它们旋转连接。锁臂643和645沿横杆641间隔开并径向伸出。每个锁臂643和645包括相应的向下伸出的闭锁突出643a和645b。操纵杆639连接在横杆641上并从其上径向向上伸出。按照箭头651的方向启动操纵杆639,使锁臂643和645朝向机壳602的后部606b旋转。按照箭头653的方向启动操纵杆639,使锁臂643和645朝向机壳602的前部606a旋转。
正如上面在涉及图10时描述的,灌注泵接口组件300包括4个突出的热熔接端321a-321d。如图24A所示,组装期间,突出321a-321d与相应的孔657a-657d对齐,通过将突出321a-321d穿过孔657a-657d热熔接,将泵接口组件300的外侧面304刚性地安装在一次性使用模块底座635的C型托架656上。
参考图10、20B、21A、21B和24A,在安装过程中,在第一步,将一次性使用模块634向下放入多次使用模块650中,同时将一次性使用模块634向前倾斜(显示在图21B中)。该过程将图24A的突出662滑入土20B的狭槽600中。如图10中所示,它也将泵接口组件300的法兰定位在灌注泵组件106的对接端口342中,并将泵接口组件300的锥形突出323a和323b定位在泵组件托架346的部件344a和344b相对应者的顺时针一侧。在第二步中,将一次性使用模块634向后旋转,直到一次性使用模块底座635的锁臂叉托支架672和674与装有弹簧的锁臂638的突出643和645啮合,迫使突出643和645向上(方 向651)旋转,直到锁闭突出643a和645a越过锁臂叉托支架672和674的高度,在这时弹簧使得锁臂638向下(方向653)旋转,允许锁闭突出643a和645a与用后即可丢弃模块底座635的锁臂叉托支架672和674可松开地锁住。这种动作导致图24A的用后即可丢弃模块底座突出622的弯曲表面668旋转,并与图20B的盆槽的狭槽660的直边670啮合。可以使用操纵杆639来向上(方向651)旋转锁臂638,以释放一次性使用模块635。
如图10中所示,该动作也引起泵接口组件300相对于泵组件106逆时针方向旋转,将凸缘328滑入对接端口342的狭槽332中,同时将锥形突出323a和323b滑动到相应的托架构件344a和344b之下。当锥形突出323a和323b滑动到相应的托架构件344a和344b之下时,托架构件344a和344b的内表面与锥形突出323a和323b的锥形外表面啮合,将泵接口组件300的内侧面306拉向泵驱动器334,在泵接口组件300与泵组件106之间形成了不透流体的密封。可以将操纵杆639锁定在位,以将用后即可丢弃模块634刚性容纳在多次使用模块650内。
在上面参考图20A时简单提到,将一次性使用模块374互锁在多次使用模块650中,在多次使用模块650上的前端接口线路板636与一次性使用模块634的前端线路板637之间形成了电和光学互连。电和光学连接使多次使用模块650能够供电、控制一次性使用模块634,并从它收集数据。图22A是概念图,显示了一次性使用的用后即可丢弃模块634的前端线路板637上的各种光学耦合器和电机械连接器,用于与多次使用模块650的前端接口线路板636上的相应光学耦合器和电机械连接器通讯。因为这种对应是一对一的,因此只参考前端线路板637描述了各种光学耦合器和电机械连接器,而没有同时描述前端线路板650。
根据说明性实施方案,前端线路板637经光学耦合器和电机械连接器从前端接口线路板636接收信号。例如,前端线路板637经电机 械连接器712和714从前端接口线路板636接收电力358(也显示在图14中)。前端线路板637向一次性使用模块634的部件、例如一次性使用模块634的各种传感器和转换器供电。任选,前端线路板637在配电前将电力转变成适当的水平。前端接口线路板636还经电机械连接器704和706,向图6E的加热器246上的可用连接282a提供图13的加热器驱动信号281a和281b。同样地,电机械连接器708和710将图13的加热器驱动信号283a和283b与加热器248的282b中的可用连接相偶联。前端线路板637可以经电机械连接器687从前端接口线路板636接收除纤颤命令。对此作出反应,前端线路板637产生具有适当电流和电压水平的除纤颤信号143,并如图5E中显示,经电接口连接235a-235b将信号143与器官室组件104相偶联。
在另一个说明性实施方案中,除纤颤命令可以从外部源(未显示)提供,而不是通过线路板636。例如,以及参考图5E和图1,外部除纤颤装置可以插入图24E中显示的电耦合器613中,该耦合器与电接口连接235a-235b相连。外部除纤颤装置通过耦合器613和接口连接235a和235b将除纤颤信号143发送到电极142和144。然后电极142和144将信号143投送到心脏102。这种可选的实施方案允许用户无需将信号143传过线路板618、636和637就提供纤颤(和起搏)。示例性的外部除纤颤装置可以包括Zoll M系列便携式除纤颤器。
根据说明性实施方案,前端线路板637从温度、压力、流体流速、氧合度/血细胞比容和ECG传感器接收信号,将信号放大,将信号转变为数字格式,并通过光学耦合器将它们提供给前端接口线路板636。例如,前端线路板637将来自加热器板250上传感器120(显示在图6A和13中)的温度信号121,通过光学耦合器676提供给前端接口线路板636。同样地,前端线路板637将来自加热器板252上传感器122(显示在图6A和13中)的温度信号123,通过光学耦合器678提供给前端接口线路板636。前端线路板637还经相应的光学耦合器680和682,将来自热敏电阻传感器124(显示在图6A和13中)的灌注流体温度 信号125和127提供给前端接口线路板636。灌注流体压力信号129、131和133,经相应的光学耦合器688、690和692,从相应的压力转换器126、128和130提供给前端接口线路板636。前端线路板637也通过相应的光学耦合器694、696和698,将来自相应流速传感器134、136和138的灌注流体流速信号135、137和139提供给前端接口线路板636。此外,前端线路板637通过相应的光学耦合器700和702,将来自氧饱和度传感器140的氧饱和度141和血细胞比容145信号提供给前端接口线路板636。
在其它说明性实施方案中,一个或多个前述的传感器直接接线到用于处理和分析的系统主板718上(在下面参考图23D进行描述),因此同时绕过了前端接口线路板636和前端线路板637。当用户倾向于在丢弃前再次使用一个或多个传感器的情况下,这样的实施方案可能是理想的。在一个这样的例子中,流速传感器134、136和138以及氧气和血细胞比容传感器140,通过图23C中显示的电耦合器611直接与系统主板718电偶联,从而绕过了与线路板636和637的任何连接。
上面涉及图11-16时描述过,控制器150使用提供给前端接口线路板636的信号以及其它信号,来发送数据并控制系统100的运行。涉及图17A-17J时描述过,控制器150还显示传感器信息,并可以通过操作人员界面模块146向操作人员显示与传感器信息相关的各种警报。
图22B显示了线路板636和637之间电互连所采用类型的示例性电机械连接器对的操作。同样地,图22C示出了线路板636和637之间光学耦合互连所采用类型的光学耦合器对的操作。同时使用电连接器和光学耦合器的一个优点是它们确保了连接完整性,即使是在系统100在崎岖地形上运输时,例如沿着机场停机坪用轮子运输时,在坏天气下在飞机中运输时,或在崎岖道路上在救护车中运输时。此外,光学耦合器将温度、压力和ECG传感器与系统100的其它部分电绝缘,防止了除纤颤信号损坏系统100。前端板637的电力在位于前端接口板 636上的DC电源中绝缘。
如图22B所示,电机械连接器,例如连接器704,包括位于前端接口线路板636上的一部分,例如部分703,以及位于前端线路板637上的一部分,例如部分705。部分703包括膨大的头部703a,其安装在基本上直的和刚性的干703b上。头部703包括面朝外的基本上平的表面708。部分705包括基本上直的和刚性的销705,销705包括用于与表面708接触的末端705a和装有弹簧的末端705b。销705可以如方向箭头721所示,轴向移进和移出,同时仍维持与膨大的头部703a的表面08的电接触。这种特点使一次性使用模块634即使在经历与在崎岖地形上运输有关的机械扰动的情况下,也能够维持与多次使用模块650的电接触。平的表面708的优点在于它使得多次使用模块650的内部表面易于清洁。根据说明性实施方案,系统100使用连接器在一次性使用的用后即可丢弃模块634与多次使用模块650之间进行电互连。示例性的连接器是Interconnect Devices制造的部件号no.101342。然而,可以使用任何适合的连接器。
使用光学耦合器,例如前端线路板637的光学耦合器684和687,并包括相应的对应物,例如前端接口线路板636的光学耦合器683和685。光学耦合器的光学传送器和光学接收器部分可以位于线路板636或637任何一个上。例如,在ECG信号379的情况下,光学传送器684位于线路板637上,用于接收电信号379,并将它与线路板636上的光学接收器683光学偶联。在通过线路板636和637传送除纤颤器信号(而不是直接到主板718)的情况下,线路板636上的光学传送器685将信号光学偶联到线路板637上的光学接收器687。
在使用连接器电机械连接器的情况下,光学传送器与相应的光学接收器之间的光学对齐的容许公差,使得线路板636和637即使在崎岖地形上的运输过程中,也能够保持光学通讯。根据说明性实施方案,系统100使用Osram制造的部件号为5FH485P和/或5FH203PFA的光 学耦合器。但是,也可以使用任何适合的耦合器。
耦合器和连接器便于数据在系统100内传送。前端接口线路板636和前端板637以步进的方式传送与系统100有关的信息。如图22C所示,线路板636将与控制器150上的时钟同步的时钟信号传送到前端板637。前端线路板637接收该时钟信号,并使用它来使其系统数据(例如温度、压力、ECG、r-波检测或其它所需信息)的传送与控制器150的时钟周期同步。该数据被前端线路板637上的处理器根据时钟信号和预设的数据类型和源地址顺序(即提供数据的传感器的类型和位置)进行数字化。前端接口线路板636从前端线路板637接收数据,并将数据组传送到主板618,由控制器150用于评估、显示和系统控制,如上面参考图11、12和14时所述。在多次使用模块和一次性使用模块之间可以加入其它光学耦合器,用于将控制数据从多次使用模块传送到一次性使用模块,这样的数据包括加热器控制信号或泵控制信号。
