CN101641104A

CN101641104A - 感染性皮肤和粘膜疾病治疗药

Info

Publication number: CN101641104A
Application number: CN200880009556A
Authority: CN
Inventors: 柴田高
Original assignee: Taiko Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiko Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2007-03-27
Filing date: 2008-03-24
Publication date: 2010-02-03
Anticipated expiration: 2028-03-24
Also published as: TWI469786B; CN101641104B; JP4670107B2; US20110052725A1; WO2008117767A1; EP2133083A4; TW200846015A; JPWO2008117767A1; KR20100015767A; KR101501790B1; EP2133083A1

Abstract

本发明涉及一种感染性皮肤和粘膜疾病治疗药，其特征在于，用于改善因病原性微生物感染而发病的感染部位的症状，适用于感染部位，含有二氧化氯液剂而成，所述二氧化氯液剂作为构成成分含有溶存二氧化氯气体。

Description

感染性皮肤和粘膜疾病治疗药

技术领域

本发明涉及用于改善因病原性微生物感染而发病的感染部位的症状、适用于所述感染部位的皮肤和粘膜的疾病治疗药(是指用于感染性皮肤疾病以及感染性粘膜疾病的治疗药，以下，也总称为“皮肤疾病治疗药”)，详细而言，涉及含有溶存二氧化氯、即使是到目前还没有有效治疗方法的因人乳头瘤病毒引起的皮肤疾病等难治性皮肤疾病也能治愈的皮肤疾病治疗药。

背景技术

通过感染而引起皮肤疾病、皮肤粘膜疾病的病原性微生物，例如人乳头瘤病毒，从皮肤、粘膜的微小伤口进入，不仅在手足的指(趾)等处引起疣(肉赘)，而且成为尖锐湿疣(condyloma)、各种皮肤癌、子宫癌的原因，根据病毒的种类还有可能形成恶性肿瘤。目前，对于因人乳头瘤病毒引起的皮肤疾病，采用例如博来霉素软膏的擦涂等的药物疗法、给予干扰素的免疫疗法(参照专利文献1)。

众所周知，随着抗生素、抗菌药、抗真菌药的开发进展，通过使用这些药剂而治愈感染性皮肤疾病的例子很多。然而，另一方面，由于抗生素、抗菌药的乱用而出现了耐药菌，即使使用干扰素也会出现治疗抵抗性，皮肤疾病的难治性病例也逐渐增多。

专利文献1：特表2005-525090公报

发明内容

考虑到菌交替症、院内感染症正发展成社会问题，迫切希望开发出新的治疗药作为人皮肤、皮肤粘膜所产生的疾病的治疗药，来代替已有的抗生物、抗菌药、真菌药、干扰素。

本发明是鉴于上述情况而完成的，其目的在于提供一种治疗因微生物感染而发病的皮肤疾病的新药剂。

为达成上述目的，本发明的感染性皮肤和粘膜疾病治疗药的第一特征构成在于，用于改善因病原性微生物感染而发病的感染部位的症状，适用于所述感染部位，其中，含有二氧化氯液剂，所述二氧化氯液剂作为构成成分含有溶存二氧化氯气体。

本发明的第二特征构成在于，用于改善因病原性微生物感染而发病的感染部位的症状，适用于所述感染部位，其中，含有二氧化氯液剂，所述二氧化氯液剂含有溶存二氧化氯气体、亚氯酸盐和pH调整剂。

本发明的第三特征构成在于，所述亚氯酸盐是亚氯酸钠，所述pH调整剂是5％水溶液在25℃的pH为2.5～6.8的具有缓冲性的酸或其盐。

本发明的第四特征构成在于，所述亚氯酸盐是亚氯酸钠，所述pH调整剂是磷酸或其盐。

本发明的第五特征构成在于，所述亚氯酸盐是亚氯酸钠，所述pH调整剂是磷酸二氢钠、或磷酸二氢钠与磷酸氢二钠的混合物。

本发明的第六特征构成在于，所述微生物是细菌。

本发明的第七特征构成在于，所述微生物是真菌。

本发明的第八特征构成在于，所述微生物是病毒。

本发明的第九特征构成在于，所述病毒是人乳头瘤病毒。

本发明的第十特征构成在于，所述病毒是腺病毒。

本发明的第十一特征构成在于，所述病毒是疱疹病毒。

本发明的皮肤疾病治疗药对于引起皮肤、粘膜疾病的广谱病原性微生物具有灭活效果，并且能治疗因该微生物感染而引起的皮肤疾病，成为可替代已有的抗生素、抗菌药、真菌药的新的皮肤疾病治疗药。

附图说明

图1：是显示实施例3的宫颈炎治疗于2月13日(初诊时)的患部状态的照片图像的图，

图2：是显示实施例3的宫颈炎治疗于2月17日(治疗中)的患部状态的照片图像的图，

图3：是显示实施例3的宫颈炎治疗于2月19日(治疗中)的患部状态的照片图像的图，

图4：是显示实施例3的宫颈炎治疗于2月24日(治疗中)的患部状态的照片图像的图，

图5：是显示实施例4的宫颈恶性腺瘤治疗于1月19日(初诊时)的患部状态的照片图像的图，

图6：是显示实施例4的宫颈恶性腺瘤治疗于2月26日(治疗中)的患部状态的照片图像的图，

图7：是显示本发明的皮肤疾病治疗药对科萨奇病毒B5灭活效果的曲线图((a)致敏时间为1分钟的情况，(b)浓度为10ppm的情况)。

具体实施方式

本发明的皮肤疾病治疗药，是用于改善因病原性微生物感染而发病的感染部位的症状、适用于所述感染部位的皮肤疾病和粘膜疾病的治疗药，其中，含有二氧化氯液剂，所述二氧化氯液剂作为构成成分含有溶存二氧化氯气体。

[实施方式1]

