CN101754759A - 用作pi3激酶抑制剂的喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及使用喹啉衍生物抑制PI3激酶的活性/功能的方法。本发明还涉及通过给药喹啉衍生物治疗一种或多种选自下列疾病状态的方法：自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、变态反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、精子活动力、移植排斥、移植物排斥和肺损伤。

Description

用作PI3激酶抑制剂的喹啉衍生物
技术领域
本发明涉及喹啉衍生物的用途，其用于调节，特别是抑制磷脂酰肌醇3’OH(phosphoinositides 3’OH)激酶家族(下文中称作PI3激酶)，适宜地为PI3Kα、PI3Kδ、PI3Kβ和/或PI3Kγ(特别是PI3Kα)的活性或功能。适宜地，本发明涉及喹啉衍生物在治疗一种或多种选自下述疾病状态的用途：自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、变态反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、精子活动力、移植排斥、移植物排斥和肺损伤，特别是癌症。
发明背景
细胞膜代表了可以参与各种信号转导途径的第二信使的大仓库(largestore)。在关注效应酶在磷脂信号传导途径(signaling pathway)中的功能和调节时，这些酶由膜磷脂群(I类PI3激酶(例如PI3Kα))生成第二信使，属于二元特异性激酶，这意味着它们可以同时显示出：脂质激酶(磷脂酰肌醇的磷酸化)和蛋白质激酶活性，显示能够将作为底物的蛋白质磷酸化，包括将自磷酸化作用作为分子内调节机制。磷脂信号传导(signaling)的这些酶受各种细胞外信号，例如生长因子、丝裂原、整联蛋白(细胞-细胞间相互作用)、激素、细胞因子、病毒和神经递质激活，例如下文方案I中所述的，同时还受其它信号传导分子的细胞内调节(串话，其中原始信号可以激活通过细胞内信号传导事件向PI3K传导信号的第二步骤中的某些平行途径)，例如小GTP酶、激酶或磷酸酯酶。细胞内调节还可以通过细胞癌基因或肿瘤抑制基因的异常表达或者缺乏表达而进行。肌醇磷脂(磷脂酰肌醇)细胞内信号传导途径首先是激活信号传导分子(细胞外配体、刺激、受体二聚化、异源受体(如受体酪氨酸激酶)反式激活以及复原和激活PI3K，包括将G-蛋白偶联跨膜受体整合入质膜内。
PI3K可以将该膜磷脂PI(4，5)P2转化为PI(3，4，5)P3，后者具有第二信使功能。PI和PI(4)P也是PI3K的底物，可以被磷酸化并分别转化为PI3P和PI(3，4)P2。此外，这些磷脂酰肌醇可以通过5’-特异性和3’-特异性磷酸酶转化为其它磷脂酰肌醇，因此PI3K酶活性直接或间接导致生成两种3’-磷脂酰肌醇亚型，后者具有在细胞内信号转导途径中第二信使的功能(TrendsBiochem.Sci.22(7)p.267-72(1997)，Vanhaesebroeck等人；Chem.Rev.101(8)p.2365-80(2001)，Leslie等人(2001)；Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.17p，615-75(2001)，Katso等人以及Cell.Mol.Life Sci.59(5)p.761-79(2002)，Toker等人)。多个PI3K同工型按照完成上述酶促反应的催化亚基、受相应调节亚基的调节、表达模式和信号特异性功能来分类(p110α，β，δ和γ)(Exp.Cell.Res.25(1)p.239-54(1999)，Vanhaesebroeck以及Katso等人，2001，同上)。
紧密相关的同工型p110α和β的表达无处不在，而δ和γ更特别是表达在造血细胞体系、平滑肌细胞、肌细胞和上皮细胞中(Trends Biochem.Sci.22(7)p.267-72(1997)，Vanhaesebroeck等人)。它们的表达还可能以可诱导的方式调节，这取决于细胞、组织类型和刺激以及具体疾病。蛋白表达的诱导性包括蛋白质合成和蛋白质稳定化，后者与调节亚基部分相关。
迄今为止，已经鉴定出八种哺乳动物PI3K，按照序列同源性、结构、结合伙伴、激活模式和底物选择，分为三大类(I、II和III)。在体外，I类PI3K可以磷酸化磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇-4-磷酸(PI4P)和磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(PI(4，5)P2)，分别生成磷脂酰肌醇-3-磷酸(PI3P)、磷脂酰肌醇-3，4-二磷酸(PI(3，4)P2和磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(PI(3，4，5)P3。II类PI3K可以磷酸化PI和磷脂酰肌醇-4-磷酸。III类PI3K仅可以磷酸化PI(Vanhaesebrokeck等人，1997，同上；Vanhaesebroeck等人，1999，同上以及Leslie等人，2001，同上)。
方案I：PI(4，5)P2向PIP3的转化
Figure G2008800249784D00031
如前面方案I说明的那样，磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)磷酸化肌醇环第三个碳上的羟基。磷脂酰肌醇磷酸化可以使PtdIn生成3，4，5-三磷酸(PtdIns(3，4，5)P3)、PtdIns(3，4)P2和PtdIns(3)P，同时也为各种信号转导途径提供了第二信使，包括那些对于细胞增殖、细胞分化、细胞生长、细胞大小、细胞存活、细胞凋亡、吸附、细胞运动性、细胞迁移、趋化性、侵入、细胞骨架重组、细胞形状变化、小泡运输和代谢途径而言起关键作用的信号转导途径(Katso等人，2001，同上，以及Mol.Med.Today 6(9)p.347-57(2000)，Stein)。G-蛋白偶联受体通过小GTP酶例如Gβγ和Ras介导磷脂酰肌醇3’OH-激酶的活化，因此PI3K信号传导在建立和协调细胞极性以及动态组织细胞骨架中具有重要作用，后者一起为细胞运动提供驱动力。
趋化性是指细胞向梯度浓度的化学引诱剂直接运动，化学引诱剂也称趋化因子，它与很多重要疾病有关，例如炎症/自身免疫、神经变性、血管生成、侵入/转移和伤口愈合(Immunol.Today 21(6)p.260-4(2000)，Wyman等人；Science 287(5455)p.1049-53(2000)，Hirsch等人；FASEB J.15(11)p.2019-21(2001)，Hirsch等人；以及Nat.Immunol.2(2)p.108-15(2001)，Gerard等人)。
利用遗传手段和药学工具的进展提供了对根据化学引诱剂激活的G-蛋白偶联受体介导趋化性的信号传导和分子途径的了解。PI3-激酶负责生成磷酸化信号传导产物，最初被认为与病毒癌蛋白和生长因子受体酪氨酸激酶有关的活性，酪氨酸激酶磷酸化磷脂酰肌醇(PI)及其在肌醇环3’-羟基上的磷酸化衍生物(Panayotou等人，Trends Cell Biol.2p.358-60(1992))。然而，最近的生物化学研究表明，I类PI3激酶(例如IB类同工型PI3Kγ)为二元特异性激酶，是指它们同时显示脂质激酶和蛋白质激酶活性，显示它们能够磷酸化其它蛋白质底物，以及将自磷酸化作为分子内调节机理。
因此，认为激活PI3-激酶涉及各种细胞响应，包括细胞生长、分化和凋亡(Parker等人，Current Biology，5p.577-99(1995)；Yao等人，Science，267p.2003-05(1995))。PI3-激酶似乎涉及白细胞激活的很多方面。与p85有关的PI3-激酶活性在物理上说明与CD28的胞浆区有关，后者是响应抗原激活T-细胞的重要共刺激分子(Pages等人，Nature，369 p.327-29(1994)；Rudd，Immunity 4p.527-34(1996))。通过CD28激活T细胞降低了通过抗原激活的阈值，同时增加了增殖响应的大小和持续时间。上述效应与多种基因包括白介素-2(IL2)(一种重要的T细胞生长因子)的转录增加有关(Fraser等人，Science 251p.313-16(1991))。CD28的突变使其不再可能作用于PI3-激酶，导致其不能启动IL2的生成，认为后者对于PI3-激酶在T细胞的激活中具有关键作用。PI3Kγ已被鉴定为JNK活性G β-γ-依赖型调节的介体，而G β-γ是异源三聚G蛋白的亚基(Lopez-Ilasaca等人，J.Biol.Chem.273(5)p.2505-8(1998))。其中PI3K起关键作用的细胞过程包括细胞凋亡抑制、肌动蛋白重组、心肌细胞生长、受胰岛素刺激的糖原合成酶、TNFα-介导的嗜中性粒细胞启动和超氧化物生成以及白细胞迁移并粘附于上皮细胞。
最近(Laffargue等人，Immunity 16(3)p.441-51(2002))说明，PI3Kγ通过各种G(i)-偶联受体及其中枢向肥大细胞功能传输(relay)炎性信号，免疫学上白细胞刺激物在上下文中包括例如细胞因子、趋化因子、腺苷、抗体、整联蛋白、凝集因子、生长因子、病毒或激素(J.Cell.Sci.114(Pt 16)p.2903-10(2001)，Lawlor等人；Laffargue等人，2002，同上，和Curr.Opinion Cell Biol.14(2)p.203-13(2002)，Stephens等人)。
对抗酶家族中各个成员的特异性抑制剂为解密每种酶的功能提供了有用工具。有两种化合物LY294002和渥曼青霉素(参见下文)已被广泛用作PI3-激酶抑制剂。这些化合物因为不能区分开I类PI3-激酶的四个成员，因此是非特异性PI3K抑制剂。例如，渥曼青霉素对抗各种I类PI3-激酶的IC50值为1-10nM。类似地，LY294002对抗各种上述PI3-激酶的IC50值为大约15-20μM(Fruman等人，Ann.Rev.Biochem.，67，p.481-507(1998))，另外对抗CK2蛋白激酶为5-10mM，对磷酸酯酶存在一定抑制活性。渥曼青霉素为真菌代谢物，通过共价结合PI3K酶的催化区而不可逆地抑制PI3K活性。渥曼青霉素对PI3K活性的抑制消除了随后对细胞外因子的细胞响应。例如，嗜中性粒细胞通过刺激PI3K和合成PtdIn(3，4，5)P3，受趋化因子fMet-Leu-Phe(fMLP)的响应。上述合成与呼吸爆发激活有关，后者涉及侵入微生物的嗜中性粒细胞破坏。使用渥曼青霉素处理嗜中性粒细胞可以防止由fMLP-诱导的呼吸爆发响应(Thelen等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91，p.4960-64(1994))。实际上，使用渥曼青霉素的这些试验以及其它试验证据表明了PI3K在造血系统特别是嗜中性粒细胞、单核细胞和其它类型的白细胞中的活性，且涉及很多与急性或慢性炎症有关的非记忆免疫响应。
Figure G2008800249784D00051
基于使用渥曼青霉素的研究证实，PI3-激酶功能同样需要借助G-蛋白偶联受体的白细胞信号传导的某些方面(Thelen等人，1994，同上)。此外，已表明渥曼青霉素和LY294002阻断了嗜中性粒细胞迁移和超氧化物释放。抑制环氧合酶的苯并呋喃衍生物由John M.Janusz等人公开在J.Med.Chem.1998；Vol.41，No.18中。
现在众所周知的是，通过例如增加细胞生长和增殖或者增加细胞存活，致癌基因和肿瘤抑制基因的失调导致形成恶性肿瘤。另外目前还已知，由PI3K家族介导的信号传导途径在很多细胞过程包括增殖和存活中具有重要作用，上述途径的失调是各种人类癌症和其它疾病的诱发因素(Katso等人，Annual Rev.Cell Dev.Biol.，2001，17：615-617和Foster等人，J.Cell Science，2003，116：3037-3040)。
I类PI3K作为异源二聚体，由p110催化亚基和调节亚基组成，并且该家族根据调节伙伴和调节机理进一步分为Ia类和Ib类酶。Ia类酶由三种不同的催化亚基(p110α、p110β和p110δ)组成，与5种不同调节亚基(p85α、p55α、p50α、p85β和p55γ)二聚化，具有能够与所有调节亚基作用形成各种异源二聚体的所有催化亚基。通过调节亚基SH2区与激活受体或衔接蛋白例如IRS-1的特异性磷-酪氨酸残基之间的相互作用，Ia类PI3K通常根据生长因子对受体酪氨酸激酶的刺激而被激活。小GTP酶(例如ras)还涉及与受体酪氨酸激酶活化相关的PI3K激活。p110α和p110β均共同表达于各种细胞类型中，而p110δ表达更是受到白细胞群落和某些上皮细胞的限制。与此相反，单个Ib类酶由与p101调节亚基相互作用的p110γ催化亚基组成。此外，Ib类酶随G-蛋白偶联受体(GPCR)体系激活，且其表达似乎受到粒细胞的限制。
目前，已有大量证据表明Ia类PI3K酶在各种人类癌症中可以直接或间接导致肿瘤发生(Vivanco和Sawyers，Nature Reviews Cancer，2002，2，489-501)。例如，p110α亚基在某些肿瘤例如卵巢肿瘤(Shayesteh等人，Nature Genetics，1999，21：99-102)和子宫颈肿瘤(Ma等人，Oncogene，2000，19：2739-2744)中被扩增。最近，已经将p110α中的激活突变(PIK3CA基因)与各种其它肿瘤相关联起来，例如直肠肿瘤与乳房和肺部肿瘤(Samuels等人，Science，2004，304，554)。在癌症例如卵巢和结肠癌中已经鉴定出与肿瘤相关的p85α突变(Philp等人，Cancer Research，2001，61，7426-7429)。除了直接作用以外，例如通过依赖于配体或非依赖于配体的方式激活受体酪氨酸激酶、GPCR体系或整联蛋白，认为激活Ia类PI3K可以引起发生在信号传导途径上游中的肿瘤发生事件(Vara等人，Cancer Treatment Reviews，2004，30，193-204)。这种上游信号传导途径的实例包括在各种导致PI3K介导途径被激活的肿瘤中过度表达受体酪氨酸激酶Erb2(Harari等人，Oncogene，2000，19，6102-6114)以及过度表达致癌基因Ras(Kauffmann-Zeh等人，Nature，1997，385，544-548)。此外，Ia类PI3K可以间接引起由各种下游信号传导事件导致的肿瘤发生。例如，失去催化PI(3，4，5)P3反转化为PI(4，5)P2的PTEN肿瘤抑制磷酸酶功能由于对PI3K介导的PI(3，4，5)P3生成失调，因而与各种各样的肿瘤有关(Simpson和Parsons，Exp.Cell Res.，2001，264，29-41)。此外，认为增大其它受PI3K介导的信号传导事件的影响可以引起各种癌症，例如通过激活AKT(Nicholson和Andeson，Cellular Signaling，2002，14，381-395)。
除了具有在肿瘤细胞中调节增殖和存活信号的作用以外，另外还有很好证据表明Ia类PI3K酶通过其在与肿瘤相关的基质细胞中的功能，还可以导致肿瘤生成。例如，已知PI3K信号传导根据血管生成因子例如VEGF在上皮细胞中介导血管生成事件中具有重要作用(abid等人，Arterioscler，Thromb. Vasc.Biol.，2004，24，294-300)。由于I类PI3K酶还涉及运动和迁移(Sawyer，Expert Opinion investing.Drugs，2004，13，1-19)，因此预期PI3K抑制剂可以通过抑制肿瘤细胞侵入和转移而提供治疗效益。
发明概述
本发明涉及新的式(I)化合物：
其中
R2为任选取代的选自式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)和(X)的环体系：
Figure G2008800249784D00072
R1选自：杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；
R3和R4各自独立地选自：氢、卤素、酰基、氨基、取代的氨基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、取代的C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、取代的C3-7杂环烷基、羧基烷基(alkyl carboxy)、氨基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基环烷基、取代的芳基环烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、氰基、羟基、烷氧基、硝基、酰氧基和芳氧基；
n为1-2；
X为C或N；Y为C、O、N或S；
和/或其可药用盐；
条件是在每个式(V)至(X)中，至少一个X或Y不为碳；
其它条件是R2不为喹啉或取代的喹啉。
R3可连接至1-4个开放碳位置(open carbon position)的任一处。
适宜地，本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐。
适宜地，本发明涉及治疗癌症的方法，该方法包括向有此需要的患者给药有效量的式(I)化合物。
适宜地，本发明涉及治疗一种或多种选自下列疾病状态的方法：自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、变态反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、精子活动力、移植排斥、移植物排斥和肺损伤，该方法包括向有此需要的患者给药有效量的式(I)化合物。
共同给药本发明的PI3激酶抑制化合物与其它活性组分的方法也包括在本发明中。
发明详述
本发明的式(I)化合物抑制一种或多种PI3激酶。适宜地，式(I)化合物抑制PI3Kα。同样，本发明范围内的化合物抑制一种或多种选自下列的PI3激酶：PI3Kδ、PI3Kβ和PI3Kγ。
适宜地，本发明涉及新的式(I)(A)化合物：
Figure G2008800249784D00091
其中
R2为任选取代的选自下列如上定义的环体系：式(II)、(III)和(IV)；
R1选自：杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；
R3和R4各自独立地选自：氢、卤素、酰基、氨基、取代的氨基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、取代的C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、取代的C3-7杂环烷基、羧基烷基、氨基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基环烷基、取代的芳基环烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、氰基、羟基、烷氧基、硝基、酰氧基和芳氧基；
n为1-2；
X为C或N；Y为C、O、N或S；
和/或其可药用盐；
适宜地，式(I)(B)的化合物包括在本发明式(I)化合物中，
Figure G2008800249784D00092
其中R2选自：如上定义的式(V)、(VI)和(IX)；
R1选自：杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；
R3和R4各自独立地选自：氢、卤素、酰基、氨基、取代的氨基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、取代的C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、取代的C3-7杂环烷基、羧基烷基、氨基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基环烷基、取代的芳基环烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、氰基、羟基、烷氧基、硝基、酰氧基和芳氧基；
n为1-2；
X为C或N；Y为C、O、N或S；
和/或其可药用盐；
条件是在每个式(V)、(VI)和(IX)中，至少一个X或Y不为碳。
适宜地，式(I)(C)的化合物包括在本发明式(I)化合物中，
Figure G2008800249784D00101
其中R2选自：如上定义的式(VII)、(VIII)和(X)；
R1选自：杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；
R3和R4各自独立地选自：氢、卤素、酰基、氨基、取代的氨基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、取代的C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、取代的C3-7杂环烷基、羧基烷基、氨基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基环烷基、取代的芳基环烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、氰基、羟基、烷氧基、硝基、酰氧基和芳氧基；
n为1-2；
X为C或N；Y为C、O、N或S；
和/或其可药用盐；
条件为在每个式(VII)、(VIII)和(X)中，至少一个X或Y不为碳。
适宜地，式(I)(D)化合物包括在本发明式(I)化合物中：
其中
R2为任选取代的选自式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VIII)的环体系：
R1选自：杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；
R3和R4各自独立地选自：氢、卤素、酰基、氨基、取代的氨基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、取代的C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、取代的C3-7杂环烷基、羧基烷基、氨基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基环烷基、取代的芳基环烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、氰基、羟基、烷氧基、硝基、酰氧基和芳氧基；
n为1-2；
X为C或N；Y为C、O、N或S；
和/或其可药用盐；
条件为在每个式(V)、(VI)和(VIII)中，至少一个X或Y不为碳。
适宜地，本发明的化合物包括式(I)(D)化合物，其中R1为杂芳基或取代的杂芳基；R2选自式(III)和式(VI)。
适宜地，本发明的化合物包括式(I)、(I)(A)、(I)(B)、(I)(C)和(I)(D)的化合物，其中R2为吡啶基或取代的吡啶基。
适宜地，本发明的化合物包括式(I)、(I)(A)、(I)(B)、(I)(C)和(I)(D)的化合物，其中R2不为吡啶基或取代的吡啶基。
适宜地，本发明的化合物包括式(I)化合物，其中R2为任选取代的选自式(V)(A)、(VI)(A)、(VI)(B)和(IX)(A)的环体系：
其中X为C或N；Y为C、O、N或S；
适宜地，本发明的化合物包括式(I)化合物，其中R2为任选取代的选自式(VII)(A)、(VIII)(A)和(X)(A)的环体系：
Figure G2008800249784D00122
其中X为C或N；Y为C、O、N或S；条件是至少一个Y不为碳。
适宜地，本发明涉及新的式(I)(G)化合物：
Figure G2008800249784D00123
其中
R1、R3、R4和R5各自独立地选自：氢、卤素、酰基、氨基、取代的氨基、芳基氨基、酰基氨基、杂环烷基氨基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、取代的C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、取代的C3-7杂环烷基、羧基烷基、氨基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基环烷基、取代的芳基环烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、氰基、羟基、烷氧基、酰氧基和芳氧基；
或R5为R6，其中R6为-SO2NR80或-NSO2R80，其中R80选自：C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6杂环烷基、取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6环烷基、取代的C1-C6杂环烷基、芳基，该芳基任选与5-元环稠合或任选被1-5个选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C1-C6环烷基、卤素、氨基、取代的氨基、三氟甲基、氰基、羟基、烷氧基、氧代基团或-(CH2)nCOOH，或杂芳基，该杂芳基任选与5-元环稠合或任选被1-5个选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C1-C6环烷基、卤素、氨基、三氟甲基、氰基、羟基、烷氧基、氧代基团或-(CH2)nCOOH，其中n为0-2，
n为0-2，m为0-3；
或其可药用盐；
适宜地，本发明涉及新的式(I)(H)化合物：
Figure G2008800249784D00131
其中
R1选自：杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基、氨基、取代的氨基、芳基氨基、酰基氨基、杂环烷基氨基、烷氧基、C1-6烷基和取代的C1-6烷基；
R3和R4各自独立地选自：氢、卤素、酰基、氨基、取代的氨基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、取代的C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、取代的C3-7杂环烷基、氰基、羟基和烷氧基；
R5各自独立地选自：氢、卤素、酰基、氨基、取代的氨基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、取代的C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、取代的C3-7杂环烷基、氰基、羟基和烷氧基；
或R5为R6，其中R6为-SO2NR80或-NSO2R80，其中R80选自：C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6杂环烷基、取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6环烷基、取代的C1-C6杂环烷基、芳基，该芳基任选与5-元环稠合或任选被1-5个选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C1-C6环烷基、卤素、氨基、取代的氨基、三氟甲基、氰基、羟基、烷氧基、氧代基团或-(CH2)nCOOH，或杂芳基，该杂芳基任选与5-元环稠合或任选被1-5个选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C1-C6环烷基、卤素、氨基、三氟甲基、氰基、羟基、烷氧基、氧代基团或-(CH2)nCOOH，其中n为0-2，
