CN102675676A - 一种PCL-g-PDMAEMA/明胶复合材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种PCL-g-PDMAEMA/明胶复合材料及其制备方法。该复合材料是按照包括下述步骤的方法制备得到的：先将在1，6己二胺溶液中浸泡后已形成的PCL-NH2的支架与BIBB反应后，在水相中ATRP聚合得到亲水性表面PCL-g-PDMAEMA.最后将明胶沉积在该表面得到高细胞吸附性的PCL-g-PDMAEMA/明胶复合材料。功能性实验结果表明，与未经修饰的PCL相比，本发明的PCL-g-PDMAEMA/明胶复合材料可以显著提高HEK293细胞的转染效率。
Description
技术领域
本发明涉及一种PCL-g-PDMAEMA/明胶复合材料及其制备方法与应用。
背景技术
医用材料是指用于植入生物体或能与生物组织相结合的材料。作为在人体生理环境中使用的材料，聚己内酯(PCL)支架具有一定的功能特性和力学性能，但还必须满足医用功能性和细胞相容性等严峻的基本要求，否则生物体会对材料产生排异反应，产生不良影响，比如引起炎症、癌症等等。但是由于医用材料和生物体接触点主要发生在表面，材料表面的特性对生物体影响起决定性的作用。因此可以对PCL支架表面进行功能化修饰，使修饰过的材料能够成为具备适合医学领域特殊要求的新型医用材料。
表面引发接枝聚合是材料表面修饰中一个重要而有效的方法。原子转移自由基聚合(ATRP)近几年得到了迅速发展并有着重要应用价值。ATRP聚合是单体在ATRP引发剂和催化体系条件下进行的聚合，引发剂一般为卤代烷烃(Matayjaszewski K，XiaJ.Atom transfer radical polymerization.Chem Rev，2001(101)：2921-2990)。利用ATRP对材料表面进行功能化接枝改性，不仅可以精确控制聚合刷的长度和链分布，而且还可以异常地增加功能基团的接枝密度(Coessens V，Pintauer T，Matyjaszewski K.Functional polymers by atom transfer radical polymerization.Prog Polym Sci，2001(26)：337-377.)。
发明内容
本发明的目的是提供PCL-g-PDMAEMA、PCL-g-PDMAEMA/明胶复合材料以及它们的制备方法。
本发明所提供的PCL-g-PDMAEMA是按照包括下述步骤的方法制备得到的：
1)制备聚ε-己内酯(PCL)膜；
2)将所述聚ε-己内酯膜置于1，6己二胺的丙醇溶液中浸泡，得到部分端基为氨基的聚ε-己内酯膜PCL-NH2；将膜取出，依次用乙醇、水、乙醇进行清洗并干燥；
3)将步骤2)得到的干燥膜PCL-NH2置于由2-溴-异丁基酰溴(BIBB)、三乙胺和正己烷组成的混合溶液中进行酯化反应，得到表面溴化的聚ε-己内酯膜PCL-Br；将膜取出，依次用乙醇、水、乙醇进行清洗并干燥；
4)在无氧条件下，以步骤3)得到的干燥膜PCL-Br为引发剂、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DMAEMA)为接枝单体、溴化铜(CuBr2)和溴化亚铜(CuBr)为催化剂、2，2联吡啶(Bpy)为配位剂，甲醇与水的混合溶液为溶剂，进行原子转移自由基聚合反应，得到聚ε-己内酯/聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯接枝共聚物，即PCL-g-PDMAEMA；将PCL-g-PDMAEMA膜取出，依次用乙醇、水、乙醇进行清洗并干燥，即得。
PCL-g-PDMAEMA/明胶复合材料的制备方法如下：将上述制备的PCL-g-PDMAEMA膜在明胶水溶液中浸泡，取出后用去离子水清洗并干燥，即得。
其中，步骤1)中聚ε-己内酯膜具体可按照下述方法制备：a)将聚ε-己内酯颗粒溶于二氯甲烷中，完全溶解并在超声装置中振荡除去溶液内所含气泡；b)将聚ε-己内酯溶液倒于培养皿中，用锡纸包覆并在上表面留若干针孔，置于水平台上挥发至干燥成膜。使用时，可根据需要剪切成(1cm×1cm-2cm×2cm)大小。