本实施方式的皮肤疾病治疗药含有二氧化氯液剂，所述二氧化氯液剂含有溶存二氧化氯气体、亚氯酸盐和pH调整剂。例如，亚氯酸盐是亚氯酸钠，pH调整剂是5％水溶液在25℃的pH为2.5～6.8的具有缓冲性的酸或其盐。

另外，亚氯酸盐可以是亚氯酸钠，pH调整剂可以是磷酸或其盐。

进而，亚氯酸盐可以是亚氯酸钠，pH调整剂可以是磷酸二氢钠、或磷酸二氢钠与磷酸氢二钠的混合物。

作为能在本发明中使用的亚氯酸盐，可以举出例如亚氯酸碱金属盐、亚氯酸碱土类金属盐。作为亚氯酸碱金属盐，可以举出例如亚氯酸钠、亚氯酸钾、亚氯酸锂，作为亚氯酸碱土类金属盐，可以举出亚氯酸钙、亚氯酸镁、亚氯酸钡。

其中，不仅从获得容易的理由，而且从二氧化氯活性的持续性优异的观点出发，优选亚氯酸钠、亚氯酸钾，最优选亚氯酸钠。

作为能在本发明中使用的pH调整剂，只要是具有缓冲性的酸就可以很好地使用。

作为有机酸或其盐可以举出甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乳酸、丙酮酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、葡糖酸、乙醇酸、富马酸、丙二酸、马来酸、草酸、琥珀酸、丙烯酸、巴豆酸、草酸、戊二酸及它们的盐。

作为无机酸可以举出磷酸、硼酸、偏磷酸、焦磷酸、氨基磺酸等。作为无机酸盐，例如可以举出磷酸二氢盐(钠盐、钾盐，下同)、磷酸二氢盐和磷酸氢盐的混合物等。pH调整剂可以单独使用1种，也可以并用2种以上。

从保存稳定性优异、因此即使长期保存后也能得到优异的抗微生物活性的角度讲，优选使用5％水溶液在25℃的pH为2.5～6.8的具有缓冲性的酸(无机酸、有机酸)或其盐。上述pH小于2.5，或者超过6.8，溶存二氧化氯的保存稳定性降低，保存中的二氧化氯液剂的液性(pH)的变动变大。

优选使用5％水溶液在25℃的pH为3.5～6.0的具有缓冲性的酸(无机酸、有机酸)或其盐，进一步优选pH为4.0～5.5。其中，作为无机酸进一步优选使用磷酸或其盐，更优选使用磷酸二氢钠、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的混合物。

二氧化氯液剂例如可以如下地制造。即，(a)将亚氯酸盐溶解于水中制备2000～180000ppm的亚氯酸盐水溶液，(b)通过将二氧化氯气体向水中鼓泡并溶解从而制备100～2900ppm的二氧化氯水溶液，接着，(c)将亚氯酸盐溶解于水中制备2000～180000ppm的亚氯酸盐水溶液后，在该溶液中每1000ml溶解pH调整剂0.5～100g，制备含有pH调整剂的亚氯酸盐水溶液。

接着，将上述(a)的亚氯酸水溶液5.0～990ml、优选50～300ml、上述(b)的二氧化氯水溶液5.0～990ml、优选50～800ml、以及上述(c)含有pH调整剂的亚氯酸水溶液5.0～990ml、优选50～400ml混合，在室温下充分搅拌而制成二氧化氯液剂。

另外，二氧化氯液剂的最终pH优选为4.5～6.5。在该范围之外时，保存稳定性降低，有可能在保存中药理活性发生变动，或者例如在2年后的长期保存后药理活性减弱。本发明的二氧化氯液剂进一步优选的pH范围是5.5～6.0。

[实施方式2]

本实施方式的皮肤疾病治疗药含有二氧化氯液剂，所述二氧化氯液剂含有溶存二氧化氯气体、亚氯酸盐和显示酸性的表面活性剂。例如，亚氯酸盐是亚氯酸钠，显示酸性的表面活性剂为由蔗糖脂肪酸酯、柠檬酸钠、丙二醇和乙醇形成的混合表面活性剂。

在不使用pH调整剂时，可以使用显示酸性(优选为5％水溶液在25℃的pH为3.5～6.0的具有缓冲性的酸或其盐，更优选pH为4.0～5.5)的表面活性剂。

作为显示酸性的表面活性剂，没有特别限定，可以举出例如磷酸酯盐系表面活性剂(聚氧乙烯磷酸酯、烷基磷酸酯盐等)、磺酸盐系表面活性剂(十二烷基磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠等烷基或烷基苯磺酸盐，异丙基萘磺酸钠等烷基萘磺酸盐、烷基二苯基醚磺酸盐等)、硫酸酯盐系表面活性剂(烷基或烷基苯硫酸盐、氧化乙烯烷基苯基醚硫酸盐、聚氧乙烯烷基苯基醚硫酸盐等)、羧酸盐系表面活性剂(烷基磺基琥珀酸盐等)。另外，也可以使用市售的由蔗糖脂肪酸酯、柠檬酸钠、丙二醇和乙醇形成的混合表面活性剂[SHOKUSEN SE(三菱化学食品公司制)]。

[实施方式3]