n为0-2，m为0-2；
或其可药用盐；
适宜地，本发明涉及新的式(I)(J)化合物：
其中
R1选自：杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基、氨基、取代的氨基、芳基氨基、酰基氨基、杂环烷基氨基、烷氧基、C1-6烷基和取代的C1-6烷基；
R3和R4各自独立地选自：氢、卤素、酰基、氨基、取代的氨基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、取代的C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、取代的C3-7杂环烷基、氰基、羟基和烷氧基；
R5各自独立地选自：氢、卤素、酰基、氨基、取代的氨基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、取代的C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、取代的C3-7杂环烷基、氰基、羟基、烷氧基、硝基；
R6为-SO2NR80或-NSO2R80，其中R80选自：C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6杂环烷基、取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6环烷基、取代的C1-C6杂环烷基、芳基，该芳基任选与5-元环稠合或任选被1-5个选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C1-C6环烷基、卤素、氨基、取代的氨基、三氟甲基、氰基、羟基、烷氧基、氧代基团或-(CH2)nCOOH，或杂芳基，该杂芳基任选与5-元环稠合或任选被1-5个选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C1-C6环烷基、卤素、氨基、三氟甲基、氰基、羟基、烷氧基、氧代基团或-(CH2)nCOOH，其中n为0-2；
n为0-2，m为0-2；
或其可药用盐。
适宜地，本发明涉及新的式(I)(K)化合物：
Figure G2008800249784D00151
其中
R1选自：杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基、氨基、取代的氨基、芳基氨基、酰基氨基、杂环烷基氨基、烷氧基、C1-6烷基和取代的C1-6烷基；
R5各自独立地选自：氢、卤素、酰基、氨基、取代的氨基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、氰基、羟基、烷氧基；
n为0-2、m为0-1；
R6为-SO2NR80或-NSO2R80，其中R80选自：C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6杂环烷基、取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6环烷基、取代的C1-C6杂环烷基、芳基，该芳基任选与5-元环稠合或任选被1-5个选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C1-C6环烷基、卤素、氨基、取代的氨基、三氟甲基、氰基、羟基、烷氧基、氧代基团或-(CH2)nCOOH，或杂芳基，该杂芳基任选与5-元环稠合或任选被1-5个选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C1-C6环烷基、卤素、氨基、三氟甲基、氰基、羟基、烷氧基、氧代基团或-(CH2)nCOOH，其中n为0-2；
或其可药用盐。
适宜地，本发明涉及新的式(I)(L)化合物：
Figure G2008800249784D00161
其中
R1选自：杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基、氨基、取代的氨基、芳基氨基、酰基氨基、杂环烷基氨基、烷氧基、C1-6烷基和取代的C1-6烷基；
R5各自独立地选自：氢、卤素、酰基、氨基、取代的氨基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、氰基、羟基、烷氧基；
R6为-SO2NR80或-NSO2R80，其中R80选自：C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6杂环烷基、取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6环烷基、取代的C1-C6杂环烷基、芳基，该芳基任选与5-元环稠合或任选被1-5个选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C1-C6环烷基、卤素、氨基、取代的氨基、三氟甲基、氰基、羟基、烷氧基、氧代基团或-(CH2)nCOOH，或杂芳基，该杂芳基任选与5-元环稠合或任选被1-5个选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C1-C6环烷基、卤素、氨基、三氟甲基、氰基、羟基、烷氧基、氧代基团或-(CH2)nCOOH；
n为0-2，m为0-1；
或其可药用盐。
适宜地，本发明涉及新的式(I)(M)化合物：
Figure G2008800249784D00162
其中
R1选自：杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基、氨基、取代的氨基、芳基氨基、酰基氨基、杂环烷基氨基、烷氧基、C1-6烷基和取代的C1-6烷基；
R5各自独立地选自：氢、卤素、酰基、氨基、取代的氨基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、氰基、羟基、烷氧基；
R6为-NSO2R80，其中R80选自：C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6杂环烷基、取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6环烷基、取代的C1-C6杂环烷基、芳基，该芳基任选与5-元环稠合或任选被1-5个选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C1-C6环烷基、卤素、氨基、取代的氨基、三氟甲基、氰基、羟基、烷氧基、氧代基团或-(CH2)nCOOH，或杂芳基，该杂芳基任选与5-元环稠合或任选被1-5个选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C1-C6环烷基、卤素、氨基、三氟甲基、氰基、羟基、烷氧基、氧代基团或-(CH2)nCOOH；n为0-2，m为0-1；
或其可药用盐。
适宜地，本发明涉及新的式(I)(N)化合物：
Figure G2008800249784D00171
其中
R1选自：杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基、氨基、取代的氨基、芳基氨基、酰基氨基、杂环烷基氨基、烷氧基、C1-6烷基和取代的C1-6烷基；
R5各自独立地选自：氢、卤素、酰基、氨基、取代的氨基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、氰基、羟基、烷氧基；
R6为-SO2NR80，其中R80选自：C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6杂环烷基、取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6环烷基、取代的C1-C6杂环烷基、芳基，该芳基任选与5-元环稠合或任选被1-5个选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C1-C6环烷基、卤素、氨基、取代的氨基、三氟甲基、氰基、羟基、烷氧基、氧代基团或-(CH2)nCOOH，或杂芳基，该杂芳基任选与5-元环稠合或任选被1-5个选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C1-C6环烷基、卤素、氨基、三氟甲基、氰基、羟基、烷氧基、氧代基团或-(CH2)nCOOH；
n为0-2，m为0-1；
或其可药用盐。
适宜地，本发明涉及式(I)(M)和(I)(N)的化合物，其中R1选自：任选取代的哌嗪、任选取代的哒嗪、任选取代的吗啉、任选取代的吡唑、取代的氨基和任选取代的哌啶。
适宜地，本发明涉及式(I)(M)和(I)(N)的化合物，其中R1选自：任选取代的哌嗪、任选取代的哒嗪、任选取代的吗啉、任选取代的吡唑、取代的氨基和任选取代的哌啶；
R80选自：C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6杂环烷基、取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6环烷基、取代的C1-C6杂环烷基、芳基和取代的芳基。
适宜地，本发明涉及式(I)(M)和(I)(N)的化合物，其中R1选自：任选取代的哌嗪、任选取代的哒嗪、任选取代的吗啉、任选取代的吡唑、取代的氨基和任选取代的哌啶；
R80选自：芳基，其任选被1-5个选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C1-C6环烷基、卤素、氨基、取代的氨基、三氟甲基、氰基、羟基、烷氧基、氧代基团或-(CH2)nCOOH，或杂芳基，其任选被1-5个选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C1-C6环烷基、卤素、氨基、三氟甲基、氰基、羟基、烷氧基、氧代基团或-(CH2)nCOOH；n为0-2。
适宜地，本发明涉及式(I)、(I)(A)、(I)(B)、(I)(C)、(I)D)、(I)(E)、(I)(F)、(I)(G)、(I)(H)、(I)(J)、(I)(K)、(I)(M)或(I)(N)中定义的化合物。
适宜地，本发明的化合物包括选自下列的化合物：
5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-1H-吲唑-3-胺；
4，4′-二-4-吡啶基-6，6′-联喹啉；
3-(4-吗啉基磺酰基)-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-2-吡啶胺；
2-氨基-N-甲基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
2-氨基-N，N-二甲基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
2-氨基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-(1H-四唑-5-基)-2-吡啶胺；
6-(3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-(4-吡啶基)喹啉；
6-(1-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-(4-吡啶基)喹啉；
3-(1-哌啶基磺酰基)-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-2-吡啶胺；
2-氨基-N-乙基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
2-氨基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
2-氨基-N-(3-吡啶基甲基)-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
2-氨基-N-3-吡啶基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
2-氨基-N-苯基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
2-氨基-N-(3-羟基丙基)-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
3-(1-哌嗪基磺酰基)-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-2-吡啶胺；
3-{[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]磺酰基}-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-2-吡啶胺；
2-氨基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-N-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-3-吡啶磺酰胺；
3-[(3-氨基-1H-吡唑-1-基)磺酰基]-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-2-吡啶胺；
3-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-2-吡啶胺；
2-[4-({2-氨基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}磺酰基)-1-哌嗪基]乙醇；
2-氨基-N-(2，4-二氟苯基)-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
2-氨基-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
2-氨基-N-2-吡啶基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
2-氨基-N-4-吡啶基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
3-{[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]磺酰基}-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-2-吡啶胺；
2-氨基-N-[2-(甲氧基)乙基]-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
N，N-二甲基-3-(4-吗啉基磺酰基)-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-2-吡啶胺；
N-甲基-3-(4-吗啉基磺酰基)-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-2-吡啶胺；
N-乙基-3-(4-吗啉基磺酰基)-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-2-吡啶胺；
N，N-二乙基-3-(4-吗啉基磺酰基)-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-2-吡啶胺；
6-[6-(乙氧基)-5-(4-吗啉基磺酰基)-3-吡啶基]-4-(4-吡啶基)喹啉；
6-[6-(甲氧基)-5-(4-吗啉基磺酰基)-3-吡啶基]-4-(4-吡啶基)喹啉；
3-甲基-7-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物；
6-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮；
4-(4-吡啶基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)喹啉；
6-(1H-吲唑-5-基)-4-(4-吡啶基)喹啉；
6-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-1H-吲唑-3-胺；
4-(4-吡啶基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)喹啉；
6-(1H-吲唑-6-基)-4-(4-吡啶基)喹啉；
{3-氧代-6-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基}乙酸；
4-(4-吡啶基)-6-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)喹啉；
6-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮；
6-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基][1，3]噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮；
6-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-4-(4-吡啶基)喹啉；
4-(4-吡啶基)-6-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-基)喹啉；
6-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-(4-吡啶基)喹啉；
6-(1-氧化(oxido)-3-吡啶基)-4-(4-吡啶基)喹啉；
4-(4-吡啶基)-6-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)喹啉；
5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺；
6-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-5-基)-4-(4-吡啶基)喹啉；
2-甲基-N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}丙酰胺；
N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}乙酰胺；
N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}甲磺酰胺；
2-(甲氧基)-N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}乙酰胺；
6-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基-4-(4-吡啶基)喹啉；
5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮；
6-(1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-4-(4-吡啶基)喹啉；
6-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-4-(4-吡啶基)喹啉；
3-[6-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-4-喹啉基]苯磺酰胺；
7-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
4-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮；
2-氨基-N，N-二甲基-5-[2-甲基-4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
2-氨基-5-[8-氟-4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-N，N-二甲基-3-吡啶磺酰胺；
2-氨基-N，N-二甲基-5-[8-甲基-4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
2-氨基-5-[7-氟-4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-N，N-二甲基-3-吡啶磺酰胺；
5-[5-氟-4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
5-[7-甲基-4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
5-[5-甲基-4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
4-(4-吡啶基)-6-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]喹啉；
(4，6-二-4-吡啶基喹啉；
6-(3-吡啶基)-4-(4-吡啶基)喹啉；
6-(2-吡啶基)-4-(4-吡啶基)喹啉；
6-(2，1，3-苯并噁二唑-5-基)-4-(4-吡啶基)喹啉；
6-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-4-(4-吡啶基)喹啉；
5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
2-乙基-6-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-4(1H)-嘧啶酮；
7-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-2-羟基喹喔啉(quinoxalinol)；
2-(4-吗啉基)-7-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]喹喔啉；
4-(4-吗啉基)-6-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]喹唑啉；
1-苯基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
1-(3-甲基苯基)-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
1-(3-氯苯基)-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
1-甲基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
N-(2，4-二氟苯基)-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
6-(1H-吲哚-5-基)-4-(4-吡啶基)喹啉；
6-(1H-吲哚-6-基)-4-(4-吡啶基)喹啉；
5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
6-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
7-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-4(1H)-喹唑啉酮；
6-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-4(1H)-喹唑啉酮；
6-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物；
6-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
6-(1，3-苯并噁唑-5-基)-4-(4-吡啶基)喹啉；
7-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-1，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2，3-二酮；
3-氨基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-2-吡啶甲酰胺；
5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶胺；
4-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸甲基酯；
4-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
6-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-(4-吡啶基)喹啉；
6-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-4-(4-吡啶基)喹啉；
6-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-4-(4-吡啶基)喹啉；
6-(1H-嘌呤-8-基)-4-(4-吡啶基)喹啉；
6-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基-4-(4-吡啶基)喹啉；
6-咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基-4-(4-吡啶基)喹啉；
1-{6-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-1-丙酮；
6-(4-哒嗪基)-4-(4-吡啶基)喹啉；
1-{6-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-1-丙醇；
4-(1-哌啶基)-6-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)喹啉；
4-(4-吗啉基)-6-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)喹啉；
4-(4-甲基-1-哌嗪基)-6-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)喹啉；
4-(4-哒嗪基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)喹啉；
6-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-(1-哌啶基)喹啉；
6-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-(4-吗啉基)喹啉；