在描述过一次性使用模块634与多次使用模块650之间的机械、电和光学相互连接之后,现在将参考图23A-23D讨论多次使用模块650的其它部件,并接下来就图24A-28C描述一次性使用模块634的部件的机械安排。如图23A-23D所示,除去机壳602的壁之后,除了前面讨论过的那些部件之外,多次使用模块650还包括机载气体源170,它位于机壳602的下部分602b中。在图23A-23D中将气体源172绘成罐,由支撑结构712定位在气体罐仓630中,气体罐仓630与罐172邻接。任选,气体源172可以通过皮带和带扣组件714或其它适合的机构进一步固定在气体罐仓630内。具体参考图23B以及如上参考图1时所述,气体源172通过气体调节器174和气体流动室176向系统100提供气体。气体压力传感器132测量气体源172中的气体压力,气体压力表178为气体源172的充满程度提供了可视指示。此外,控制器150与气体流动室176之间的电连接,使控制器150能够自动调节流入充氧器114的气流。
在图23C中最清楚地显示,电池盒628装有电池352a-352c。正如上面参考图14时指出的,锁住机构用于防止在系统100运行时,在给定时刻从电池盒628中取出一块以上的电池352a-352c。
正如上面讨论的,系统100包括多个相互连接的线路板,便于进出系统100和在系统100内的电力分配和数据传送。具体来说,正如上面参考图22A-22E时讨论的以及图23C中显示的,多次使用模块650包括前端接口线路板636,它与一次性使用模块650的前端线路板637光学和电机械偶联。正如也在图23C中显示的,系统100还包括主板718、电力线路板720、以及位于多次使用模块650上的电池接口板711。主板718被构造成允许系统100容错,使得如果在给定线路板的运行中发生错误(如图23D中所示),主板718将泵送和加热参数保存在非易失性内存中。当系统100重新启动时,它可以重新捕获这些参数并继续按照这些参数执行。
参考图23D的概念图,电缆731通过连接器744和730将电力(例如AC电力351)从电源350带到电力线路板720。电源350将AC电力转变成DC电力,并按照上面参考图14的电力子系统时的描述来分配DC电力。还参考图14和图22A,电力线路板720经相应的电缆727和729,将DC电力和数据信号358从连接器726和728偶联到前端接口线路板636上相应的连接器713和715上。电缆729将电力和数字信号同时携带到前端接口板636上。电缆727经前端接口板636将电力携带到加热器110。连接器713和715与一次性使用模块634上前端线路板637上的相应连接器712和714互插(如上参考图22A时所述),向一次性使用模块634提供电力。
如图23D中所示,电力线路板720也从电力线路板720上的连接器732和734,通过电缆733和735将DC电力358和数据信号分别提供给主线路板718上的相应连接器736和738。再参考图14和19A,电缆737将来自主线路板718上的连接器740的DC电力和数据信号, 通过操作人员界面模块叉托支架623上的连接器742,偶联到操作人员界面146上。电力线路板720也经电缆741和743,将来自连接器745和747的DC电力358和数据信号提供给电池接口板711上的连接器749和751。电缆741携带DC电力信号,电缆743携带数据信号。电池接口板711将DC电力和数据分配给电池352a、352b和352c。电池352a、352b和352c包含电子线路,允许它们彼此通讯,以监测相应的电量,如上面参考图14所述,使得控制器150可以监测和控制电池352a-352c的充电和放电。
根据某些说明性实施方案,控制器150位于主线路板718上,执行系统100所需的所有控制和处理。但是,在其它说明性实施方案中,控制器150是分布式的,将某些处理功能位于前端接口线路板636上,某些位于电力线路板720上,和/或某些在操作人员界面模块146中。根据控制器150是否分布在系统100中及其分布的程度,在各种线路板之间提供了合适的电缆。
正如上面参考图19A-19C和23A-23C时描述的,系统100在机械上分成一次性使用的用后即可丢弃模块634和多次使用模块650。前面也描述过,根据说明性实施方案,一次性使用模块634包括系统100的所有或基本上所有与灌注流体108接触的元件/组件,以及用于操作血液接触部件的各种外围部件、流动导管、传感器和支持性电子器件。正如上面参考图22A和23D时讨论的,根据说明性实施方案,模块634不包括处理器,而是依靠控制器150进行控制,控制器150可以例如分布在前端接口线路板636、电力线路板720、操作人员接口模块146和主线路板718之间。但是,在其它说明性实施方案中,一次性使用模块634可以包括它自己的控制器/处理器,例如在前端线路板637上。
参考图24A-28C,接下来将根据其中包括的部件来描述一次性使用模块634。然后,追踪了通过所述部件的示例性正向和逆行流动模式。
首先参考图24A,用后即可丢弃模块634包括底座635,它具有上部分750a和下部分750b。上部分750a包括平台752,用于支持各种部件。下部分750b支撑平台752,并包括用于枢转连接多次使用模块650的结构。更具体来说,下部底座部分750b包括用于刚性安装灌注流体泵接口组件300的C型安装架656,以及用于滑入图20B的狭槽660并与它咬合的突出656。底座下部分750b还提供了用于安装充氧器114的结构。如图25A和25C所示,下部分750b还包括用于安装加热器组件110的结构。此外,储液器160安装于平台725的底面,并延伸到底座下部分750b中。各种传感器,例如O2饱和度和血细胞比容传感器140(显示在图24A中,并在下面参考图28A-28C详细描述)、流速传感器136(显示在图24A中)、流速传感器138(显示在图25B中),位于在底座下部分750b内和/或安装在其上。流动压力顺应室188(显示在图25B中)也位于底座下部分750b中。如图24D所示,底座下部分750b还安装了前端线路板637。位于底座下部分750b中的导管将在下面参考看通过一次性使用模块634的正常和逆行流动途径时进一步详细描述。
参考图24A-25C,正如上面提到的,底座上部分750a包括平台752。平台752包括在其中形成的把手752a和752b,用于帮助安装和将一次性使用模块634从多次使用模块650中拆下。或者,这样的把手可以位于平台757上,允许在将一次性使用模块安装到多次使用模块中的过程中,可以更易于接近。在图24C中最清楚地显示,倾斜的平台757安装在平台752上。器官室组件104安装在倾斜平台757上。根据说明性实施方案,当一次性使用模块634安装在多次使用模块650内时,平台757相对于水平面成大约10°到大约80°的角度,为心脏102在放置于器官室组件104中时的操作提供最佳的角度。在某些说明性实施方案中,平台757相对于水平面成大约20°到大约60°、或大约30°到大约50°的角度。流动模式选择器阀112、流速传感器134、以及灌注流体流动压力顺应室184和186,也安装在倾斜平台757上。
参考图24E,几个流体端口设置在平台752上。例如,流体取样端口754,使操作人员能够通过器官室组件104上的插管接口162,对进和/或出主动脉158的液流取样。流体取样端口755,使操作人员能够通过器官室组件104上的接口170,对进入左心房152的液流取样。此外,流体端口758,使操作人员能够通过器官室104上的肺动脉接口166,对流出肺动脉164的冠脉流取样。根据说明性实施方案,操作人员转动相应的阀754a、755a或758a,从取样端口754、755和758获得液流。来自选定的具体端口的液流在单一的共同出口764处提供。根据一种特征,只有来自选定的最左边端口的液流在出口764处提供。例如,如果操作人员打开两个端口755和758,只有来自端口755的液流在出口764处提供。通过这种方式,系统100降低了操作人员混合来自多个端口样品的可能性。
一次性使用模块634还包括通用注入端口762,其可以与阀762a一起操作,用于使操作人员能够经例如储液器160将药物注入到灌注流体108中。取样端口764和注射端口762都设置在平台752上。位于底座上部分750a上的还有灌注端口766,其可以与阀766a一起操作,用于将营养流体116和保护剂流体118流入灌注流体108。底座上部分750a还包括管774,用于将从供体驱出的血液装入储液器160中。如图24D中所示,一次性使用模块634还包括不通气的盖子776,用于替换选定的流体端口上的通气盖,通气盖在灭菌过程中将无菌气体通过一次性使用模块634时使用。优选,这样的灭菌发生在将一次性使用模块634包装销售之前。
底座上部分750a还包括流动夹190,当心脏102插管于器官室组件104中并以正常流动模式运行时,用于调节施加于左心房152的背压。底座上部分750a还包括细流阀768。细流阀768可以用把手768a打开或关闭,以调节流向左心房152、用于在逆行流动模式过程中润湿左心房152的小流体流。底座上部分750a还包括用于灌注附加溶液的端口770,以及用于清洗充氧器114的端口772,它们可以与相应的阀 770a和772a一起操作。
在图24A和24D中最清楚地显示,底座上部分750还包括流动压力探头126、128和130。正如上面参考图1时描述的,探头126测量了流入/流出主动脉158的灌注流体108的压力。探头128测量通过肺静脉168流入左心房152的灌注流体108的压力。探头130测量流出肺动脉164的灌注流体108的压力。每个探头包括相应的连接器126a、128a和130a(为了清楚起见,所显示的是缩短了的),用于将相应的信号129、131和133偶联到前端线路板637上。