本实施方式的皮肤疾病治疗药含有二氧化氯液剂以及高吸水性树脂(凝胶状组合物)，所述二氧化氯液剂含有溶存二氧化氯气体、亚氯酸盐和pH调整剂。

例如，高吸水性树脂为淀粉系吸收性树脂、纤维素系吸收性树脂或合成聚合物系吸收性树脂；亚氯酸盐是亚氯酸钠；pH调整剂是磷酸二氢钠、或磷酸二氢钠与磷酸氢二钠的混合物。

可以将含有溶存二氧化氯气体、亚氯酸盐和pH调整剂的二氧化氯液剂与高吸水性树脂混合而制成凝胶状组合物。

作为高吸水性树脂，可以举出淀粉系吸水性树脂(淀粉-丙烯腈接枝共聚物、淀粉-丙烯酸接枝共聚物、淀粉-苯乙烯磺酸接枝共聚物、淀粉-乙烯基磺酸接枝共聚物等接枝化淀粉系高吸水性树脂等)、纤维素系吸水性树脂(纤维素-丙烯腈接枝共聚物、纤维素-苯乙烯磺酸接枝共聚物、交联羧甲基纤维素等纤维素系高吸水性树脂、将纸或布进行磷酸酯化而得的物质、将布进行羧甲基化而得的物质等)、以及合成聚合物系吸水性树脂(交联聚乙烯醇等聚乙烯醇系高吸水性树脂、交联聚丙烯酸盐、聚丙烯腈系聚合物皂化物、聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯交联体等丙烯酸系高吸水性树脂、交联聚环氧乙烷系高吸水性树脂等)。

作为市售的高吸水性树脂，例如有淀粉/聚丙烯酸系树脂[AQUALIC(日本触媒公司制、粉末)、Sanwet(三洋化成公司制、粉末)]、交联聚丙烯酸系树脂[ARASORB(荒川化学公司制、粉末)、Wondergel(花王公司制、粉末)、Aqua-keep(住友精化公司制、粉末)、DIAWET(三菱油化公司制、粉末)]、异丁烯/马来酸系树脂[KI gel(Kuraray公司制、粉末)]、以及聚乙烯醇/聚丙烯酸盐系树脂[Sumikagel(住友化学公司制、粉末)]等，在实施本发明时，也可以使用它们。

混合高吸水性树脂而制成凝胶状组合物时，例如，将如实施方式1那样制备的二氧化氯液剂50～99重量％添加到高吸收性树脂(粉末)1.0～50重量％中，将它们在室温下充分搅拌而制造。这样的“凝胶状组合物”例如可以填充到在至少一方具有开口部的容器(特开昭61-40803号公报)中而供于一般用途，但也可以填充到如下的容器中而供于一般用途，即，该容器是由以合成纤维为构成纤维的纸或无纺布形成的容器，且该容器的周缘利用合成纤维的热融合或合成树脂粘合剂密封。上述合成纤维例如是聚丙烯纤维、聚酯纤维、聚酰胺纤维等以往公知的热塑性合成纤维。由以这样的合成纤维为构成纤维的纸或无纺布形成的容器可以防止因“凝胶状组合物”的附着所导致的堵塞，并且可以使二氧化氯从“凝胶状组合物”中持续地气化。

[实施方式4]

本实施方式的皮肤疾病治疗药含有二氧化氯液剂以及显示酸性的高吸水性树脂(凝胶状组合物)，所述二氧化氯液剂含有溶存二氧化氯气体和亚氯酸盐。

例如，显示酸性的高吸水性树脂是部分钠盐交联聚丙烯酸系树脂；亚氯酸盐是亚氯酸钠。

在不使用pH调整剂时，可以使用显示酸性(优选为5％水溶液在25℃的pH为3.5～6.0的具有缓冲性的酸或其盐，更优选pH为4.0～5.5)的高吸水性树脂，可以使该树脂中含有溶存二氧化氯气体、亚氯酸盐而制成凝胶状组合物。

作为这种显示酸性的高吸水性树脂，可以使用市售的部分钠盐交联聚丙烯酸系树脂[AQUALIC(日本触媒公司制)]，但不限于此。

[实施方式5]

本实施方式的皮肤疾病治疗药含有二氧化氯液剂以及发泡剂(发泡性组合物)，所述二氧化氯液剂含有溶存二氧化氯气体、亚氯酸盐和pH调整剂。

发泡剂例如由表面活性剂和发泡稳定剂构成，或由表面活性剂·发泡稳定剂·气溶胶喷射剂构成。另外，例如，亚氯酸盐是亚氯酸钠；pH调整剂是磷酸二氢钠、或磷酸二氢钠与磷酸氢二钠的混合物。

可以将含有溶存二氧化氯气体、亚氯酸盐和pH调整剂的二氧化氯液剂与发泡剂混合，制成发泡性组合物。

发泡剂(1)由表面活性剂及发泡稳定剂构成，或者(2)由表面活性剂、发泡稳定剂及气溶胶喷射剂构成。

表面活性剂可以举出例如(1)从聚氧乙烯烷基醚羧酸等羧酸盐，烷基苯磺酸盐、烷基萘磺酸盐等磺酸盐，高级醇硫酸酯等硫酸酯盐，聚氧乙烯烷基醚磷酸盐等磷酸酯盐中选择的至少1种阴离子系表面活性剂；(2)脂肪酸季铵盐等阳离子系表面活性剂；(3)羧基甜菜碱型两性表面活性剂；(4)聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯聚乙二醇脂肪酸酯、脂肪酸烷醇酰胺等非离子系表面活性剂；(5)氟系表面活性剂；或者(6)皂苷等，但并不限于这些。

发泡稳定剂可以举出例如(7)在上述阴离子系表面活性剂中添加单或二乙醇胺而成的物质；(8)在上述非离子系表面活性剂中添加长链醇或烷基亚砜而成的物质；或(9)液体石蜡等，但并不限于这些。

上述气溶胶喷射剂可以举出例如液化天然气(LPG)、液化丁烷、二甲基醚等低毒性的高压气体等，但并不限于这些。

使含有发泡剂来制成发泡性组合物时，例如可以如下制造：在密闭容器内，在如实施方式1那样制备的二氧化氯液剂1.0～20重量％中添加发泡剂5.0～20重量％及表面活性剂60～95重量％，在室温下将它们充分搅拌来制造。这样的“发泡性组合物”封入到例如触发式泡形成容器、泵式泡形成容器等中而供给。

[成为适用对象的皮肤疾病(细菌性皮肤疾病)]