2-氨基-5-{4-[3-(氨基磺酰基)苯基]-6-喹啉基}-N，N-二甲基-3-吡啶磺酰胺；
2-氨基-N，N-二甲基-5-[4-(2-甲基-4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
2-氨基-5-(4-{3-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}-6-喹啉基)-N，N-二甲基-3-吡啶磺酰胺；
2-氨基-N，N-二甲基-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
2-氨基-N，N-二甲基-5-[4-(1H-吡唑-4-基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
2-氨基-N，N-二甲基-5-(4-苯基-6-喹啉基)-3-吡啶磺酰胺；
2-氨基-N，N-二甲基-5-[4-(1H-吡唑-3-基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
2-氨基-5-[4-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-6-喹啉基]-N，N-二甲基-3-吡啶磺酰胺；
2-氨基-5-(4-{3-[(氨基磺酰基)甲基]苯基}-6-喹啉基)-N，N-二甲基-3-吡啶磺酰胺；
2-氨基-5-[4-(3-氰基苯基)-6-喹啉基]-N，N-二甲基-3-吡啶磺酰胺；
2-氨基-5-{4-[5-(氨基磺酰基)-3-吡啶基]-6-喹啉基}-N，N-二甲基-3-吡啶磺酰胺；
5，5′-(4，6-喹啉二基)二(3-吡啶磺酰胺)；
2-氨基-N，N-二甲基-5-[4-(3-{[(1-甲基乙基)氨基]磺酰基}苯基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
2-氨基-N，N-二甲基-5-(4-{3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}-6-喹啉基)-3-吡啶磺酰胺；
2-氨基-N，N-二甲基-5-{4-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-6-喹啉基}-3-吡啶磺酰胺；
5-[4-(3-氰基苯基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
5-[4-(2-甲基-4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
5-{4-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-6-喹啉基}-3-吡啶磺酰胺；
5-[4-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
5-[4-(1H-吡唑-4-基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
5-(4-{3-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}-6-喹啉基)-3-吡啶磺酰胺；
5-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
5-{4-[2-(4-吗啉基甲基)苯基]-6-喹啉基}-3-吡啶磺酰胺；
5-{4-[2-(4-吗啉基羰基)苯基]-6-喹啉基}-3-吡啶磺酰胺；
5-{4-[2-(4-吗啉基)苯基]-6-喹啉基}-3-吡啶磺酰胺；
4′-(4-吡啶基)-3，4-二氢-6，6′-联喹啉-2(1H)-酮；
6-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3，4-二氢-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
2-氨基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶甲醛；
乙酸{2-氨基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}甲基酯；
5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-2，3-吡啶二胺；
2-氨基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶甲酰胺；
6-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(1H)-酮；
5-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
7-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]吡啶并[3，2-d]嘧啶-4(1H)-酮；
6-[5-(1H-吡唑-5-基)-3-吡啶基]-4-(4-吡啶基)喹啉；
N-(2，4-二氟苯基)-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶甲酰胺；
6-[2-(甲氧基)-4-吡啶基]-4-(4-吡啶基)喹啉；
6-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]-4-(4-吡啶基)喹啉；
4-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-2-吡啶醇；
6-[2-(甲氧基)-5-嘧啶基]-4-(4-吡啶基)喹啉；
{6-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-2-吡啶基}甲醇；
6-(2-氯-4-吡啶基)-4-(4-吡啶基)喹啉；
4-(4-吡啶基)-6-(5-嘧啶基)喹啉；
5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-2(1H)-嘧啶酮；
6-[2，6-双(甲氧基)-3-吡啶基]-4-(4-吡啶基)喹啉；
6-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-4-(4-吡啶基)喹啉；
6-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-4-(4-吡啶基)喹啉；
6-(6-氯-3-吡啶基)-4-(4-吡啶基)喹啉；
6-[6-(乙氧基)-3-吡啶基]-4-(4-吡啶基)喹啉；
N，N-二甲基-3-({5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-2-吡啶基}氧基)-1-丙胺；
5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶甲酰胺；
5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-2-吡啶甲酸甲基酯；
N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-2-吡啶基}乙酰胺；
N-[2-(4-吗啉基)乙基]-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-2-吡啶胺；
6-[6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]-4-(4-吡啶基)喹啉；
6-[5-(甲氧基)-3-吡啶基]-4-(4-吡啶基)喹啉；
6-(6-氟-3-吡啶基)-4-(4-吡啶基)喹啉；
5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-2-嘧啶甲腈；
6-[2-(甲氧基)-3-吡啶基]-4-(4-吡啶基)喹啉；
5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶甲腈；
6-[6-(甲氧基)-2-吡啶基]-4-(4-吡啶基)喹啉；
6-[5-(4-吗啉基羰基)-3-吡啶基]-4-(4-吡啶基)喹啉；
6-[4-(甲氧基)-3-吡啶基]-4-(4-吡啶基)喹啉；
6-[5-(4-吗啉基磺酰基)-3-吡啶基]-4-(4-吡啶基)喹啉；
7-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶；
5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
2-(甲氧基)-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶甲醛；
6-(4-氯-3-吡啶基)-4-(4-吡啶基)喹啉；
4-(4-吡啶基)-6-[5-(1H-四唑-5-基)-3-吡啶基]喹啉；
N-甲基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
N，N-二甲基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
6-[4-甲基-6-(甲氧基)-3-吡啶基]-4-(4-吡啶基)喹啉；
N-{4-甲基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-2-吡啶基}乙酰胺；
6-(4-甲基-3-吡啶基)-4-(4-吡啶基)喹啉；
6-[5-(1，3，4-噁二唑-2-基)-3-吡啶基]-4-(4-吡啶基)喹啉；
2-氨基-N-(4-吡啶基甲基)-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
2-氨基-N，N-二乙基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-(1-吡咯烷基磺酰基)-2-吡啶胺；
2-氨基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-吡啶磺酰胺；
6-[6-(甲基磺酰基)-3-吡啶基]-4-(4-吡啶基)喹啉；
2-氨基-N-(苯基甲基)-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
2-氨基-N-(2-羟基乙基)-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
1-({2-氨基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}磺酰基)-4-哌啶醇；
2-氨基-N-(2-氨基乙基)-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
6-[5-(甲硫基)-3-吡啶基]-4-(4-吡啶基)喹啉；
6-[5-(甲基磺酰基)-3-吡啶基]-4-(4-吡啶基)喹啉；
2-氨基-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
2-氨基-N-环丙基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
2-氨基-N-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
N，N-二乙基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
1-({5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}磺酰基)-4-哌啶醇；
4-(4-吡啶基)-6-[5-(1-吡咯烷基磺酰基)-3-吡啶基]喹啉；
N-(2-羟基乙基)-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
N-(苯基甲基)-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-吡啶磺酰胺；
6-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]-3-吡啶基}-4-(4-吡啶基)喹啉；
N-环丙基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
N-[2-(甲氧基)乙基]-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
N-苯基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
N-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
N-(3-吡啶基甲基)-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
N-2-吡啶基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
N-(2-氯苯基)-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
N-环己基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
N-[2-(甲氧基)苯基]-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
2，4-二氟-N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺；
1-甲基-N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}-2-噻吩磺酰胺；
3，5-二甲基-N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}-4-异噁唑磺酰胺；
3，4-双(甲氧基)-N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺；
2-甲基-N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}-1-丙磺酰胺；
N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}环丙烷磺酰胺；
N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺；
N-{2-氯-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺；和
1-苯基-N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}甲磺酰胺；
5-{4-[3-氯-4-(甲氧基)苯基]-6-喹啉基}-3-吡啶磺酰胺；
5-{4-[3-(氨基磺酰基)苯基]-6-喹啉基}-3-吡啶磺酰胺；
5-{4-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]-6-喹啉基}-3-吡啶磺酰胺；
N-(环丙基磺酰基)-N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}环丙烷磺酰胺；
N-(2，4-二氟苯基)-5-[4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
N-甲基-N-苯基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
N-(2，4-二氟苯基)-5-(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-6-喹啉基)-3-吡啶磺酰胺；
N-(2，4-二氟苯基)-5-[4-(4-异喹啉基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
N-苯基-N′-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}脲；
2-{4-[6-(5-{[(2，4-二氟苯基)氨基]磺酰基}-3-吡啶基)-4-喹啉基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
N-{5-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺；
4′-(4-吡啶基)-3，6′-联喹啉；
N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯甲酰胺；
5-[4-(1-苯并呋喃-2-基)-6-喹啉基]-N-(2，4-二氟苯基)-3-吡啶磺酰胺；
6-[5-(1H-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-4-(4-吡啶基)喹啉；
N，N-二乙基-2-氧代-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-1，2-二氢-3-吡啶磺酰胺；
4-氰基-N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺；
N-甲基-N-苯基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶甲酰胺；
N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}乙磺酰胺；
4-(甲氧基)-N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺；
4-(1-甲基乙基)-N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺；
2-氯-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶胺；
4-氟-N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺；
N-{5-[4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}-2，4-二氟苯磺酰胺；
1-甲基-N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}-1H-吡唑-3-磺酰胺；
2-氟-N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺；
N-{2-氨基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺；
N-{2-甲基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺；
N-{2-氰基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺；
2-甲基-5-硝基-N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺；
N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}-1H-吡唑-4-磺酰胺；
N-{2-氯-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}-2-甲基-5-硝基苯磺酰胺；
N-{2-氯-5-[4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺；
N-{2-氯-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺；
3-硝基-N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-2-吡啶基}苯磺酰胺；
2-甲基-N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺；
2，4-二氟-N-{5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺；
5-氟-2-甲基-N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺；
N-{2-氯-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}-3-硝基苯磺酰胺；
N-{2-氯-5-[4-(2-甲基-4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺；
N-{2-氯-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}-2-甲基苯磺酰胺；
N-{2-氯-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}-3-氟苯磺酰胺；
N-{2-氯-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}-2-噻吩磺酰胺；
N-{2-氯-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}环丙烷磺酰胺；
N-{2-氯-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}-5-氟-2-甲基苯磺酰胺；
N-(2-氯-5-{4-[3-(甲基磺酰基)苯基]-6-喹啉基}-3-吡啶基)苯磺酰胺；
N-{2-氯-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}-3，5-二甲基-4-异噁唑磺酰胺；
2，4-二氟-N-(5-{4-[3-(甲基磺酰基)苯基]-6-喹啉基}-3-吡啶基)苯磺酰胺；
2，4-二氟-N-{5-[4-(2-甲基-4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺；
3-(甲氧基)-N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺；
N-[4-(氰基甲基)苯基]-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺；
3-氟-N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺；
N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺；
N-{2-氯-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}-2，4-二氟苯磺酰胺；
3-硝基-N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺；
N-{5-[4-(1-苯并呋喃-2-基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}-2，4-二氟苯磺酰胺；
3-氰基-N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺；
N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；
N-{2-羟基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺；
N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；
N-{5-[4-(1-苯并呋喃-2-基)-6-喹啉基]-2-氯-3-吡啶基}苯磺酰胺；
N-甲基-N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯甲酰胺；
2，4-二氟-N-{5-[4-(4-氟苯基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺；
N-甲基-N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺；
2，4-二氟-N-[5-(4-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-6-喹啉基)-3-吡啶基]苯磺酰胺；
2，4-二氟-N-{5-[4-(2-氟苯基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺；
2，4-二氟-N-(5-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}-3-吡啶基)苯磺酰胺；
2，4-二氟-N-(5-{4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-喹啉基}-3-吡啶基)苯磺酰胺；
1-甲基-5-[({5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}氨基)磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯；
5-溴-2-(甲氧基)-N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺；
5-(5-异噁唑基)-N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}-2-噻吩磺酰胺；
2，4-二氟-N-{5-[4-(3-氟苯基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺；
2，4-二氟-N-(5-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}-3-吡啶基)苯磺酰胺；
2-氯-4-氰基-N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺；
N-[5-(4-{3-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}-6-喹啉基)-3-吡啶基]-2，4-二氟苯磺酰胺；
N-[5-(4-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}-6-喹啉基)-3-吡啶基]-2，4-二氟苯磺酰胺；
1，2-二甲基-N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}-1H-咪唑-4-磺酰胺；
3-[6-(5-{[(2，4-二氟苯基)磺酰基]氨基}-3-吡啶基)-4-喹啉基]苯甲酰胺；
4-[6-(5-{[(2，4-二氟苯基)磺酰基]氨基}-3-吡啶基)-4-喹啉基]苯甲酰胺；
N-{4-[6-(5-{[(2，4-二氟苯基)磺酰基]氨基}-3-吡啶基)-4-喹啉基]苯基}乙酰胺；
N-{3-[6-(5-{[(2，4-二氟苯基)磺酰基]氨基}-3-吡啶基)-4-喹啉基]苯基}乙酰胺；
