CN101684174A - 两亲性可生物降解聚酯梳型接枝共聚物及其温敏原位凝胶体系 - Google Patents
两亲性可生物降解聚酯梳型接枝共聚物及其温敏原位凝胶体系 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种两亲性可生物降解聚酯梳型接枝共聚物及其温敏原位凝胶体系，该梳型接枝共聚物由可降解聚酯为疏水主链、亲水温敏聚合物为侧链组成，主链为内酯、交酯的均聚物或它们的共聚物，侧链为N－取代或N，N－取代的(甲基)丙烯酰胺或N，N－取代的(甲基)丙烯酸酯的均聚物或它们的共聚物、或N，N－取代的(甲基)丙烯酸酯与聚乙二醇单甲醚(甲基)丙烯酸酯的共聚物。本发明在20～60℃能够形成水凝胶，在体内可生物降解，降解产物无毒无害，具有吸水性、通透性和生物相容性。操作简单方便，可用于药物传递、组织工程等生物医学领域。本发明可作为疏水药物的纳米、微米载体，作为基因、RNA载体，用于药物制剂、细胞转染试剂、检测试剂和免疫制剂中。
Description
技术领域：
本发明涉及一种两亲性生物降解聚酯梳型接枝共聚物及温敏原位凝胶体系，具体是两亲性可生物降解聚酯梳型接枝共聚物及具有温敏原位凝胶性质的水分散液组合物，可用于药物、基因传递载体和体内定位给药的原位凝胶缓控释制剂。
技术背景：
聚合物自组装纳米粒是由带有亲水嵌段(如PEG)和疏水嵌段形成的两亲性共聚物在水中自发形成的具有疏水内核、亲水外壳结构的纳米粒，组装过程类似于表面活性剂胶束化，因此，也称为聚合物自组装胶束。但不同于表面活性剂胶束的是嵌段共聚物的两个嵌段的分子量较大(几千～几万)，具有极低的临界胶束浓度(CMC)，且核内疏水嵌段相互缠结并处于动力学冻结状态，而水溶性的PEG伸向水中形成的亲水保护层有较大的空间阻力，避免粒子间的聚并，所以聚合物胶束在水中稳定存在且稀释时不会解体。而带有离子型嵌段的全亲水嵌段共聚物与带相反电荷物质(基因、多肽等)通过静电复合作用也可以自组装成胶束型纳米粒。
两亲性聚合物自组装胶束型纳米粒自20世纪末开始被用于包裹疏水性药物和基因药物，为解决疏水性药物溶解性、基因药物体内易被水解的药剂学难题提供了有效的手段，大大提高了两类药物的生物利用度，引起了广泛的关注。尤其是以PEG为亲水段的嵌段共聚物，作为难溶药物和基因纳米载体，具有防止蛋白质吸附、逃避网状内皮系统和巨噬细胞吞噬的性能，可以携带药物较长时间在体内循环，大大延长了药物的半衰期，降低了毒副作用，提高了疗效，呈现出很好的应用前景。
此外，一些具有特定组成的两亲性嵌段共聚物胶束型纳米粒，其浓度为10％～40％的水分散液具有温敏凝胶性能，即在室温下是可流动液体，注射到体内后，体温环境下在注射部位能够很快原位形成凝胶，凝胶可在体内存在几天至几个月时间，并缓慢解体释放含药纳米粒或缓释凝胶体内的药物。这种原位凝胶(in situ gel)体系具有疏水性和亲水性微区，疏水区可有效增溶疏水性药物，亲水区也为蛋白质、基因、免疫细胞等提供了负载空间，既适合于疏水性药物也适用于基因、多肽等生物大分子药物的定位缓控释给药，是一种高载药量、多药联合负载的给药体系，适应性强、灵活、医生可以根据病人情况增减药物剂量和种类，尤其适合于多种药物，亲/疏水药物的联合用药，如基因/化疗药物联合用药、免疫治疗/化疗联合治疗等方式。
美国MacroMed Inc公司的专利US5702717、US6004573、US6117949、US6201072、US7018645、US2003003074、US200276431和US2006034889相继公开了关于ABA、BAB、A(BA)n型温敏原位水凝胶及相关制剂组合物，其中B为PEG，A为聚羟基酸及羟基酸共聚物和聚乙二醇碳酸酯，聚羟基酸包括乳酸、羟基乙酸、羟基丁酸、己内酯、丁内酯、戊内酯、羟基丁二酸的均聚物，乳酸-羟基丁酸共聚物、己内酯-乳酸-羟基丁酸共聚物。US2004185104公开的是两种及以上的上述嵌段共聚物混合用于原位凝胶给药系统。US2002076441、US6287588，US2002015737公开了关于PLGA-PEG-PLGA原位凝胶与载药微粒组成的给药系统。US2003228366和US2004001872公开了相对分子质量在150～1100的PEG及其衍生物与上述嵌段共聚物的共混体系，目的是促进嵌段共聚物在水中的分散和冻干再分散性能。US2003068377是在上述原位凝胶体系中加入可生物降解的疏水性聚酯低聚物，目的是促进疏水性药物在凝胶中的溶解和分散。
