CN101679197A - 制备二元醇的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及具有特殊结构的二元醇的制备方法，该二元醇的结构特征如右面式(I)所示。此二元醇为这样的物质：其除了含有两个OH基之外，还含有一个C＝C双键，因此适合作为制备聚合物的单体。在本文中，优选将“聚合物”理解为那些用于医药领域的聚合物，例如用于眼科学、植入法、修复术、水凝胶制品领域的器械和设备的那些聚合物，特别是用于硬式隐形眼镜或软式隐形眼镜的聚合物。本发明方法包括在含水介质中且在该含水介质中存在有溶解的酸时，水解相应的环状前体的步骤，其中在分流羰基化合物的情况下进行水解，紧接着用碱中和反应混合物中存在的酸，其中该碱的pK_b值大于0.18且优选为大于3.0并以非均相形式存在。

Description

制备二元醇的方法

技术领域

本发明涉及制备具有特殊结构的二元醇的方法，该二元醇的结构如文中式(I)所示。此二元醇是这样一种物质，其除了含有两个OH基之外，还含有一个C＝C双键，因此适合作为制备聚合物的单体。

发明背景

甘油单甲基丙烯酸酯(glyceryl monomethacrylate)(在下文中以缩写GMMA表示)能通过水解甲基丙烯酸异亚丙基甘油酯(isopropylidene glycerylmethacrylate)(在下文中以缩写IPGMA表示)得到。

GMMA具有如下结构(A)：

IPGMA具有如下结构(B)。IPGMA在文献中有时也缩写为GMAK。

根据通用的命名法，IPGMA也称为2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基丙烯酸甲酯。

1960年公布的GB 852,384已经公开了通过水解IPGMA制备GMMA，其中在强无机酸的稀水溶液存在时进行水解。例如，合适的无机酸有硫酸、盐酸、硝酸和磷酸。典型的制备方法如其实施例1所述。根据这个实施例，在水解IPGMA后，添加氢氧化钡除去反应混合物中存在的硫酸。此时需要通过过滤除去形成的难溶的硫酸钡。由此得到了在水/丙酮(12∶1)中的约20％的粗目标产物GMMA的溶液。然而，如果要分离出目标产物，就要用NaCl饱和溶液、用苯或醚萃取，并除去有机溶剂。

但是，GB 852,384的方法具有严重缺陷。由于使用的氢氧化钡含有重金属盐成分，所以从环境保护角度以及毒理学角度而言都具有一定的危险。此外还使用了有机溶剂，这是另外一个不良因素。在其实施例2～4中，还使用了可燃并有毒的苯作为溶剂，同时清楚地显示出在这些实施例中没有发生中和反应，且直接用苯从酸性反应混合物的水溶液萃取目标产物。这种使用苯作为溶剂的方案具有这样的缺点：不能保证除去残留在目标产物GMMA中的痕量酸。然而，痕量的酸本身是极其不利的，因为酸会削弱GMMA的稳定性，从而对其稳定性有相当大的影响。

除此之外，本申请人在自行重复上述GB 852,384中实施例1的研究时发现：用氢氧化钡中和反应混合物，并从中气提水分而不使用有机溶剂进行萃取时，这样得到的GMMA中钡含量很高(＞1000ppm)。

总之，GB 852,384所公开的方法并不令人满意，特别是当需要高品质的GMMA时。

上述英国专利文献公开二十年后，在制备GMMA方面还没有任何重要的突破。不过1977年公开的US-A-4,056,496(第4栏第42行起)引用了GB852,384，但是只涉及水解以及上述公开的后续步骤。相应地，US-A-4,056,496的实施例1中使用了硫酸用于水解，使用了氢氧化钡用于中和，接着过滤，加入NaCl，用苯或醚萃取并除去有机溶剂。