6-(4-吗啉基)-N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}-3-吡啶磺酰胺；
2-氟-4-甲基-N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺；
N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}-2-呋喃磺酰胺；
1，3-二甲基-N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}-1H-吡唑-4-磺酰胺；
N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺；
N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}环己烷磺酰胺；
N-[5-(4-环戊基-6-喹啉基)-2-(甲氧基)-3-吡啶基]苯磺酰胺；
2，5-二氯-N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺；
3-氰基-4-氟-N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺；
N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}-1-吡咯烷磺酰胺；
(5Z)-5-({5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}环丙烷磺酰胺；
N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}-2-吡啶磺酰胺；
1，2-二甲基-N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}-1H-咪唑-5-磺酰胺；
1-甲基-N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-磺酰胺；
1，3，5-三甲基-N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}-1H-吡唑-4-磺酰胺；
N-{2-(乙氧基)-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺；
N，N-二甲基-N′-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}氨磺酰胺(sulfamide)；
N-{2-氯-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}-2，4-二氟苯磺酰胺；
N-{2-氯-1-氧化-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺；
N-{6-甲基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺；
N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}甲磺酰胺；
N-{2-氯-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}甲磺酰胺；
2，4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺；
和/或其可药用盐。
本发明还涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向有该需要的患者共同给药有效量的式(I)化合物和/或其可药用盐；和至少一种例如选自下列的抗肿瘤药(anti-neopastic agent)：抗微管剂(anti-microtubule agent)、铂配位络合物、烷化剂、抗生素(antibiotic agent)、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促细胞凋亡剂和细胞周期信号传导抑制剂。
本发明还涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向有该需要的患者共同给药有效量的式(I)化合物和/或其可药用盐；和至少一种例如选自下述的信号转导途径抑制剂：受体酪氨酸激酶抑制剂、非受体酪氨酸激酶抑制剂、SH2/SH3结构域阻断剂(domain blocker)、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、磷脂酰肌醇-3激酶抑制剂、肌醇信号传导抑制剂和Ras致癌基因抑制剂。
本文中使用的术语″有效量″是指引起正在接受例如研究人员或监床医生寻找的组织、系统、动物或人出现生理学或医学响应的药物或药剂的用量。此外，术语“治疗有效量”是指相对于没有接受这类用量的相应患者而言，最终导致治疗得到改善，疾病、病症或副作用得到痊愈、预防或缓解或者疾病或病症发展的速度减慢的任何用量。该术语还包括在增强正常生理功能的有效量的范围内。
式(I)化合物包括在本发明的药物组合物中。
定义
本文中使用的术语“取代的氨基”是指-NR30R40，其中R30和R40各自独立地选自氢、C1-6烷基、酰基、C3-C7环烷基，其中至少一个R30和R40不为氢。
本文中使用的术语“酰基”，除非另有定义，是指-C(O)(烷基)、-C(O)(环烷基)、-C(O)(芳基)或-C(O)(杂芳基)，其中杂芳基和芳基为任选取代的。
本文中使用的术语“芳基”，除非另有定义，是指芳香性烃环体系。该环体系可以是单环或稠合多环(例如二环、三环等)。在各种实施方案中，单环芳环为C5-C10或C5-C7或C5-C6，其中这些碳数目是指形成环体系的碳原子数目。C6环体系即苯环是适合的芳基。在各种实施方案中，多环为二环芳基，其中适宜的二环芳基为C8-C12或C9-C10。具有10个碳原子的萘环是适合的多环芳基。
本文中使用的术语“杂芳基”，除非另有定义，是指含有一个或多个碳原子和至少一个杂原子的芳香环体系。杂芳基可为单环或多环。单环杂芳基可在环中具有1至4个杂原子，而多环杂芳基可含有1至10个杂原子。多环杂芳基环可包括稠合、螺合或桥连(junctions)的，例如，双环杂芳基为多环杂芳基。双环杂芳基环可含有8至12个原子。单环杂芳基环可含有5至8个原子(碳和杂原子)。示例性的杂芳基包括但不限于：苯并呋喃、苯并噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、异噻唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噻唑和噻吩。
本文中使用的术语“单环杂芳基”，除非另有定义，是指含有1-5个碳原子和1-4个杂原子的单环杂芳基环。
本文中使用的术语“羧基烷基(alkyl carboxy)”，除非另有定义，是指-(CH2)nCOOR80，其中R80为氢或C1-C6烷基，n为0-6。
本文中使用的术语“烷氧基”是指-O(烷基)，包括-OCH3、-OCH2CH3和-OC(CH3)3，其中烷基如本文所描述。
本文中使用的术语“烷硫基”是指-S(烷基)，包括-SCH3、-SCH2CH3，其中烷基如本文所描述。
本文中使用的术语“环烷基”，除非另有定义，是指非芳香的、不饱和的或饱和的单环(cyclic)或多环C3-C12。
本文中使用的环烷基和取代的环烷基的实例包括：环己基、氨基环己基、环丁基、氨基环丁基、4-羟基-环己基、2-乙基环己基、丙基4-甲氧基环己基、4-甲氧基环己基、4-羧基环己基、环丙基、氨基环戊基和环戊基。
本文中使用的术语“杂环烷基”是指含有至少一个碳和至少一个杂原子的非芳香的、不饱和的或饱和的、单环或多环杂环。示例性的单环杂环包括：哌啶、哌嗪、吡咯烷和吗啉。示例性的多环杂环包括奎宁环。
本文中使用的术语“取代的”，除非另有定义，是指主题化学部分具有1-5个取代基，适宜地1-3个取代基，选自：氢、卤素、C1-C6烷基、氨基、脲、三氟甲基、-(CH2)nCOOH、C3-C7环烷基、取代的氨基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基环烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、酰氧基、酰基、酰基氨基、氨基酰基、芳基氨基、硝基、氧代基团、-CO2R50、-SO2R70、-NR50SO2R70、NR50C(O)R75和-CONR55R60，其中R50和R55各自独立地选自：氢、烷基和C3-C7环烷基；R55和R60可任选形成杂环烷基环；n为0至6；R75选自：C1-C6烷基、C3-7环烷基、取代的C3-7环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、氨基、取代的氨基、芳基氨基、C1-C6杂环烷基、烷氧基、芳氧基和取代的C1-C6杂环烷基；R60和R70各自独立地选自：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、取代的C1-C6杂环烷基、C1-C6杂环烷基、卤素、氨基、取代的氨基、芳基氨基、三氟甲基、氰基、羟基、烷氧基、氧代基团、-(CH2)nCOOH、芳基，该芳基任选与5-元环稠合或任选被1-5个选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、卤素、氨基、取代的氨基、三氟甲基、氰基、羟基、烷氧基、氧代基团或-(CH2)nCOOH，或杂芳基，该杂芳基任选与5-元环稠合或任选被1-5个选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、卤素、氨基、三氟甲基、氰基、羟基、烷氧基、氧代基团或-(CH2)nCOOH。
术语“取代的”，当在R60、R70、R75、“芳基氨基”和“芳氧基”的定义中涉及时，是指主题化学部分具有1-5个取代基，适宜地1-3个取代基，所述取代基选自：氢、C1-C6烷基、卤素、三氟甲基、-(CH2)nCOOH、氨基、取代的氨基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、酰氧基、酰基、酰基氨基和硝基，n为0-6。
本文中使用的术语“酰氧基(acyloxy)”是指-OC(O)烷基，其中烷基如本文所述。酰氧基的实例包括：-OC(O)CH3、-OC(O)CH(CH3)2和-OC(O)(CH2)3CH3。
本文中使用的术语“酰基氨基(acylamino)”是指-N(H)C(O)烷基，-N(H)C(O)(环烷基)，其中烷基如本文所述。本文中使用的N-酰基氨基的实例包括：-N(H)C(O)CH3、-N(H)C(O)CH(CH3)2和-N(H)C(O)(CH2)3CH3。
本文中使用的术语“氨基酰基”是指-C(O)N(烷基)n，-C(O)N(环烷基)n，其中烷基如上描述，n为1-2。
本文中使用的术语“芳基氧基”是指-O(芳基)、-O(取代的芳基)、-O(杂芳基)或-O(取代的杂芳基)。
本文中使用的术语“芳基氨基”是指-NR80(芳基)、-NR80(取代的芳基)、-NR80(杂芳基)或-NR80(取代的杂芳基)，其中R80为H、C1-6烷基或C3-C7环烷基。
本文中使用的术语“杂原子”是指氧、氮或硫。
本文中使用的术语“卤素”是指选自溴、碘、氯和氟中的取代基。
本文使用的所有碳链中的术语“烷基”及其衍生物包括由术语“-(CH2)n”、“-(CH2)m”等定义的烷基链，是指直链或支链、饱和或不饱和烃链，除非另有定义，碳链可以含有1-12个碳原子。
本文中使用的术语“取代的烷基”是指被1-6个选自下列的取代基所取代的烷基：卤素、三氟甲基、羧基烷基、氨基、取代的氨基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、酰氧基、酰基、酰基氨基、氨基甲酸酯、脲、氨基磺酸酯(sulfonamate)、C3-7杂环烷基、C3-7环烷基和硝基。
本文中使用的烷基和取代的烷基的实例包括：
-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-CH2-C(CH3)3、-CH2-CF3、-C≡C-C(CH3)3、-C≡C-CH2-OH、环丙基甲基、-CH2-C(CH3)2-CH2-NH2、-C≡C-C6H5、-C≡C-C(CH3)2-OH、-CH2-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH2-OH、哌啶基甲基、甲氧基苯乙基、-C(CH3)3、-(CH2)3-CH3、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH＝CH2和-C≡C-CH3。
本文中使用的术语“治疗”及其衍生词是指预防性和治疗性治疗。预防性治疗是指建立措施以使个体免于其已经接触的疾病或可能接触的疾病。也称为预防性处理。
本文中使用的术语“共同给药(co-administering)”及其衍生词是指同时给药或者以任何方式的单独依次(separate sequential)给药本文所述的抑制PI3激酶的化合物和一种或多种其它活性成分。本文中使用的术语“其它活性成分”包括在向有治疗需要的患者给药时已知或者显示出有利特性的任何化合物或治疗剂。适宜地，如果不是同时给药的话，则将这些化合物在彼此接近的有限时间内给药。此外，这些化合物是否以同一剂型给药也是无关紧要的，例如一种化合物可以局部给药，而另一种化合物可以口服给药。
本文中使用的术语“化合物”包括所述化合物的所有异构体。这些异构体的实例包括：对映异构体、互变异构体和旋转异构体。
在式(V)至(X)中，当在两个原子之间画有“点”键时，这是指此类键可为单键或双键。包含该键的环体系可为芳香的或非-芳香的。
本文所述的某些化合物可以具有一个或多个手性原子，或者以其它方式能够以两种对映异构体或两种或多种非对映异构体形式存在。因此，本发明化合物包括对映异构体/非对映异构体的混合物以及纯化的对映异构体/非对映异构体或者对映异构体/非对映异构体富集的混合物。另外包括在本发明范围内的还有上式I或II所示化合物的单个异构体以及它们的全部或部分平衡混合物。本发明还包括上式所示化合物的单个异构体，其为其中一个或多个手性中心倒置的异构体的混合物形式。另外，可能的互变异构体的实例为氧代取代基替代羟基取代基。另外如上所述，应该理解所有的互变异构体及互变异构体的混合物包括在式I或II化合物范围内。
式(I)化合物包括在本发明的药物组合物中。当存在-COOH或-OH基团时，可以使用可药用酯，例如对于-COOH而言为甲基、乙基、新戊酰氧基甲基酯等，对于-OH而言为乙酸酯、马来酸酯等，以及本领域已知用于改良溶解性或水解性或者用作缓释或前药制剂的酯。
现在已发现本发明化合物是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)(尤其是PI3Kα)的抑制剂。当磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)被本发明化合物抑制时，PI3K不能发挥出其酶促、生理学和/或药理学效应。因此，本发明化合物可用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、变态反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、精子活动力(sperm motlity)、移植排斥、移植物排斥和肺损伤，特别是癌症。
式(I)化合物适合调节、特别是抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、适宜的是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Kα)的活性。因此，本发明化合物还可以用于治疗通过PI3K介导的疾病。所述治疗包括调节，特别是抑制或者向下调节(downregulation)磷脂酰肌醇3-激酶。
适宜地，本发明化合物用于制备治疗选自下述的疾病的药物：多发性硬化、牛皮癣、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、炎性肠病、肺部炎症(lunginflammation)、血栓形成或脑感染/炎症例如脑膜炎或脑炎、阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病、中枢神经系统(CNS)创伤、中风或缺血性病症、心血管疾病例如动脉粥样硬化、心脏肥大(heart hypertrophy)、心肌细胞异常(cardiacmyocyte dysfunction)、高血压(elevated blood pressure)或血管收缩(vasoconstriction)。
适宜地，式(I)化合物用于治疗自身免疫性疾病或炎性疾病，例如多发性硬化、牛皮癣、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、炎性肠病、肺部炎症、血栓形成或脑感染/炎症例如脑膜炎或脑炎。
适宜地，式(I)化合物用于治疗神经变性疾病包括多发性硬化、阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病、CNS创伤、中风或缺血性病症。
适宜地，式(I)化合物用于治疗心血管疾病例如动脉粥样硬化、心脏肥大、心肌细胞异常、高血压或血管收缩。
适宜地，式(I)化合物用于治疗慢性阻塞性肺病、过敏性休克、纤维化、牛皮癣、变应性疾病、哮喘、中风、缺血性病症、缺血性再灌注、血小板聚集/激活、骨骼肌萎缩/肥大、癌组织中的白细胞募集(leukocyte recruitment)、血管生成、侵入转移(invasion metastasis)，特别是黑素瘤、卡波氏肉瘤、急性和慢性细菌性和病毒性感染、脓毒症、移植排斥、移植物排斥、肾小球硬化、肾小球肾炎、进行性肾纤维化、肺部内皮和上皮损伤和肺气道炎症。
由于本发明的药学活性化合物具有用作PI3激酶抑制剂的活性，特别是该化合物可以抑制PI3Kα，既可以选择性地抑制也可以同时抑制一种或多种PI3Kδ、PI3Kβ和/或PI3Kγ，因此它们在癌症的治疗中具有治疗用途。
适宜地，本发明涉及治疗哺乳动物包括人的癌症的方法，其中所述癌症选自：脑癌(神经胶质瘤)、成胶质细胞瘤、白血病、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、维尔姆斯瘤(Wilm’sdisease)、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜细胞瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤和甲状腺癌。
适宜地，本发明涉及治疗哺乳动物包括人中癌症的方法，其中所述癌症选自：成淋巴细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞T细胞性白血病、浆细胞瘤、成免疫细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤巨核母细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核母细胞白血病、前髓细胞性白血病和红白血病。
适宜地，本发明涉及治疗哺乳动物包括人中癌症的方法，其中所述癌症选自：恶性淋巴瘤、霍杰金淋巴瘤、非霍杰金淋巴瘤、成淋巴细胞T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)和滤泡性淋巴瘤。
适宜地，本发明涉及治疗哺乳动物包括人中癌症的方法，其中所述癌症选自：神经母细胞瘤、膀胱癌、泌尿道上皮癌、肺癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、面颊癌(buccal cancer)、口腔癌(cancer ofthe mouth)、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌。
当给药式(I)化合物用于治疗癌症时，本文中使用的术语″共同给药″及其衍生词是指同时给药或者以任何方式单独依次给药本文所述的抑制PI3激酶的化合物和已知可用于癌症治疗(包括化学治疗和放射治疗)的一种或多种其它活性成分。本文中使用的术语“其它活性成分”包括在向有癌症治疗需要的患者给药时已知或者显示出有利特性的任意化合物或治疗剂。优选如果不是同时给药的话，则将这些化合物在彼此接近的有限时间内给药。此外，这些化合物是否以同一剂型给药是无关紧要的，例如一种化合物可以局部给药，而另一种化合物可以口服给药。
在本发明中，对正在治疗的易感肿瘤具有活性的任何抗肿瘤药，通常于癌症治疗中可以共同给药。这些药的实例可参见Cancer Principles andPractice of Oncology by V.T.Devita and S.Hellman(editors)，6thedition(February 15，2001)，Lippincott Williams & Wilkins Publishers。本领域的普通技术人员会根据相关药物和癌症的具体特性，识别何种药物组合是有用的。可用于本发明的典型抗肿瘤药包括但不限于，抗微管剂(anti-microtubuleagent)如二萜类化合物和长春花生物碱(vinca alkaloid)；铂配位络合物；烷化剂如氮芥，氧氮磷杂环己烷(oxazaphosphorine)，烷基磺酸酯(alkylsulfonates)，亚硝基脲和三氮烯；抗生素如茴环霉素(anthracyclins)，放线菌素和博来霉素；拓扑异构酶II抑制剂如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)；抗代谢物，如嘌呤和嘧啶类似物及抗叶酸化合物；拓扑异构酶I抑制剂如喜树碱；激素和激素类似物；信号转导途径抑制剂；非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂；免疫治疗剂；促细胞凋亡剂(proapoptotic agent)；以及细胞周期信号传导抑制剂(cellcycle signaling inhibitors)。
与本发明的AKT抑制化合物组合(combination)或共同给药的一种或多种其它活性成分(抗肿瘤药)的实例是化学治疗剂。
抗微管或抗有丝分裂剂是相位特异性药物，其在细胞周期中的M期或分裂期对肿瘤细胞的微管是活性的。抗微管剂的实例包括但不限于二萜类化合物和长春花生物碱。
来源于天然的二萜类化合物是相位特异性的抗癌剂，其在细胞周期中的G2/M期起作用。认为二萜类化合物通过与该蛋白结合，使微管的β-微管蛋白亚基稳定化。然后使蛋白质的分解受到抑制，有丝分裂停止，接着发生细胞死亡。二萜类化合物的实例包括但不限于紫杉醇及其类似物多西紫杉醇(docetaxel)。
紫杉醇，5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫衫(tax)-11-烯-9-酮4，10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-(2R，3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸酯，其是从太平洋紫杉树(Taxus brevifolia)中分离出来的天然二萜产物，且在商业上可得到可注射的溶液
Figure G2008800249784D00371
其为萜类紫衫烷属的成员。其在1971年由Wani等人首次分离出来(J.Am.Chem，Soc.，93：2325，1971)，并通过化学和X-射线结晶学方法表征其结构。其活性的机理之一是紫杉醇能够结合微管蛋白，进而抑制癌细胞生长。Schiff等人，Proc.Natl，Acad，Sci.USA，77：1561-1565(1980)；Schiff等人，Nature，277：665-667(1979)；Kumar，J.Biol，Chem，256：10435-10441(1981)。有关某些紫杉醇衍生物的合成及抗癌活性的综述，参见D.G.I.Kingston等人，Studies in Organic Chemistry vol.26，标题为“Newtrends in Natural Products Chemistry 1986”，Attaur-Rahman，P.W.Le Quesne，Eds.(Elsevier，Amsterdam，1986)pp 219-235。
在美国，已经批准紫杉醇的临床使用，用于治疗难治的卵巢癌(Markman等人，Yale Journal of Biology and Medicine，64：583，1991；McGuire等人，Ann.Lntem，Med.，111：273，1989)和用于治疗乳腺癌(Holmes等人，J.Nat.CancerInst.，83：1797，1991)。其为治疗皮肤癌(Einzig等人，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.，20：46)及头颈癌(Forastire等人，Sem.Oncol.，20：56，1990)的可能的候选物。该化合物还具有治疗多囊性肾病(Woo等人，Nature，368：750，1994)、肺癌和疟疾的潜力。采用紫杉醇治疗患者，导致骨髓抑制(多重细胞谱系(multiple celllineages)，Ignoff，R.J.等人，Caner Chemotherapy Pocket Guide，1998)，这与高于阈浓度(50nM)的给药(dosing)的持续时间有关(Kearns，C.M.等人，Seminarsin Oncology，3(6)p.16-23，1995)。
多西紫杉醇，5β-20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮，13-(2R，3S)-N-羧基-3-苯基异丝氨酸酯，N-叔丁基酯，4-乙酸酯2-苯甲酸酯，三水合物，在商业上可得到可注射的溶液
Figure G2008800249784D00381
多西紫杉醇表明其可用于治疗乳腺癌。多西紫杉醇是适量(q.v.)紫杉醇的半合成衍生物，其是利用天然前体即从欧洲浆果紫杉树(European Yew tree)的针叶中提取的10-去乙酰基浆果赤霉素III制备的。多西紫杉醇的剂量限制性毒性是嗜中性白细胞减少症。
长春花生物碱是来源于长春花属植物的相位特异性的抗肿瘤药剂。长春花生物碱通过特异性地结合微管蛋白而在细胞周期的M期(有丝分裂)起作用。因此，被结合的微管蛋白分子不能聚合成微管(microtubules)。认为有丝分裂在中期被停止，随后细胞死亡。长春花生物碱的实例包括但不限于长春碱，长春新碱，及长春瑞滨。
长春碱，长春碱硫酸盐，在商业上可以注射液得到。尽管已经表明其可作为各种实体瘤的第二线治疗，但是其最初是用于治疗睾丸癌和各种淋巴瘤，包括何杰金(Hodgkin)氏病及淋巴细胞和组织细胞的淋巴瘤。长春碱的剂量限制性副作用是骨髓抑制(Myelosuppression)。
长春新碱，长春碱22-氧代-硫酸盐(sulfate)，在商业上可以
Figure G2008800249784D00383
注射液得到。长春新碱显示可用于治疗急性白血病，还发现用于治疗何杰金氏和非何杰金氏恶性淋巴瘤。脱发和神经影响是长春新碱最常见的副作用，并产生较小程度的骨髓抑制和胃肠粘膜炎作用。