美国Amgen Inc公司专利EP1091761，WO200038651，US6451346，US2003099709报道了采用PLGA-mPEG，PLGA-PEG-PLGA两亲性聚合物原位凝胶的药物制剂及端羧基的PLGA-PEG或PLGA-PEG-PLGA pH/温敏双重敏感的原位水凝胶及其在制剂中的应用。PEG段相对分子质量为200～2000，PLGA相对分子质量400～5000，PEG含量大于50％。WO200141735公开的是PLGA-pluronics-PLGA三嵌段共聚物原位温敏凝胶，其中pluronics是聚丙二醇与环氧乙烷的嵌段共聚物；WO200226215公开的是聚乙二醇嵌段形成的主链上接枝可生物降解聚酯(聚羟基酸、聚己内酯及其共聚物)，可形成温敏原位凝胶。
两亲性聚合物自组装纳米粒还可以作为疏水性药物纳米载体，而阳离子聚合物则在基因传递方面具有应用价值。因此，两亲性可降解聚合物具有多方面的应用领域，发展前景较好。
本发明提供了一类新型的具有良好生物相容性、可生物降解性的多功能两亲性聚酯梳型接枝共聚物及其原位凝胶体系。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种具有良好生物相容性、可生物降解性的多功能两亲性聚酯梳型接枝共聚物及其原位凝胶体系，是以可降解聚酯为疏水主链与亲水温敏聚合物为侧链组成的两亲性梳型接枝共聚物，这类两亲性梳型接枝共聚物可以包载疏水性药物形成药物纳米制剂，也可以作为基因的载体用于基因的负载和传递，其水溶液具有温敏原位凝胶性质，在温度升高或降低的过程中，能够发生溶液-凝胶相转变，从而为药物的注射定位给药制剂和药物的控制释放又提供了适宜的给药系统和给药方法，也可为酶固定、细胞培养、组织工程等提供凝胶基质和有效手段，以及为食品、保健品等领域的各种水溶液的凝胶化提供适宜的材料和技术。
本发明中的“可生物降解聚酯”指内酯、交酯或它们的混合物的共聚物，本发明中的“亲水温敏聚合物”指具有温敏性的亲水性单体的均聚物或共聚物。
本发明中的“温敏原位凝胶体系”指具有随温度变化发生溶液-凝胶转变性质的聚合物水溶液，所述的“水溶液”代表含水的可流动液体。
本发明中的可生物降解聚酯梳型接枝共聚物，是以可降解聚酯为疏水主链与亲水温敏聚合物为侧链组成的如式(I)所示的接枝度为0.5～100mol％的两亲性梳型接枝共聚物；主链是内酯、交酯的均聚物或它们的共聚物，A为聚酯的结构单元，(B)n为侧链，B是非聚乙二醇类亲水温敏聚合物单体单元。
AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
| | | |
(B)n(B)n(B)n (B)n (I)
本发明中的两亲性可生物降解聚酯梳型接枝共聚物，还是以可降解聚酯为疏水主链与亲水温敏聚合物为侧链组成的如式(II)所示的接枝度为0.5～100mol％的两亲性梳型接枝共聚物；主链是内酯、交酯的均聚物或它们的共聚物，A为聚酯的结构单元，(B)n/PEG为单端双键的聚乙二醇与N，N-取代的(甲基)丙烯酸酯的共聚物。
上述的两亲性可生物降解聚酯梳型接枝共聚物，其特征在于主链聚酯的聚合度为2～1045，(B)n侧链上聚合度n为1～450。
上述结构(II)所示的两亲性可生物降解聚酯梳型接枝共聚物，其中，(B)n/PEG为单甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯与N，N-取代的(甲基)丙烯酸酯的共聚物，PEG为单甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯大分子单元，分子量在200～10000，B为N，N-取代的(甲基)丙烯酸酯结构单元，PEG与N，N-取代的(甲基)丙烯酸酯结构单元总量的质量比为1/10～4/1。