作为细菌性皮肤疾病的病原菌，可以举出例如金黄色葡萄菌、绿脓杆菌、链球菌、淋球菌、梅毒菌等，可以使用本发明的皮肤疾病治疗药用于这些细菌引起的下述疾病的治疗。即寻常性痤疮(粉刺)、传染性脓痂疹(脓胞病)、褥疮、麦粒肿(针眼)、眼睑缘炎、牙龈脓肿等牙周病、蜂窝组织炎、毛囊炎、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合症等。另外，也可用于外伤、烫伤及手术创伤等的二次感染的预防。

[成为适用对象的皮肤疾病(真菌性皮肤疾病)]

作为真菌性皮肤疾病的病原菌，可以举出例如白癣菌、马拉色氏霉菌、念珠菌等，可以使用本发明的皮肤疾病治疗药用于这些真菌引起的下述疾病的治疗。即，可以举出足部白癣、躯体白癣、股部白癣、指甲白癣、其它白癣菌感染症、皮肤念珠菌症、外阴念珠菌症之类的念珠菌症、指间糜烂症、婴儿寄生菌性红斑、甲周炎、癜风、脂溢性皮炎等。

[成为适用对象的皮肤疾病(病毒性皮肤疾病)]

作为病毒性皮肤疾病的病原菌，可以举出例如水痘·带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、腺病毒、肠道病毒、人乳头瘤病毒、痘病毒、柯萨奇病毒等，可以使用本发明的皮肤疾病治疗药用于这些病毒引起的下述疾病的治疗。即，可以举出尖锐湿疣、手足口病、宫颈炎、宫颈恶性腺瘤、咽乳头瘤症、咽结膜热(淤血性发热)、流行性角结膜炎(红眼病)、急性出血性结膜炎、口唇疱疹、面部疱疹、卡波济水痘样疹、臀部疱疹、生殖器疱疹、疱疹性坏疽、渗出性多型红斑、水痘、带状疱疹、口腔粘膜炎、口腔炎等。

[适用部位]

作为可以使用本发明的皮肤疾病治疗药的身体部位，可以举出例如头皮、脸、眼(眼睑、结膜或角膜)、耳(外耳、外耳道等)、鼻(鼻孔、鼻粘膜等)、口唇、口腔内、咽、喉、声带、呼吸道粘膜、食道、胃、十二指肠、小肠、结肠、舌、牙龈(齿颈)、脖子、躯体部分、手足(包括手指·足趾的间隙)、阴茎、包皮阴部、外阴、阴道、子宫颈部、子宫内膜、肛门、直肠、甲等。本发明的皮肤疾病治疗药也可很好地用于粘膜。

另外，不仅是人体，还可以用于犬、猫等宠物和/或家畜(牛、猪、鸡、羊等)的皮肤、皮肤粘膜。

[使用形态(剂型)·使用量]

本发明的皮肤疾病治疗药，作为其剂型优选液剂，但不限于此，可以制成如下剂型：使二氧化氯液剂含于以往公知的基材中，调制成例如膏状、凝胶状、胶冻状、乳液状、糊状、泡状等形态的剂型(例如软膏剂、乳膏剂、洗剂、喷雾剂、擦剂等)，还可以制成采用了调制成上述形态的剂型的敷剂、硬膏剂、胶带剂。

作为上述基材，只要是药学上容许的就没有特别限定，可以举出蜜腊、霍霍巴油、橄榄油、可可油、芝麻油、大豆油、鳄梨油、山茶油、花生油、聚氧乙烯氢化蓖麻油等油脂类、白色凡士林、液体石蜡、硅油、挥发性硅油、矿脂等矿物油、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、油酸等高级脂肪酸、乙醇、异丙醇等低级醇、三乙醇胺、水等。

另外，还可以使二氧化氯液剂含于具有吸水性的物质中，用于外耳、鼻孔、阴道等中。

另外，对于体内的粘膜，例如消化道粘膜(胃、肠的粘膜)、子宫内膜、支气管粘膜等的患部，可以使用以往公知的内窥镜、封装有二氧化氯液剂的缓释胶囊直接将本发明的皮肤疾病治疗药给与感染患部。

本发明的皮肤疾病治疗药根据其形态，可以按照惯常使用的制造方法(例如，日本药局方等记载的通常的方法)来制备，可以将制造的皮肤疾病治疗药涂抹、喷雾、粘附或插入于皮肤患部来使用。

其使用量根据患部的症状的程度、大小、疾病的种类而异，不能一概而论，但通常将含有二氧化氯浓度为0.01ppm～500ppm、优选0.1ppm～200ppm的制剂以1天1次或2～5次来适量使用。

[实施例]

[二氧化氯液剂的制备例(1)]

如下所述地制备二氧化氯液剂。即，在二氧化氯气体2000ppm溶存水250ml中加入水680ml和亚氯酸钠25％溶液80ml进行搅拌，接着加入使得该溶液的pH为5.5～6.0的量的磷酸二氢钠(5％水溶液在25℃的pH为4.1～4.5)并进行搅拌，得到含有溶存二氧化氯气体、亚氯酸钠及磷酸二氢钠的二氧化氯液剂1000ml。

[二氧化氯液剂的制备例(2)]

除了使用作为有机酸的柠檬酸(5％水溶液在25℃的pH为1.8～2.2)代替磷酸二氢钠以外，与制备例1同样地操作，制备二氧化氯液剂。

[保存稳定化试验]

采用以往公知的方法稀释在制备例1和制备例2中得到的二氧化氯液剂，制成浓度为100ppm和500ppm的二氧化氯液剂。为了研究这些液剂的保存稳定性，测定二氧化氯浓度(ppm)的经时变化。另外，稳定化试验采用加速试验(保存温度：54℃、14天相当于常温1年)进行。将保存稳定性的结果示于表1、2中(示出加入反应当量以上的磷酸二氢钠时、和加入反应当量以上的柠檬酸时的比较数据)。

表1

※54℃加速试验(14天相当于常温1年)