步骤2)中所述1，6己二胺的丙醇溶液中1，6己二胺的质量浓度可为10-11％。聚ε-己内酯膜在1，6己二胺的丙醇溶液中浸泡的时间可为18-24小时。
步骤3)中所述混合溶液中2-溴-异丁基酰溴、三乙胺和正己烷的体积比依次为(1-1.2)∶(1-1.2)∶(20-20.5)；所述酯化反应的反应温度为20-25℃，反应时间为2-3小时。
步骤4)所述原子转移自由基聚合反应中，所述甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、溴化铜、溴化亚铜、2，2-联吡啶、甲醇、水的配比依次为(5-5.2)ml∶(0.0084-0.0090)g∶(0.044-0.050)g∶(0.0446-0.0448)g∶(10-10.2)ml∶(2-2.2)ml。
所述原子转移自由基聚合反应的反应温度为25-28℃，反应时间为5-60分钟。
制备PCL-g-PDMAEMA/明胶复合材料时，所述明胶水溶液中明胶的浓度为10-12.5mg/ml。PCL-g-PDMAEMA在明胶水溶液浸泡的温度为37-37.5℃，浸泡的时间为24-72小时。
本发明采用DMAEMA对PCL表面进行修饰，首先由于聚甲基丙烯酸-2-(二甲氨基)乙酯(PDMAEMA)可以为生物分子提供一个较亲水的环境，比较适合固定生物分子，另外，DMAEMA作为丙烯酸类单体又十分适合在水相中进行ATRP反应。
因此本发明方法先将PCL支架进行胺化，再与BIBB反应，得到表面溴化的PCL，接着在水相中ATRP聚合得到亲水性表面PCL-g-PDMAEMA，最后将明胶沉积在该表面得到了高细胞吸附性的聚合物支架材料。
附图说明
图1为PCL、胺化的PCL以及溴化的PCL的X射线光电子能谱。
图2为不同聚合时间制备的PCL-g-PDMAEMA/明胶复合材料的X射线光电子能谱，其中，(a)PCL-g-PDMAEMA3，(b)PCL-g-PDMAEMA 3-gelatin，(c)PCL-g-PDMAEMA2，(d)PCL-g-PDMAEMA 2-gelatin，(e)PCL-g-PDMAEMA1，(f)PCL-g-PDMAEMA1-gelatin。
图3为正置荧光显微镜下PCL及3种PCL-g-PDMAEMA/明胶复合材料的细胞粘附情况；其中，(a)PCL，(b)PCL-g-P(DMAEMA)1-gelatin，(c)PCL-g-P(DMAEMA)2-gelatin，(d)PCL-g-P(DMAEMA)3-gelatin。
图4为正置荧光显微镜下PCL及3种PCL-g-PDMAEMA/明胶复合材料的细胞转染；其中，(a)PCL，(b)PCL-g-P(DMAEMA)1-gelatin，(c)PCL-g-P(DMAEMA)2-gelatin，(d)PCL-g-P(DMAEMA)3-gelatin。
图5为流式细胞术检测PCL及3种PCL-g-PDMAEMA/明胶复合材料的细胞转染；其中，(a)PCL，(b)PCL-g-P(DMAEMA)1-gelatin，(c)PCL-g-P(DMAEMA)2-gelatin，(d)PCL-g-P(DMAEMA)3-gelatin。
具体实施方式
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和生物材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
下述实施例中所用的PCL、BIBB、DMAEMA的结构式如下所示：
PCL结构式：
1，6己二胺结构式：NH2(CH2)6NH2
BIBB结构式：
DMAEMA结构式：
实施例1、制备PCL-g-PDMAEMA/明胶复合材料
1、将一定数量(6g)的PCL(Mn：70000-90000)颗粒溶于二氯甲烷中，完全溶解并在超声装置中振荡除去溶液内所含气泡。
2、将PCL溶液倾倒于培养皿中，用锡纸包覆并在上表面留若干针孔，置于水平台上挥发24-36小时至干燥成膜。
3、将PCL膜剪成(1cm×1cm-2cm×2cm)大小，待用。
4、将一定数量(4g)1，6己二胺溶于异丙醇中配成质量浓度为10％的溶液，然后将膜放入1，6己二胺溶液中浸泡24小时，得到PCL-NH2膜。将膜取出，按照乙醇、水、乙醇的顺序清洗三次，在真空干燥箱中干燥待用。