本发明中的两亲性可生物降解聚酯梳型接枝共聚物，其特征在于所述的侧链为亲水性单体N-取代或N，N-取代的(甲基)丙烯酰胺、N，N-取代的(甲基)丙烯酸酯的均聚物或共聚物，或单甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯与N，N-取代的(甲基)丙烯酸酯的共聚物；
N取代的(甲基)丙烯酰胺主要选自：N-异丙基丙烯酰胺或N-异丙基甲基丙烯酰胺；
N，N-取代的(甲基)丙烯酰胺主要选自：N，N-二甲基丙烯酰胺、N，N-二乙基丙烯酰胺、N，N-二甲基甲基丙烯酰胺、N，N-二乙基甲基丙烯酰胺；
N，N-取代的(甲基)丙烯酸酯主要选自：甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基甲酯、丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯、丙烯酸-N，N-二甲氨基甲酯、甲基丙烯酸-N，N-二乙氨基乙酯、甲基丙烯酸-N，N-二乙氨基甲酯、丙烯酸-N，N-二乙氨基乙酯或丙烯酸-N，N-二乙氨基甲酯。
本发明中的两亲性可生物降解聚酯梳型接枝共聚物，其特征在于所述的聚酯梳型接枝共聚物是以含溴官能团的聚酯大分子为引发剂，通过原子转移自由基聚合接枝上亲水性侧链而制备的，其中溴为原子转移自由基聚合的活性中心，引发侧链亲水性单体聚合；所述的含溴官能团聚酯大分子，是γ-(2-溴-2-甲基丙酰氧基)-己内酯的均聚物或其与内酯、交酯或它们的混合物的共聚物，内酯主要选自β-羟丁酯或β-羟戊酯、己内酯，交酯主要选自丙交酯、乙交酯。
γ-(2-溴-2-甲基丙酰氧基)-己内酯(γ-(2-bromo-2-methylpropionate)-ε-caprolactone，简写BMPC)，结构如下：
本发明所述的两亲性可生物降解聚酯梳型接枝共聚物的制备方法经过的步骤是：以γ-(2-溴-2-甲基丙酰氧基)-己内酯(BMPC)均聚或BMPC与内酯、交酯或它们的混合物进行开环共聚，形成含溴的聚酯大分子引发剂，再以溴为原子转移自由基聚合的活性中心，与侧链单体进行原子转移自由基聚合；具体是：反应器中加入BMPC或其它共聚的内酯、交酯以及异丙醇铝，进行开环聚合，反应终止后提纯，制得含溴的聚酯大分子引发剂(PI)；然后，反应器中加入PI和2，2’-联吡啶，至少反复三次抽真空、充氮气或氩气；迅速加入催化剂(CuBr)和亲水性单体，再至少反复三次抽真空、充氮气，封管；然后在搅拌下于30～90℃恒温水浴中反应8～24h，待反应结束后，打开反应器，加入四氢呋喃溶解聚合物，用透析袋在水中透析去除催化剂，冷冻干燥，得到两亲性梳型接枝共聚物。
本发明中的可生物降解两亲性聚酯梳型接枝共聚物的温敏原位凝胶体系，其特征在于它是可生物降解两亲性聚酯梳型接枝共聚物的水溶液或水分散液，体系中两亲性聚酯梳型接枝共聚物质量含量为3％～60％，水含量不低于40％；所述的水溶液是含水的可流动的液态物质，包括：纯水，各种有机、无机物的水溶液、水乳液或水分散液，组织液，血液、动物或人体的体液；所述的梳型接枝共聚物水溶液的溶液-凝胶转变温度发生在20～60℃范围。
本发明中的可生物降解两亲性聚酯梳型接枝共聚物的用途，其特征在于可用于制备疏水性药物、基因、RNA、多肽、蛋白类药物的纳、微米粒载体材料，用于药物制剂和基因转染、检测和免疫制剂。
本发明中的可生物降解两亲性聚酯梳型接枝共聚物温敏原位凝胶体系的用途，其特征在于它与药物、生物活性物质、各种添加物混合形成可流动、可注射的组合物，在流动状态下注射到动物、人体或其它介质中，在动物、人体或所注入介质温度下形成凝胶，用于控制药物释放或添加物的凝胶赋型，用于药物制剂、保健品、细胞培养、组织工程、酶的固定、各种有机、无机物的负载和赋形以及用于药物、有机、无机物的控制释放。
本发明中，所述的两亲性可生物降解聚酯梳型接枝共聚物的温敏原位凝胶体系，可以是所述接枝共聚物的载药或未载药纳、微米粒子或其冻干粉的水分散液，纳、微米粒的粒径小于1μm。
本发明中的可生物降解两亲性聚酯梳型接枝共聚物温敏原位凝胶体系的溶液-凝胶转变温度及凝胶性质与接枝共聚物的分子结构、相对分子质量及共聚物浓度有关系，可以通过调节上述结构因素和共聚物浓度，调节原位凝胶组合物的溶液-凝胶转变温度和凝胶强度。