具体参考图24C的一次性使用模块654的横截面视图,储液器160包括几个部件。更具体来说,储液器160包括4个入口:782、784、786和788。入口782将来自器官室194的排液管201的灌注流体108转移到储液器160中。入口784从管774接收驱出的血液。入口786从充氧器114接收氧合的灌注流体108,入口788接收从主动脉158通过背压夹190流出的灌注流体108。储液器160还具有出口790,它将灌注流体提供给单向入口阀191。储液器160还包括消泡器778和过滤器780。消泡器778当灌注流体108进入储液器160时将气泡从中移除。根据说明性实施方案,消泡器由带有防泡涂层的多孔聚氨酯泡沫塑料制成。过滤器780是聚酯毡,当灌注流体进入储液器160时,将碎片、血液颗粒、栓子和气泡从中过滤出去。
正如前面在概述中提到的,在一次性使用模块634中使用的O2饱和度和血细胞比容传感器140,包括超越现有方法的重要优点。图28A-28C描绘了本发明的O2饱和度和血细胞比容传感器140的说明性实施方案。如图28A中所示,传感器140包括内置小管形状的管812部件,它与导管798相连,具有至少一个光学透明的窗口,红外传感器可以通过该窗口提供红外光。在内置小管形状的管812中使用的示例性传感器是由Datamed制造的BL0P4。正如在图28B的横截面图中显示的,小管812是整体成型零件,具有连接器801a和801b。连接器 801a和801b被构造成相连,以分别与导管末端798a和798b的连接插座803a和803b相连。构造小管812与导管末端798a和798b之间的这种相互连接,使得在导管798和小管812内部提供基本上恒定的横截流动面积。因而该构造减少了、并在某些实施方案中基本上消除了在小管812和导管798之间接口814a和814b处的不连续性。减小/消除不连续性使基于血液的灌注流体108能够在减少血红细胞的裂解和降低湍流的情况下流过小管,这能够更准确地读取灌注流体的氧气水平。这也降低了系统100对灌注流体108的损害,最终减少了心脏102被系统100灌注时所受的损伤。
根据说明性实施方案,小管812由透光的材料形成,例如任何适合的透光玻璃或聚合物。如图28A所示,传感器140还包括光学收发器816,用于引导灌注流体108中的光波通过小管812,并用于测量光透射和/或光反射,以确定灌注流体108中氧气的量。正如图28C中显示的,在某些实施方案中,光发射器位于小管812的一侧上,用于测量通过灌注流体108的光透射的检测器位于小管812的相反一侧上。图28C描绘了小管812和收发器816的顶视横截面图。收发器816安装在小管812的周围,使得收发器内部的平表面811和813分别与小管的平表面821和823相配,而收发器816的内部凸起表面815与小管812的凸起表面819相配。在操作中,当紫外光从收发器816发射时,它从平表面811通行过流体108进入小管812,被平表面813接收。平表面813可以被构造成带有检测器,用于测量通过流体108的光透射。
现在,将参考图24A-24D和图25A描述在正常和逆行两种流动模式中,通过一次性使用模块634的流体流动路径。正如上面参考图1-4时描述的,系统100能够以两种操作模式维持心脏102;图3中显示正常流动模式,和图4中显示逆行流动模式。正如上面关于图1提到的,为了在正常与逆行流动模式之间进行改变,系统100提供了流动模式选择器阀112,它详细显示在图26A和26B中。为了在正常流动模式 下运行,操作人员将流动模式选择器阀手把112e设置到图24A中指示的位置。如图26A中所示,这具有通过选择器阀112对准流动路径的作用。具体来说,在正常流动模式中,流体可以流入端口112b,通过流动通道122f,从端口112c流出。此外,流体可以流入端口112d,通过流动通道112g,从端口112a流出。为了在逆行流动模式下运行,操作人员将流动模式选择器阀手把112e设置到图24B中指示的位置。如图26B中所示,这具有通过选择器阀112对准流动路径的作用。具体来说,在逆行流动模式中,流体可以流入端口112b,通过流动通道112h,从端口112d流出。
参考图24A,在正常流动模式中,储液器160向灌注泵接口组件300的单向入口阀191提供灌注流体108。参考图25A,灌注泵106将灌注流体108泵出出口阀310。参考图25C,灌注流体108然后流过导管792和顺应室188,并流入加热器组件110的入口110a。加热器组件110加热灌注流体108,然后将它流出加热器出口110b。参考图24A,加热过的灌注流体108从底座下部分750b中的加热器出口110b流过底座板752,经导管794流入模式选择阀112的端口112b中。也参考图24D,灌注流体108流出模式阀端口112c,经过顺应室186、导管796和压力传感器128,进入器官室组件104上的肺静脉插管接口170。
参考图24A,在正常流动模式中,心脏102将灌注流体108经过肺动脉接口166和压力传感器130泵出肺动脉164。然后导管796将来自肺动脉接口166的灌注流体108流过板752,并流过O2饱和度和血细胞比容传感器140。也参考图25A和25C,导管798然后将来自传感器140的灌注流体108流过流速传感器136,进入充氧器114。然后导管800将来自充氧器114的灌注流体108通过储液器入口786流回到储液器160中。
参考图24A、24D和24E,在正常流动模式中,心脏102也将灌注流体108通过主动脉接口162和压力传感器126泵出主动脉158。导 管802将来自压力传感器126的灌注流体108流过流速传感器134,并返回到流动模式选择器阀112上的端口112d中。夹子804将导管802保持在适当的位置。导管806将来自流动模式选择器阀112的灌注流体108通过顺应室184和背压调节夹190流出端口112a。正如上面提到的,可以调整夹子190来限制通过导管806的液流,以便将正常流动模式期间通过主动脉158观察到的背压,调整到更逼真地模拟正常的生理条件。顺应室184,当灌注流体108被泵送入和泵出它时可以扩张和收缩,它与夹子190互相协作,降低流动压力尖峰,进一步改进对接近正常生理条件的模拟。后负荷夹子190被构造用于密切仿效人体影响主动脉压力、左心房压力和冠脉流的系统血管阻力。导管808通过储液器入口788将灌注流体108返回到储液器160中。
在逆行流动模式中,流动模式选择器阀112如图24B所示定位。参考图24B,储液器160向入口阀191提供灌注流体108。如图25A所示,灌注泵106将灌注流体108泵出出口阀310。如图25C中所示,灌注流体108然后流过导管792和顺应室188,进入加热器组件110的入口110a。加热器组件110加热灌注流体108,然后将它流出加热器出口110b。参考图24B,来自底座下部分750b中加热器出口110b的加热过的灌注流体108,通过底座板752,并经导管794流入模式选择阀112的入口112b。也参考图24D,灌注流体108流出模式阀出口112d,进入导管802,通过流速传感器134、压力传感器126,经主动脉接口162进入主动脉158。然后灌注流体108流过冠状窦155和冠脉血管的其它部分。
参考图24B,在逆行流动模式中,心脏102将灌注流体108泵出肺动脉164,并通过肺动脉接口166和压力传感器130。导管796然后将来自肺动脉接口166的灌注流体流过板752,并进入O2饱和度和血细胞比容传感器140。也参考图25A和25C,导管798然后将来自传感器140的灌注流体108流过流速传感器136,进入充氧器114。导管800将来自充氧器114的灌注流体108通过储液器入口786返回到储液器 160中。在逆行流动模式中,基本上没有灌注流体经肺静脉168和肺静脉接口170泵送入或泵出左心房152,除了少量灌注流体被细流阀768从流动模式选择器阀112周围的导管794转入到顺应室186中之外。正如上面提到的,细流提供了足够的灌注流体108,以在逆行流动过程中保持左心房152的润湿。
如上所述,系统100的说明性实施方案具有一个或多个用于测量流体流和压力的传感器或探头。探头和/或传感器可以从标准的商业来源获得。流速传感器134、136和138是常规的超声流动传感器,例如可以从Transonic Systems Inc.,Ithaca,N.Y获得。流体压力探头126、128和130可以是常规的、应变仪压力传感器,可以从MSI或G.E.Thermometric获得。或者,可以在器官室连接器中嵌入预先校正过的压力传感器芯片,并与数据收集位点例如前端板637连接。
在描述了系统100的说明性实施方案的电和机械部件和功能性及其某些运行模式之后,下面将参考图29A和29B的说明性器官获取和移植程序来描述系统100。更具体来说,图29A是流程图900,描述了在供体位置获取供体心脏102以及将它插管于系统100中的示例性方法。图29B描绘了在准备插管中用于操作心脏102的具体注意点,图30是流程图902,是在受体位点从系统100中取出供体器官102并将其移植到患者中的示例性方法。
如图29A中所示,获得和制备用于插管和运输的心脏102的过程从提供适合的器官供体904开始。将器官供体带到供体位置,此后,接收和制备用于插管和运输的心脏102的过程以两条互相交叉的途径906和908继续向下进行。途径906主要包括制备用于移植的供体心脏102,而途径908主要包括制备系统100用于接收供体心脏102,然后经系统100将心脏102运输到受体位点。
具体参考图29A,第一条途径906包括从供体910驱血,供体心 脏914停跳,移出心脏916,以及制备心脏102用于插管918到系统100中。具体来说,在驱血步骤910中,取出供体的血液放在一边,以便在系统100保存期间,它可以用于灌注心脏102。该步骤通过将导管插入供体的动脉或静脉血管系统中、允许供体的血液流出供体并收集到血液收集袋中来进行。允许供体的血液流出,直到收集到必需量的血液,典型为1.0-2.5升,随之取下导管。然后将通过驱血提取的血液过滤,在准备使用系统100时,加入到系统100的流体储液器160中。或者,可以使用带有过滤器并整合有插管和血液收集袋的仪器,用单一步骤从供体驱血并过滤白细胞和血小板。这样的过滤器的例子是PallBC2B过滤器。在驱出供体的血液之后,在步骤914中,用心脏停搏液注射供体心脏102来暂时中止搏动,准备获取心脏102。
在心脏102停跳后,将心脏102从供体中植出916,并准备918装载在系统100上。一般来说,植出心脏916和准备装载918的步骤包括切断心脏102的血管与供体的胸腔内部之间的连接,缝合各种切断的连接,然后从胸腔中抬起心脏102。