表2

※54℃加速试验(14天相当于常温1年)

由表1、2可知，通过使用5％水溶液在25℃的pH为2.5～6.8的磷酸二氢钠作为pH调整剂，二氧化氯液剂的保存稳定性飞跃性地提高。

[在临床试验和抗病毒试验中使用的二氧化氯液剂]

供给后述的各临床试验和抗病毒试验的二氧化氯液剂，使用通过公知的方法稀释到各浓度后、在合成树脂制的容器中放置8个月的液剂。即，将制备例1和制备例2中得到的二氧化氯液剂稀释后，装入具有直径为2cm的开口部的合成树脂制的容器中，以闭盖的状态于室温放置8个月。

[实施例1]病毒所致皮肤疾病(尖锐湿疣)的治疗

对诊断为感染了尖锐湿疣(Condyloma acuminatum)(致病病毒为人乳头瘤病毒)的男性(预先说明本实验目的，并得到同意的男性)的阴茎，在医生监督下进行处置。即，将制备例1中得到的二氧化氯液剂(稀释时的二氧化氯浓度为100ppm)适量涂抹于阴茎患部，一天三次。涂抹1天后，患部的白色硬结变为红色硬结，2天后缩小了，3天后变为痂皮样而消失了。

[实施例2]病毒所致皮肤疾病(宫颈炎)的治疗

医生对主诉为白带增多的看病女性(预先说明本实验目的，并得到同意的女性)进行诊疗。发现子宫颈部发红、有糜烂，有部分小隆起性病变。另外，在初诊时(1月20日)人乳头瘤病毒(HPV)的病毒检查(PCR正常值为0-1pg/ml)的数值为301.59pg/ml，因而，医生诊断病名为人乳头瘤病毒(HPV)所致的宫颈炎。

于1月25日对该女性进行第一次治疗。即，使制备例1中得到的二氧化氯液剂(稀释时的二氧化氯浓度：150ppm)适量含于约20×20cm的布(纱布)中，将其以棉塞状插入阴道内，约30分钟后取出。在1月27日(第2次治疗)和1月30日(第3次治疗)也进行了同样的治疗。其结果为，子宫颈部的发红消失，自觉症状减轻。另外，HPV病毒检查的数值为0.41pg/ml，确认有显著的治疗效果。

[实施例3]病毒所致皮肤疾病(宫颈炎)的治疗

医生对看病女性(预先说明本实验目的，并得到同意的25岁的女性)进行诊疗，结果发现如图1所示在子宫颈部和阴道前庭部有1mm左右的轻度糜烂，及多个伴有发红的小隆起性病变。另外，在初诊时(2月13日)进行人乳头瘤病毒(HPV)的病毒检查，结果为33pg/ml，因而，医生诊断病名为人乳头瘤病毒所致的宫颈炎。

于当天(2月13日)进行第一次治疗。即，使制备例1中得到的二氧化氯液剂(稀释时的二氧化氯浓度：150ppm)适量含于约20×20cm的布(纱布)中，将其以棉塞状插入阴道内，约30分钟后取出。在2月15日(第2次治疗)和2月17日(第3次治疗)也进行了同样的治疗。另外，对进行第3次治疗前的患部进行观察，确认如图2所示那样病变消失了。

进行合计3次的治疗后，于2月19日进行HPV病毒检查，结果，其数值为3.9pg/ml。并且，该时的病变虽然如图3所示那样在部分粘膜面上看到凹凸，但在5天后的2月24日，如图4所示减轻了。

[实施例4]病毒所致皮肤疾病(宫颈恶性腺瘤)的治疗

医生对看病的女性(45岁)进行阴道镜检查，结果发现如图5所示在子宫颈部有糜烂和出血(1月19日)。另外，同时进行HPV病毒检查，结果显示2353.55pg/ml的高值。由此医生诊断病名为宫颈恶性腺瘤1期。

主治医生对该女性给与基因重组型人·干扰素·α-2b(rIFNα-2b)阴道用发泡性胶囊制剂(recombinant human interferonα-2bvaginal effervescent capsules)来尝试治疗，但无效果，该女性转院到其它医院。

转入医院的医生对该女性(预先说明本实验目的，并得到同意的女性)尝试如下的治疗，到2月26日为止进行了3次。即，使制备例1中得到的二氧化氯液剂(稀释时的二氧化氯浓度：150ppm)适量含于约20×20cm的布(纱布)中，将其以棉塞状插入阴道内，约30分钟后取出。

其结果，如图6所示出血停止，子宫颈部的肿胀减轻，自觉症状也得到改善。另外，HPV病毒检查的数值大幅降低至1336.01pg/ml。

[实施例5]抗病毒试验(柯萨奇病毒B5)

向柯萨奇病毒B5(手足口病的致病病毒)中加入制备例1和制备例2中得到的二氧化氯液剂，经过各致敏时间后，用硫代硫酸钠溶液中和药剂，制成10倍稀释系列。另一方面，用微孔板(96孔)在37℃、5％CO₂的条件下培养宿主细胞(LLCMK2细胞)3天。对该宿主细胞接种上述的10倍稀释系列溶液，然后进行5天培养。使用稳定化二氧化氯水溶液(亚氯酸根离子水溶液)(有效二氧化氯浓度10ppm)和次氯酸钠(有效氯浓度10ppm)作为比较对照，进行同样的试验。

以病毒所致的细胞变性效果(CPE)为指标，计算TCID₅₀(50％组织培养感染剂量)(log10)，评价各二氧化氯液剂的抗病毒活性效果。病毒对照使用以蒸馏水代替液剂进行稀释而得的物质。结果示于图7(a)、(b)。由图7可知，本发明的皮肤疾病治疗药对柯萨奇病毒B5(手足口病)显示出显著的灭活效果，在浓度10ppm、致敏时间1分钟的条件下具有次氯酸钠的32倍的效果，2分钟的条件下具有100倍的效果。