本发明中，聚酯梳型接枝共聚物及其原位凝胶体系在体内的降解速度可以通过主、侧链的种类和化学组成以及主、侧链的长短等结构因素来调节。
本发明中提出的聚酯两亲性梳型接枝共聚物可以与其它原位凝胶材料如泊洛沙姆、聚乳酸与聚乙二醇嵌段共聚物、聚己内酯与聚乙二醇嵌段共聚物等混合应用，制备组合聚合物原位凝胶，以调节药物的释放速率及凝胶温度。
本发明中提出的两亲性聚酯梳型接枝共聚物能够在体内生物降解，降解产物无毒无害，具有吸水性、通透性和生物相容性，是一类新型的合成高分子材料。该聚合物可用于包裹疏水性药物，制成药物的纳、微米粒制剂。
本发明中提出的两亲性聚酯梳型接枝共聚物，其中侧链含有N，N-取代的(甲基)丙烯酸酯单元的接枝共聚物能够与DNA、RNA等带有阴离子基团或负电荷的物质形成复合物，可以用于基因的负载，作为基因的载体，用于体外、体内细胞转染、检测和免疫制剂等应用；该聚合物也可以与多种药物组合形成可注射的温敏原位凝胶体系，用于体内定位注射给药，操作简单方便，具有广泛的生物医学和其它方面的用途，也可用于酶固定、细胞培养、组织工程领域，以及为食品、保健品等领域的各种水溶液或水状液体系的凝胶化提供适宜的材料和技术。
附图说明：
图1是聚酯大分子引发剂PI-1和两亲性聚酯梳型接枝共聚物PCL-g-PDMAEMA-1的分子结构示意图及它们的核磁共振谱图，图中出现了两者分子结构中存在的各种氢质子的核磁共振峰，证明了所制备的产物的结构组成。
图2是25％的PCL-g-PDMAEMA-1水溶液的相转变图，该图说明了PCL-g-PDMAEMA-1的水溶液在聚合物含量高于15％时，在一定温度下，出现溶液凝胶转变现象，在一定温度范围内保持凝胶状态。
图3是5-氟尿嘧啶从25％的PCL-g-PDMAEMA-1水溶液原位凝胶中体外释放的结果，5-氟尿嘧啶的含量是2％，体外37℃下释放。从图中可见，原位凝胶可以长时间较好地控制药物释放。
图4是载有3％紫杉醇的PCL-g-PDMAEMA-1纳米粒(A)以及PCL-g-PDMAEMA-3纳米粒(A)的粒径分布图，粒径在1μm以下。
图5是载有3％紫杉醇的PCL-g-PDMAEMA-1纳米粒(A)以及PCL-g-PDMAEMA-3纳米粒(A)的体外药物释放结果，可见，纳米粒能够较好地控制药物缓释。
图6是PCL-g-PDMAEMA-1(A)、PCL-g-PDMAEMA-3(B)与质粒DNA复合物(N/P＝10/1)的粒径分布图，可以负载DNA形成纳米粒。
图7是PCL-g-PDMAEMA-1、PCL-g-PDMAEMA-3、PCL-g-PDMAEMA/PEG1000-1与质粒DNA复合物的体外细胞转染效果。三种载体表现出较好的DNA细胞转染效果。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1：
聚酯大分子引发剂(PI)制备：按单体中溴的摩尔百分含量为3.8mol％，向Schlenk管中依次加入BMPC，共聚单体如己内酯，异丙醇铝的甲苯溶液，室温下反应8h。反应结束后，滴加HCl溶液终止反应。将产物倒入0℃的正己烷中沉淀，抽滤，干燥，得到含溴官能团的聚酯大分子引发剂PI-1。
通过改变共聚单体的种类，调节BMPC在单体中的摩尔含量(0.5～100％)以及异丙醇铝的用量，可以制备不同溴含量、不同相对分子质量的聚酯大分子引发剂，如表1所示。
实施例2：
在Schlenk管反应器中按化学计量比加入实施例1制备的含溴官能团聚己内酯大分子引发剂PI-1(1g)、2，2’-联吡啶(bpy，90mg)，加入催化剂(CuBr，45mg)和甲基丙烯酸-N，N-二甲胺基乙酯(DMAEMA，2.88g)，封管。然后搅拌下于60℃恒温水浴中反应12h，待反应结束后，打开反应器，加入四氢呋喃溶解聚合物，用透析袋水中透析去除催化剂，冷冻干燥，得到两亲性梳型接枝共聚物PCL-g-PDMAEMA-1，通过核磁共振表征聚合物结构，核磁谱图示例如图1，所制备的梳形接枝共聚物的相对分子质量如表2所示。图1的核磁共振谱图可以证明梳型接枝共聚物的结构并可以计算出聚合物的相对分子质量。
表1聚酯大分子引发剂
a BMPC占单体总量的摩尔百分数，即接枝度。
实施例3：