更具体来说,如图29B中所示,切断右和左肺动脉164a和164b,通过外科缝线901a或其它适合的机构缚住右肺动脉164a。缚住防止了流体流过左肺动脉164a的切断的末端903a。正如上面参考图24A-24B时描述的,左肺动脉164b保持未缝合,以便使其插管于器官室组件104中,从而允许灌注流体108流过左肺动脉164b,通过肺动脉插管接口170,返回储液器160。左肺静脉168b和169b以及右肺静脉168a和169a也被切断,除了单独的肺静脉169b之外,全都用外科缝线901b、901c和901d分别结扎。这防止流体流过右肺静脉168a和169a的切断的末端903b和903c,或流过左肺静脉168b的切断的末端903d,但是允许未结扎的肺静脉通过肺静脉接口170插管于器官室组件104中。正如上面参考图24A-24B时描述的,这种安排允许灌注流体108流过右肺动脉164b,通过肺动脉接口166,返回到充氧器114。或者,血液可以通过插管于肺动脉主干从右心室排出。肺动脉主干没有显示,但是包 括肺动脉164的分支164a和164b与右心室159之间的肺动脉164的节段。上腔静脉161也被切断,一旦将心脏与系统100连接并开始搏动后,用缝线901e缚住,防止流体流过其末端903e。下腔静脉163同样被切断并用缝线901f缚住或缝合,以防止流体流过其末端903f。主动脉158也被切断(在说明性实施方案中在冠状窦155下游点),但是没有结扎,允许它插管于器官室组件104。在一个实施方案中,主动脉158插管于主动脉连接器,它可以容易地连接到主动脉接口170上。
继续参考图29A的流程图,在心脏血管被切断并适当结扎后,接着,通过将心脏102插入器官室组件104并将主动脉158、左肺动脉164b和肺静脉169b插管于器官室组件104中的适当位点,将心脏102装载于系统100上。
通常,从还捐献了肺的供体获得的心脏缺失了部分或所有左心房152。在这种情况下,通过将主动脉158与右肺动脉164a或肺动脉主干(没有显示,但在上面描述过)进行插管,并允许任何剩余的左心房152部分在保存期间保持开放,心脏102仍然可以连接仪器并以逆行模式灌注。
继续参考图29A,在通过途径906准备心脏的过程中,通过途径908的步骤准备系统100,以便预先准备它并等待接收心脏102,一旦心脏102准备好就可以进行插管和运输。通过将心脏102快速地从供体转移到系统100,以及随后用灌注流体108灌注心脏102,医学操作人员可以最小化心脏102被剥夺氧气和其它营养物的时间量,从而减少在当前的器官护理技术过程中产生的局部缺血和其它有害效应。在某些实施方案中,在用心脏停搏液灌注心脏102与开始将灌注流体108通过系统100流过心脏102之间的时间量,少于大约15分钟。在其它说明性实施方案中,之间的时间少于大约1/2小时,少于大约1小时,少于大约2小时,或甚至少于大约3小时。同样地,在将心脏植入器官护理系统100与将心脏102带到接近生理温度(例如大约34℃到大 约37℃之间)之间的时间,发生在短的时间段内,以便减少心脏组织中的局部缺血。在某些说明性实施方案中,时间段少于大约5分钟,在其它应用中,它可能少于大约1/2小时,少于大约1小时,少于大约2小时,或甚至少于大约3小时。根据某些说明性实施方案,可以不使用心脏停搏液将心脏从供体直接转移到系统100,在这样的应用中,开始流入温暖的灌注流体108的时间和/或心脏达到接近生理温度的时间同样少于大约5分钟,少于大约半小时,少于大约1小时,少于大约2小时,或甚至少于大约3小时。在一个实施方案中,供体心脏在从供体取出之前没有停搏,并且在心脏102仍然搏动时连接到系统100上。
如图29A中所示,在途径908中,通过一系列步骤来准备系统100,包括准备一次性使用模块634(步骤922),使用预先准备溶液预先准备系统100(步骤924),过滤来自供体的血液并将其加入到系统100的储液器160中(步骤912),以及将心脏102连接到系统100中(步骤904)。具体来说,准备一次性使用模块634的步骤922包括用后即可丢弃一次性使用模块634的组装。适合的组件显示在例如图24A-24D、图25A-25C和图26中。在模块634组装或提供在适合的组件中之后,接着通过上面参考图21A-21C时描述的过程,将它插入到多次使用模块650中。
在步骤924中,将装载的系统100用预先准备溶液预先准备,这在下面参考表1进行更具体的详细描述。根据一种特征,为了帮助预先准备,系统100提供了器官旁路导管810,在图27A中显示安装在器官室组件104中。按照描绘,旁路导管包括三个段810a-810c。810a段与肺动脉插管接口170相连。810b段与主动脉插管接口810b相连,810c段与肺静脉插管接口166相连。使用这样连接/插管于器官室组件104中的旁路导管810,操作人员可以在实际操作过程中使系统100将灌注流体108循环流动所使用的所有路径。这使系统100在将心脏102插管到位以前,能够被完全测试和预先准备。
在下一步912中,将来自供体的血液过滤并加入到储液器160中。过滤过程通过完全或部分除去白细胞和血小板,帮助降低了炎性过程。此外,将供体血液与一种或多种营养溶液116和/或保存溶液118混合,形成灌注流体108。在步骤926中,如上面参考图24B时描述的,通过在旁路导管810就绪的情况下,将灌注流体108以逆行流动模式泵过系统100,用其预先准备系统100。在预先准备步骤926中,当灌注流体108循环通过系统100时,在它通过加热器组件110时被加温到所需温度。所需的温度范围和加热的运用在上面参考图6A到6E时和涉及图13时描述过。在步骤920中,在用灌注流体108预先准备系统100后,取下旁路导管810,按照上面的描述和图27B中所示将心脏102装在系统100上。
在将心脏102装于系统100上之后,起动泵104,将流动模式阀112定位于逆行流动模式(上面参考图1和4时描述过),将灌注流体108以逆行流动模式泵过主动脉,进入心脏102的血管系统。温暖、富含氧气和营养物质的灌注流体108通过心脏102的泵送,使得心脏102在接近正常生理模式下离体发挥机能。具体来说,温暖的灌注流体108在灌注通过心脏时温暖了心脏102,可以使心脏102以其自然方式重新开始搏动。在某些情况下,可能希望帮助心脏102重新开始其搏动,这可以通过向心脏102提供手工按摩或除纤颤信号143(如图22E所示)来进行。这可以按照上面参考图5A-5F的器官室组件和图17A-17J的操作人员界面146的描述来进行。
在步骤920中将心脏装在系统100上之后,随后的步骤928和930允许操作人员测试心脏102和系统100,并评估它们相应的状况。说明性地,步骤928包括评估分别来自传感器142和144(位置如图27A中所示)的ECG信号379和381,以及来自传感器140的灌注流体108的血细胞比容145和氧饱和度141水平。正如参考图12和图17A-17I时进一步描述的,操作人员也可以监测在心脏102插管时,系统100的流体流动、压力和温度。正如上面参考图5E和5F时描述的,测试 步骤928也可以包括通过抬起器官室104的外盖196、和通过柔性膜198b间接触碰/检查心脏102,使操作人员触碰/检查心脏102。在评估步骤930过程中,根据测试928过程中获得的数据和其它信息,操作人员决定是否和如何调整系统100的性质(例如流体流动,压力和温度),以及是否向心脏102提供附加的除纤颤、或其它需要的处理模式。操作人员在步骤932中进行任何这样的调整,然后重复步骤928和930,来重新测试和重新评估心脏102和系统100。在某些实施方案中,在调整步骤932期间,操作人员也可以选择在心脏102上进行外科、治疗或其它程序。例如,操作人员可以对心脏的生理适合性进行评估,例如进行超声或其它成像测试,对心脏进行超声心动图或诊断测试,测量动脉血气水平和其它评估性测试。
在另一种应用中,在步骤932期间或之后,系统100允许医学操作人员在植出后但是在植入到供体中之前,评估器官与目标受体的相容性。例如,在器官插管于系统100时,操作人员可以对器官进行人类白细胞抗原(HLA)匹配测试。这样的测试可能需要12个小时或更长,它们的进行是为了确保器官与目标受体的相容性。上述的使用系统100进行的器官保存,可以允许保存时间超过完成HLA匹配所需的时间,有可能产生改进的移植后结果。在HLA匹配测试的例子中,可以在将保护液泵送入心脏的同时对心脏进行HLA测试。
根据另一个说明性实施方案,在通过步骤932确定心脏的机能之后,操作人员可以对心脏进行外科手术或提供治疗或其它处理,例如免疫抑制处理、化疗、遗传测试和治疗、或放射治疗。因为系统100允许心脏102在接近生理温度、流体流速和氧饱和度水平下被灌注,在调整步骤932后,心脏102可以长时间维持(例如至少3天以上的期间,超过至少一周,至少3周,或一个月以上),以允许重复地评估和处理。
根据说明性实施方案,测试928、评估930和调整932步骤可以使 用在逆行流动模式下运行的系统100来进行,或可以使用在正常流动模式下运行的系统100来进行。在正常流动模式中,操作人员可以在正常或接近正常的生理血液流动条件下测试心脏102的功能。根据评估930,如果需要的话,可以在步骤932中调整系统100的设置,以修改流动、加热和/或其它特征,以在步骤934中使心脏102稳定,准备在步骤936中运输到受体位点。在测试和评估心脏102和系统100以确保性能适合之后,在步骤936中将装有心脏102的系统100运输到受体位点。
现在参考图30,移植过程的第一个阶段942包括重复在离开供体位点936之前马上进行过的测试928和评估930步骤。如果心脏102的功能和特征不合格,系统100可以被适度调整942,例如,以提供适合的流体氧合度或营养水平,或者增加或降低适合的流体温度。正如上面提到的,可以对心脏102进行外科和/或其它治疗/矫正程序,以及测试928和评估930。根据说明性实施方案,在受体位点的测试可以以逆行流动模式、正常流动模式或二者的组合来进行。
在步骤946中,在测试完成后,将系统置于正常/正向流动模式。在某些实施方案中,直到左心房152和肺静脉164被插管、在系统中存在足够的运行体积、心脏表现出稳定的电活性、ABG和电解质在可接受的范围内、SvO2>80%、和血液温度在大约34℃到大约36℃之间以后,才开始步骤946。步骤946可以通过减慢和/或停止系统100的逆行泵送、然后以正向模式重新开始泵送来完成。在某些实施方案中,在以正向模式重新开始之前,用户打开主动脉取样端口754a,通过将压力控制夹190逆时针旋转来松开它,然后将泵106的流速增加到大约1.0L/分钟,将流动控制阀112设置到正常/正向流动,并将泵106的流速增加到大约2.0L/分钟,以允许血液102置换系统100的灌注液管线(例如802)中的空气,并通过心脏102的左侧,经过储液器返回管路808中。然后用户关闭主动脉取样端口754a。