在又一个二十年后，US-A-6,011,081的实施例1还是引用这种“老方法”，即引用了US-A-4,056,496。

高纯度GMMA的使用是很多技术领域的关键问题，例如使用GMMA作为单体制备用于涂料领域、漆、颜料(Farbe)、胶粘剂或隐形眼镜的聚合物。特别是在制备隐形眼镜时，GMMA是技术上非常重要的单体，参考EP-B-1,171,410B1第2页第6行～第3页第19行中所述的现有技术。

因此，提供高纯度的目标单体，如GMMA，是非常重要的，因为痕量范围的杂质本身对单体的储藏以及由单体制备出的聚合物的产品质量都有非常显著的负面影响。在单体中尤其不期望的杂质是那些在聚合时会起交联剂作用的杂质，这是因为交联剂的存在会在聚合物反应时抑制或阻止直链聚合物的形成。

较新的专利文献EP-B-1,171,410B1和EP-B-1,171,411B 1公开了通过水解IPGMA制备GMMA，其中在固定的酸(immobilisierten)的存在下水解IPGMA可以视为上述两个发明的特征。根据EP-B-1,171,410B1的实施例1，将IPGMA、去离子水和阳离子交换器置于反应容器中，向该混合物中通入空气流48小时以充分混合反应物。上述专利中所记载方法的缺点是：因水解时吹入空气，会导致酸性离子交换器中的磨损增加，在对产品纯度要求较高时这是不能被接受的，而且通过后续过滤也不能彻底除去这些磨损所带来的影响。

此外，在DE-A-103,49,972(参见第2页[0007]和[0009]段)中提到了作为现有技术的专利文献EP-B-1,171,410B1和EP-B-1,171,411B1的PCT平行专利(所述平行专利是WO 00/63149和WO 00/63150)的更多缺点。

在酸性离子交换器存在下进行水解的技术还记载于较新的专利申请DE-A-103,49,972A1中，但是根据在此文中所记载的方法，不得不保持连续的工作方式。该反应在固定床中进行，从反应介质中连续排除水解释放的羰基化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种下列式(1)的可聚合单体的制备方法，该方法没有现有技术的已知缺点。具体地，通过本发明方法可以得到高纯度的化合物(I)，并且此方法特别适于由IPGMA制备GMMA。化合物(I)应当适用于制备隐形眼镜。具体地，该方法应当能制备出酸性化合物含量极低的化合物(I)，这点之所以重要，是因为其降低了蛋白质和脂质沉积在隐形眼镜上的可能性。

本发明的主题是可聚合的式(I)单体的制备方法，

其中，

·取代基R¹表示氢或含1～4个碳原子的烷基，

·取代基R²～R⁴分别独立地表示氢，或脂肪族基团、环脂族基团或芳香族基团，

·取代基X表示基团-(CH₂)_n，n为0或1，

·取代基Y表示基团-(CHR⁵)_m，m为0、1或2，取代基R⁵表示氢或OH基，

所述方法包括下述步骤：在含水溶液中且在该含水介质中存在有溶解的酸时水解如下化合物(II)，且水解伴随着下述化合物(III)的消除，并使反应所得混合物与弱碱接触以中和混合物中存在的酸，其中该碱的pK_b值大于0.18并且以非均相形式存在，

在上述化合物(II)中，取代基R¹、R²～R⁴、X和Y与上述含义相同，R⁶、R⁷分别独立地表示氢或脂肪族基团，

在上述化合物(III)中，R⁶和R⁷与上述含义相同。

在一个特别优选的实施方案中，本发明方法中碱的pK_b值必须大于3.0。

中和存在于混合物中的酸是本发明方法的重点。如上所述，使用pK_b值大于0.18且以非均相形式存在的碱。“以非均相形式存在”是指该碱不以溶于水的形式而以固体形式存在。在一个优选的实施方案中，碱以固定形式使用，其含义为，将碱涂覆于固体的、水不溶性的颗粒的外表面和/或内表面上，其中该碱能以物理和/或化学方式连接在这些表面上。特别优选的是，使用离子交换树脂作为本发明方法的碱。