装置与操作同实施例2，只是将聚己内酯大分子引发剂改为表1中制备的其它大分子引发剂，按表2所示的原料组成投料，反应时间在8～12h(PCL-g-PDMAEMA-10和PCL-g-PDMAEMA-11的制备反应时间为24h)，制备表2中的梳型接枝共聚物。
实施例4：
装置与操作同实施例2，只是将DMAEMA改为N-异丙基丙烯酰胺(IPAA)，采用的聚己内酯大分子引发剂及用量如表3，70℃下反应10h，制得梳型接枝共聚物PCL-g-PIPAA。
表2 PCL-g-PDMAEMA两亲性梳型接枝共聚物
PI是表1中的聚酯大分子引发剂
实施例5：
装置与操作同实施例2，只是采用PIPAA与N，N-二甲基丙烯酰胺(DMAA)(质量比1/1)为侧链单体，采用的聚己内酯大分子引发剂及用量如表3，制得PCL-g-P(IPAA/DMAA)(1/1)。
实施例6：
装置与操作同实施例2，只是将DMAEMA改为N，N-二乙基丙烯酰胺(DEAA)，采用的聚己内酯大分子引发剂及用量如表3，90℃下反应8h，制得PCL-g-PDEAA。
实施例7：
装置与操作同实施例2，只是将DMAEMA换成DMAEMA与甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基甲酯(DMAMMA)共混单体(质量比1/9)，70℃下反应20h，采用的聚己内酯大分子引发剂及用量如表3，制得PCL-g-P(DMAEMA/DMAMMA)(1/9)。
实施例8：
装置与操作同实施例2，只是将DMAEMA换成丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯(DMAEA)，采用的聚己内酯大分子引发剂及用量如表3，制得PCL-g-PDMAEA。
实施例9：
装置与操作同实施例3，只是将DMAEMA换成丙烯酸-N，N-二甲氨基甲酯(DMAMA)，采用的聚己内酯大分子引发剂及用量如表3，70℃下反应10h，制得PCL-g-PDMAMA。
实施例10：
装置与操作同实施例3，只是将DMAEMA换成甲基丙烯酸-N，N-二乙氨基乙酯(DEAEMA)，采用的聚己内酯大分子引发剂及用量如表3，60℃下反应8h，制得PCL-g-PDEAEMA。
实施例11：
装置与操作同实施例3，只是将DMAEMA换成甲基丙烯酸-N，N-二乙氨基甲酯(DEAMMA)，采用的聚己内酯大分子引发剂及用量如表3，制得PCL-g-PDEAMMA。
实施例12：
装置与操作同实施例3，只是将DMAEMA换成丙烯酸-N，N-二乙氨基乙酯(DEAEA)，采用的聚己内酯大分子引发剂及用量如表3，制得PCL-g-PDEAEA。
实施例13：
装置与操作同实施例3，只是将DMAEMA换成丙烯酸-N，N-二乙氨基甲酯(DEAMA)，采用的聚己内酯大分子引发剂及用量如表3，制得PCL-g-PDEAMA。
实施例14：
装置与操作同实施例3，只是将DMAEMA换成DMAEMA与N-异丙基甲基丙烯酰胺(IPMAA)混合单体(质量比8/2)，采用的聚己内酯大分子引发剂及用量如表3，制得PCL-g-P(DMAEMA/IPMAA)(8/2)。
实施例15：
装置与操作同实施例3，只是将DMAEMA换成N，N-二甲基甲基丙烯酰胺(DMMAA)，采用的聚己内酯大分子引发剂及用量如表3，80℃下反应24h，制得PCL-g-PDMMAA。
实施例16：
装置与操作同实施例3，只是将DMAEMA换成N，N-二乙基甲基丙烯酰胺(DEMAA)，采用的聚己内酯大分子引发剂及用量如表3，制得PCL-g-PDEMAA。
实施例17：
装置与操作同实施例3，只是将侧链共聚单体换成不同分子量的单甲氧基聚乙二醇丙烯酸酯(PEGA)与其它亲水单体，按表4所示的原料组成投料，制备表4梳型接枝共聚物。
实施例18
装置与操作同实施例17，只是将侧链共聚单体换成不同分子量的单甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯(PEGMA)与其它亲水单体， 制备出不同侧链的两亲性梳型接枝共聚物。
把实施例1～18中的侧链共聚单体改变种类、组成，可以制备出不同侧链性质的多种聚酯梳型接枝共聚物。
实施例19