5、在锥形瓶中加入BIBB(1ml)、三乙胺(1ml)、正己烷(20ml)，将干燥的PCL-NH2膜浸入上述混合溶液中在室温反应2小时，得到PCL-Br膜。将膜取出，按照乙醇、水、乙醇的顺序清洗三次，在真空干燥箱中干燥待用。
6、在三口圆底烧瓶中放入2，2联吡啶(0.0446gg)、甲醇(10ml)、水(2ml)、DMAEMA(5ml)，通氮气排氧半小时，将溴化铜(0.0090g)、溴化亚铜(0.050g)放入烧瓶后再将之前干燥的PCL-Br膜(2-3片)放入烧瓶中，在室温25℃、通氮气下反应若干时间(5min-60min，具体为5min、30min、60min)，得到PCL-g-PDMAEMA。反应结束，取出膜，按照乙醇、水、乙醇的顺序清洗三次，在真空干燥箱中干燥待用。
7、在锥形瓶中加明胶0.2g于20ml去离子水中，将反应好的PCL-g-PDMAEMA膜放入锥形瓶中，在37℃浸泡24小时，用去离子水清洗三次，干燥得到PCL-g-PDMAEMA/明胶复合膜。
接枝率和接触角结果见表1。
表1
a在1，6己二胺中浸泡24h制备成的PCL-NH2膜溴化后所得的PCL-Br膜[Br]/[C]＝4.1×10-3
bPCL-Br膜在水相中聚合的条件：在室温甲醇/水(5/1，v/v)中[DMAEMA]∶[CuBr]∶[CuBr2]∶[Bpy]＝100∶1∶0.2∶2(mol/mol)。
c将PCL-g-P(GMA)1，PCL-g-P(GMA)2浸泡在10mg/ml的明胶水溶液中后制得。
d接枝率(GY)通过公式(Wa-Wb)/A，其中Wa和Wb分别代表干燥膜在接枝前和接枝后的质量，A是膜的表面积。
e通过X射线光电子能谱所得的相关参数。
PCL、胺化的PCL以及溴化的PCL的X射线光电子能谱如图1所示。由图1可知在PCL表面成功固定了NH2，在PCL-NH2膜表面也成功固定了-Br制备出含有引发剂R-Br的PCL表面。
所制备的PCL-g-PDMAEMA以及PCL-g-PDMAEMA-gelatin的X射线光电子能谱如图2所示。由图2可知随着接枝时间的增长，接枝聚合物PGMA的量增多，所吸附的明胶量也显著增多。
实施例2、PCL-g-PDMAEMA/明胶复合材料的功能性实验
一、细胞系及培养
正常人胚肾细胞系HEK293，使用DMEM培养基(Hyclone)进行培养，其中添加了10％的胎牛血清(Hyclone)和浓度为0.2％的青链霉素(Invitrogen)。
二、细胞粘附
1、选取处于指数生长期的细胞，以常规方法消化，制备成单细胞悬液。收集悬液，离心(1000转/分钟，8分钟)。
2、弃上清，用新鲜培养基重悬细胞，调整细胞浓度至8×104/0.5mL。
3、将上述0.5mL细胞悬液滴加到每孔的膜上。
4、37℃培养24小时后，弃去上清，PBS洗涤未结合细胞。加入1ml 70％冰乙醇，4℃固定过夜。
5、弃去冰乙醇，PBS洗涤三次。加入50μg/ml PI(碘化丙啶)室温避光染色15分钟。
6、PBS洗涤后，置于正置荧光显微镜下，检测其细胞粘附情况。
三、细胞转染
转染过程中使用的PEI/pDNA复合物：将2.4μl PEI和2.1μl(0.8μg)pEGFP-C1(clontech，目录号：6084-1)加入50μl DMEM培养基(无血清无抗生素)中混匀，室温下温育30分钟。滴加到细胞上后置于37℃培养48小时后，然后置于荧光倒置显微镜下，检测其表达情况。
功能性实验结果：
1、细胞粘附结果
将8万HEK293细胞分别滴加在PCL，PCL-g-P(DMAEMA)1-gelatin(接枝5min)，PCL-g-P(DMAEMA)2-gelatin(接枝30min)，PCL-g-P(DMAEMA)3-gelatin(接枝1h)，培养24小时后，70％冰乙醇固定，PI染色后置于正置荧光显微镜下观察，结果如图3所示。由图3显示：相比较未经修饰的PCL，PCL-g-P(DMAEMA)1-gelatin，PCL-g-P(DMAEMA)2-gelatin，PCL-g-P(DMAEMA)3-gelatin的细胞粘附能力分别提高了32倍、15和10倍。
2、细胞转染结果