关于碱的pK_b值必须大于0.18这个特征，说明如下。pK_b值的含义是本领域技术人员已知的。其为碱结合质子能力的量度，涉及如下的平衡反应：

在这个平衡中，B表示碱。该平衡描述的是碱与水之间的平衡反应，其中碱以其内在速率(intrinsic rate)(Maβe)接受质子，同时转变为质子化形式BH⁺，因为碱所接受的质子来自水，所以理论上水转变为OH^-。由于通常给出25℃下的pK_b值，因此在本发明中也是如此。氢氧化锂的pK_b值为0.18。因此，上述关于本发明方法范围内的碱的pK_b值必须大于0.18的说明表示该碱的碱性比氢氧化锂的碱性弱。

此外，本领域技术人员所熟知的一个事实是：在文献中一些碱会具有多个pK_b值。这种碱的一个实例是氢氧化铅，Pb(OH)₂，在文献中给出了pK_b1值(3.02)和pK_b2值(7.5)。另一个这种碱的实例是乙二胺，在文献中给出了pK_b1值(4.07)和pK_b2值(7.15)。类似的还有哌嗪，其特征为pK_b1值(4.19)和pK_b2值(8.45)。需要指出的是，刚刚提到了这些具有多个pK_b值的碱的实例仅仅是为了说明此处所阐述的原则。

上述本发明方法定义的碱的pK_b值(＞0.18并优选＞3.0)表示：在使用因结构特殊而具有多个pK_b值的碱的情况下，pK_b值理解为pK_b1值。

如上所述，在本发明方法范围内，优选使用碱性离子交换树脂。这里值得注意的是，这些树脂的制造商一般都给出这些树脂的pK_a值。因为pK_a与pK_b的关系如下所示：

pK_a+pK_b＝14

所以能够以简单的方式计算出pK_b值。例如，制造商给出离子交换树脂“Amberlyst A21”的pK_a值是8.5，则可以直接计算出pK_b值(pK_b＝14-pK_a)为5.5。或者，由“Amberlyst A24”的pK_a值9.5得到其pK_b值为4.5。

在本发明方法的一个优选实施方案中，使用含胺官能团的、特别是含有叔胺官能团的(弱)碱性离子交换树脂。

合适的碱性离子交换树脂的实例有，如：(1)来自Rohm&Haas的Amberlite IRA96RF、Amberlyst A21、Amberlyst A23、Amberlyst A23，以及(2)来自Dow的Dowex 66、Dowex Monosphere 66、Dowex Monosphere 77、Dowex Marathon WBA、Dowex Marathon WBA-2、Dowex UPCORE MonoWB-500、XUS 43594.00、Dowex M-43、Dowex M4195。上述碱性离子交换树脂中除了Dowex M4195均基于叔胺。

在一个实施方案中：

·R¹表示氢或甲基，

·取代基R²、R³、R⁴表示氢，

·X表示基团-(CH₂)_n-且n为0，

·Y表示基团-(CH₂)_m-且m为1。

在另一个实施方案中：

·R¹表示甲基，

·取代基R²、R³、R⁴表示氢，

·X表示基团-(CH₂)_n-且n为0，

·Y表示基团-(CH₂)_m-且m为1。

·取代基R⁶和R⁷均表示甲基。

很容易就可以看出，在该实施方案中，化合物(II)为IPGMA，化合物(III)为丙酮，化合物(I)为GMMA。

在本发明方法的水解阶段，优选使用无机酸作为酸，特别是使用选自硫酸、盐酸、氢溴酸的无机酸作为酸。

在本发明方法的一个实施方案中，水解时向反应混合物中通入气体流以除去反应混合物中反应得到的化合物(III)。此时使用的气体优选为空气。同时，优选连续加入水在体积恒定的方式下进行水解。