研究了两亲性梳型接枝共聚物水溶液的原位凝胶行为，即将上述制备的梳形接枝共聚物配置成质量百分比浓度为25％的梳型接枝共聚物水分散液，放到小瓶内，放到恒温水域内缓慢升温，按照小瓶反转法确定凝胶形成温度，即倒置小瓶，液体不流动为形成凝胶。发现不同梳形接枝共聚物在10℃～60℃呈现凝胶状态，且该凝胶过程是可逆的，即低温下是溶液，升温变成凝胶，降温又变成溶液，而较高温度下聚合物则从溶液中沉淀出来，如图2和表5。
原位凝胶中的水相可以是纯水、生理盐水、缓冲液、动植物或人体的体液、组织培养液等。
表3 实施例4～1 6制备的两亲性梳型接枝共聚物
PI是表1中的聚酯大分子引发剂
表4实施例17、18制备的两亲性梳型接枝共聚物
a PI为表1中的聚酯大分子引发剂，用量均为1g；bMco侧链相对分子质量指侧链上与PEG共聚单体
表5 两亲性梳型接枝共聚物水溶液凝胶转变性质
| 梳型接枝共聚物 | 水溶液浓度/％ | 凝胶温度范围/℃ |
| PCL-g-PDMAEMA-1 | 25 | 23～37 |
| PCL-g-PDMAEMA-1 | 20 | 25～32 |
| PCL-g-PDMAEMA-1 | 30 | 21～39 |
| PCL-g-PDMAEMA-2 | -- | -- |
| PCL-g-PDMAEMA-3 | 8 | 30～40 |
| PCL-g-PDMAEMA-3 | 15 | 26～48 |
| PCL-g-PDMAEMA-4 | 20 | 15～45 |
| PCL-g-PDMAEMA-5 | 20 | 30～38 |
| PCL-g-PDMAEMA-6 | 20 | 25～38 |
| PCL-g-PDMAEMA-7 | 15 | 30～43 |
| PCL-g-PDMAEMA-8 | -- | -- |
| PCL-g-PDMAEMA-9 | 5 | 20～30 |
| PCL-g-PDMAEMA-10 | 10 | 18～40 |
| PCL-g-PDMAEMA-11 | 3 | 18～42 |
| PCL/PLA-g-PDMAEMA | 20 | 23～37 |
| PCL/PLGA-g-PDMAEMA | 15 | 30-40 |
| PCL/PGA-g-PDMAEMA | 25 | 35-37 |
| PCL/PBA-g-PDMAEMA | 20 | 30-36 |
| PCL/PPA-g-PDMAEMA | -- | -- |
| PCL-g-PIPAA | 20 | 28-40 |
| PCL-g-PDMAA/PIPAA(1/1) | 60 | 40-45 |
| PCL-g-PDEAA | 8 | 32-41 |
| PCL-g-P(DMAEMA/DMAMMA)(1/9) | 20 | 32-40 |
| PCL/PPA-g-PDMAEA | 20 | 30-40 |
| PCL/PLA-g-PDMAMAP | 20 | 32-40 |
| PCL/PLGA-g-PDEAEMA | 25 | 32-38 |
| PCL-g-PDEAMMA | 20 | 30-40 |
| PCL/PPA-g-PDEAEA | 30 | 32-42 |
| PCL/PLA-g-PDEAMA | 25 | 29-38 |
| PCL/PGA-g-DMAEMA/PIPMAA(8/2) | 20 | 28-40 |
| PCL/PLGA-g-PDMMAA | 20 | 27-42 |
| PCL-g-PDEMAA | -- | -- |
| PCL-g-PDMAEMA/PEGA5000 | 20 | 25-42 |
| PCL-g-PDMAEMA/PEGA1000 | 50 | 30-35 |
| PCL-g-PDMAEMA/PEGA10000 | 5 | 30-40 |
| PCL-g-PDMAEMA/PEGA2000 | 20 | 28-45 |
| PCL-g-PDMAEMA/PEG MA2000 | 20 | 25-39 |
| PCL-g-PDMAEMA/PEG MA5000 | 15 | 25-45 |
| PCL/PDLLA-g-PDMAEMA/PEGA400 | 20 | 23-37 |
| PCL/PLGA-g-PDMAEMA/PEGMA800 | 20 | 30-39 |