[实施例6]抗真菌试验(白癣菌)

对于诊断为足部白癣(汗泡状白癣)的患者20名(预先说明本实验目的，并得到同意的男女20名)，医生交给装有制备例1中得到的二氧化氯液剂(稀释时的二氧化氯浓度：150ppm)的喷雾容器，并指示在家中每天早晚1天2次，向足的患部喷洒适量来进行治疗。治疗开始2～3天后，20名患者中15名的患部的痒消失，在1周后的医生诊疗中，18名的患部的小水泡消失。

[实施例7]抗细菌试验(葡萄球菌)

对于因细菌感染而出现脓胞的寻常性痤疮患者20名(预先说明本实验目的，并得到同意的男女20名)，医生交给装有制备例1中得到的二氧化氯液剂(稀释时的二氧化氯浓度：150ppm)的容器，并指示在家中每天早晚1天2次，使其含浸于市售的灭菌纱布中，涂敷于脸的患部每天3分钟左右。在1周后的医生诊疗中，可以确认20名患者中17名的患部的脓胞尺寸变小，而且没有患者出现新的脓胞。

[实施例8]腺病毒感染症治疗药的可能性(1)

在本实施例中，浓度10ppm以上的二氧化氯液剂将产生流行性角结膜炎等的腺病毒灭活，且公开了二氧化氯液剂即使为250ppm的浓度也不会对眼球产生刺激的数据。

因此，至少具有10～250ppm浓度的二氧化氯液剂有可能可以有效用作人的眼球结膜的腺病毒感染症(流行性角结膜炎)的治疗药。另外还知道，由于这样可以对眼球结膜的疾病有效且安全地使用，因而也可以用作药物刺激至少比眼球结膜出现轻的粘膜部位(例如口腔粘膜等)的疾病的治疗药。下面对其进行详述。

(抗腺病毒试验)

抗腺病毒试验的实验方法如下。

1.用于试验的药剂

(1)制备例1中得到的二氧化氯液剂(可以使用Cleverin(注册商标，大幸药品株式会社制，二氧化氯浓度500ppm))

(2)次氯酸钠：半井化学株式会社制，特级；有效氯浓度(122000ppm)

(3)稳定化二氧化氯水溶液(亚氯酸根离子水溶液)(Kindai-chemical公司制的“SPLETY(スプレ_ツテ_イ)”(商品名))(浓度4988ppm)

2.病毒

将用BK细胞(牛肾脏原代培养细胞)培养的500ml的病毒(犬腺病毒2型疫苗株)培养液以3000rpm离心2小时，然后向沉淀加入5ml的蒸馏水来制备病毒悬浮液。用0.45μm的膜滤器对病毒悬浮液进行过滤灭菌，在使用前冻结保存于-80℃。

3.药剂浓度的调制

用灭菌蒸馏水对各种药剂进行稀释，调制出1250ppm、125ppm、12.5ppm、1.25ppm、0.125ppm和0.0125ppm的稀释系列。

4.中和剂

为了将药剂中的二氧化氯中和，使用Eagle’s MEM调制出0.0025M硫代硫酸钠溶液，用0.22μm的膜滤器进行过滤灭菌。

5.病毒的药剂处理

在各浓度的药剂(240μl)中加入病毒(60μl)进行搅拌，将病毒与药剂致敏15秒、30秒、60秒、120秒和180秒后，从各自的反应液中取40μl的病毒加入到0.0025M硫代硫酸钠溶液(360μl)中对二氧化氯进行中和。病毒对照使用以蒸馏水代替药剂进行稀释而得的物质。

6.药剂处理病毒液的稀释

用0.0025M硫代硫酸钠溶液中和药剂处理病毒液和用蒸馏水进行了稀释而得的对照病毒液，然后用Eagle’s MEM(270μl)稀释中和病毒(30μl)，制成处理病毒的10倍稀释系列。

7.病毒的感染效价(TCID50)的测定

在96孔的微孔板上培养BK细胞(50μl/孔)、A549细胞(50μl/孔)和Vero细胞(50μl/孔)2天后，接种稀释后的病毒(50μl/孔，4孔/稀释)，进行1小时吸附后，添加4％添加有胎牛血清的Eagle’s MEM(50μl/孔)。在37℃的CO₂孵卵器上进行5～8天培养，观察CPE。TCID₅₀的计算由Kerber公式(数学式1)来算出。

[数学式1]

log TCID₅₀＝-L-d(S-0.5)

(L＝最少稀释倍数，d＝稀释倍数，S＝各稀释倍数的CPE阳性率)

结果示于表3。由表3可知，腺病毒在二氧化氯10ppm条件下失活。

表3

(关于对眼球的刺激的试验)

关于对眼球的刺激的试验的实验方法如下。

1.用于试验的药剂(被测物质)

制备例1中得到的二氧化氯液剂(二氧化氯浓度250ppm)。

2.试验系

(1)使用动物

购入8只雄性日本白色种兔(惯用的)(购入时体重：2.10～2.30kg)进行8天的预备饲养。其中，将更健康的、特别是眼无异常的6只动物供于试验。

(2)识别方法

购入时用油性黑毡笔在右耳处标记购入动物编号，另外，分组时用油性红色毡笔在左耳处标记试验动物编号。进而，在各笼子和饲养架上也进行标签标识，在该场所中收容动物。

(3)分组

在分组时，在给与被测物质的前一天，肉眼确认兔子双眼无异常。进而，将荧光素钠的2％水溶液0.1ml滴眼后立刻用20ml的注射用蒸馏水进行清洗，使用裂隙灯(NEITZ公司制)来确认角膜没有损伤。