长春瑞滨，3′，4′-二脱氢-4′-脱氧-C′-去甲长春碱(norvincaleukoblastine)[R-(R*，R*)-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶2)(盐)]，商业上可以长春瑞滨酒石酸盐注射液()得到，是半合成的长春花生物碱。长春瑞滨可作为单独的药剂或与其它化学治疗剂如顺铂组合(combination)，用于治疗各种实体瘤，特别是非小细胞肺癌、晚期乳腺癌及激素难治的前列腺癌。骨髓抑制是长春瑞滨最常见的剂量限制性副作用。
铂配位络合物是非相位特异性的抗癌剂，其与DNA相互作用。铂络合物进入肿瘤细胞，进行水合作用，并与DNA形成链内部和相互间的交叉连接，导致对肿瘤不利的生物学作用。铂配位络合物的实例包括但不限于顺铂和卡铂。
顺铂，顺式-二氨二氯合铂，商业上可以
Figure G2008800249784D00392
注射液得到。顺铂最初用于治疗转移性睾丸癌和卵巢癌以及晚期的膀胱癌。顺铂的主要剂量限制性副作用是肾毒性和耳毒性，所述肾毒性可通过水合和利尿来控制。
卡铂，二氨[1，1-环丁烷-二羧酸根(2-)-O，O′]合铂，在商业上可以
Figure G2008800249784D00393
注射液得到。卡铂最初用于晚期卵巢癌的一线和二线治疗。骨髓抑制是卡铂的剂量限制性毒性。
烷化剂是非相位抗癌的特异性药剂和强的亲电试剂。通常，烷化剂借助于烷基化作用，通过DNA分子的亲核部分如磷酸基(phosphate)、氨基、巯基、羟基、羧基和咪唑基，与DNA形成共价连接。这种烷基化作用破坏核酸功能，导致细胞死亡。烷化剂的实例包括但不限于氮芥如环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥，烷基磺酸酯如白消安，亚硝基脲如卡莫司汀，及三氮烯如达卡巴嗪。
环磷酰胺，2-[双(2-氯乙基)氨基]四氢-2H-1，3，2-氧氮磷杂环环己烷(oxazaphosphorine)2-氧化物一水合物，商业上可以注射液或片剂得到。环磷酰胺可作为单独的药剂或与其它化学治疗剂组合，用于治疗恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。脱发、恶心、呕吐和白细胞减少症是环磷酰胺最常见的剂量限制性副作用。
美法仑，4-[双(2-氯乙基)氨基]-L-苯基丙氨酸，商业上可以
Figure G2008800249784D00395
注射液或片剂得到。美法仑可用于多发性骨髓瘤和不可切除的卵巢上皮癌的姑息疗法(palliative treatment)。骨髓抑制是美法仑最常见的剂量限制性副作用。
苯丁酸氮芥，4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸，商业上可以片剂得到。苯丁酸氮芥可用于慢性淋巴细胞性白血病，恶性淋巴瘤如淋巴肉瘤，巨滤泡性淋巴瘤，及何杰金氏病的姑息疗法。骨髓抑制是苯丁酸氮芥最常见的剂量限制性副作用。
白消安，1，4-丁二醇二甲磺酸酯，商业上可以
Figure G2008800249784D00401
片剂得到。白消安用于慢性髓细胞性白血病的姑息疗法。骨髓抑制是白消安最常见的剂量限制性副作用。
卡莫司汀，1，3-[双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲，商业上可以
Figure G2008800249784D00402
单瓶装的冻干产物得到。卡莫司汀可作为单独的药剂或与其它药剂组合，用于脑癌、多发性骨髓瘤、霍杰金氏病和非霍杰金氏(non-Hodgkin’s)淋巴瘤的姑息疗法。延迟的骨髓抑制是卡莫司汀最常见的剂量限制性副作用。
达卡巴嗪，5-(3，3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲酰胺(甲酰胺)，商业上可以
Figure G2008800249784D00403
单瓶装的产物得到。达卡巴嗪可用于转移性恶性黑色素瘤的治疗，并且可与其它药剂组合，用于何杰金氏病的第二线治疗。恶心、呕吐和厌食是达卡巴嗪最常见的剂量限制性副作用。
抗生素类抗肿瘤剂是非相位特异性的药物，其结合DNA或嵌入DNA中。通常，这种作用导致稳定的DNA络合物或链断裂，中断破坏(disrupt)核酸的正常功能，导致细胞死亡。抗生素类抗肿瘤药剂的实例包括但不限于放线菌素如放线菌素D；茴环霉素(anthrocyclins)如柔红霉素和多柔比星；及博来霉素。
更生菌素(dactinomycin)，也称之为放线菌素D(actinomycin D)，商业上可以注射剂得到。更生菌素可用于维尔姆斯瘤和横纹肌肉瘤的治疗。恶心、呕吐和厌食是更生菌素最常见的剂量限制性副作用。
柔红霉素，(8S-顺-)-8-乙酰基-10-[(3-氨基-2，3，6-三脱氧-α-L-来苏-己吡喃糖基(hexopyranosyl))氧基]-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-1-甲氧基-5，12-丁省二酮(naphthacenedione)盐酸盐，商业上可以
Figure G2008800249784D00405
脂质体注射剂或
Figure G2008800249784D00406
注射剂得到。柔红霉素可在急性非淋巴细胞白血病和晚期HIV相关的卡波西(Kaposi)肉瘤的治疗中用于诱导缓解。骨髓抑制是柔红霉素最常见的剂量限制性副作用。
多柔比星，(8S，10S)-10-[(3-氨基-2，3，6-三脱氧-α-L-来苏-己吡喃糖基)氧基]-8-乙醇酰基-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-1-甲氧基-5，12-丁省二酮盐酸盐，商业上可以
Figure G2008800249784D00407
或注射液得到。多柔比星主要用于急性成淋巴细胞性白血病和急性成髓细胞性白血病的治疗，但也可用作治疗某些实体瘤和淋巴瘤的组分。骨髓抑制是多柔比星最常见的剂量限制性副作用。
博来霉素，是从轮丝链霉菌(streptomyces verticilus)菌株中分离出来的细胞毒素糖肽类抗生素的混合物，商业上可以
Figure G2008800249784D00411
得到。博来霉素可作为单独的药剂或与其它药剂组合，用于鳞状细胞癌、淋巴瘤和睾丸癌的姑息疗法。肺部和皮肤毒性是博来霉素最常见的剂量限制性副作用。
拓扑异构酶II抑制剂包括但不限于表鬼臼毒素。
表鬼臼毒素是来源于曼德拉草(mandrake)植物的相位特异性的抗肿瘤药剂。表鬼臼毒素通常通过与拓扑异构酶II和DNA形成三元复合物，导致DNA链断裂来影响处于细胞周期的S和G2期的细胞。链断裂积聚，接着细胞死亡。表鬼臼毒素的实例包括但不限于依托泊苷和替尼泊苷。
依托泊苷，4′-去甲基-表鬼臼毒素9[4，6-0-(R)-亚乙基-β-D-葡糖吡喃糖苷]，商业上可以注射液或胶囊得到，并且常称之为VP-16。依托泊苷可作为单独的药剂或与其它化疗剂组合，用于治疗睾丸癌和非小细胞肺癌。骨髓抑制是依托泊苷最常见的副作用。白细胞减少症的发生率往往比血小板减少症的发生率更严重。
替尼泊苷，4′-去甲基-表鬼臼毒素9[4，6-0-(R)-噻吩亚甲基-β-D-葡糖吡喃糖苷]，商业上可以注射液得到，并且常称之为VM-26。替尼泊苷可作为单独的药剂或与其它化疗剂组合，用于治疗儿童急性白血病。骨髓抑制是替尼泊苷最常见的剂量限制性副作用。替尼泊苷可引起白细胞减少症和血小板减少症。
抗代谢抗肿瘤药剂是相位特异性的抗肿瘤药剂，其作用于细胞周期的S期(DNA合成)，抑制DNA的合成，或者通过抑制嘌呤或嘧啶碱基的合成进而限制DNA的合成。因此，S期不能继续下去，接着发生细胞死亡。抗代谢类抗肿瘤药剂的实例包括但不限于氟尿嘧啶，甲氨蝶呤，阿糖胞苷，巯嘌呤(mecaptopurine)，硫鸟嘌呤，及吉西他滨。
5-氟尿嘧啶，5-氟-2，4-(1H，3H)嘧啶二酮，商业上可以氟尿嘧啶得到。5-氟尿嘧啶的给药导致胸苷酸合成的抑制，并且还掺入到RNA和DNA中。结果通常是细胞死亡。5-氟尿嘧啶可作为单独的药剂或与其它化疗剂组合，用于治疗乳腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌和胰腺癌。骨髓抑制和粘膜炎是5-氟尿嘧啶的剂量限制性副作用。其它的氟嘧啶类似物包括5-氟脱氧尿嘧啶核苷(氟尿苷)和5-氟脱氧尿苷一磷酸。
阿糖胞苷，4-氨基-1-β-D-阿糖呋喃基(arabinofuranosyl)-2(1H)-嘧啶酮，商业上可以
Figure G2008800249784D00421
得到，并且常称之为Ara-C。认为阿糖胞苷在S-期具有细胞时相专一性(cell phase specificity)，其通过将阿糖胞苷末端掺入到生长的DNA链中而抑制DNA链的延长。阿糖胞苷可作为单独的药剂或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。其它的胞苷类似物包括5-阿扎胞苷和2′，2′-二氟脱氧胞苷酸(吉西他滨)。阿糖胞苷引起白细胞减少症、血小板减少症和粘膜炎。
巯嘌呤，1，7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮一水合物，商业上可以
Figure G2008800249784D00422
得到。巯嘌呤在S-期具有细胞时相专一性，其通过至今尚未清楚的机理抑制DNA的合成。巯嘌呤可作为单独的药剂或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。预期骨髓抑制和胃肠粘膜炎是高剂量巯嘌呤的副作用。可使用的巯嘌呤类似物是硫唑嘌呤。
硫鸟嘌呤，2-氨基-1，7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮，商业上可以
Figure G2008800249784D00423
得到。硫鸟嘌呤在S-期具有细胞时相专一性，其通过至今尚未清楚的机理抑制DNA的合成。硫鸟嘌呤可作为单独的药剂或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。骨髓抑制，包括白细胞减少症、血小板减少症和贫血是给药硫鸟嘌呤最常见的剂量限制性副作用。然而，还发生胃肠副作用，而且该副作用可能是剂量限制性的。其它的嘌呤类似物包括喷司他丁、赤羟基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyladenine)、磷酸氟达拉滨和克拉屈滨。
吉西他滨，2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷一盐酸盐(β-异构体)，商业上可以得到。吉西他滨在S-期具有细胞时相专一性，其阻断细胞通过G1/S边界的进化。吉西他滨可与顺铂组合，用于治疗局部的晚期非小细胞肺癌，也可以单独地用于治疗局部的晚期胰腺癌。骨髓抑制，包括白细胞减少症、血小板减少症和贫血是给药吉西他滨最常见的剂量限制性副作用。
甲氨蝶呤，N-[4[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲基氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，商业上可以甲氨蝶呤钠得到。甲氨蝶呤在S-期具有细胞时相专一性作用，其通过抑制合成嘌呤核苷酸和胸苷酸所需的脱氢叶酸还原酶(dyhydrofolicacid reductase)来抑制DNA的合成、修复和/或复制。甲氨蝶呤可作为单独的药剂或与其它化疗剂组合，用于治疗绒毛膜癌，脑膜白血病，非何杰金氏淋巴瘤，以及乳腺癌、头癌、颈癌、卵巢癌和膀胱癌。预期骨髓抑制(白细胞减少症、血小板减少症和贫血)及粘膜炎是给药甲氨蝶呤的副作用。
喜树碱，包括喜树碱和喜树碱衍生物，其可作为拓扑异构酶I抑制剂来使用或开发。认为喜树碱细胞毒素活性与其拓扑异构酶I抑制活性相关。喜树碱的实例包括但不限于伊立替康，托泊替康，及下述7-(4-甲基哌嗪基(piperazino)-亚甲基)-10，11-亚乙二氧基-20-喜树碱的各种旋光体。
伊立替康HCl，(4S)-4，11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶子基哌啶子基)羰基氧基]-1H-吡喃并[3′，4′，6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)-二酮盐酸盐，商业上可以
Figure G2008800249784D00431
注射液得到。
伊立替康是喜树碱的衍生物，其与其活性代谢物SN-38一起结合在拓扑异构酶I-DNA络合物上。认为由于双链不可修复的(irreparable)断裂，导致出现细胞毒性，所述断裂是由拓扑异构酶I:DNA:伊立替康或SN-38三元络合物与复制酶之间的相互作用引起的。伊立替康可用于治疗结肠或直肠的转移癌。伊立替康HCl的剂量限制性副作用是骨髓抑制，包括嗜中性白细胞减少症，以及包括腹泻的GI效应。
托泊替康HCl，(S)-10-[(二甲基氨基)甲基]-4-乙基-4，9-二羟基-1H-吡喃并[3′，4′，6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，14-(4H，12H)-二酮一盐酸盐，商业上可以
Figure G2008800249784D00432
注射液得到。托泊替康是喜树碱的衍生物，其与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，并阻止单链断裂的再连接，所述单链断裂是拓扑异构酶I响应DNA分子的扭曲张力(torsional strain)所引起的。托泊替康用于卵巢转移癌和小细胞肺癌的第二线治疗。托泊替康HCl的剂量限制性副作用是骨髓抑制，主要是嗜中性白细胞减少症。
还有意义的是具有下面式A的喜树碱衍生物，其目前正在开发之中，包括外消旋混合物(R，S)形式，以及R和S对映异构体：
Figure G2008800249784D00433
已知的化学名称是“7-(4-甲基哌嗪子基(piperazino)-亚甲基)-10，11-亚乙二氧基-20(R，S)-喜树碱(外消旋混合物)或者“7-(4-甲基哌嗪子基-亚甲基)-10，11-亚乙二氧基-20(R)-喜树碱(R对映异构体)或者“7-(4-甲基哌嗪子基-亚甲基)-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱(S对映异构体)。所述化合物和相关的化合物及其制备方法，参见US 6063923，5342947，5559235，5491237，及1997年11月24日提交的待审美国专利申请第08/977217号。
激素和激素类似物是治疗癌症有用的化合物，其中在激素与癌的生长和/或缺乏生长之间存在关联。可用于治疗癌症的激素和激素类似物的实例包括但不限于肾上腺皮质类固醇如泼尼松和泼尼松龙，其可用于治疗恶性淋巴瘤和儿童急性白血病；氨鲁米特和其它芳香酶抑制剂如阿那曲唑、来曲唑(letrazole)、伏罗唑(vorazole)、及依西美坦，其可用于治疗肾上腺皮质癌和包含雌激素受体的激素依赖性乳腺癌；黄体酮如乙酸甲地孕酮，其可用于治疗激素依赖性乳腺癌和子宫内膜癌；雌激素类，雄激素类，及抗雄激素类如氟他胺，尼鲁米特，比卡鲁胺，乙酸环丙孕酮(cyproterone acetate)和5α-还原酶如非那雄胺和度他雄胺，其可用于治疗前列腺癌和良性前列腺肥大；抗雌激素类如他莫昔芬，托瑞米芬，雷洛昔芬，屈洛昔芬，iodoxyfene，以及选择性雌激素受体调节剂(SERMS)，如US 5681835、5877219和6207716中所述的那些，其可用于治疗激素依赖性乳腺癌及其它的易感癌症；及促性腺激素释放激素(GnRH)及其类似物，其刺激用于治疗前列腺癌的促黄体生成激素(leutinizing hormone)(LH)和/或促卵泡激素(FSH)的释放，例如LHRH激动剂和拮抗剂，如乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)和亮丙瑞林(luprolide)。
信号转导途径抑制剂是阻断或抑制引起细胞内变化的化学过程的抑制剂。这里所述的变化是指细胞的增殖或分化。可用于本发明的信号转导抑制剂包括受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶、SH2/SH3域阻断剂、丝氨酸/苏氨酸激酶、磷酯酰肌醇(phosphotidyl inositol)-3激酶、肌醇信号和Ras致癌基因的抑制剂。
若干蛋白质酪氨酸激酶催化细胞生长的调节中所涉及的各种蛋白质中的特定酪氨酰残基的磷酸化。这种蛋白质酪氨酸激酶可以广义地分为受体或非受体激酶。
受体酪氨酸激酶是跨膜蛋白，其具有细胞外配体结合域、跨膜域和酪氨酸激酶域。受体酪氨酸激酶与细胞生长的调节有关，并且通常称为生长因子受体。已经表明，这些激酶中很多的不适当和非受控活化，即异常的激酶生长因子受体活性，例如由过度表达或突变引起的上述活化，会导致非受控的细胞生长。因此，这种激酶的异常活性已经和恶性组织生长联系在一起。因此，这种激酶的抑制剂可提供癌症治疗方法。举例来说，生长因子受体包括表皮生长因子受体(EGFr)，血小板来源的生长因子(PDGFr)，erbB2，erbB4，血管内皮生长因子受体(VEGFr)，具有类免疫球蛋白和表皮生长因子同源域(homology domains)(TIE-2)的酪氨酸激酶，胰岛素生长因子-I(IGFI)受体，巨噬细胞集落刺激因子(cfms)，BTK，ckit，cmet，成纤维细胞生长因子(FGF)受体，Trk受体(TrkA、TrkB和TrkC)，ephrin(eph)受体，及RET原癌基因。正在开发若干生长因子受体的抑制剂，其包括配体拮抗剂、抗体、酪氨酸激酶抑制剂和反义寡核苷酸。有关生长因子受体以及抑制生长因子受体功能的药剂的描述，参见例如Kath，John C.，Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(6)：803-818；Shawver等DDT Vol 2，No.2 February 1997；及Lofts，F.J.等，“Growth factor receptors as targets”，New Molecular Targets for CancerChemotherapy，ed.Workman，Paul and Kerr，David，CRC press 1994，London。
酪氨酸激酶，其不是生长因子受体激酶，称为非受体酪氨酸激酶。可用于本发明的作为抗癌药物靶标(target)或潜在靶标的非受体酪氨酸激酶包括cSrc，Lck，Fyn，Yes，Jak，cAbl，FAK(黏着斑激酶)，Brutons酪氨酸激酶，及Bcr-Abl。有关这种非受体激酶和抑制非受体酪氨酸激酶功能的药物的描述，参见Sinh，S.and Corey，S.J.，(1999)Journal of Hematotherapy and Stem CellResearch 8(5)：465-80；及Bolen，J.B.，Brugge，J.S.，(1997)Annual review ofImmunology.15：371-404。
SH2/SH3结构域阻断剂是破坏结合于各种酶或衔接(adaptor)蛋白中的SH2或SH3域的药剂，所述酶或衔接蛋白包括PI3-K p85亚单元、Src家族激酶、衔接头分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)、及Ras-GAP。有关SH2/SH3域作为抗癌药物靶标的论述，参见Smithgall，T.E.(1995)，Journal ofPharmacological and Toxicological Methods 34(3)125-32。
丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂包括MAP激酶级联阻断剂(其包括Raf激酶(rafk)的阻断剂)，促细胞分裂原或细胞外调节激酶(MEK)，及细胞外调节激酶(ERK)；及蛋白激酶C家族成员阻断剂包括各PKC(α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ)的阻断剂，IkB激酶家族(IKKa、IKKb)，PKB家族激酶，akt激酶家族成员，及TGF β受体激酶。有关这种丝氨酸/苏氨酸激酶及其抑制剂的描述，参见Yamamoto，T.，Taya，S.，Kaibuchi，K.，(1999)，Journal of Biochemistry，126(5)799-803；Brodt，P，Samani，A.，and Navab，R.(2000)，BiochemicalPharmacology，60.1101-1107；Massague，J.，Weis-Garcia，F.(1996)CancerSurveys.27：41-64；Philip，P.A.，and Harris，A.L.(1995)，Cancer Treatment andResearch.78：3-27，Lackey，K.et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，(10)，2000，223-226；U.S.Patent No.6,268,391；及Martinez-Iacaci，L.，et al，Int.J.Cancer(2000)，88(1)，44-52。
本发明中还可以使用磷酯酰肌醇-3激酶家族成员的抑制剂，包括PI3-激酶、ATM、DNA-PK和Ku的阻断剂。有关这类激酶的讨论，参见Abraham，R.T.(1996)，Current Opinion in Immunology.8(3)412-8；Canman，C.E.，Lim，D.S.(1998)，Oncogene 17(25)3301-3308；Jackson，S.P.(1997)，InternationalJournal of Biochemistry and Cell Biology.29(7)：935-8；及Zhong，H.等人，Cancer res，(2000)60(6)，1541-1545。
本发明中还有意义的是肌醇信号传导抑制剂(Myo-inositol signalinginhibitors)，如磷脂酶C阻断剂和肌醇类似物。这种信号抑制剂参见Powis，G.，and Kozikowski A.，(1994)New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed.，Paul Workman and David Kerr，CRC press 1994，London。
另一组信号转导途径抑制剂为Ras癌基因的抑制剂。这类抑制剂包括法尼基转移酶、
Figure G2008800249784D00461
牛儿基
Figure G2008800249784D00462
牛儿基(geranylgeranyl)转移酶和CAAX蛋白酶的抑制剂，以及反义寡核苷酸、核酶和免疫疗法。已经表明，这类抑制剂阻断包含野生型突变体Ras的细胞中的Ras活化，因而可充当抗增殖剂。有关Ras癌基因的抑制的讨论，参见Scharovsky，O.G.，Rozados，V.R.，Gervasoni，S.I.Matar，P.(2000)，Journal of Biomedical Science.7(4)292-8；Ashby，M.N.(1998)，Current Opinion in Lipidology.9(2)99-102；及BioChim.Biophys.Acta，(19899)1423(3)：19-30。
由上所述，受体激酶配体结合的抗体拮抗剂同样可以充当信号转导抑制剂。该类信号转导途径抑制剂包括将人化的抗体用于受体酪氨酸激酶的细胞外配体结合域。例如，Imclone C225 EGFR特异性抗体(参见Green，M.C.et al，Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors，Cancer Treat.Rev.，(2000)，26(4)，269-286)；
Figure G2008800249784D00463
erbB2抗体(参见Tyrosine Kniase Signalling inBreast cancer：erbB Family Receptor Tyrosine Kniases，Breast cancer Res.，2000，2(3)，176-183)；及2CB VEGFR2特异性抗体(参见Brekken，R.A.et al，SelectiveInhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blockstumor growth in mice，Cancer Res.(2000)60，5117-5124)。
非受体激酶血管生成抑制剂也可用于本发明。与血管生成有关的VEGFR和TIE2抑制剂，已在上面关于信号转导抑制剂中讨论过(二者的受体均为受体酪氨酸激酶)。血管生成通常与erbB2/EGFR发送信号相关联，因为已经表明erbB2和EGFR的抑制剂抑制血管生成，主要是VEGF的表达。因此，非受体酪氨酸激酶抑制剂可与本发明的化合物组合。例如，抗-VEGF抗体不能识别VEGFR(受体酪氨酸激酶)，但却与配体结合；整联蛋白(αv β3)的小分子抑制剂将抑制血管生成；也证实了内皮抑制素和血管生成抑制素(非-RTK)可与公开的化合物组合(参见Bruns CJ et al(2000)，Cancer Res.，60：2926-2935；Schreiber AB，Winkler ME，and Derynck R.(1986)，Science，232：1250-1253；Yen L等人(2000)，Oncogene 19：3460-3469)。
免疫治疗方案中使用的药物也可与式(I)化合物组合使用。存在大量的免疫对策，以产生免疫反应。这些策略一般属于肿瘤疫苗接种领域。通过用小分子抑制剂组合(combined)抑制信号途径，可以大大地增强免疫方法的疗效。有关抗erbB2/EGFR的免疫/肿瘤疫苗方法的讨论，参见Reilly RT等人(2000)，Cancer Res.60：3569-3576；及Chen Y，Hu D，Eling DJ，Robbins J，and Kipps TJ.(1998)，Cancer Res.58：1965-1971。
用于促细胞凋亡疗法的药剂(例如bcl-2的反义寡核苷酸)也可与本发明组合。蛋白质的Bcl-2家族的成员阻断细胞凋亡。因此，bcl-2的增量调节(upregulation)与药物抗性相联系。研究表明，表皮生长因子(EGF)刺激bcl-2家族的抗细胞凋亡成员(即mcl-1)。因此，计划减量调节(downregulate)bcl-2在肿瘤中的表达的策略已经证实在临床上是有益的，现在正处于II/III期试验中，即Genta′s G3139 bcl-2反义寡核苷酸。有关这种利用bcl-2的反义寡核苷酸促细胞凋亡的策略的讨论，参见Water JS等人(2000)，J.Clin.Oncol.18：1812-1823；及Kitada S等人(1994)，Antisense Res.Dev.4：71-79。
细胞周期信号传导抑制剂，抑制细胞周期控制中所涉及的分子。称作依赖于细胞周期蛋白的激酶(CDK)的蛋白激酶族，及其与称作细胞周期蛋白的蛋白质家族的相互作用，通过真核的细胞周期控制细胞发展。对于通过细胞周期的正常细胞发展而言，不同细胞周期蛋白/CDK复合物的配位活化和钝化是必要的。若干细胞周期信号抑制剂正在开发中。例如，包括CDK2、CDK4和CDK6的依赖于细胞周期蛋白的激酶的实例及其抑制剂，可参见Rosania etal，Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(2)：215-230。