然后在步骤950中,将从泵106排出的灌注流体108的流速增加到临床医生选择的水平(通常在大约1L/分钟到大约5L/分钟之间),接近于心脏102在正常搏动模式下起作用时所提供的生理流速。在步骤952中,以与上面涉及步骤928和930时所描述的相同的方式,再次测试心脏102和系统100。临床医生也可以选择对心脏进行任何其它测试或评估,例如超声心动图、电解质测定、心脏酶测定、代谢物测定、血管内超声评估、压力-容量环评估以及Millar压力评估。
在受体位点处的第三阶段946中,准备将心脏102移植到受体中。该阶段包括步骤956,将泵106断电以停止灌注流体108的流动。接下来,在步骤958中,将心脏102停搏,例如通过与在供体位点处步骤914中所做的相同的方式,给心脏注射心脏停搏液。在步骤960中,将心脏102去掉插管,并从器官室组件106中取出。在步骤962中,通过首先拆除缝合901a-901f,然后将心脏102插入受体的胸腔,并将各个心脏血管(例如158、164a、164b、168a、168b、169a、169b和903a-903f)与受体内它们适合的匹配血管缝合,将心脏102植入到受体患者中。
尽管已经描述了用于心脏除纤颤、向心脏投送起搏信号、以及对从灌注流体获取的样品进行血液化学分析的外部装置和方法,但是将这些特征整合在便携式系统中,也可能是有益的。这些特征包括除纤颤、起搏、诊断性ECG感应,以及血液化学分析。
如上所述,系统100使用了预先准备溶液,也使用了灌注流体108,灌注流体108将营养补充剂116溶液和保护剂溶液118与血液制品或合成的血液制品混合,形成了灌注流体108。接下来将描述预先准备、补充剂116和保护剂118溶液。
根据某些实施方案,选择并按比例制备具有特定溶质和浓度的溶液,使器官能够在生理或接近生理条件下发挥功能。例如,这样的条件包括将器官的功能维持在或接近生理温度下,和/或将器官保存在允 许正常的细胞代谢、例如蛋白合成的状态下。
在某些实施方案中,溶液从组分与流体混合形成的组合物、从稀释更浓的溶液、或从浓缩更稀的溶液而形成。在示例性实施方案中,适合的溶液包括能源,一种或多种在移植之前或期间帮助器官继续其正常生理功能的刺激剂,以及一种或多种选择和按比例配制、使得器官在灌注期间继续其细胞代谢的氨基酸。细胞代谢包括例如在灌注期间发挥功能的同时进行蛋白合成。某些说明性的溶液是基于水的,而其它说明性的溶液是非水性的,例如基于有机溶剂、基于离子性液体或基于脂肪酸的。
溶液可以包含一种或多种富含能量的成分,以帮助器官执行其正常生理功能。这些成分可以包括能够代谢的富含能量的物质,和/或灌注过程中器官可用于合成能源的物质成分。富含能量的分子的示例性来源包括例如一种或多种碳水化合物。碳水化合物的例子包括单糖、二糖、寡糖、多糖或其组合,或其前体或代谢物。尽管不意味着进行限制,但适合用于溶液的单糖的例子包括辛糖;庚糖;己糖,例如果糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖和塔罗糖;戊糖例如核糖、阿拉伯糖、木糖和来苏糖;丁糖例如赤藓糖和苏糖;以及丙糖例如甘油醛。尽管不意味着进行限制,但适合于溶液的二糖的例子包括(+)-麦芽糖(4-O-(α-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖),(+)-纤维二糖(4-O-(β-D-吡喃葡萄糖基)-D-吡喃葡萄糖),(+)-乳糖(4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-β-D-吡喃葡萄糖),蔗糖(2-O-(α-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-呋喃果糖苷)。尽管不意味着进行限制,但适合用于溶液的多糖的例子包括纤维素、淀粉、直链淀粉、支链淀粉、硫酸粘多糖(例如硫酸皮肤素,硫酸软骨素,舒洛地特(sulodexide),间质聚糖,硫酸乙酰肝素,艾杜聚糖(idosanes),肝素和类肝素),以及糖原。在某些实施方案中,使用了醛糖、酮糖二者的单糖、二糖和多糖,或其组合。单糖、二糖和/或多糖,包括在本文中描述和未描述的,它们的一种或多种异构体,包括对映异构体、非对映异构体和/或 互变异构体,都可以使用在本文描述的溶液中。在某些实施方案中,一种或多种单糖、二糖和/或多糖可能已经被化学修饰,例如通过衍生和/或保护(使用保护基团)一个或多个官能团。在某些实施方案中,碳水化合物,例如右旋糖或其它形式的葡萄糖,是优选的。
其它可能的能源包括腺苷三磷酸(ATP),辅酶A,丙酮酸,黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD),硫胺素焦磷酸盐酸盐(辅羧酶),β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD),β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH),以及核苷的磷酸衍生物,即核苷酸,包括单、二和三磷酸(例如UTP,GTP,GDF和UDP),辅酶,或其它具有类似的细胞代谢功能的生物分子,和/或其代谢物或前体。例如,考虑到了腺苷、鸟苷、胸苷(5-甲基尿苷)、胞苷和尿苷的磷酸衍生物,以及其它天然和化学修饰的核苷。
在某些实施方案中,提供了一种或多种碳水化合物以及磷酸源,例如核苷酸。碳水化合物帮助使器官能够在灌注过程中产生ATP或其它能源。磷酸源可以通过ATP、ADP、AMP或其它源直接提供。在其它说明性实施方案中,磷酸通过磷酸盐提供,例如磷酸甘油、磷酸钠或其它磷酸离子。磷酸可以包括其处于任何离子状态的任何形式,包括质子化形式和带有一个或多个反离子的形式。
溶液可以包括一种或多种器官刺激物,用于帮助器官在灌注期间的正常生理功能。在某些说明性实施方案中,当被移植的器官是心脏时,提供了心脏刺激物,使心脏在灌注和移植期间能够继续起功能(例如继续搏动)。这样的刺激物可以包括例如儿茶酚胺,例如肾上腺素和/或去甲肾上腺素,它们帮助心脏的搏动。其它心脏刺激物也可以使用,例如某些形式的肽和/或多肽(例如血管加压素,海葵素(Anthropleurin)-A和海葵素-B),和/或β1/β2-肾上腺素受体阻断剂(例如CGP 12177),布林纳罗(buplinarol),吲哚洛尔,烯丙洛尔和强心甙。也可以使用一种或多种天然产物,例如洋地黄(地高辛)、 沼泽水苏苷和/或阿魏酸。例如上面提到的刺激物,可以包括在溶液中,或在使用时由用户加入。
在某些情况下,提供了其它的成分,来帮助器官在灌注期间进行其代谢。这些成分包括例如腺嘌呤和/或腺苷的形式或衍生物,它们可用于ATP合成,用于维持内皮功能,和/或用于减弱局部缺血和/或再灌注损伤。根据某些实施方案,镁离子源与磷酸一起提供,在某些实施方案中,与腺苷一起提供,以便在被灌注的器官的细胞中进一步加强ATP的合成。
本文描述的溶液可以包含一种或多种氨基酸,优选为多种氨基酸,以支持器官的细胞的蛋白合成。适合的氨基酸包括例如任何天然存在的氨基酸。氨基酸可以是各种对映异构或非对映异构形式。例如,溶液可以使用D-或L-氨基酸,或其组合,即对映异构地富集了更多D-或L-异构体的溶液或消旋的溶液。适合的氨基酸也可以是非天然存在的或修饰的氨基酸,例如瓜氨酸、鸟氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、β-氨基酸例如β-丙氨酸、氨基己酸,或其组合。
某些示例性溶液包括一些但不是所有天然存在的氨基酸。在某些实施方案中,溶液包括必需氨基酸。例如,溶液可以被制备成含有一种或多种或所有下列氨基酸:
甘氨酸
丙氨酸
精氨酸
天冬氨酸
谷氨酸
组氨酸
异亮氨酸
亮氨酸
甲硫氨酸
苯丙氨酸
脯氨酸
丝氨酸
苏氨酸
色氨酸
酪氨酸
缬氨酸
乙酸赖氨酸
在某些实施方案中,非必需和/或半必需氨基酸不包括在溶液中。例如,在某些实施方案中,不包括天冬酰胺、谷氨酰胺和/或半胱氨酸。在其它实施方案中,溶液含有一种或多种非必需和/或半必需氨基酸。因此,在其它实施方案中,包括了天冬酰胺、谷氨酰胺和/或半胱氨酸。
溶液还可以包含电解质、特别是钙离子,用于促进酶反应、心肌收缩性和/或器官内凝血。其它电解质也可以使用,例如钠、钾、氯化物、硫酸盐、镁和其它无机和有机带电荷物质,或其组合。应该指出,任何下文中提供的成分,只要化合价和稳定性许可,在适合和适当时,都可以提供成离子形式、质子化或非质子化形式、盐或游离碱形式,或提供成离子或共价取代物与其它成分的组合,其中的其它成分使成分水解并可以在水性溶液中使用。
在某些实施方案中,溶液含有缓冲成分。例如,适合的缓冲系统包括一水2-吗啉乙磺酸(MES),二甲胂酸,H2CO3/NaHCO3(pKa1),柠檬酸(pKa3),双(2-羟乙基)-亚氨基-三(羟甲基)-甲烷(Bis-Tris),N-氨甲酰基甲基亚氨基乙酸(ADA),3-双[三(羟甲基)甲基氨基]丙烷(Bis-Tris丙烷)(pKa1),哌嗪-1,4双(2-乙磺酸)(PIPES),N-(2-乙酰胺基)-2-氨基乙磺酸(ACES),咪唑,N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸(BES),3-(N-吗啉)丙磺酸(MOPS),NaH2PO4/Na2HPO4(pKa2),N-三(羟甲基)甲基-2-氨基乙磺酸(TES),N-(2-羟乙基)-哌嗪-N′-2-乙 磺酸(HEPES),N-(2-羟乙基)哌嗪-N′-(2-羟基丙磺酸)(HEPPSO),三乙醇胺,N-[三(羟甲基)甲基]甘氨酸(Tricine),三羟甲基氨基乙烷(Tris),甘氨酰胺,N,N-双(2-羟乙基)甘氨酸(Bicine),甘氨酰甘氨酸(pKa2),N-三(羟甲基)甲基-3-氨基丙磺酸(TAPS),或其组合。在某些实施方案中,溶液含有碳酸氢钠、磷酸钾或TRIS缓冲液。
溶液可以包含其它成分,以帮助维持器官并保护它免于灌注过程中的局部缺血、再灌注损伤和其它有害效应。在某些示例性实施方案中,这些成分可以包括激素(例如胰岛素)、维生素(例如成人多种维生素,例如多种维生素MVI-Adult)、和/或类固醇(例如地塞米松和甲强龙)。