另外，在给与被测物质当天测定全部动物的体重，使用体重为2.60～2.75kg范围内的健康的兔子，在非洗眼组和洗眼组中以平均体重差为小的方式进行分组。

(4)饲养管理

将动物分别收容于铝制的毡笼(宽320×深550×高350mm)，在温度22±3℃、湿度55±15％、换气次数10次以上/小时、人工照明8小时/天(上午9时～下午5时)的兔子饲养室(中型动物饲养室2)进行饲养，每天在清扫饲养室、饲养架后，用NEOCHLOR CLEAN(ネオクロ一ルクリ一ン)(四国化成工业公司制)消毒地板。

饲料是使其自由摄取市售的固体饲料RC4(东方酵母工业公司制)，饮用水是用自动给水装置使其自由摄取自来水(千早赤坂村村营自来水)。

3.试验方法

(1)给药方法

将6只兔子分2组每组3只，一方为洗眼组，另一方为非洗眼组。在各动物的右眼以下眼睑成袋状的状态下单次给药被测物质0.1ml，为使之遍布眼球整体而使上下眼睑闭合，这样保持约1秒钟。将各动物的左眼作为无处理对照。非洗眼组保持原样不洗眼，另一方面，洗眼组1分钟后用注射用蒸馏水30ml进行洗眼，各组都在不锈钢制的颈枷上搁置1小时，然后装入笼中。

(2)观察和测定

在观察期间，每天观察动物的一般状态，在给与被测物质当日(0天)和观察结束日(7天后)测定体重。

如下评价眼的状态，在给与被测物质1小时、24小时、72小时和4天、7天后，对于非洗眼和洗眼组的右眼(给与被测物质)和左眼(无处理对照)，基于表4的评价基准(Draize法)对结膜(浮肿、分泌物、发红)、角膜(混浊程度、混浊面积)、虹膜(程度)的状态进行评分。

表4

眼粘膜刺激性的评价基准(Draize法)

A结膜＝(a+b+c)×2 B角膜＝a×b×5 C虹膜＝a×5

4.试验结果

在观察期间，全部例子的兔子的一般状态未见异常，体重也显示为正常的增加。

在非洗眼组(试验动物编号1～3)和洗眼组(试验动物编号4～6)的平均体重的比较中，显示出大体相同的增加。在将被测物质向兔子的右眼单次给药0.1ml时，在非洗眼组中，在给药1小时后在全部例子(3例)的结膜处可见轻度的分泌物和轻度的发红，但未见眼睑浮肿。这些症状随时间经过而减轻，在24小时后在1例中消失，在48小时后剩下的2例中也消失。需要说明的是，在观察期间角膜和虹膜未见异常。

另外，对于结果而言，在表5～7中示出试验动物编号1～3的评价，在表8、9中示出试验动物编号5、6的评价，在表10中示出试验动物编号1～6的综合评价。

表5

向兔子右眼单次给药时的各个个体的粘膜刺激性评价

(试验动物编号1非洗眼)

对照(无处置)的左眼在全部项目中无异常

表6

向兔子右眼单次给药时的各个个体的粘膜刺激性评价

(试验动物编号2非洗眼)

对照(无处置)的左眼在全部项目中无异常

表7

向兔子右眼单次给药时的各个个体的粘膜刺激性评价

(试验动物编号3非洗眼)

对照(无处置)的左眼在全部项目中无异常

表8

向兔子右眼单次给药时的各个个体的粘膜刺激性评价

(试验动物编号5非洗眼)

对照(无处置)的左眼在全部项目中无异常

表9

向兔子右眼单次给药时的各个个体的粘膜刺激性评价

(试验动物编号6非洗眼)

对照(无处置)的左眼在全部项目中无异常

表10

被测物质在兔子的眼刺激性试验中的综合评价

对照(无处置)的左眼在全部项目中无异常

[实施例9]腺病毒感染症治疗药的可能性(2)

将犬腺病毒2型变为人腺病毒2型，进行与实施例8同样的实验。各药剂的抗病毒活性示于表11中。

表11

(结论)

使用6只兔子向其右眼单次给药被测物质，1分钟后分成用注射用蒸馏水洗眼的洗眼组(3只)和不洗眼的非洗眼组(3只)，就被测物质的眼刺激性观察7天。将左眼作为无处理对照。在非洗眼组中，给药1小时后在全部例子的结膜处均发现轻度的分泌物和轻度的发红，但这些症状随时间经过而减轻，48小时后在全部例子中消失。另一方面，在洗眼组中，给药1小时后在全部例子的结膜处均发现轻度的发红，但24小时后在全部例子中消失。两组都未见角膜和虹膜有异常。这样，被测物质(二氧化氯液剂)对眼的刺激性通过洗眼而减轻了。

由以上数据可知，至少具有10～250ppm浓度的二氧化氯液剂有可能可以有效用作人的眼球结膜的腺病毒感染症(流行性角结膜炎)的治疗药。另外还知道，由于这样可以有效且安全地用作眼球结膜的疾病治疗药，因而也可用作药物刺激至少比眼球结膜出现轻的粘膜部位(例如口腔粘膜等)的疾病的治疗药。

[实施例10]对疱疹病毒1型的抗病毒活性

测定对疱疹病毒1型(HSV-1，Herpes simplex virus type1)(主要出现口唇疱疹，成为疱疹口腔炎、疱疹角膜炎、单纯疱疹脑炎的病因的病毒)的抗病毒活性。实验方法如下。

1.用于试验的药剂

(3)稳定化二氧化氯水溶液(亚氯酸根离子水溶液)(Kindai-chemical公司制“SPLETY”(商品名))(浓度4988ppm)

2.病毒

将用CRFK细胞(猫肾脏细胞)培养的500ml的病毒(疱疹病毒1型kos)培养液以3000rpm离心3小时，然后向沉淀加入4ml的蒸馏水来制备病毒悬浮液。用0.45μm的膜滤器对病毒悬浮液进行过滤灭菌，在使用前冻结保存于-80℃。