在一个实施方案中，所要求保护的本发明的癌症治疗方法包括共同给药式I化合物和/或其可药用盐和至少一种例如选自下列的抗肿瘤药：抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促细胞凋亡剂和细胞周期信号传导抑制剂。
由于本发明药物活性的化合物具有作为PI3激酶抑制剂的活性，特别是调节/抑制PI3Kα的化合物可用于治疗癌症。由于本发明的药物活性化合物也对PI3Kδ、PI3Kβ，和/或PI3Kγ的一种或多种具有活性，因此它们在治疗选自下列疾病状态中显示治疗效用：自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、变态反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、精子活动力、移植排斥、移植物排斥和肺损伤。
当将式(I)化合物给药用于治疗选自下述的疾病状态时：自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、变态反应、癌症、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、精子活动力、移植排斥、移植物排斥或肺损伤，本文中使用的术语″共同给药″及其衍生术语是指同时给药或者以单独的依次给药的任何方式给药本文所述的PI3激酶抑制化合物和已知可用于治疗自身免疫性疾病、癌症、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、变态反应、癌症、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、精子活动力、移植排斥、移植物排斥和/或肺损伤的其它活性成分。
生物测定
PI3KαLeadseeker SPA试验
按照下述试验对本发明化合物进行测试，并发现其为PI3激酶的抑制剂，特别是PI3Kα的抑制剂。对实施例化合物进行测试，并发现其对PI3Kα有活性。IC50范围在约1nM至10μM。大部分的化合物在500nM以下；最活性的化合物在10nM以下。
实施例249的化合物根据本文中描述的试验进行了通常的测试，并在至少一个实验中显示出对PI3Kα的IC50值等于1.6nM。
实施例252的化合物根据本文中描述的试验进行了通常的测试，并在至少一个实验中显示出对PI3Kα的IC50值等于0.8nM。
实施例263的化合物根据本文中描述的试验进行了通常的测试，并在至少一个实验中显示出对PI3Kα的IC50值等于7.9nM。
实施例289的化合物根据本文中描述的试验进行了通常的测试，并在至少一个实验中显示出对PI3Kα的IC50值等于2.5nM。
实施例154的化合物根据本文中描述的试验进行了通常的测试，并在至少一个实验中显示出对PI3Kα的IC50值等于316nM。
实施例156的化合物根据本文中描述的试验进行了通常的测试，并在至少一个实验中显示出对PI3Kα的IC50值等于79nM。
实施例224的化合物根据本文中描述的试验进行了通常的测试，并在至少一个实验中显示出对PI3Kα的IC50值等于1000nM。
试验原理
SPA成像珠为含有闪烁体的微球，其发出位于可见光谱中红色区域的光。因此，这类成像珠理想地适合用于CCD成像器例如Viewlux。用于该系统中的Leadseeker珠为已与聚乙烯亚胺偶联的聚苯乙烯珠。当加入至试验混合物中时，这些成像珠同时吸收底物(PIP2)和产品(PIP3)。吸收的P33-PIP3会引起信号增强，其以ADU(模拟数字单位)测量。本方案详细阐述了PEI-PSLeadseeker珠在使用His-p110/p85 PI3Kα的试验中的用途。
试验方案
通常将固体化合物使用0.1μl 100％DMSO点板在384-孔平底、小体积培养板(Greiner 784075)的所有孔(除了第6和18列以外)中。上述化合物沿着培养板从第1列至第12列和第13列到第24列连续稀释(在100％DMSO中稀释3倍)，剩下仅含DMSO的第6列和第18列，得到每种测试化合物的11种浓度。
试验缓冲液中含有MOPS(pH 6.5)、CHAPS和DTT。将PI3Kα和PIP2(L-α-D-肌-磷脂酰肌醇4，5-二磷酸[PI(4，5)P2]3-O-磷连接的D(+)-sn-1，2-二-O-辛酰基甘油基，CellSignals#901)混合后，在培养板中与化合物一起培养30分钟，然后加入P33-ATP和MgCl2开始反应(试剂使用Zoom加入)。通常需要准备无酶孔(第18列)以测定低对照。加入在PBS/EDTA/CHAPS中的PEI-PS Leadseeker珠(通过Multidrop)来猝灭反应，将培养板培养至少1小时(通常是过夜)，然后离心。使用Viewlux检测器测量信号，然后输入曲线拟合软件(Activity Base)构建浓度响应曲线。使用100*(1-(U1-C2)/(C1-C2))计算相对于高对照(C1，0.1μl DMSO，第6列，A-P行))和低对照(C2，5μl，40μMPIP2的缓冲液溶液，第18列，A-P行)的活性抑制作用百分比。使用方程式y＝((Vmax*x)/(K+x))+Y2，求出获得50％抑制作用的测试化合物浓度，其中″K″等于IC50。将IC50值转化为pIC50值，即-log IC50，单位为摩尔浓度。
细胞试验：
第1天
·午前铺板细胞
○10K细胞/孔，在透明平底96-孔板中(f.v.(最终体积)105μl)
○最后一列中的最后4个孔仅接受培养基
○置于37℃培养箱中过夜
·化合物培养板
○在聚丙烯圆底96-孔板中制备；每板8种化合物，每种化合物11-点滴定(3x连续稀释)。最后一列中为DMSO(0.15％f.c.(最终浓度)，在细胞上)
○第一孔中15μl，其余孔中10μl DMSO；由第一孔取出5μl，在第二孔中混合，沿培养板连续进行(除了最后一列)；用箔盖密封，置于4℃下
第2天
·取出裂解缓冲液抑制剂(4d℃/-20℃)和化合物培养板(4℃)，在工作台表面解冻；制备1x Tris洗涤缓冲液(WB)装满培养板洗涤器上的贮存器，并终止工作台供给(bench supply)(使用MiliQ)，打开离心机将其冷却
·阻断MSD培养板
○制备20ml 3％阻断溶液/培养板(600mg阻断剂A，于20ml WB中)，加入150μl/孔，在室温下培养至少1小时
·加入化合物(同时阻断)
○向每个化合物培养板中加入300μl生长培养基(RPMI w/Q，10％FBS)/孔(682x化合物的稀释溶液)
○向复制培养板的各孔中加入5μl化合物稀释液(f.v.(最终体积)110μl)
○置于37℃培养箱中30分钟
·制备裂解液
○制备MSD裂解缓冲液；对于10ml加入200μl蛋白酶抑制剂溶液，磷酸酶抑制剂I&II各100μl(保存在冰上直到准备使用)
○培养后除去培养板，用培养板洗涤器抽吸出培养基，用冷PBS洗涤1x，每孔加入80μl MSD裂解缓冲液；在4℃振荡器上培养≥30分钟
○在2500rpm下旋转冷却10分钟；培养板放置在4℃离心机中备用
·AKT二重试验
○洗涤培养板(用200μl/孔WB在培养板洗涤器中洗涤4x)；在纸巾上轻扣培养板以吸干
○加入60μl裂解液/孔，在室温下的振荡器上培养1小时
○培养期间准备检测Ab(3ml/培养板；2ml WB和1ml阻断溶液w/Ab，10nM)；重复上述洗涤步骤
○加入25μl Ab/孔，在室温下的振荡器上培养1小时；重复上述洗涤步骤
○加入150μl/孔1x读数缓冲液(在ddH2O中稀释贮存液4x，20ml/培养板)，立即读数
·分析
○在每个化合物浓度下观察所有的数据点。
○来自最高抑制剂浓度的数据点必须等于或大于DMSO对照的70％。
○重复试验操作的IC50必须在其各自的2-倍之内(在总模板中不标记(flagged))。
○Y min必须大于0；如果min均为红色标记(＞35)，则将化合物列为无活性(IC50＝＞最高剂量)。如果仅有一处min为红色标记，但是仍然≤50，则列出其IC50。
○可以不考虑偏离曲线30％或更多的任何数据点。
细胞生长/死亡试验：
将BT474、HCC1954和T-47D(人乳腺)在含有10％胎牛血清的RPMI-1640中在37℃下和5％CO2培养箱中培养。将细胞在试验前2-3天分至T75烧瓶(Falcon #353136)中，将密度设定为在试验的收获时可产生约70-80％融合。细胞使用0.25％胰蛋白酶-EDTA(Sigma #4049)收获。细胞计数在细胞悬浮液中使用锥虫蓝(Trypan Blue)排除染色法进行。随后将细胞按照1,000细胞/孔点样在384孔黑色平底聚苯乙烯(Greiner #781086)板中的48μl培养基/孔中。所有培养板置于5％CO2，37℃下过夜，第二天加入试验化合物。一块培养板使用CellTiter-Glo(Promega #G7573)处理，作为第0天(t＝0)测量，按照下述方法读数。试验化合物在透明底部的聚苯乙烯384孔培养板(Greiner#781280)中以连续两倍稀释制备。将4μl上述稀释液加入至105μl培养基中，溶液混合后，向细胞培养板的每个孔中加入2μl上述稀释液。DMSO在所有孔中的最终浓度为0.15％。细胞在37℃，5％CO2下培养72小时。与化合物一起培养72小时后，将每块培养板显影后读数。向试验培养板中加入CellTiter-Glo试剂，其体积相当于孔中细胞培养物的体积。培养板振摇大约2分钟，在室温下培养大约30分钟，然后在Analyst GT(MolecularDevices)读数器上读取化学荧光信号。将结果表示为t＝0的百分数，相对于化合物的浓度作图。通过使用XLfit软件用4或6参数曲线拟合来拟合剂量响应，并使用t＝0时的Y min和作为DMSO对照的Y max来测出抑制50％细胞生长时的浓度(gIC50)，由此测定每种化合物的细胞生长抑制作用。将所有样本的数值减去无细胞孔的数值进行本底校正。
其它参考文献：
还可以按照下述参考文献中的试验测试本发明化合物以确定它们对PI3Kα、PI3Kδ、PI3Kβ和PI3Kγ的抑制活性：
对于所有PI3K同工型：
1.Cloning，expression，purification，and characterization of the humanClass Ia phosphoinositide 3-kinase isoforms：Meier，T.I.；Cook，J.A.；Thomas，J.E.；Radding，J.A.；Horn，C.；Lingaraj，T.；Smith，M.C.ProteinExpr.Purif.，2004，35(2)，218。
2.Competitive fluorescence polarization assays for the detection ofphosphoinositide kinase and phosphatase activity：Drees，B.E.；Weipert，A.；Hudson，H.；Ferguson，C.G.；Chakravarty，L.；Prestwich，G.D.Comb.Chem.High Throughput.Screen.，2003，6(4)，321。
对于PI3Kγ：WO 2005/011686A1
在本发明范围内的药学活性化合物可用作需要的哺乳动物特别是人中的PI3激酶抑制剂。
因此，本发明提供了治疗与PI3激酶抑制有关的疾病，特别是：自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、变态反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌、精子活动力、移植排斥、移植物排斥和肺损伤，以及需要PI3激酶调节/抑制的其它病症的方法，所述方法包括给药有效量的式(I)化合物或其可药用盐。式(I)化合物由于可以用作PI3抑制剂，因此还提供了治疗上述疾病状态的方法。该药物可以通过任何常规的给药途径给药至有该需要的患者，所述给药途径包括但不限于静脉内、肌内、口服、皮下、皮内和肠胃外给药。
将具有药学活性的本发明化合物混入常规剂型例如胶囊剂、片剂或注射制剂中。使用固体或液体药学载体。固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙二水合物、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水和水。类似地，载体或稀释剂可以包括任何延长释放的材料，例如单独的或者与蜡混合的甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。固体载体的用量可以很大程度不同，但是优选为大约25mg至大约1g/剂量单位。当使用液体载体时，制剂可以为糖浆剂、酏剂、乳剂、软明胶胶囊剂、无菌注射液例如安瓿或者含水或非水液体混悬剂。
药物制剂按照药剂师的常规技术制备，包括混合、制粒和压制，如果需要的话，对于片剂而言，包括混合、填充和溶解各种成分，视需要得到所希望的口服或肠胃外产品。
本发明具有药学活性的化合物在上述药物剂量单位中的剂量应该是有效的且无毒性，优选选自0.001-100mg/kg活性化合物，优选为0.001-50mg/kg。当治疗需要PI3K抑制剂的人患者时，给药的所选剂量优选为口服或肠胃外给药1-6次/天。肠胃外给药的优选形式包括局部、直肠、经皮、注射和连续输注给药。用于人给药的口服剂量单位优选含有0.05-3500mg活性化合物。优选使用更低剂量的口服给药。然而，高剂量的肠道外给药在对患者安全和方便时，也是可以使用的。
给药的最佳剂量可以方便地由本领域熟练技术人员确定，随所使用的特定PI3激酶抑制剂、制剂强度、给药模式和疾病进展而变化。依赖于待治疗的特定患者的其它因素，包括患者年龄、体重、饮食和给药时间，需要对剂量进行调节。
本发明诱导哺乳动物包括人中PI3激酶抑制活性的方法包括向需要该活性的患者给药有效调节/抑制PI3激酶的用量的具有药学活性的本发明化合物。
本发明还提供了式(I)化合物在制备用作PI3激酶抑制剂的药物中的用途。
本发明还提供了式(I)化合物在制备用于治疗的药物中的用途。
本发明还提供了式(I)化合物在制备用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、变态反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌、精子活动力、移植排斥、移植物排斥和肺损伤的药物中的用途。
本发明还提供了用作PI3抑制剂的药物组合物，其含有式(I)化合物或可药用载体。
本发明还提供了用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、变态反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌、精子活动力、移植排斥、移植物排斥和肺损伤的药物组合物，其含有式(I)化合物或可药用载体。
此外，具有药学活性的本发明化合物可以与其它活性成分共同给药，包括已知可与PI3激酶抑制剂组合使用时具有活性(utility)的化合物。
不需进一步详细说明，认为本领域熟练技术人员借助前面的描述，可以最大程度地利用本发明。因此，下面的实施例仅仅是示例性说明而已，并不意味着以任何方式限制本发明范围。
实验详细说明
下列实施例的化合物根据方案1或通过相似方法方便地制备。
方案1：
Figure G2008800249784D00551
条件：a)2M HCl的乙醚溶液，THF，室温；然后碘化钠，丙腈，回流；b)芳基(R1)溴，钯催化剂，2M K2CO3，二噁烷，加热；c)联硼酸二频哪醇酯，乙酸钾，钯催化剂，二噁烷，加热；d)杂芳基(R2)溴，钯催化剂，饱和NaHCO3水溶液，二噁烷，加热。
实施例1
5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺
Figure G2008800249784D00552
a)6-溴-4-碘喹啉
按照Wolf，Christian等人(SynLett 2003 12，1801-1804)的一般方法，向6-溴-4-氯喹啉(30g，0.124mol)于无水THF(500mL)中的溶液中加入2M HCl的乙醚溶液(74mL，0.148mol)。立即形成白色沉淀。搅拌30分钟后，将悬浮液在真空下浓缩，并在真空下干燥，得到6-溴-4-氯喹啉盐酸盐，为灰白色固体(34.6g，定量产率)。
向装配有回流冷凝管和机械搅拌器的3-颈圆底烧瓶中加入6-溴-4-氯喹啉盐酸盐(34.6g，0.124mol)，无水碘化钠(92.93g，0.62mol)和丙腈(1L)。将得到的浆液在回流下剧烈搅拌96小时。溶液冷却至室温，并加入500mL的10％K2CO3溶液，接着加入200mL的5％亚硫酸钠溶液。反应混合物用CH2Cl2(600mL x 4)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(41.8g，＞定量产率)，其直接使用而不用进一步纯化。LCMS[M]+＝333.8，334.8，336.0和337.0；H1NMR(400MHz，d-DMSO)δ(ppm)＝7.98-7.96(2H，m)，8.14-8.16(1H，m)，8.23(1H，d)，8.53(1H，d)。
b)6-溴-4-(4-吡啶基)喹啉
向1L密封管中加入6-溴-4-碘喹啉(11.58g，0.0347mol)，4-吡啶硼酸(5.97g，0.0486mol)，四(三苯基膦)合钯[0](2.0g，0.00173mol)，2M碳酸钾水溶液(152mL)和1，4-二噁烷(152mL)，在100℃搅拌28小时。冷却至室温后，分离有机层，且水相部分用EtOAc(200mL x 3)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下部分浓缩。将得到的混合物过滤，得到标题化合物(9.13g)，为黄褐色固体。将残余的上清液浓缩至干，并通过硅胶色谱法(100％乙酸乙酯至2％甲醇的乙酸乙酯溶液)纯化，得到另外0.036g标题化合物，为黄褐色固体(共9.166g，92％产率)。
LCMS[M]+＝285.9；287.8。H1NMR(400MHz，d-DMSO)δ(
Figure G2008800249784D00561
)＝7.53-7.71(3H，m)，7.85(1H，s)，8.05(1H，d)，8.17(1H，d)，8.81(2H，d)，9.05(1H，d)。
c)4-(4-吡啶基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolan)-2-基)喹啉
将(6-溴-4-(4-吡啶基)喹啉(5.0g，17.5mmol)，联硼酸二频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(4.9g，19.3mmole)，乙酸钾(5.2g，52.6mmol)和二氯-[1，1’双(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(430mg，0.53mmol)于二噁烷(30mL)中的混合物在130℃加热4小时，并冷却至室温。将反应冷却，并通过Na2SO4和Celite(赛力特硅藻土)过滤至硅胶上。混合物通过硅胶色谱法纯化，使用EtOAc/乙醇(0-20％甲醇梯度液)洗脱，得到标题化合物，为半-纯固体。硼酸和酯的混合物(2.14g，64％)，不用进一步纯化直接使用。
d)5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺
将4-(4-吡啶基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉(250mg，0.75mmol)，5-溴吡啶-3-磺酰胺(213mg，0.9mmol)，四(三苯基膦)合钯(O)(95mg，0.08mmol)和饱和NaHCO3水溶液(2.5mL)和二噁烷(5mL)的混合物在120℃加热1小时，并冷却至室温。反应混合物通过Celite过滤，溶剂在减压下除去。粗产物通过Gilson反相HPLC(8-25％，6分钟，0.1％TFA的H2O/CH3CN的梯度溶液)纯化，接着使用饱和NaHCO3水溶液中和，并萃取至EtOAc中。蒸发，得到标题化合物，为灰白色固体(85mg，31％)。ESMS[M+H]+＝363.1。
下列化合物通过或可通过用于制备实施例1化合物的一般方法制备：
Figure G2008800249784D00571
Figure G2008800249784D00581
Figure G2008800249784D00601
Figure G2008800249784D00611
Figure G2008800249784D00621
Figure G2008800249784D00631
Figure G2008800249784D00651
Figure G2008800249784D00661
Figure G2008800249784D00671
Figure G2008800249784D00681
Figure G2008800249784D00691
Figure G2008800249784D00701
Figure G2008800249784D00702
Figure G2008800249784D00711
Figure G2008800249784D00721
Figure G2008800249784D00731
Figure G2008800249784D00741
方案2：
Figure G2008800249784D00742
条件：a)杂芳基(R2)硼酸或杂芳基(R2)硼酸酯，钯催化剂，2M碳酸钾，加热；或杂芳基(R2)锡烷，钯催化剂，二噁烷，加热。
实施例107
6-[5-(甲基磺酰基)-3-吡啶基]-4-(4-吡啶基)喹啉
将(6-溴-4-(4-吡啶基)喹啉(250mg，0.88mmol)，5-甲基磺酰基吡啶-3-硼酸(201mg，1.0mmol)，四(三苯基膦)合钯(0)(104mg，0.09mmol)和饱和NaHCO3水溶液(1.75mL)于二噁烷(5mL)中的混合物在110℃加热1小时，然后冷却至室温。混合物通过Celite和Na2SO4过滤至硅胶上，粗产物通过柱色谱法(5％EtOAc/Hex-10％乙醇/EtOAc；30分钟，梯度)纯化。蒸发并从MeOH/水(2/98)中沉淀，得到标题化合物，为黄色固体。(160mg，50％)。ESMS[M+H]+＝362.1。
下列化合物通过或可通过用于制备实施例107化合物的一般方法制备：
Figure G2008800249784D00752
Figure G2008800249784D00761
Figure G2008800249784D00771
Figure G2008800249784D00781
方案3：
Figure G2008800249784D00791
条件：a)芳基(R1)硼酸或芳基(R1)硼酸酯，钯催化剂，2M碳酸钾，二噁烷，加热；然后杂芳基(R2)硼酸或杂芳基(R2)硼酸酯，钯催化剂，2M碳酸钾，加热。
实施例139
2-氨基-5-{4-[3-(氨基磺酰基)苯基]-6-喹啉基}-3-吡啶磺酰胺
将4-碘-6-溴喹啉(1.18g，3.53mmol)，3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(1g，3.53mmol)，二氯-[1，1’双(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(177mg，0.176mmol)，2M碳酸钾(5mL)于二噁烷(15mL)中的混合物在100℃加热1.5小时，并冷却至室温。LCMS显示反应完成。向完成的反应中加入2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-吡啶磺酰胺(1.2g，4mmol)，二氯-[1，1’双(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(177mg，0.176mmol)和2M碳酸钾(5mL)。将反应在100℃加热3小时，并冷却至室温。分离二噁烷和水，并蒸发二噁烷，得到粗产物，将其在硅胶上纯化，使用乙酸乙酯/甲醇、0-3％甲醇洗脱。从乙酸乙酯中结晶的产物含有乙酸乙酯。乙酸乙酯通过将该产物溶解在过量的丙酮中并蒸发而除去。然后将残余的丙酮通过使用蒸馏水在60℃研磨接着过滤并在真空下干燥而除去。得到标题化合物(540mg，31％)。MS(ES)+m/e 484[M+H]+。
下列化合物通过或可通过用于制备实施例139化合物的一般方法制备：
Figure G2008800249784D00793
方案4：
Figure G2008800249784D00812
条件：a)芳基(R1)硼酸或芳基(R1)硼酸酯，钯催化剂，2M碳酸钾，二噁烷，加热；b)联硼酸二频哪醇酯，乙酸钾，钯催化剂，二噁烷，加热；然后杂芳基(R2)溴，钯催化剂，2M碳酸钾，加热。
实施例153
2-氨基-5-[4-(1H-吡唑-4-基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺
Figure G2008800249784D00813
a)6-溴-4-(1H-吡唑-4-基)喹啉
将6-溴-4-碘喹啉(1.37g，4mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(852mg，4mmol)，二氯-[1，1’双(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(162mg，0.2mmol)，2M碳酸钾(6mL)于二噁烷(25mL)中的混合物在100℃加热1.5小时，并冷却至室温。分离二噁烷和水，蒸发二噁烷，得到粗产物，将其在硅胶上纯化，使用乙酸乙酯/甲醇，0-3％甲醇洗脱。得到标题化合物(340mg，34％)。MS(ES)+m/e 275[M+H]+。
b)2-氨基-5-[4-(1H-吡唑-4-基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺
将6-溴-4-(1H-吡唑-4-基)喹啉(330mg，1.2mmol)，4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(304mg，1.2mmol)，二氯-[1，1’双(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(48mg，0.06mmol)，乙酸钾(352mg，3.6mmol)于二噁烷(5mL)中在100℃加热1.5小时，并冷却至室温。LCMS显示反应完全(形成4-(1H-吡唑-4-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉)。
向该同一反应混合物中加入二氯-[1，1’双(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(48mg，0.06mmol)，2-氨基-5-溴-3-吡啶磺酰胺(280mg，1mmol)和2M碳酸钾(1.5mL)。将反应混合物再次加热至115℃，持续18小时。分离二噁烷和水，并蒸发二噁烷。粗产物使用二氯甲烷研磨(不溶)，然后溶于DMF，并通过玻璃纤维过滤介质过滤。蒸发DMF，产物使用甲醇研磨，过滤并干燥。得到标题化合物(108mg，22％，两步)。MS(ES)+m/e 395[M+H]+。
下列化合物通过或可通过用于制备实施例153化合物的一般方法制备：
Figure G2008800249784D00821
Figure G2008800249784D00831
Figure G2008800249784D00841
Figure G2008800249784D00851