另一方面,与溶液一起提供了血液制品,以在代谢期间支持器官。示例性的适合的血液制品可以包括全血和/或其一种或多种组分,例如血清、血浆、白蛋白和血红细胞。在使用全血的实施方案中,可以将血液通过除去白细胞和血小板的过滤器,以减少热原、抗体和/或其它可能在器官中引起炎症的项目。因此,在某些实施方案中,溶液使用了已至少部分除去白细胞的全血,和/或已至少部分除去血小板的全血。
优选提供的溶液处于生理温度,并在整个灌注和重新循环期间维持在它附近。本文中使用的“生理温度”,是指在大约25℃到大约37℃之间的温度,例如在大约30℃到大约37℃之间,例如在大约34℃到大约37℃之间。
表1显示了在示例性水性预先准备溶液中使用的成分。表1中的成分量相对于彼此并相对于在溶液中使用的水性溶剂的量(在示例性实施方案中为大约500mL),可以按比例调整到适合。在某些实施方案中,水性溶剂的量在±大约10%之间变化。
表1
示例性预先准备溶液的组成(大约500mL水溶液)
成分 | 量 | 说明 |
甘露糖醇 | 12.5g | ±大约10% |
氯化钠 | 4.8g | ±大约10% |
氯化钾 | 185mg | ±大约10% |
七水硫酸镁 | 185mg | ±大约10% |
甘油磷酸钠 | 900mg | ±大约10% |
示例性预先准备溶液通过预先准备步骤924加入到系统100中,正如参考图29A时更全面描述的。
对于营养补充溶液116来说,在某些实施方案中,它包含一种或多种碳水化合物,也可以包含磷酸源。营养补充溶液116通常维持在大约5.0到大约6.5的pH,例如大约5.5到大约6.0。
表2显示了在示例性营养补充溶液116中使用的成分。在某些实施方案中,营养溶液116还包含甘油磷酸钠。表2中的成分量相对于在溶液116中使用的水性溶剂的量(大约500mL),并可以按需成比例放大。在某些实施方案中,水性溶剂的量在±大约10%之间变化。
表2
示例性营养溶液的成分(大约500mL)
成分 | 含量 | 说明 |
葡萄糖 | 40g | ±大约10% |
在某些实施方案中,营养溶液116包含一种或多种碳水化合物,也可以包含磷酸源。营养溶液116通常维持在大约5.0到大约6.5的pH,例如大约5.5到大约6.0。
保存溶液118可以包含一种或多种保护剂。在示例性实施方案中, 包含了一种或多种心脏刺激剂,以帮助心脏102在灌注和移植过程中的正常生理功能。这样的刺激物可以包括例如儿茶酚胺,如肾上腺素和/或去甲肾上腺素,它们促进心脏的搏动。
其它成分也可以添加到保存溶液118中,包括例如腺苷、镁、磷酸、钙,和/或其来源。在某些情况下,提供了附加的成分,以帮助器官在灌注过程中进行其代谢。这些成分包括例如腺苷的形式,它们可用于ATP合成、用于维持内皮功能、和/或用于减弱局部缺血和/或再灌注损伤。成分也可以包括其它核苷,例如鸟苷、胸苷(5-甲基尿苷)、胞苷和尿苷,以及其它天然或化学修饰的核苷,包括其核苷酸。根据某些实施方案,镁离子源与磷酸源一起提供,在某些实施方案中,与腺苷一起提供,以进一步增加被灌注的器官的细胞中ATP的合成。也可以加入多种氨基酸来支持心脏102的细胞进行蛋白合成。可用的氨基酸可以包括例如任何天然存在的氨基酸,以及上面提到的那些。
表3显示了可以在如上所述用于保存器官的溶液118中的成分。溶液118可以包含表3中描述的一种或多种成分。
表3
用于保存溶液的示例性组成的成分
成分 | 在保存溶液中的示例性浓度范围 |
丙氨酸 | 大约1mg/L-大约10g/L |
精氨酸 | 大约1mg/L-大约10g/L |
天冬酰胺 | 大约1mg/L-大约10g/L |
天冬氨酸 | 大约1mg/L-大约10g/L |
半胱氨酸 | 大约1mg/L-大约10g/L |
胱氨酸 | 大约1mg/L-大约10g/L |
谷氨酸 | 大约1mg/L-大约10g/L |
谷氨酰胺 | 大约1mg/L-大约10g/L |
甘氨酸 | 大约1mg/L-大约10g/L |
组氨酸 | 大约1mg/L-大约10g/L |
羟脯氨酸 | 大约1mg/L-大约10g/L |
[0290]
异亮氨酸 | 大约1mg/L-大约10g/L |
亮氨酸 | 大约1mg/L-大约10g/L |
赖氨酸 | 大约1mg/L-大约10g/L |
甲硫氨酸 | 大约1mg/L-大约10g/L |
苯丙氨酸 | 大约1mg/L-大约10g/L |
脯氨酸 | 大约1mg/L-大约10g/L |
丝氨酸 | 大约1mg/L-大约10g/L |
苏氨酸 | 大约1mg/L-大约10g/L |
色氨酸 | 大约1mg/L-大约10g/L |
酪氨酸 | 大约1mg/L-大约10g/L |
缬氨酸 | 大约1mg/L-大约10g/L |
腺嘌呤 | 大约1mg/L-大约10g/L |
ATP | 大约10μg/L-大约100g/L |
腺嘌呤核苷酸 | 大约10μg/L-大约100g/L |
ADP | 大约10μg/L-大约100g/L |
AMP | 大约10μg/L-大约100g/L |
抗坏血酸 | 大约1μg/L-大约10g/L |
D-生物素 | 大约1μg/L-大约10g/L |
维生素D-12 | 大约1μg/L-大约10g/L |
胆固醇 | 大约1μg/L-大约10g/L |
右旋糖(葡萄糖) | 大约1g/L-大约150g/L |
成人多种维生素 | 大约1mg/L-大约20mg/L或1单位小瓶 |
肾上腺素 | 大约1μg/L-大约1g/L |
叶酸 | 大约1μg/L-大约10g/L |
谷胱甘肽 | 大约1μg/L-大约10g/L |
鸟嘌呤 | 大约1μg/L-大约10g/L |
肌醇 | 大约1g/L-大约100g/L |
核黄素 | 大约1μg/L-大约10g/L |
核糖 | 大约1μg/L-大约10g/L |
硫胺素 | 大约1mg/L-大约10g/L |
尿嘧啶 | 大约1mg/L-大约10g/L |
氯化钙 | 大约1mg/L-大约100g/L |
NaHCO3 | 大约1mg/L-大约100g/L |
硫酸镁 | 大约1mg/L-大约100g/L |
氯化钾 | 大约1mg/L-大约100g/L |
[0291]
甘油磷酸钠 | 大约1mg/L-大约100g/L |
氯化钠 | 大约1mg/L-大约100g/L |
磷酸钠 | 大约1mg/L-大约100g/L |
胰岛素 | 大约1IU-大约150IU |
血清白蛋白 | 大约1g/L-大约100g/L |
丙酮酸 | 大约1mg/L-大约100g/L |
辅酶A | 大约1μg/L-大约10g/L |
血清 | 大约1ml/L-大约100ml/L |
肝素 | 大约500U/L-大约1500U/L |
甲强龙 | 大约200mg/L-大约500mg/L |
地塞米松 | 大约1mg/L-大约1g/L |
FAD | 大约1μg/L-大约10g/L |
NADP | 大约1μg/L-大约10g/L |
腺苷 | 大约1mg/L-大约10g/L |
鸟苷 | 大约1mg/L-大约10g/L |
GTP | 大约10μg/L-大约100g/L |
GDP | 大约10μg/L-大约100g/L |
GMP | 大约10μg/L-大约100g/L |
表4显示了在示例性保存溶液118中使用的成分。表4中提供的量描述了相对于表中其它成分的优选量,并可以按比例调整,以提供足够量的组合物。在某些实施方案中,表4中列出的量可以在±大约10%内变化,并仍然可以用于本文描述的溶液中。
表4
示例性保存溶液的成分
成分 | 量 |
腺苷 | 大约675mg-大约825mg |
二水氯化钙 | 大约2100mg-大约2600mg |
甘氨酸 | 大约315mg-大约385mg |
L-丙氨酸 | 大约150mg-大约200mg |
L-精氨酸 | 大约600mg-大约800mg |
L-天冬氨酸 | 大约220mg-大约270mg |
L-谷氨酸 | 大约230mg-大约290mg |
[0296]
L-组氨酸 | 大约200mg-大约250mg |
L-异亮氨酸 | 大约100mg-大约130mg |
L-亮氨酸 | 大约300mg-大约380mg |
L-甲硫氨酸 | 大约50mg-大约65mg |
L-苯丙氨酸 | 大约45mg-大约60mg |
L-脯氨酸 | 大约110mg-大约140mg |
L-丝氨酸 | 大约80mg-大约105mg |
L-苏氨酸 | 大约60mg-大约80mg |
L-色氨酸 | 大约30mg-大约40mg |
L-酪氨酸 | 大约80mg-大约110mg |
L-缬氨酸 | 大约150mg-大约190mg |
乙酸赖氨酸 | 大约200mg-大约250mg |
七水硫酸镁 | 大约350mg-大约450mg |
氯化钾 | 大约15mg-大约25mg |
氯化钠 | 大约1500mg-大约2000mg |
右旋糖 | 大约25gm-大约120gm |
肾上腺素 | 大约0.25mg-大约1.0mg |
胰岛素 | 大约75单位-大约150单位 |
MVI-成人 | 1单位小瓶 |
甲强龙 | 大约200mg-500mg |
碳酸氢钠 | 大约10-25mEq |
在溶液118的示例性实施方案中,将表4中的成分以其中列出的相对量混合在每大约1L的水性流体中,形成溶液118。在某些实施方案中,将表4中的成分以其中列出的相对量混合在每大约500mL水性流体中,然后与也大约500mL的溶液116混合,提供大约为1L水性流体的维持溶液116/118。在某些实施方案中,溶液116、118和/或116/118中水性流体的量,可以在±大约10%内变化。溶液118的pH可以调整到大约7.0到大约8.0之间,例如大约7.3到大约7.6。溶液118可以被灭菌,例如通过压热,以提供纯度改善。
表5列出了另一种示例性保存溶液118,含有具有表5中确定的成分并与水性流体混合的组织培养基,其可用于本文描述的灌注流体108 中。表5中列出的成分的量是彼此相对的,并相对于使用的水性溶液的量。在某些实施方案中,使用了大约500mL水性流体。在其它实施方案中,使用大约1L水性溶液。例如,大约500mL保存溶液118与500mL营养溶液116混合,产生了大约1L维持溶液116/118。在某些实施方案中,水性溶液的量可以在±大约10%内变化。成分的量和水性溶液的量可以按比例改变,以适合使用。保存溶液118的pH,在该实施方案中,可以被调整到大约7.0到大约8.0,例如大约7.3到大约7.6。