在本发明方法的一个实施方案中，在存在引发剂的情况下水解化合物(II)。引发剂的种类本身并不重要。优选使用氢醌一甲基醚(MEHQ)(hydroquinone monomethyl ether)作为引发剂。

在本发明方法的一个优选的实施方案中，在不存在有机溶剂时进行水解。

在本发明方法的另一个实施方案中，在中和步骤后进行过滤。此时优选的是，通过气提除去过滤得到的(I)的水溶液中的水，其中特别使用薄膜式蒸发器(Filmverdampfer)或管式蒸发器

进行气提。优选使用薄层蒸发器(Dünnschichtverdampfer)类型的薄膜式蒸发器，例如旋转蒸发器或转膜蒸发器。优选使用降膜式蒸发器类型或升膜式蒸发器类型的管式蒸发器。

本发明方法的中和步骤能够以间断的(分批的)或连续的方式进行。

本发明另一个主题是根据本发明方法得到的单体(I)用于制备聚合物的用途，特别是用于制备医药领域用的聚合物的用途，例如用于眼科学、植入法(Implantate)、修复术、水凝胶制品领域的器械和设备的聚合物。根据本发明方法得到的单体(I)优选用于制备隐形眼镜，其中该单体可以单独使用或者与其他共聚单体结合使用。术语“隐形眼镜”既指硬式隐形眼镜也指软式隐形眼镜。

本发明另一个主题是基于一种或多种单体(I)和任选其他一种或多种共聚单体的聚合物的制备方法，其中单体(I)是通过本发明方法得到的。在本文中，优选将“聚合物”理解为那些用于医药领域的聚合物，例如用于眼科学、植入法、修复术、水凝胶制品领域的器械和设备的那些聚合物，特别是用于硬式隐形眼镜或软式隐形眼镜的那些聚合物。基本可以根据本领域技术人员已知的相关方法制备这些聚合物。其中也可以使用所有常见的助剂和添加剂。合适的添加剂的实例参见EP-B-1,171410第7页第8～12行所述内容。合适的表面活性剂和分散剂的实例参见EP-B-1,171410第7页第13～20行所述内容。合适的共聚单体的实例参见EP-B-1,171410第7页第26行至第8页第16行所述内容。

实施例

实施例1

将含有80ppm MEHQ的27kg甲基丙烯酸异亚丙基甘油酯(IPGMA)以及17.8kg的去离子水装入配有空气导入管的反应器中，其中IPGMA是通过甲基丙烯酸甲酯与2，2-二甲基-4-羟甲基-1，3-二氧戊烷发生酯交换反应得到的。搅拌混合物，同时使空气流(10升/分钟)流经反应混合物。

计量加入77g 10重量％的盐酸水溶液，在20℃继续反应。持续地加入水以平衡空气流引入反应器中损失的水蒸气，从而使反应在恒定的体积下进行。反应一直持续进行到反应混合物中IPGMA的含量低于0.16重量％。此时反应需要的时间为48小时。

为了除去反应混合物中过量的酸，向反应混合物中加入1.9kg的Amberlyst A24(由Rohm&Haas市售的碱性离子交换树脂)以中和反应混合物，其中事先用去离子水将离子交换树脂清洗干净。搅拌所得悬浮物1小时后，酸性小于0.05mg KOH/g。接着过滤此悬浮物，得到了GMMA的水溶液。

借助转膜蒸发器(Lab-Plant Distillation System公司的Stardard 1/100System)通过气提除去GMMA水溶液中存在的水。主柱的内径为100mm，加热后长度为480mm，加热后的表面积为0.15m²。将预加热器的温度调节为40℃，经过此预加热器以800g/小时的量向蒸馏单元加入GMMA水溶液。将蒸发器的壁加热至60℃。经3个通路气提GMMA水溶液，同时将真空度从50mbar降低至10mbar。以这种方式得到了高纯度的GMMA，其特征如下：