Figure G2008800249784D00871
Figure G2008800249784D00881
方案5：
Figure G2008800249784D00891
条件：a)联硼酸二频哪醇酯，钯催化剂，乙酸钾，二噁烷，加热；然后杂芳基(R2)溴，钯催化剂，2M碳酸钾，加热；然后芳基(R1)硼酸或芳基(R1)硼酸酯，钯催化剂，2M碳酸钾，加热。
实施例189
2-氨基-5-{4-[3-(氨基磺酰基)苯基]-6-喹啉基}-3-吡啶磺酰胺
Figure G2008800249784D00892
该化合物以一锅法(三步)制备，其中在各步之间不用后处理。将6-溴-4-氯喹啉(484mg，2mmol)，联硼酸二频哪醇酯(506mg，2mmol)，二氯-[1，1’双(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(81.5mg，0.1mmol)和乙酸钾(588mg，6mmol)于二噁烷(6mL)中的混合物在100℃加热4小时。向该反应中加入2-氨基-5-溴-3-吡啶磺酰胺(560mg 2mmol)，等量的上面使用的钯催化剂(0.1mmol)和2M碳酸钾(3mL)。将反应在95℃加热1小时。向该反应中加入3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(566mg 2mmol)，二氯-[1，1’双(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(81.5mg，0.1mmol)和2M碳酸钾(3mL)。将反应在95℃加热3小时。蒸发溶剂，粗物质通过硅胶色谱法纯化，使用乙酸乙酯洗脱。产物再通过从热乙酸乙酯中结晶而纯化。得到181mg(18.7％)，三步。MS(ES)+m/e 484[M+H]+。
下列化合物通过或可通过用于制备实施例189化合物的一般方法制备：
Figure G2008800249784D00901
Figure G2008800249784D00911
Figure G2008800249784D00921
Figure G2008800249784D00931
方案6：
Figure G2008800249784D00932
条件：a)六甲基二锡烷，四(三苯基膦)合钯(0)，氯化锂，四氢呋喃，加热；b)杂芳基(R2)溴，钯催化剂，二噁烷，加热。
实施例197
4-(4-吡啶基)-6-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-基)喹啉
Figure G2008800249784D00941
a)4-(4-吡啶基)-6-(三甲基锡烷基)喹啉
将4-(4-吡啶基)-6-溴喹啉(15g，53mmol)，六甲基二锡烷(19g，59mmol)，氯化锂(16g，370mmol)，四(三苯基膦)合钯(0)(3g，2.7mmol)于四氢呋喃(400mL)中的混合物加热回流16小时，此时将反应冷却至室温，并在减压下浓缩。将二氯甲烷(500mL)加至残余物中，并将混合物搅拌2小时以破碎固体。然后将混合物过滤，并在减压下浓缩。得到的残余物通过硅胶色谱法(梯度：CH2Cl2至2％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物(11g，56％)，为米色固体。MS(ES)+m/e 370[M+H]+。
b)4-(4-吡啶基)-6-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-基)喹啉
将6-溴-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶(100mg，0.5mmol)，4-(4-吡啶基)-6-(三甲基锡烷基)喹啉(204mg，0.55mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(29mg，0.025mmol)于1，4-二噁烷(3.0mL)中的混合物在100℃加热18小时。将反应过滤以收集沉淀。将固体在热乙醇中研磨，得到灰白色固体，其仍然含有一些次要的杂质。灰白色固体在热乙醇中研磨，得到标题产物，为米色固体(22mg，14％)。MS(ES)+m/e 325.1[M+H]+。
下列化合物通过或可通过用于制备实施例197化合物的一般方法制备：
Figure G2008800249784D00942
Figure G2008800249784D00951
方案7：
Figure G2008800249784D00952
条件：a)乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(diethylethoxymethylene malonate)，140℃，然后Dowtherm A(道氏载热体A，联苯与联苯醚的混合物)，260℃；b)6N氢氧化钠，乙醇，回流；c)Dowtherm A，260℃；d)磷酰氯，回流；e)联硼酸二频哪醇酯，钯催化剂，乙酸钾，二噁烷，加热；然后杂芳基(R2)溴，钯催化剂，2M碳酸钾水溶液，加热；然后芳基(R1)硼酸/酯，钯催化剂，2M碳酸钾水溶液，二噁烷，加热。
实施例204
2-氨基-N，N-二甲基-5-[8-甲基-4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺
a)6-溴-4-羟基-8-甲基-3-喹啉甲酸乙酯
将4-溴-2-甲基苯胺(1.50g，8.04mmol)和乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(diethylethoxymethylene malonate)(1.74g，8.04mmol)的混合物于油浴中在140℃加热并同时搅拌5.0小时。将反应混合物转移至加热套中，使用Dowtherm A(4mL)稀释，并在260℃加热1小时。将反应冷却，使用己烷稀释，并将悬浮液在室温搅拌过夜。将悬浮液过滤，且过滤出的固体使用己烷洗涤，并在布氏漏斗中干燥，得到标题化合物(1.90g，76％)，为黄褐色固体。MS(ES)+m/e 310[M+H]。
b)6-溴-4-羟基-8-甲基-3-喹啉甲酸
将6-溴-4-羟基-8-甲基-3-喹啉甲酸乙酯(1.89g，6.09mmol)和6N NaOH(1.22g，30.45mmol，5.1mL)于乙醇(30mL)中的混合物加热回流2.0小时，并在真空下浓缩。残余物使用水稀释，并使用6N HCl酸化至pH 4。将得到的固体过滤，使用水和乙醚洗涤，并在布氏漏斗中干燥过夜，得到标题化合物(1.72g，99％)，为黄褐色固体。MS(ES)+m/e 282[M+H]。
c)6-溴-8-甲基-4-羟基喹啉
将6-溴-4-羟基-8-甲基-3-喹啉甲酸(1.80g，6.36mmol)和Dowtherm A(10mL)的混合物在260℃加热1.0小时。将反应冷却，使用己烷研磨，过滤并在布氏漏斗中干燥，得到标题化合物(1.43g，95％)，为黄褐色固体。MS(ES)+m/e 238[M+H]。
d)6-溴-4-氯-8-甲基喹啉
将6-溴-8-甲基-4-羟基喹啉(1.42g，5.95mmol)和磷酰氯(10.95g，71.40mmol)的混合物加热回流1小时，冷却，倾倒至冰上，并通过添加30％氢氧化铵中和。将得到的固体过滤，并在真空烘箱中干燥，得到标题化合物(1.45g，95％)，为黄褐色固体。MS(ES)+m/e 256[M+H]。
e)2-氨基-N，N-二甲基-5-[8-甲基-4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰胺
将6-溴-4-氯-8-甲基喹啉(0.300g，1.170mmol)，联硼酸二频哪醇酯(0.297g，1.170mmol)，二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(0.029g，0.035mmol)和固体无水乙酸钾(0.459g，4.676mmol)于无水1，4-二噁烷(8mL)中的混合物加热回流70分钟。将油浴暂时撤去，并向反应中加入2-氨基-5-溴-N，N-二甲基-3-吡啶磺酰胺(0.327g，1.17mmol)，二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(0.047g，0.058mmol)和2M碳酸钾水溶液(0.646g，4.676mmol，2.34mL)。将反应加热回流80分钟。将油浴暂时撤去，并向反应中加入4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.240g，1.17mmol)，二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(0.047g，0.058mmol)，2M碳酸钾水溶液(0.485g，3.51mmol，1.76mL)和1，4-二噁烷(6mL)。将反应加热回流17小时，并在真空下浓缩。残余物使用10％MeOH:EtOAc(45mL)研磨，通过滤纸过滤，并将滤液在真空下浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法(7％MeOH:EtOAc)纯化，得到标题化合物(0.135g，28％)，为黄色粉末。MS(ES)+m/e 420[M+H]。
下列化合物通过或可通过用于制备实施例204化合物的一般方法制备：
Figure G2008800249784D00971
Figure G2008800249784D00981
方案8：
Figure G2008800249784D00982
条件：a)联硼酸二频哪醇酯，乙酸钾，钯催化剂，二噁烷，加热；然后5-溴-2-吡啶胺，钯催化剂，2M碳酸钾，二噁烷，加热；b)氯磺酸，0℃至回流；c)R6R7NH，吡啶，二噁烷，室温至50℃。
实施例211
3-(1-哌啶基磺酰基)-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-2-吡啶胺
Figure G2008800249784D00983
a)5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-2-吡啶胺
向1L加压容器中加入6-溴-4-(4-吡啶基)喹啉(12g，42.08mmol)，联硼酸二频哪醇酯(12.8g，50.5mmol)，无水乙酸钾(8.24g，84.16mmol)，[1，1’-双(二苯基膦)-二茂铁]二氯合钯(II)-二氯甲烷(1∶1)络合物(1.372g，1.68mmol)和无水二噁烷(420mL)。将该反应器用氮气除气，盖上盖子，并在100℃加热15小时。LCMS显示96％转化，得到所需硼酸酯MS(ES)+m/e 333.2[M+H]+和硼酸MS(ES)+m/e 250.9[M+H]+的混合物。
向上述反应混合物中加入5-溴-2-吡啶胺(7.28g，42.08mmol)，[1，1’-双(二苯基膦)-二茂铁]二氯合钯(II)-二氯甲烷(1∶1)络合物(1.718g，2.1mmol)，2MK2CO3水溶液(300mL)。将反应在100℃加热21小时。冷却至室温后，分离有机层，并在真空下浓缩。残余物使用水研磨，并溶于二氯甲烷。将该溶液通过硅胶填料过滤，连续使用二氯甲烷和乙醇洗涤。在真空下浓缩，得到标题化合物，为黄色粉末(8.767g，70％产率)。MS(ES)+m/e 299.0[M+H]+。
b)2-氨基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰氯
在剧烈搅拌下，向冷却(0℃)的氯磺酸(15mL)中分批加入5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-2-吡啶胺(4.348g，14.57mmol)。反应混合物然后加热回流16小时。冷却至室温后，LCMS显示47％的标题化合物MS(ES)+m/e 396.9[M+]+和37％的磺酸副产物MS(ES)+m/e 379.1[M+]+。将2mL该0.456M标题化合物溶液在下一反应中使用，而不用进一步后处理。
c)3-(1-哌啶基磺酰基)-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-2-吡啶胺
向冷却(5℃)的上述0.456M的2-氨基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶磺酰氯(2mL，0.912mmol)于氯磺酸中的溶液中加入无水二噁烷(1mL)和哌啶(1.8mL，18.24mmol)。搅拌30分钟后，加入吡啶(1mL，12.3mmol)，并将反应混合物在室温再搅拌1小时。反应混合物在真空下浓缩，将残余物溶于CH2Cl2，并使用6N NaOH(水溶液)将pH调节至14。该溶液用CH2Cl2(x4)萃取，并将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。得到的残余物通过硅胶色谱法(0-5％MeOH的EtOAC溶液)纯化两次，得到标题化合物，为浅黄色固体(269mg，66％产率)。MS(ES)+m/e 446.3[M+H]+。
下列化合物通过或可通过用于制备实施例211化合物的一般方法制备：
Figure G2008800249784D01001
Figure G2008800249784D01011
方案9：
Figure G2008800249784D01012
条件：a)芳基(R1)硼酸或芳基(R1)硼酸酯，钯催化剂，2M碳酸钾，二噁烷，加热；b)联硼酸二频哪醇酯，乙酸钾，钯催化剂，二噁烷，加热；然后杂芳基(R2)溴，钯催化剂，2M碳酸钾，加热。
实施例220
6-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-(4-吡啶基)喹啉的制备
Figure G2008800249784D01013
a)4-(4-吡啶基)-6-喹啉甲腈
将4-氯-6-喹啉甲腈(8.7g，46.2mmol)，4-吡啶硼酸(8.52g，69.3mmol)，四(三苯基膦)合钯(0)(2.67g，2.31mmol)和2M碳酸钾(69.3mL，3eq)于1，4-二噁烷(380mL)中的混合物加热回流3.5小时。蒸发二噁烷，粗产物通过硅胶色谱法纯化，使用二氯甲烷/甲醇0-4％洗脱。得到10.23g(95％)标题化合物。
b)6-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-(4-吡啶基)喹啉
将4-(4-吡啶基)-6-喹啉甲腈(231mg，1mmol)，1，2-二氨基苯(108mg，1mmol)和多磷酸(1.4g)的混合物于微波中在250℃加热1.5小时。将反应倾倒至水中，其用碳酸氢盐中和。将产物过滤，使用水洗涤，并干燥。产物再通过溶于热甲醇，过滤并冷却得到结晶而纯化。产量47.7mg，30％。MS(ES)+m/e 323[M+H]+。
下列化合物通过或可通过用于制备实施例220化合物的一般方法制备：
Figure G2008800249784D01021
方案10：
Figure G2008800249784D01022
条件：a)环状仲胺，二甲基甲酰胺，加热；b)联硼酸二频哪醇酯，乙酸钾，钯催化剂，二噁烷，加热；然后杂芳基(R2)溴，钯催化剂，2M碳酸钾，加热。
实施例225
4-(1-哌啶基)-6-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)喹啉
Figure G2008800249784D01023
a)6-溴-4-(1-哌啶基)喹啉
向4-氯-6-溴喹啉(726mg，3mmol)于3mL的1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液中加入哌啶(510mg，6mmol)。将反应加热至150℃，持续5小时。溶剂在真空下在100℃除去，并将残余物溶于二氯甲烷，并使用水洗涤。二氯甲烷使用硫酸钠干燥，并浓缩。残余物使用己烷研磨，并将固体滤出，得到6-溴-4-(1-哌啶基)喹啉(877mg，73％)。
b)4-(1-哌啶基)-6-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)喹啉
向6-溴-4-(1-哌啶基)喹啉(429mg，1.47mmol)于二噁烷(4mL)中的溶液中加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(373mg，1.76mmol)，乙酸钾(441mg，4.5mmol)和PdCl2(dppf)2(36mg，0.045mmol)。将反应加热至150℃，持续30分钟，得到粗产物4-(1-哌啶基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉。然后将反应冷却，并加入5-溴-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(348mg，1.76mmol)，接着加入PdCl2(dppf)2(36mg，0.045mmol)和2M碳酸钾(2.25mL)。将反应在150℃加热30分钟，此时蒸发二噁烷，并将粗产物用水研磨，并通过过滤收集。粗产物通过HPLC色谱部分纯化，使用乙腈/水/0.1％TFA洗脱。此时产物纯度为85％。其使用碳酸钠游离碱化，并再通过硅胶色谱法纯化，使用二氯甲烷/0-2％(甲醇/浓氢氧化铵溶液9/1)洗脱，得到标题化合物(29mg，6％)。MS(ES)+m/e 330[M+H]+。
下列化合物通过或可通过用于制备实施例225化合物的一般方法制备：
Figure G2008800249784D01031
Figure G2008800249784D01041
方案11：
Figure G2008800249784D01042
条件：a)R-磺酰氯，吡啶，二氯甲烷。
实施例230
2，4-二氟-N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺
Figure G2008800249784D01043
a)2，4-二氟-N-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺
将5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-3-吡啶胺(82mg，0.27mmol)于无水吡啶(2.0ml)中的溶液使用纯的2，4-二氟苯磺酰氯一次性处理。将反应在室温搅拌30分钟，然后通过制备-HPLC直接纯化。合并的所需的级分在减压下蒸发以除去有机溶剂，然后使用少量盐水和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。碱性溶液用乙酸乙酯萃取，然后将萃取液用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。得到的无色薄膜从二氯甲烷和乙醚中结晶。固体通过过滤收集，并用乙醚淋洗，然后真空干燥，得到标题化合物(219mg，48％)，为白色固体。MS(ES)+m/e475[M+H]+。
下列化合物通过或可通过用于制备实施例230化合物的一般方法制备：
Figure G2008800249784D01051
Figure G2008800249784D01061
Figure G2008800249784D01081
制备一些非商购的杂芳基(R1)溴并与相应的硼酸酯或硼酸偶联(如上所述)。
方案12：
Figure G2008800249784D01101
条件：a)氯磺酸，0℃-回流；b)吗啉，吡啶，二噁烷，5℃-室温-50℃。
实施例239
3-(4-吗啉基磺酰基)-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-2-吡啶胺
Figure G2008800249784D01102
a)2-氨基-5-溴-3-吡啶磺酰氯
在剧烈搅拌下，向冷却(0℃)的氯磺酸(58mL)的溶液中分批加入5-溴-2-吡啶胺(15g，86.7mmol)。反应混合物然后加热回流3小时。冷却至室温后，将反应混合物倾倒至冰(～100g)上，并剧烈搅拌。得到的黄色沉淀通过抽滤收集，使用冷水和石油醚洗涤，得到标题化合物，为橙-黄色固体(18.1g，77％产率)。MS(ES)+m/e 272.8[M+H]+。
b)5-溴-3-(4-吗啉基磺酰基)-2-吡啶胺
向冷却至5℃的2-氨基-5-溴-3-吡啶磺酰氯(0.50g，1.84mmol)于无水二噁烷(2mL)中的溶液中加入吗啉(0.16mL，1.84mmol)，接着加入吡啶(0.174mL，2.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后在50℃加热l小时。冷却至室温后，形成的白色沉淀通过抽滤收集，用水和石油醚洗涤，得到标题化合物，为灰白色固体(0.539g，91％产率)。MS(ES)+m/e 323.9[M+H]+。
c)3-(4-吗啉基磺酰基)-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-2-吡啶胺
将5-溴-3-(4-吗啉基磺酰基)-2-吡啶胺(0.296g，0.92mmol)，4-(4-吡啶基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉(0.306mg，0.92mmol)，[1，1’-双(二苯基膦)-二茂铁]二氯合钯(II)-二氯甲烷络合物(1∶1)(37.6mg，0.046mmol)，2M K2CO3水溶液(5mL)和二噁烷(5mL)的混合物在100℃加热18小时。冷却至室温后，分离有机层，水层部分用EtOAc萃取三次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：i)1-5％MeOH的CH2Cl2溶液，和ii)0-20％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到标题化合物，为白色固体(150mg，37％产率)。MS(ES)+m/e448.0[M+H]+。
方案13：
Figure G2008800249784D01111
条件：a)i)LDA，THF，-78℃；ii)N-甲酰基哌啶，-78℃；b)i)频哪醇，p-TsOH，苯，回流；
ii)无水肼，DIPEA，EtOH，回流；c)浓HCl水溶液(36.5％-38％)，EtOH，H2O，60℃至室温。
实施例240
5-溴-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
a)5-溴-2-氟-3-吡啶甲醛
按照描述于WO2006015124中的方法，将粗产物在己烷中研磨来代替从环己烷中结晶，得到标题化合物，为灰白色固体(68％)。MS(ES)+m/e 203.8，205.7[M+H]+。
b)5-溴-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-2(1H)-肼基吡啶(pyridinone hydrazone)
按照描述于WO2006015124中的方法，而不添加氯化氢，得到标题化合物，为黄色固体。MS(ES)+m/e 317.9[M+H]+。将该粗物质直接在下一步中使用。
c)5-溴-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
按照描述于WO2006015124中的步骤，得到标题化合物，为黄色固体(94％，2步)。MS(ES)+m/e 197.7，199.7[M+H]+。
方案14：
Figure G2008800249784D01121
条件：a)二氯化锡(II)，浓HCl，室温；b)R-磺酰氯，吡啶，二氯甲烷。
实施例241
N-(5-溴-2-氯-3-吡啶基)苯磺酰胺
Figure G2008800249784D01122
a)3-氨基-5-溴-2-氯吡啶
经2小时，向搅拌下的5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(20.0g，84.2mMol)于浓HCl(90mL)中的悬浮液中分批加入SnCl2·2H2O(60.0g，266mMol)。(反应摸起来非常热)。反应在室温搅拌18小时，倾倒至冰上，并使用6N NaOH水溶液(300mL)碱化。将得到的浆液过滤，使用H2O洗涤，并在真空下干燥，得到标题化合物(15.53g，89％)，为灰白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.66(d，J＝2.3Hz，1H)，7.30(d，J＝2.3Hz，1H)，5.90(br.s.，2H)；MS(ES)m/e 206.7(M+H)+。
b)N-(5-溴-2-氯-3-吡啶基)苯磺酰胺
向搅拌的3-氨基-5-溴-2-氯吡啶(5.0g，24mMol)于CH2Cl2(50mL)中的溶液中加入吡啶(3.0mL，37mMol)，接着经5分钟滴加苯磺酰氯(4.5mL，35mMol)。将反应在室温搅拌18小时，并在真空下蒸发至干。通过快速硅胶色谱法(15％己烷的CH2Cl2溶液，然后0至5％EtOAc于15％己烷的CH2Cl2溶液)纯化。在蒸发溶剂期间，产物析出(crush out)。得到的浆液使用己烷稀释，过滤并在真空下干燥，得到标题化合物(2.89g，34％)，为白色固体。[也得到含有30％起始胺的重叠的级分(2.60g)]：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.61(br.s.，1H)，8.41(d，J＝2.27Hz，1H)，7.91(d，J＝2.27Hz，1H)，7.73-7.77(m，2H)，7.67-7.72(m，1H)，7.56-7.64(m，2H)；MS(ES)m/e346.7(M+H)+。
其它的非-商购的杂芳基(R1)溴根据下列文献方法制备并与相应的硼酸酯偶联(如上所述)：
WO2005110410用于制备中间体A-C。
Figure G2008800249784D01131
方案15：
Figure G2008800249784D01132
条件：a)(三苯基膦)乙酸甲基酯，甲醇，室温；b)溴，二氯甲烷，室温；c)i]氢氧化钾，乙醇，95℃；ii]硫酸，乙醇，95℃；d)叔丁醇钾，(R8)-肼，四氢呋喃，室温-65℃。
实施例242
1-苯基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮
a)3-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-2-丙烯酸甲基酯
将4-(4-吡啶基)-6-喹啉甲醛(2.29g，9.78mmol)，(三苯基膦)乙酸甲基酯(methyl(triphenylphosphoranylidene)acetate)(3.30g，9.78mmol)于MeOH(75mL)中的混合物在室温搅拌1小时。反应在减压下蒸发，得到的残余物通过硅胶色谱法(1％MeOH的EtOAc溶液)纯化，得到标题化合物(2.71g，95％)，为白色固体。MS(ES)+m/e 291[M+H]+。
b)2，3-二溴-3-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯
将3-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-2-丙烯酸甲基酯(2.71g，9.33mmol)于二氯甲烷(90ml)中的溶液用纯溴(4.80ml，9.33mmol)处理，然后在室温搅拌4小时。在减压下蒸发，得到标题化合物(4.20g，100％)，为黄色固体。MS(ES)+m/e 451[M+H]+。