表5
另一种示例性保存溶液的组成(大约500mL水性溶液)
组织培养基成分 | 量 | 说明 |
腺苷 | 750mg | ±大约10% |
二水氯化钙 | 2400mg | ±大约10% |
甘氨酸 | 350mg | ±大约10% |
L-丙氨酸 | 174mg | ±大约10% |
L-精氨酸 | 700mg | ±大约10% |
L-天冬氨酸 | 245mg | ±大约10% |
L-谷氨酸 | 258mg | ±大约10% |
L-组氨酸 | 225mg | ±大约10% |
L-异亮氨酸 | 115.5mg | ±大约10% |
L-亮氨酸 | 343mg | ±大约10% |
L-甲硫氨酸 | 59mg | ±大约10% |
L-苯丙氨酸 | 52mg | ±大约10% |
L-脯氨酸 | 126mg | ±大约10% |
L-丝氨酸 | 93mg | ±大约10% |
L-苏氨酸 | 70mg | ±大约10% |
L-色氨酸 | 35mg | ±大约10% |
L-酪氨酸 | 92mg | ±大约10% |
L-缬氨酸 | 171.5mg | ±大约10% |
乙酸赖氨酸 | 225mg | ±大约10% |
七水硫酸镁 | 400mg | ±大约10% |
氯化钾 | 20mg | ±大约10% |
氯化钠 | 1750mg | ±大约10% |
[0302] 因为氨基酸是蛋白的构成单元,每种氨基酸的独特特性赋予蛋白某些重要性质,例如提供结构和催化生化反应的能力。在保存溶液中提供的氨基酸的选择和浓度,除了提供蛋白结构之外,还为正常的生理功能提供了支持,例如提供能量的糖类的代谢,蛋白代谢的调控,矿物质的运输,核酸(DNA和RNA)的合成,血糖的调节以及电活性的支持。此外,在保存溶液中发现的特定氨基酸的浓度,可用于可预测地稳定维持溶液116/118和灌注流体108的pH。
保存溶液118的某些实施方案包含肾上腺素和多种氨基酸。在某些实施方案中,保存溶液118包含电解质,例如钙和镁。
在一个实施方案中,维持溶液116/118由包含一种或多种氨基酸的保存溶液118、与包含一种或多种碳水化合物例如葡萄糖或右旋糖的营养溶液116组合形成。维持溶液116/118还可以含有添加剂,例如本文描述的那些,在输注到器官灌注系统中之前即刻的使用时点施用。例如,可以包含在溶液中或由用户在使用时点加入的附加添加剂,包括激素和类固醇,例如地塞米松和胰岛素,以及维生素,例如成人多种维生素,例如用于输注的成人多种维生素,例如MVI-Adult。其它的小分子和大的生物分子也可以包含在溶液中,或由用户在使用时点通过端口762加入,例如治疗药物和/或通常与血液或血浆相关的成分,例如白蛋白。
在某些实施方案中,可以包含在本文描述的组合物、溶液和系统中的治疗药物包括激素,例如甲状腺激素,例如T3和/或T4甲状腺激素。其它可以包含的治疗药物包括药物例如抗心律失常药物,例如用于心脏治疗,以及β阻断剂。例如,在某些实施方案中,在器官灌注之前或期间,一种或多种甲状腺激素、一种或多种抗心律失常药物、和一种或多种β阻断剂,被加入到营养溶液116、保存溶液118和/或维持溶液116/118中。上述的治疗药物也可以在器官灌注之前或期间,直接加入到系统中,例如灌注流体108中。
进一步参考表4,在示例性保存溶液118中使用的某些成分是分子,例如小的有机分子或大的生物分子,它们如果通过灭菌,将由于例如分解或变性而失活。根据系统100,溶液118的可失活成分,可以与溶液118的其余成分分开制备。分开制备包括通过已知技术分别纯化每种成分。溶液118的其余成分通过例如压热进行灭菌,然后与生物学成分混合。
表6列出了按照该两步方法,可以分开纯化并在灭菌后加入到本文描述的溶液中的某些生物学成分。这些附加的或补充的成分可以个别地、以各种组合、作为组合物全部一次地、或作为混合溶液,加入到溶液118、116、116/118、预先准备溶液或其组合中。例如,在某些实施方案中,表6中列出的肾上腺素、胰岛素和MVI-Adult,被加入到维持溶液116/118中。在其它例子中,表6中列出的甲强龙和碳酸氢钠被加入到预先准备溶液中。在加入到溶液118、116、116/118和/或预先准备溶液中之前,附加成分也可以以一种或多种组合混合,或全部混合在一起置于溶液中。在某些实施方案中,附加成分通过端口762直接加入到灌注流体108中。表6中列出的成分的量,相对于彼此和/或相对于在表1-5的一个或多个中列出的成分的量,以及在制备溶液116、118、116/118和/或预先准备溶液中使用的水性溶液的量,可以根据适合的所需溶液的量按比例调整。
表6
在使用前添加的示例性生物学成分
成分 | 量 | 类型 | 说明 |
肾上腺素 | 大约0.50mg | 儿茶酚胺激素 | ±大约10% |
胰岛素 | 大约100单位 | 激素 | ±大约10% |
MVI-成人 | 1mL单位小瓶 | 微生物 | ±大约10% |
甲强龙 | 大约250mg | 类固醇 | ±大约10% |
碳酸氢钠 | 大约20mEq | 缓冲剂 | ±大约10% |
[0311] 在一个实施方案中,提供在维持溶液116/118中使用的组合物,其含有一种或多种碳水化合物、一种或多种器官刺激物,以及多种氨基酸,但是不包括天冬酰胺、谷氨酰胺或半胱氨酸。组合物也可以包括其它物质,例如在上面描述的溶液中使用的那些。
在另一个实施方案中,提供了用于灌注器官、例如心脏的系统,系统包含器官和基本上无细胞的组合物,组合物包含一种或多种碳水化合物、一种或多种器官刺激物,以及多种氨基酸,但是不包括天冬酰胺、谷氨酰胺或半胱氨酸。基本上无细胞包括基本上不含细胞物质的系统;具体来说,不是源自于细胞的系统。例如,基本上无细胞包括从非细胞来源制备的组合物和溶液。
另一方面,溶液116和118可以提供成包括一种或多种器官维持溶液的试剂盒的形式。示例性的维持溶液,可以在用于器官灌注流体108的一种或多种流体溶液中包含上面鉴定的成分。在某些实施方案中,维持溶液116/118可以包含多种溶液,例如保存溶液118和营养溶液116和/或补充组合物或溶液,或者可以包含可以在流体中复溶以形成一种或多种溶液116/118的干燥成分。试剂盒还可以在一种或多种浓缩溶液中包含来自溶液116和/或118的成分,其中浓缩溶液在稀释后,提供了本文描述的保存、营养和/或补充溶液。试剂盒还可以包含预先准备溶液。在示例性实施方案中,维持溶液包含例如上面描述的保存溶液118和营养溶液116,以及例如上面描述的预先准备溶液。
在某些实施方案中,试剂盒提供成单个包装,其中试剂盒含有一种或多种溶液(或通过与适当的流体混合来配制一种或多种溶液所需的成分),用于灭菌、灌注期间的流动和温度控制、以及将试剂盒应用于器官灌注所必需或适合的使用和其它信息的说明。在某些实施方案中,试剂盒只提供有单一溶液116、118和/或116/118(或在与适当的流体混合后用于溶液中的成套干成分),单一溶液116、118和/或116/118(或成套干成分),与一套说明书和在系统100中操作溶液116、 118和/或116/118所必需或有用的其它信息或材料一起提供。
另一方面,系统、溶液和方法可用于在灌注期间将治疗药物投送到器官。例如,上面描述的一种或多种溶液和/或系统可以包含一种或多种药物、生物物质、基因治疗载体、或其它在灌注过程中投送到器官的治疗药物。适合的示例性治疗药物可以包括药物、生物物质或两者。适合的药物可以包括例如抗真菌剂、抗微生物剂或抗生素、抗炎剂、抗增殖剂、抗病毒剂、类固醇、类视黄醇、NSAIDs、维生素D3和维生素D3类似物、钙通道阻断剂、补体中和剂、ACE抑制剂、免疫抑制剂和其它药物。适合的生物物质可以包括蛋白;适合的生物物质还可以包括载有一个或多个用于基因治疗应用的基因的载体。
例如,适合的类固醇包括但不限于雄性和雌性类固醇激素,雄激素受体拮抗剂和5-α-还原酶抑制剂,以及皮质类固醇。具体的例子包括但不限于阿氯米松、氯倍他索、肤轻松、氟考龙、二氟可龙、氟替卡松、氯氟舒松、莫美他松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、曲安奈德、倍他米松和地塞米松,及其各种酯和丙酮化合物。
适合的类视黄醇包括但不限于视黄醇、视黄醛、异维A酸、阿曲汀、阿达帕林、他扎罗汀和蓓萨罗丁。
适合的NSAIDs包括但不限于萘普生、舒洛芬、酮洛芬、布洛芬、氟比洛芬、双氯芬酸、吲哚美辛、塞来昔布和罗非考昔。
适合的维生素D3类似物包括但不限于度骨化醇、西奥骨化醇、卡泊三醇、他卡西醇、骨化三醇、麦角骨化醇和骨化二醇。
适合的抗病毒剂包括但不限于三氟尿苷、西多福韦、阿昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦、万乃洛韦、更昔洛韦和二十二醇。
适合的人类碳酸酐酶抑制剂包括但不限于美舍唑咪、乙酰唑胺和杜塞酰胺。
适合的抗增殖剂包括但不限于5-FU、紫杉醇、道诺霉素和丝裂霉素。
适合的抗生素(抗微生物)剂包括但不限于枯草杆菌肽、氯己定、二葡萄糖酸氯己定、环丙沙星、氯林可霉素、红霉素、庆大霉素、洛美沙星、甲硝哒唑、米诺环素、莫西沙星、莫匹罗星、新霉素、氧氟沙星、多粘菌素B、利福平、芦氟沙星、四环素、妥布霉素、三氯生和万古霉素。本文描述的抗病毒和抗细菌前药可用于治疗反应适当的系统感染。
在某些实施方案中,用于灌注流体108的溶液系统,包含了含有第一种溶液例如保存溶液118的第一个室,第一种溶液包含一种或多种心脏刺激物和多种氨基酸,但不包括天冬酰胺、谷氨酰胺或半胱氨酸,以及含有第二种溶液例如营养溶液116的第二个室,第二种溶液包含一种或多种碳水化合物例如右旋糖。系统还可以包括灭菌系统,用于在用溶液灌注心脏之前,对第一种溶液和第二种溶液进行灭菌。在某些实施方案中,一种或多种溶液118和116含有一种或多种治疗药物。在某些实施方案中,溶液系统包括含有例如上面描述的预先准备溶液的第三个室,预先准备溶液含有一种或多种碳水化合物。在某些实施方案中,第一种溶液118包含肾上腺素、腺苷、胰岛素、一种或多种免疫抑制剂、多种维生素和/或一种或多种电解质。
可以获得某些实验数据来描述本文描述的溶液的某些实施方案以及它们在器官灌注中的应用。某些数据显示在图31-33中。图31描绘的图,证实了在根据系统100的实施方案以正向模式进行灌注的器官中电解质的稳定性。在与图31有关的实施方案中,器官是心脏,其中灌注以正向模式(如上所述),通过将含有溶液116/118的灌注流体 108泵向左心房152并泵出主动脉158来进行。灌注速度为大约30mhr。正如从图31看到的,各种电解质钠、钾、钙和氯化物离子以及溶解的葡萄糖的水平,在器官插管于灌注系统100之前到插管于系统100中之后6个小时的灌注过程中,保持在稳定的水平。