| PCL/PGA-g-PDMAEMA/PEGA1000 | 20 | 32-38 |
| PCL/PBA-g-PDMAEMA/PEGA200 | 20 | 30-36 |
| PCL/PPA-g-PDMAEMA/PEGMA2000 | 25 | 30-42 |
实施例20
试管中，将20mg的5-氟尿嘧啶(5-FU)混合在25％的PCL-g-PDMAEMA-1水溶液中，37℃下形成凝胶，放置在37℃的恒温水域振荡器内，加入5ml PBS缓冲液，不同时间取上清液1ml，同时补充1mL新鲜的PBS，用HPLC检测取出的释放液中5-FU含量，再计算累积释放量，结果如图3。
实施例21
将97mg PCL-g-PDMAEMA-3与3mg紫杉醇一起溶于2mL丙酮，在氮气保护下，加热至60℃蒸发2h，得到药物与共聚物的固态混合物，室温真空干燥后，将药物与共聚物的固态混合物在60℃预热至透明胶状，搅拌下加入60℃的双蒸水(或磷酸盐缓冲液(PBS，pH7.6))10mL，形成药物纳米粒水分散液，离心分离，清液冷冻干燥得PCL-g-PDMAEMA-1载药纳米粒冻干粉PMT1，粒径如图4(A)。将97mg PCL-g-PDMAEMA-3与3mg紫杉醇一起溶于2mL丙酮，采用同样的方法制备载药纳米粒冻干粉PMT2。两种纳米粒冻干粉的水分散液(1％)的粒径分布如图4(B)所示，粒径小于1μm。
精确称取4mg PMT1或PMT2，置于透析袋内，用2mL配制好的PBS分散PMT1或PMT2。将密封好的透析袋置于28mL PBS中，于37℃，磁力搅拌下进行体外释放实验。每2小时取20mL释放液，并补充20mL新鲜的PBS，即置换量为20mL。用HPLC检测取出的释放液中的紫杉醇含量，再计算累积释放量，结果如图5。
累计是放量的计算公式如下：
(1)
式中Er：药物累积释放量，％；Ve：PBS的置换体积，20mL；V0：释放液PBS的体积，30mL；Ci：第i次置换取样时释放液中药的浓度，μg/mL；mdrug：用于释放的载药胶束中紫杉醇的质量，μg；n：置换PBS的次数。
实施例22
将PCL-g-PDMAEMA-1、PCL-g-PDMAEMA-3、PCL-g-PDMAEMA/PEG1000、pEGFP-N1质粒DNA分别用PBS(pH7.4)溶解稀释(约1μg/100μL)，按照N/P比(聚合物中的氮与DNA中的磷原子含量的摩尔比)为5/1、10/1、15/1的比例，将聚合物的稀释液逐滴加入到pEGFP-N1质粒DNA的稀释液中，边加边振荡，使之充分混匀，形成复合物，室温放置20min，光散射仪测定复合物的粒径，如图6。
培养板中种植HEK 293胚肾细胞，加入含10％小牛血清的DMEM细胞培养液培养。生长到70～80％融合时，移去培养基，再加入无血清培养基，然后将上述制备的DNA复合物溶液加到培养板中，混匀，将细胞置于培养箱培养4h后，将培养基换成含血清的培养基，继续培养24h，用流式细胞仪检测EGFP阳性细胞比例。结果如图7。
Claims (10)
1、一种两亲性可生物降解聚酯梳型接枝共聚物，其特征在于所述的接枝共聚物是以可降解聚酯为疏水主链与亲水温敏聚合物为侧链组成的如式(I)所示的接枝度为0.5～100mol％的两亲性梳型接枝共聚物；主链是内酯、交酯的均聚物或它们的共聚物，A为聚酯的结构单元，(B)n为侧链，B是非聚乙二醇类亲水温敏聚合物单体单元：
2一种两亲性可生物降解聚酯梳型接枝共聚物，其特征在于所述的接枝共聚物是以可降解聚酯为疏水主链与亲水温敏聚合物为侧链组成的如式(II)所示的接枝度为0.5～100mol％的两亲性梳型接枝共聚物；主链是内酯、交酯的均聚物或它们的共聚物，A为聚酯的结构单元，(B)n/PEG为单端双键的聚乙二醇与N，N-取代的(甲基)丙烯酸酯的共聚物：
3、按权利要求1或2所述的两亲性可生物降解聚酯梳型接枝共聚物，其特征在于主链聚酯的聚合度为2～1045，(B)n侧链的聚合度n为1～450。