将8万HEK293细胞分别滴加在PCL，PCL-g-P(DMAEMA)1-gelatin(接枝5min)，PCL-g-P(DMAEMA)2-gelatin(接枝30min)及PCL-g-P(DMAEMA)3-gelatin(接枝1h)上，利用PEI介导pEGFP-C1的转染。分别通过正置荧光显微镜和流式细胞术检测4种材料的细胞转染情况，结果如图2、图3所示。由图可知：未经修饰的PCL的细胞转染效率为0.7％，PCL-g-P(DMAEMA)1-gelatin，PCL-g-P(DMAEMA)2-gelatin，PCL-g-P(DMAEMA)3-gelatin的细胞转染效率分别为35.5％、19.77％和9.43％。
Claims (10)
1.一种制备PCL-g-PDMAEMA的方法，包括下述步骤：
1)制备聚ε-己内酯膜；
2)将所述聚ε-己内酯膜置于1，6己二胺的丙醇溶液中浸泡，得到部分端基为氨基的聚ε-己内酯膜PCL-NH2；将膜取出，依次用乙醇、水、乙醇进行清洗并干燥；
3)将步骤2)得到的干燥膜PCL-NH2置于由2-溴-异丁基酰溴、三乙胺和正己烷组成的混合溶液中进行酯化反应，得到表面溴化的聚ε-己内酯膜PCL-Br；将膜取出，依次用乙醇、水、乙醇进行清洗并干燥；
4)在无氧条件下，以步骤3)得到的干燥膜PCL-Br为引发剂、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯为接枝单体、溴化铜和溴化亚铜为催化剂、2，2联吡啶为配位剂，甲醇与水的混合溶液为溶剂，进行原子转移自由基聚合反应，得到聚ε-己内酯/聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯接枝共聚物，即PCL-g-PDMAEMA；将PCL-g-PDMAEMA膜取出，依次用乙醇、水、乙醇进行清洗并干燥，即得。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤2)中所述1，6己二胺的丙醇溶液中1，6己二胺的质量浓度为10-11％；所述浸泡的时间为18-24小时。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：步骤3)中所述混合溶液中2-溴-异丁基酰溴、三乙胺和正己烷的体积比依次为(1-1.2)∶(1-1.2)∶(20-20.5)；所述酯化反应的反应温度为20-25℃，反应时间为2-3小时。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于：步骤4)所述原子转移自由基聚合反应中，所述甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、溴化铜、溴化亚铜、2，2-联吡啶、甲醇、水的配比依次为(5-5.2)ml∶(0.0084-0.0090)g∶(0.044-0.050)g∶(0.0446-0.0448)g∶(10-10.2)ml∶(2-2.2)ml。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于：步骤4)中所述原子转移自由基聚合反应的反应温度为25-28℃，反应时间为5-60分钟。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于：步骤1)中所述聚ε-己内酯膜的制备方法如下：a)将聚ε-己内酯颗粒溶于二氯甲烷中，完全溶解并在超声装置中振荡除去溶液内所含气泡；b)将聚ε-己内酯溶液倒于培养皿中，用锡纸包覆并在上表面留若干针孔，置于水平台上挥发至干燥成膜。
7.权利要求1-6中任一项所述方法制备得到的PCL-g-PDMAEMA。
8.一种制备PCL-g-PDMAEMA/明胶复合材料的方法，包括下述步骤：将权利要求7所述的PCL-g-PDMAEMA在明胶水溶液中浸泡，取出后用去离子水清洗、干燥，即得。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述明胶水溶液中明胶的浓度为10-12.5mg/ml；所述浸泡的温度为37-37.5℃，浸泡的时间为24-72小时。
10.权利要求8或9所述方法制备得到的PCL-g-PDMAEMA/明胶复合材料。
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