图32描绘的图,证实了在根据系统100的另一个实施方案进行逆行灌注的器官中电解质的稳定性。在与图32有关的实施方案中,器官是心脏,其中灌注通过将含有溶液116/118的灌注流体108泵送入主动脉158并泵过冠状窦155来进行。灌注速度为大约30mL/hr。正如可以从图32看到的,各种不同电解质钠、钾、钙和氯化物离子以及溶解的葡萄糖的水平,在从器官插管于灌注系统100之前到插管后6个小时的整个灌注过程中,保持在稳定的水平。图32还证明了电解质和葡萄糖的水平保持在与器官的基线(BL)正常生理状态时相似的水平上。
图33描绘的图,证实了按照本发明的另一个实施方案进行灌注的器官的动脉血气分布。正如可以从图33看到的,各种血气二氧化碳和氧的水平、以及pH水平,在整个6个小时的灌注过程中保持在稳定的水平。图33还证明了二氧化碳、氧和pH的水平,保持在与器官正常生理状态的两个基线(BL)测量值相似的水平上。图31-33证明了本系统和方法将器官维持在稳定的生理或近生理条件下的能力。
在本发明的另一个方面,乳酸被用作被分离的供体心脏灌注状态的指示剂。在动脉血中,使用标准血液化学分析仪或器官护理系统100内置的动脉在线乳酸分析仪探头来测量乳酸。静脉血(已经通过冠状窦)的乳酸使用与上述相似的技术来测量。V-A乳酸差值使用下面的公式来计算:乳酸V-A差值=静脉(冠状窦)血乳酸-动脉血乳酸。
V-A差值指示了灌注状态。
如果V-A差值具有负(-)值,静脉血(冠状窦)比动脉血的乳酸少。这表明心脏实际上在代谢乳酸,这是心肌细胞得到了充分的灌注 和氧气的征象。
如果V-A差值具有零(0)值,静脉一侧的乳酸与动脉血中相等。这表明心肌细胞不产生或代谢乳酸。该状态表明心肌细胞充分的灌注,但是,需要连续测量来证实这种平衡状态不发生迁移。
如果V-A差值具有正(+)值,心肌细胞缺乏氧,并开始产生乳酸作为无氧代谢的副产物。为解决这个问题,操作人员将增加冠脉流以确保足够的灌注,并增加向心肌细胞投送氧气和底物的速度。
连续(至少每小时)测量乳酸V-A差值,指示分离的心脏在器官护理系统100上的整个维护时期,为操作人员提供对该心脏的灌注状态的连续评估。连续测量使得操作人员可以估计乳酸V-A差值的趋势数据。
图34描绘了指示灌注充分的连续乳酸差值。垂直轴指示乳酸值(mmol/L),水平轴是时间(分钟)。下面的表提供了动脉乳酸(乳酸A)、静脉乳酸(乳酸V)和乳酸V-A差值(乳酸VA差)的值,以及灌注时钟上以分钟计的时间。
表7
乳酸A | 乳酸VA差 | 乳酸V | 灌注时间 |
1.87 | 0 | 1.87 | 0 |
20 | |||
40 | |||
1.63 | -0.24 | 1.39 | 60 |
80 | |||
100 | |||
1.01 | -0.08 | 0.93 | 120 |
140 | |||
0.91 | -0.08 | 0.83 | 160 |
[0337] 对应于图34的连续乳酸信息表。
值得注意的是,在整个灌注时间中V-A差值为零以下。这表明灌注充分,心肌细胞不产生乳酸。在一个实施方案中,连续读数可以提供V-A差值的趋势。此外,乳酸值降低的趋势表明心肌细胞正代谢乳酸。这些指示与移植后的正性结果有关。
图35是器官护理系统100上人类心脏的连续乳酸V-A差值估算的例子。值得注意的是乳酸值的增加,表明了心肌细胞正产生乳酸,并且VA差值为正值。这表明灌注不足,并与供体心脏的局部缺血损伤相关,导致不适合于移植的临床决定。此外,乳酸值增加的趋势表明了乳酸的生产,并表明心肌细胞缺乏足够的氧气。
表8
乳酸A | 乳酸VA差 | 乳酸V | 灌注时间 |
1.32 | -0.06 | 1.26 | 10 |
1.45 | 0.11 | 1.56 | 30 |
4.54 | 0.11 | 4.65 | 150 |
4.81 | 180 | ||
8.1 | -0.1 | 8 | 250 |
8.7 | -0.5 | 8.2 | 280 |
对应于图35的连续乳酸信息表。
连续乳酸差值可以与其它生理参数组合使用,用于评估心肌组织对移植的适合性。例如,可以使用主动脉高压(灌注压力)和连续乳酸V-A差值,来评估器官护理系统100上的分离的心脏的冠状血管开放。
具体来说,在器官护理系统100上的心脏中观察到存在升高的主动脉压,与升高的、正上升的或中性的乳酸V-A差值相结合,可以指 示被灌注的心脏的冠状血管狭窄。这可以用升高的压力作为对血液流动的阻力高的信号和进一步向心肌细胞投送的氧较低或不足的信号,导致了乳酸的产生和异常的V-A差值来解释。
应该理解,尽管已经结合各种说明性实施方案对本发明进行了描述,但上面的描述其目的是说明性的,而不是限制本发明的范围,本发明的范围由随附的权利要求书限定。例如,根据本公开可以实现多种系统和/或方法,它们仍然处在本发明的范围之内。其它的方面、优点和修改在所附权利要求书的范围之内。所有在本文中引用的参考文献以其全文引为参考,并作为本申请的一部分。
Claims (21)
1.一种用于评估离体心脏对移植的适合性的方法,包括:
a)将心脏放置在器官护理系统的保护室中,
b)将心脏与灌注流体回路相连,以将流体灌注到心脏,
c)将灌注流体泵送给心脏,以及,
d)监测心脏中的乳酸,以评估心脏状态,所述监测包括:
i)测量动脉导管中灌注流体的第一乳酸值,
ii)测量静脉导管中灌注流体的第一乳酸值,以及
iii)将动脉导管中的第一乳酸值与静脉导管中的第一乳酸值进行比较来测量第一V-A乳酸差值,
vi)在随后的时间点上重复步骤i)-iii)一次或多次来测量随后的V-A乳酸差值随时间的变化;
e)将V-A乳酸差值随时间的变化与心脏对移植的适合性相关联。
2.权利要求1的方法,其中V-A乳酸差值以规则的时间间隔测量。
3.权利要求1的方法,其中在测量第二V-A乳酸差值之前大约60分钟或以下测量第一V-A乳酸差值。
4.权利要求1的方法,其中监测乳酸值的总时间长度超过1小时。
5.权利要求1的方法,还包括f)测量动脉导管中的灌注压。
6.权利要求5的方法,还包括:g)将动脉导管中的灌注压和V-A乳酸差值随时间的变化与心脏冠状血管开放相关联。
7.一种用于评估离体心脏对移植的适合性的方法,包括:
a)将心脏放置在便携式器官护理系统的保护室中,
b)将灌注流体在包括心脏的导管回路中流动,
c)测量动脉导管中的灌注流体的乳酸值,
d)测量静脉导管中灌注流体的乳酸值,
e)将动脉导管中的乳酸值与静脉导管中的乳酸值进行比较来获得第一V-A乳酸差值,
f)在随后的时间点上重复步骤c)-e)来获得第二V-A乳酸差值,以及
g)将第一V-A乳酸差值和第二V-A乳酸差值之间的变化与心脏对移植的适合性相关联。
8.权利要求7的方法,还包括:h)测量动脉导管中的灌注压。
9.权利要求8的方法,还包括:i)将动脉导管中的灌注压和V-A乳酸差值随时间的变化与心脏冠状血管开放相关联。
10.一种用于评估离体心脏对移植的适合性的方法,包括:
a)将心脏放置在器官护理系统的保护室中,
b)通过心脏主动脉的逆行灌注将灌注流体泵送入心脏,
c)提供灌注流体经心脏的右心室离开心脏的流动,
d)测量导向心脏主动脉的流体的乳酸值,
e)测量导出心脏右心室的流体的乳酸值,
f)将导向主动脉的流体的乳酸值与导出右心室的流体的乳酸值进行比较来获得第一V-A乳酸差值,
g)在随后的时间点上重复步骤c)-f)来获得第二V-A乳酸差值,以及
h)将第一V-A乳酸差值和第二V-A乳酸差值之间的变化与心脏对移植的适合性相关联。
11.权利要求10的方法,其中步骤f)包括从导出心脏的灌注流体的乳酸值中减去导向心脏主动脉的灌注流体的乳酸值,以确定V-A乳酸差值。
12.权利要求10的方法,还包括:i)测量导向心脏主动脉的流体的压力。
13.一种用于评估离体心脏对移植的适合性的方法,包括:
a)将心脏放置在器官护理系统的保护室中,
b)经动脉导管将灌注流体泵送入心脏,
c)经静脉导管提供灌注流体离开心脏的流动,
d)测量导向心脏的流体的乳酸值,
e)测量导出心脏的流体的乳酸值,
f)将导向心脏的流体的乳酸值与导出心脏的流体的乳酸值进行比较来获得第一V-A乳酸差值;
g)在随后的时间点上重复步骤d)-f)来获得第二V-A乳酸差值;以及h)将第一V-A乳酸差值和第二V-A乳酸差值之间的变化与心脏对移植的适合性相关联。
14.权利要求13的方法,其中步骤f)包括从导出心脏的流体的乳酸值中减去导向心脏的流体的乳酸值,以确定V-A乳酸差值。
15.权利要求13的方法,还包括:
i)测量导向心脏的流体的压力,以及
ii)将导向心脏的流体的压力和V-A乳酸差值随时间的变化与心脏对移植的适合性相关联。
16.一种用于评估离体心脏对移植的适合性的方法,包括:
a)将心脏放置在器官护理系统的保护室中,
b)将心脏维持在有功能和活的状态,所述维持包括
(i)用灌注流体灌注心脏,
(ii)测量动脉导管中的灌注流体的乳酸值,
(iii)测量静脉导管中灌注流体的乳酸值,
(iv)将动脉导管中的乳酸值与静脉导管中的乳酸值进行比较来获得第一V-A乳酸差值,
(v)在随后的时间点上重复步骤(ii)-(iii)来获得第二V-A乳酸差值;
c)将第一V-A乳酸差值和第二V-A乳酸差值之间的变化与心脏对移植的适合性相关联。
17.权利要求16的方法,其中V-A乳酸差值以规则的时间间隔测量。
18.权利要求1 7的方法,其中规则的时间间隔是少于大约60分钟。
19.权利要求17的方法,其中测量乳酸值的总时间长度在1小时以上。
20.一种用于离体心脏移植的方法,包括:
a)将心脏放置在器官护理系统的保护室中,
b)将心脏与灌注流体回路相连,以将流体灌注到心脏,
c)将灌注流体泵送给心脏,
d)测量动脉导管中灌注流体的第一乳酸值,
e)测量静脉导管中灌注流体的第一乳酸值,
f)将动脉导管中的乳酸值与静脉导管中的乳酸值进行比较来测量第一V-A乳酸差值,
g)在随后的时间点上重复步骤d)-f)来获得第二V-A乳酸差值;以及
h)将第一V-A乳酸差值和第二V-A乳酸差值之间的变化与心脏对移植的适合性相关联。
21.权利要求20的方法,其中随后的时间点为60分钟以下。
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