4按权利要求2所述的两亲性可生物降解聚酯梳型接枝共聚物，(B)n/PEG为单甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯与N，N-取代的(甲基)丙烯酸酯的共聚物，PEG为单甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯大分子单元，分子量在200～10000，B为N，N-取代的(甲基)丙烯酸酯结构单元，PEG与N，N-取代的(甲基)丙烯酸酯结构单元总量的质量比为1/6～4/1。
5、按权利要求1～4任一项所述的两亲性可生物降解聚酯梳型接枝共聚物，其特征在于所述的侧链为亲水性单体N-取代或N，N-取代的(甲基)丙烯酰胺、N，N-取代的(甲基)丙烯酸酯的均聚物或共聚物，或单甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯与N，N-取代的(甲基)丙烯酸酯的共聚物；
N取代的(甲基)丙烯酰胺主要选自：N-异丙基丙烯酰胺或N-异丙基甲基丙烯酰胺；
N，N-取代的(甲基)丙烯酰胺主要选自：N，N-二甲基丙烯酰胺、N，N-二乙基丙烯酰胺、N，N-二甲基甲基丙烯酰胺、N，N-二乙基甲基丙烯酰胺；
N，N-取代的(甲基)丙烯酸酯主要选自：甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基甲酯、丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯、丙烯酸-N，N-二甲氨基甲酯、甲基丙烯酸-N，N-二乙氨基乙酯、甲基丙烯酸-N，N-二乙氨基甲酯、丙烯酸-N，N-二乙氨基乙酯或丙烯酸-N，N-二乙氨基甲酯。
6、按权利要求1～5任一项所述的两亲性可生物降解聚酯梳型接枝共聚物，其特征在于所述的聚酯梳型接枝共聚物是以含溴官能团的聚酯大分子为引发剂，通过原子转移自由基聚合接枝上亲水性侧链而制备的，其中溴为原子转移自由基聚合的活性中心，引发侧链亲水性单体聚合；所述的含溴官能团聚酯大分子是γ-(2-溴-2-甲基丙酰氧基)-己内酯的均聚物或其与内酯、交酯或它们的混合物的共聚物，内酯主要选自β-羟丁酯或β-羟戊酯、己内酯，交酯主要选自丙交酯、乙交酯。
7、权利要求1或2所述的两亲性可生物降解聚酯梳型接枝共聚物的制备方法，其特征在于经过的步骤：以γ-(2-溴-2-甲基丙酰氧基)-己内酯(BMPC)均聚或BMPC与内酯、交酯或它们的混合物进行开环共聚，形成含溴的聚酯大分子引发剂，再以溴为原子转移自由基聚合的活性中心，与侧链单体进行原子转移自由基聚合；具体是：反应器中加入BMPC或其它共聚的内酯、交酯以及异丙醇铝，进行开环聚合，反应终止后提纯，制得含溴的聚酯大分子引发剂(PI)；然后，反应器中加入PI和2，2’-联吡啶，至少反复三次抽真空、充氮气或氩气；迅速加入催化剂(CuBr)和亲水性单体，再至少反复三次抽真空、充氮气，封管；然后在搅拌下于30～90℃恒温水浴中反应8～24h，待反应结束后，打开反应器，加入四氢呋喃溶解聚合物，用透析袋在水中透析去除催化剂，冷冻干燥，得到两亲性梳型接枝共聚物。
8、一种权利要求1或2所述的可生物降解两亲性聚酯梳型接枝共聚物的温敏原位凝胶体系，其特征在于它是可生物降解两亲性聚酯梳型接枝共聚物的水溶液或水分散液，体系中两亲性聚酯梳型接枝共聚物质量含量为3％～60％，水含量不低于40％；所述的水溶液是含水的可流动的液态物质，包括：纯水，各种有机、无机物的水溶液、水乳液或水分散液，组织液，血液、动物或人体的体液；所述的梳型接枝共聚物水溶液的溶液-凝胶转变温度发生在20～60℃范围。
9、权利要求1～6任一所述的可生物降解两亲性聚酯梳型接枝共聚物的用途，其特征在于可用于制备疏水性药物、基因、RNA、多肽、蛋白类药物的纳、微米粒，用于药物制剂和基因转染、检测和免疫制剂。
10、权利要求8所述的可生物降解两亲性聚酯梳型接枝共聚物温敏原位凝胶体系的用途，其特征在于它与药物、生物活性物质、各种添加物混合形成可流动、可注射的组合物，在流动状态下注射到动物、人体或其它介质中，在动物、人体或所注入介质温度下形成凝胶，用于控制药物释放或添加物的凝胶赋型，用于药物制剂、保健品、细胞培养、组织工程、酶的固定、各种有机、无机物的负载和赋形以及用于药物、有机、无机物的控制释放。
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