c)3-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-2-丙炔酸乙酯
将2，3-二溴-3-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯(4.20g，9.33mmol)于乙醇(120ml)中的浆液用固体氢氧化钾片一次性处理，然后在95℃加热2小时。将反应冷却至室温，然后在减压下蒸发。得到的残余物使用乙醇(90ml)和浓H2SO4(3ml)稀释，然后在95℃加热3.5小时。冷却至室温，然后在减压下浓缩。得到的湿残余物溶于最少量的水中，然后通过添加饱和NaHCO3水溶液调节为中性。该溶液用EtOAc萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。得到的残余物通过硅胶色谱法(EtOAc)纯化，得到标题化合物(1.68g，60％)，为浅黄色固体。MS(ES)+m/e 303[M+H]+。
d)1-苯基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮
将苯基肼(0.093ml，0.95mmol)于无水THF(4.0ml)中的溶液用1M的叔丁醇钾于THF(1.89ml，1.89mmol)中的溶液处理。将得到的溶液加至3-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-2-丙炔酸乙酯(0.268g，0.95mmol)于THF(10ml)中的溶液中。得到的棕色溶液在室温搅拌1小时，然后在65℃搅拌1小时。将得到的橙色浆液冷却至室温，然后在减压下浓缩。将得到的残余物溶于饱和NaHCO3水溶液中，然后萃取至二氯甲烷中，萃取液用硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发。得到的油状物通过HPLC(乙腈/水，5-80％梯度溶液)纯化。将产物浓缩得到残余物，然后从乙醇中重结晶，得到标题化合物(0.020g，6％)，为白色固体。MS(ES)+m/e 365[M+H]+。
下列化合物通过或可通过用于制备实施例242化合物的一般方法制备：
Figure G2008800249784D01151
按照用于制备实施例242的方法，2-乙基-6-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-4(1H)-嘧啶酮通过或可通过用乙脒盐酸盐代替肼来制备。MS(ES)+m/e329[M+H]+。
按照用于制备实施例242的方法，2-苯基-5-[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮通过或可通过用炔基甲基酯代替炔基乙酯来制备。MS(ES)+m/e 365[M+H]+。
Figure G2008800249784D01153
方案16：
条件：a)芳基(R1)锡烷，钯催化剂，二噁烷，加热；b)联硼酸二频哪醇酯，乙酸钾，钯催化剂，二噁烷，加热；然后杂芳基(R2)溴，钯催化剂，饱和Na2CO3水溶液，二噁烷，加热。
实施例345
2，4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺
Figure G2008800249784D01162
a)6-溴-4-(4-哒嗪基)喹啉
将6-溴-4-碘喹啉(17.43g，52.2mmol)，4-(三丁基锡烷基)哒嗪(19.27g，52.2mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(2.132g，2.61mmol)溶于1，4-二噁烷(200mL)，并加热至105℃。3小时后，加入另外的钯催化剂，并加热6小时。浓缩，并溶于二氯甲烷/甲醇。通过柱色谱法(combiflash)纯化，使用2％MeOH/EtOAc至5％MeOH/EtOAc洗脱，得到粗标题化合物。使用EtOAc研磨，得到6-溴-4-(4-哒嗪基)喹啉(5.8g，20.27mmol，38.8％产率)。MS(ES)+m/e 285.9，287.9[M+H]+。
b)2，4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺
将6-溴-4-(4-哒嗪基)喹啉(4.8g，16.78mmol)，联硼酸二频哪醇酯(4.69g，18.45mmol)，PdCl2(dppf)-CH2Cl2(530mg，0.649mmol)和乙酸钾(3.29g，33.6mmol)于无水1，4-二噁烷(120ml)中的浆液在100℃加热3小时。通过LCMS观察到起始溴化物完全消失。反应然后用N-[5-溴-2-(甲氧基)-3-吡啶基]-2，4-二氟苯磺酰胺(6.68g，17.61mmol)和另一份的PdCl2(dppf)-CH2Cl2(550mg，0.673mmol)处理，然后在110℃加热16小时。将反应冷却至室温，过滤并浓缩。残余物通过色谱法(Analogix；5％MeOH/5％CH2Cl2/90％EtOAC)纯化，得到6.5g(76％)所需产物。MS(ES)+m/e 505.9[M+H]+。
下列实施例通过或可通过在实施例345中使用的一般方法制备。
Figure G2008800249784D01171
中间体：
中间体1
方案A：
Figure G2008800249784D01172
条件：a)三丁基(乙烯基)锡，Pd(PPh3)4，二噁烷，回流；b)OsO4，NaIO4，2，6-二甲基吡啶，t-BuOH，二噁烷，H2O，室温；c)(4-吡啶基)硼酸，Pd(PPh3)4，2M K2CO3，DMF，100℃。
4-(4-吡啶基)-6-喹啉甲醛
Figure G2008800249784D01181
a)4-氯-6-乙烯基喹啉
将6-溴-4-氯喹啉(6.52g，26.88mmol；参见J.Med.Chem.，21，268(1978))，三丁基(乙烯基)锡(8.95g，28.22mmol)和四(三苯基膦)合钯(O)(0.62g，0.54mmol)于1，4-二噁烷(150mL)中的混合物回流2.0小时，冷却至室温，并在真空下浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法(0-4％MeOH∶CH2Cl2)纯化，得到标题化合物(5.1g)，为浅黄色固体。MS(ES)+m/e 190[M+H]+。该物质在下一步直接使用。
b)4-氯-6-喹啉甲醛
将4-氯-6-乙烯基喹啉(5.1g，26.88mmol)，2，6-二甲基吡啶(5.76g，53.75mmol)，(偏)高碘酸钠(sodium(meta)periodate)(22.99g，107.51mmol)和四氧化饿(5.48g，2.5％的叔丁醇溶液，0.538mmol)于1，4-二噁烷∶H2O(350mL的3∶1混合物)中的混合物在室温搅拌3.5小时，并在真空下浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法(CH2Cl2)纯化，得到标题化合物(4.26g，83％，2步)，为浅黄色固体。MS(ES)+m/e 192[M+H]+。
c)4-(4-吡啶基)-6-喹啉甲醛
将4-氯-6-喹啉甲醛(3.24g，16.92mmol)，4-吡啶基硼酸(3.12g，25.38mmol)，四(三苯基膦)合钯(0)(0.978g，0.846mmol)和2M K2CO3水溶液(7.02g，50.76mmol，25.4ml的2M溶液)于DMF(100mL)中的混合物在100℃加热3.0小时，并冷却至室温。混合物通过Celite过滤，且Celite使用EtOAc洗涤。将滤液转移至分液漏斗中，使用水和饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法(5％MeOH∶CH2Cl2)纯化，得到标题化合物(2.03g，51％)，为黄褐色固体。MS(ES)+m/e 235[M+H]+。
中间体2
2-氨基-5-溴-N，N-二甲基-3-吡啶磺酰胺的制备
Figure G2008800249784D01191
a)2-氨基-5-溴-3-吡啶磺酰氯
在剧烈搅拌下，向冷却(0℃)的氯磺酸(58mL)的溶液中分批加入5-溴-2-吡啶胺(86.7mmol)。反应混合物然后加热回流3小时。冷却至室温后，将反应混合物倾倒至冰(～100g)上，同时剧烈搅拌。得到的黄色沉淀通过抽滤收集，使用冷水和石油醚洗涤，得到标题化合物，为橙-黄色固体(18.1g，77％产率)。MS(ES)+m/e 272.8[M+H]+。
*其它的磺酰氯可利用该方法通过改变取代的芳基或杂芳基的选择而制备。
b)2-氨基-5-溴-N，N-二甲基-3-吡啶磺酰胺
向冷却(0℃)的2-氨基-5-溴-3-吡啶磺酰氯(92.1mmol)于无水1，4-二噁烷(92mL)中的悬浮液中加入吡啶(101.3mmol)，接着加入2M二甲基胺于THF(101.3mmol)中的溶液。反应温热至室温，持续2小时，加热至50℃，持续1小时，然后冷却至室温。静置2小时后，沉淀通过过滤收集，并使用最少量的冷水淋洗。将沉淀在高真空下干燥至恒重，得到14.1g(55％)标题化合物，为白色固体。MS(ES)+m/e 279.8，282.0[M+H]+。
*其它的磺酰胺利用该方法通过或可通过改变磺酰氯和胺的选择而制备。
Figure G2008800249784D01192
Figure G2008800249784D01201
中间体3
2-氨基-N，N-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-吡啶磺酰胺的制备
Figure G2008800249784D01202
c)向2-氨基-5-溴-N，N-二甲基-3-吡啶磺酰胺(7.14mmol)于1，4-二噁烷(35mL)中的溶液中加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(7.86mmol)，乙酸钾(28.56mmol)和[1，1’-双(二苯基膦)-二茂铁]二氯合钯(II)二氯甲烷络合物(1∶1)(0.571mmol)。反应混合物在100℃搅拌18小时。反应在真空下浓缩，再溶于乙酸乙酯(50mL)，并在硅胶上利用60％乙酸乙酯/己烷纯化，得到标题化合物，为黄褐色固体(86％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.41(d，1H，J＝1.52)，7.92(d，1H，J＝1.77)，2.68(s，6H)，1.28(s，12H)。
*其它的硼酸酯或硼酸可利用该方法通过改变芳基或杂芳基溴的选择而制备。
方案17：
Figure G2008800249784D01211
条件：a)NaO(R1)，(R1)OH，0℃至室温；b)SnCl2·2H2O，乙酸乙酯，回流；c)(R2)SO2Cl，吡啶，0℃至室温。
中间体4
N-[5-溴-2-(甲氧基)-3-吡啶基]-2，4-二氟苯磺酰胺的制备
Figure G2008800249784D01212
a)5-溴-2-(甲氧基)-3-硝基吡啶
经10分钟，向冷却(0℃)的5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(50g，211mmol)于甲醇(200mL)中的溶液中滴加20％甲醇钠(50mL，211mmol)溶液。将该反应(其快速变为多相)温热至环境温度，并搅拌16小时。将反应过滤，且沉淀使用水(200mL)稀释，并搅拌1小时。将固体过滤，使用水(3x 100mL)洗涤，并在真空烘箱(40℃)中干燥，得到5-溴-2-(甲氧基)-3-硝基吡啶(36g，154mmol，73.4％产率)，为浅黄色粉末。初始滤液在真空下浓缩，并用水(150mL)稀释。加入饱和氯化铵(25mL)，并将混合物搅拌1小时。将固体过滤，使用水洗涤，并在真空烘箱(40℃)中干燥，得到第二批5-溴-2-(甲氧基)-3-硝基吡啶(9g，38.6mmol，18.34％产率)。总产率＝90％。MS(ES)+m/e 232.8，234.7[M+H]+。
b)5-溴-2-(甲氧基)-3-吡啶胺
向5-溴-2-(甲氧基)-3-硝基吡啶(45g，193mmol)于乙酸乙酯(1L)中的溶液中加入氯化亚锡(II)二水合物(174g，772mmol)。将反应混合物加热回流4小时。LC/MS显示存在一些起始物料，因此加入20mol％氯化亚锡(II)二水合物，并继续加热回流。2小时后，将反应冷却至环境温度，并在真空下浓缩。残余物使用2N氢氧化钠处理，并将混合物搅拌1小时。混合物然后用二氯甲烷(1L)处理，通过Celite过滤，并使用二氯甲烷(500mL)洗涤。分离各层，且有机相用硫酸镁干燥，并浓缩，得到5-溴-2-(甲氧基)-3-吡啶胺(pyridinamine)(23g，113mmol，58.7％产率)。粗产物在随后反应中使用。MS(ES)+m/e 201.9，203.9[M+H]+。
c)N-[5-溴-2-(甲氧基)-3-吡啶基]-2，4-二氟苯磺酰胺
经15分钟，向冷却(0℃)的5-溴-2-(甲氧基)-3-吡啶胺(20.3g，100mmol)于吡啶(200mL)中的溶液中缓慢加入2，4-二氟苯磺酰氯(21.3g，100mmol)(反应变为多相)。撤去冰浴，并将反应在环境温度搅拌16小时，此时反应使用水(500mL)稀释，并将固体滤出，使用大量水洗涤。沉淀于真空烘箱中在50℃干燥，得到N-[5-溴-2-(甲氧基)-3-吡啶基]-2，4-二氟苯磺酰胺(12g，31.6mmol，31.7％产率)。MS(ES)+m/e 379.0，380.9[M+H]+。
*其它的N-[5-溴-2-(烷氧基)-3-吡啶基]磺酰胺利用该方法通过或可通过变化选择的磺酰氯和烷氧化物而制备。
Figure G2008800249784D01221
示例性的胶囊组合物
用于给药本发明的口服剂型通过使用下表I中所示的成分以所示比例填充到标准的两片硬明胶胶囊中而制备。
表I
成分                                量
实施例1的化合物                     25mg
乳糖                            55mg
滑石                            16mg
硬脂酸镁                        4mg
示例性的可注射肠胃外组合物
用于给药本发明的注射剂是通过将1.5重量％的实施例1的化合物在10体积％的丙二醇的水溶液中搅拌制备的。
示例性的片剂组合物
将下表II中所示的蔗糖、硫酸钙二水合物和PI3K抑制剂以所示比例混合并使用10％凝胶溶液制粒。将湿颗粒过筛，干燥，与淀粉、滑石和硬脂酸混合，过筛并压制成片剂。
表II
成分                                量
实施例1的化合物                     20mg
硫酸钙二水合物                      30mg
蔗糖                                4mg
淀粉                                2mg
滑石                                1mg
硬脂酸                              0.5mg
尽管前面示例性地说明了本发明的优选实施方案，但是应该理解本发明并不局限于本文所公开的明确说明，在此保留对其进行落入所附权利要求书范围内的各种改变的权利。

Claims (22)

1.式(I)化合物：
Figure F2008800249784C00011
其中R2为吡啶基或取代的吡啶基，
R1选自：杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；
R3和R4各自独立地选自：氢、卤素、酰基、氨基、取代的氨基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、取代的C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、取代的C3-7杂环烷基、羧基烷基、氨基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基环烷基、取代的芳基环烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、氰基、羟基、烷氧基、硝基、酰氧基和芳氧基；
n为1-2；
或其可药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中该化合物为式(I)(G)化合物：
Figure F2008800249784C00012
其中
R1、R3、R4和R5各自独立地选自：氢、卤素、酰基、氨基、取代的氨基、芳基氨基、酰基氨基、杂环烷基氨基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、取代的C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、取代的C3-7杂环烷基、羧基烷基、氨基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基环烷基、取代的芳基环烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、氰基、羟基、烷氧基、酰氧基和芳氧基；
n为1-2，m为0-3；
或R5为R6，其中R6为-SO2NR80或-NSO2R80，其中R80选自：C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6杂环烷基、取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6环烷基、取代的C1-C6杂环烷基、芳基，该芳基任选与5-元环稠合或任选被1-5个选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C1-C6环烷基、卤素、氨基、取代的氨基、三氟甲基、氰基、羟基、烷氧基、氧代基团或-(CH2)nCOOH，或R80选自杂芳基，该杂芳基任选与5-元环稠合或任选被1-5个选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C1-C6环烷基、卤素、氨基、三氟甲基、氰基、羟基、烷氧基、氧代基团或-(CH2)nCOOH，其中n为0-2；或其可药用盐。
3.根据权利要求1的化合物，其中该化合物为式(I)(K)化合物：
Figure F2008800249784C00021
其中
R1选自：杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基、氨基、取代的氨基、芳基氨基、酰基氨基、杂环烷基氨基、烷氧基、C1-6烷基和取代的C1-6烷基；
R5各自独立地选自：氢、卤素、酰基、氨基、取代的氨基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、氰基、羟基、烷氧基；
m为0-1；
R6为-SO2NR80或-NSO2R80，其中R80选自：C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6杂环烷基、取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6环烷基、取代的C1-C6杂环烷基、芳基，该芳基任选与5-元环稠合或任选被1-5个选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C1-C6环烷基、卤素、氨基、取代的氨基、三氟甲基、氰基、羟基、烷氧基、氧代基团或-(CH2)nCOOH，或R80选自杂芳基，该杂芳基任选与5-元环稠合或任选被1-5个选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C1-C6环烷基、卤素、氨基、三氟甲基、氰基、羟基、烷氧基、氧代基团或-(CH2)nCOOH，其中n为0-2；
或其可药用盐。
4.根据权利要求1的化合物，其中该化合物为式(I)(M)化合物：
Figure F2008800249784C00031
其中
R1选自：杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基、氨基、取代的氨基、芳基氨基、酰基氨基、杂环烷基氨基、烷氧基、C1-6烷基和取代的C1-6烷基；
R5各自独立地选自：氢、卤素、酰基、氨基、取代的氨基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、氰基、羟基、烷氧基；
m为0-1；
R6为-NSO2R80，其中R80选自：C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6杂环烷基、取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6环烷基、取代的C1-C6杂环烷基、芳基，该芳基任选与5-元环稠合或任选被1-5个选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C1-C6环烷基、卤素、氨基、取代的氨基、三氟甲基、氰基、羟基、烷氧基、氧代基团或-(CH2)nCOOH，或R80选自杂芳基，该杂芳基任选与5-元环稠合或任选被1-5个选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C1-C6环烷基、卤素、氨基、三氟甲基、氰基、羟基、烷氧基、氧代基团或-(CH2)nCOOH，其中n为0-2；
或其可药用盐。
5.根据权利要求1的化合物，其中该化合物为式(I)(N)化合物：
Figure F2008800249784C00032
其中
R1选自：杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基、氨基、取代的氨基、芳基氨基、酰基氨基、杂环烷基氨基、烷氧基、C1-6烷基和取代的C1-6烷基；
R5各自独立地选自：氢、卤素、酰基、氨基、取代的氨基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、氰基、羟基、烷氧基；
m为0-1；
R6为-SO2NR80，其中R80选自：C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6杂环烷基、取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6环烷基、取代的C1-C6杂环烷基、芳基，该芳基任选与5-元环稠合或任选被1-5个选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C1-C6环烷基、卤素、氨基、取代的氨基、三氟甲基、氰基、羟基、烷氧基、氧代基团或-(CH2)nCOOH，或R80选自杂芳基，该杂芳基任选与5-元环稠合或任选被1-5个选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C 1-C6环烷基、卤素、氨基、三氟甲基、氰基、羟基、烷氧基、氧代基团或-(CH2)nCOOH，其中n为0-2；
或其可药用盐。
6.式(I)(M)化合物。
7.式(I)(N)化合物。
8.抑制在人中一种或多种磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)的方法，包括向有此需要的人给药治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐，
Figure F2008800249784C00041
其中
R2为吡啶基或取代的吡啶基；
R1选自：杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；
R3和R4各自独立地选自：氢、卤素、酰基、氨基、取代的氨基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、取代的C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、取代的C3-7杂环烷基、羧基烷基、氨基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基环烷基、取代的芳基环烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、氰基、羟基、烷氧基、硝基、酰氧基和芳氧基；
n为1-2；
X为C或N；Y为C、O、N或S。
9.在需要治疗的人中治疗一种或多种选自下列疾病状态的方法：自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、变态反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、精子活动力、移植排斥、移植物排斥和肺损伤，该方法包括向所述人给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
10.治疗癌症的方法，所述方法包括共同给药权利要求1的化合物和/或其可药用盐，以及至少一种例如选自下列的抗肿瘤药：抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促细胞凋亡剂，和细胞周期信号传导抑制剂。
11.权利要求9的方法，其中所述疾病状态选自：多发性硬化、牛皮癣、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎性肠病、肺部炎症、血栓形成、脑感染/炎症、脑膜炎和脑炎。
12.权利要求9的方法，其中所述疾病状态选自：阿尔茨海默氏病、亨延顿舞蹈病、中枢神经系统创伤、中风和缺血性病症。
13.权利要求9的方法，其中所述疾病状态选自：动脉粥样硬化、心脏肥大、心肌细胞异常、高血压和血管收缩。
14.权利要求9的方法，其中所述疾病状态选自：慢性阻塞性肺病、过敏性休克、纤维化、牛皮癣、变应性疾病、哮喘、中风、缺血-再灌注、血小板聚集/激活、骨骼肌萎缩/肥大、癌组织中的白细胞募集、血管生成、侵入转移、黑素瘤、卡波氏肉瘤、急性和慢性细菌性和病毒性感染、脓毒症、移植排斥、移植物排斥、肾小球硬化、肾小球肾炎、进行性肾纤维化、肺部内皮和上皮损伤和肺气道炎症。
15.权利要求9的方法，其中所述疾病为癌症。
16.权利要求15的方法，其中所述癌症选自：脑癌(神经胶质瘤)、成胶质细胞瘤、白血病、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、维尔姆斯瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤和甲状腺癌。
17.权利要求15的方法，其中所述癌症选自：卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌和白血病。
18.权利要求8的方法，其中所述PI3激酶为PI3α。
19.权利要求8的方法，其中所述PI3激酶为PI3γ。
20.权利要求8的方法，其中所述PI3激酶为PI3δ。
21.权利要求9的方法，其中该化合物或其可药用盐以药物组合物给药。
22.药物组合物，其包含权利要求1-7中任一项的化合物和可药用载体。
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