·水含量低于1重量％，

·二甲基丙烯酸甘油酯(GDMA)的含量低于0.06重量％，

·甲基丙烯酸的含量低于0.02重量％。

Claims (25)

1.可聚合的式(I)单体的制备方法：

其中，

·取代基R¹表示氢或含1～4个碳原子的烷基，

·取代基R²～R⁴分别独立地表示氢，或脂肪族基团、环脂族基团或芳香族基团，

·取代基X表示基团-(CH₂)_n-，n表示0或1，

·取代基Y表示基团-(CHR⁵)_m-，m表示0、1或2，取代基R⁵表示氢或OH基，

所述方法包括下述步骤：在含水溶液中且在该含水介质中存在有溶解的酸时水解如下化合物(II)，且水解伴随着下述化合物(III)的消除，并使反应所得混合物与弱碱接触以中和混合物中存在的酸，其中该碱的pK_b值大于0.18并且以非均相形式存在，

在上述化合物(II)中，取代基R¹、R²～R⁴、X和Y与上述含义相同，R⁶、R⁷分别独立地表示氢或脂肪族基团，

在上述化合物(III)中，R⁶和R⁷与上述含义相同。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述碱的pK_b值大于3.0并且以非均相形式存在。

3.根据权利要求2所述的方法，其中，碱以固定形式使用。

4.根据权利要求3所述的方法，其中，使用离子交换树脂作为碱。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的方法，其中

·R¹表示氢或甲基，

·取代基R²、R³和R⁴表示氢，

·X表示基团-(CH₂)_n-且n为0，

·Y表示基团-(CH₂)_m-且m为1。

6.根据权利要求5所述的方法，其中

·取代基R¹表示甲基，

·取代基R⁶和R⁷均表示甲基。

7.根据权利要求1～6中任一项所述的方法，其中，使用无机酸作为酸。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述无机酸选自硫酸、盐酸和氢溴酸。

9.根据权利要求1～8中任一项所述的方法，其中使用含有胺官能团的碱性离子交换树脂作为以固定形式使用的碱。

10.根据权利要求9所述的方法，其中使用含有叔胺官能团的碱性离子交换树脂作为以固定形式使用的碱。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述碱性离子交换树脂选自Amberlite IRA96RF、Amberlyst A21、Amberlyst A23、Amberlyst A23、Dowex66、Dowex Monosphere 66、Dowex Monosphere 77、Dowex Marathon WBA、Dowex Marathon WBA-2、Dowex UPCORE Mono WB-500、XUS 43594.00、Dowex M-43。

12.根据权利要求1～11中任一项所述的方法，其中水解时有气体流经反应混合物，从反应混合物中除去反应得到的化合物(III)。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述气体是空气。

14.根据权利要求12或13所述的方法，其中连续通入水在体积恒定的方式下进行水解。

15.根据权利要求1～14中任一项所述的方法，其中在引发剂存在时水解所述化合物(II)。

16.根据权利要求15所述的方法，其中使用MEHQ作为引发剂。

17.根据权利要求1～16中任一项所述的方法，其中水解时不存在有机溶剂。

18.根据权利要求1～17中任一项所述的方法，其中在中和后进行过滤。

19.根据权利要求18所述的方法，其中通过气提除去过滤时得到的(I)的水溶液中的水。

20.根据权利要求19所述的方法，其中使用薄层蒸发器进行气提。

21.根据权利要求1～20中任一项所述的方法，其中以间断方式进行所述中和。

22.根据权利要求1～20中任一项所述的方法，其中以连续方式进行所述中和。

23.根据权利要求1～22中任一项所述方法得到的单体(I)用于制备聚合物的用途。

24.根据权利要求23所述的用途，用于制备在医药领域内使用的聚合物。

25.根据权利要求24所述的用途，用于制备隐形眼镜。