3.药剂浓度的调制

用灭菌蒸馏水对各种药剂进行稀释，调制出1250ppm、125ppm、12.5ppm、1.25ppm和0.125ppm的稀释系列。

4.中和剂

5.病毒的药剂处理

6.药剂处理病毒液的稀释

用0.0025M硫代硫酸钠溶液中和药剂处理病毒液和用蒸馏水进行了稀释而得的对照病毒液，然后用Eagle’s MEM(900μl)稀释中和病毒(100μl)，制成处理病毒的10倍稀释系列。

7.病毒的感染效价(TCID₅₀)的测定

在96孔的微孔板上培养CRFK细胞(50μl/孔)3天后，接种稀释后的病毒(50μl/孔，4孔/稀释)。在37℃的CO₂孵卵器上进行5天培养，观察CPE。TCID₅₀的计算由上述的数学式1(Kerber公式)来算出。

结果示于表12中。

表12

(结果)

1.二氧化氯对疱疹病毒1型的抗病毒活性

将各种浓度的二氧化氯(最终浓度0.01～10ppm)对纯化的疱疹病毒1型进行15、30、60、120和180秒的致敏后，测定病毒感染效价，由此测定二氧化氯对疱疹病毒1型的抗病毒活性。用10ppm的二氧化氯对病毒致敏时，病毒的感染效价在15秒内降低3.5log，在30秒以上病毒感染效价降低4.5log以上。但是，在1ppm的情况下，在30秒的致敏时降低1.5log，而在180秒的致敏时也降低2log。

2.次氯酸钠对疱疹病毒1型的抗病毒活性

用10ppm的次氯酸钠将病毒致敏时，与二氧化氯相比不易灭活，感染效价在180秒的致敏中也仅降低1log以下。用1ppm以下进行致敏时，未见明显的感染效价的降低。

3.稳定化二氧化氯水溶液(亚硫酸离子水溶液)对疱疹病毒1型的抗病毒活性

即使用10ppm的稳定化二氧化氯水溶液进行180秒致敏时，也未见病毒感染效价的降低。

(考察)

测定二氧化氯系的消毒剂二氧化氯、次氯酸钠和稳定化二氧化氯水溶液(亚氯酸根离子水溶液)对在大型病毒中带有DNA基因、具有包膜的疱疹病毒1型病毒的抗病毒活性。

疱疹病毒1型是作为口唇疱疹、疱疹性口腔炎、疱疹性角膜炎、卡波济水痘样疹、疱疹性脑炎等的病原病毒非常重要的病毒。

其结果为，二氧化氯通过用10ppm浓度与病毒进行15秒的致敏，感染效价降低3.0log以下，但次氯酸钠和稳定化二氧化氯水溶液中未见明显的感染效价的降低。

[实施例11]对疱疹病毒2型的抗病毒活性

测定对疱疹病毒2型(HSV-2，Herpes simplex virus type2)(主要成为生殖器疱疹、幼儿疱疹、疱疹髓膜炎、疱疹脊髓炎的病因的病毒)的抗病毒活性。实验除了将疱疹病毒1型变为疱疹病毒2型(标准株；UF strain)以外，其它与实施例10同样地进行。

结果示于表13中。

表13

(总结)

本发明的皮肤疾病治疗药即使长期保存后，对于广谱的病原性微生物所致的皮肤疾病也具有疗效。而且，由于低浓度即有效，因而刺激性少，对人体特别是皮肤粘膜的恶劣影响可抑制到最小限度，作为皮肤疾病治疗药可广泛用于临床中。

进而附加以下说明。即，对于本发明的皮肤疾病治疗药而言，可以将溶存二氧化氯浓度长期保持恒定，即使二氧化氯一点点地作为气体从上述皮肤疾病治疗药中持续放出，也可以获得能够使该皮肤疾病治疗药中的二氧化氯浓度保持在大体恒定的范围内的优异的保存稳定性。在这里所说的“一点点地作为气体持续放出”意味着例如在搬运中或者保存中，即使闭盖，二氧化氯也会作为气体自然逸出。

作为具有缓冲性的无机酸或其盐(pH调整剂)，使用磷酸或其盐、优选使用磷酸二氢钠、或磷酸二氢钠与磷酸氢二钠的混合物时，与使用其他的无机酸(或其盐)或有机酸的情况相比，起到保存稳定性飞跃地提高(保存稳定期进一步得到延长)，且保存中的液性(pH)的经时波动(变动)也变小的效果。由此，假定将本发明的皮肤疾病治疗药长期(例如1年～3年)保存时，优选采用如下方式：使用磷酸或其盐、优选使用磷酸二氢钠、或磷酸二氢钠与磷酸氢二钠的混合物作为pH调整剂，并将其与亚氯酸钠组合而制成组合物。通过选择磷酸二氢钠、或磷酸二氢钠与磷酸氢二钠的混合物，并将其与亚氯酸钠组合使用，保存稳定性进一步提高，且保存中的二氧化氯浓度的经时波动进一步变小。即，极难发生亚氯酸钠变成二氧化氯的反应过度进行。因此如下的气体平衡状态得到保持，即，仅是因自然分解、从容器的盖部分或者容器的壁面扩散而损失的二氧化氯被源于亚氯酸钠的亚氯酸根离子补充。

这样，亚氯酸钠的不必要消耗得到抑制，亚氯酸钠被有效消耗，因此保存稳定性进一步提高(得到延长)，而且在保存中的二氧化氯浓度的经时波动(变动)进一步变小(不仅浓度的降低得到抑制，而且浓度的上升也得到抑制)。

另外，该皮肤疾病治疗药的、长期稳定地由亚硫酸钠补给二氧化氯的机制，在使用该皮肤疾病治疗药的皮肤、皮肤粘膜上也有体现。这可以给患者带来如下的优异的持续效果：皮肤疾病治疗药的病原灭活作用长期持续，可以更有效地治疗皮肤疾病。

产业上的可应用性

本发明可以提供用于改善因病原性微生物感染而发病的感染部位的症状、适用于上述感染部位的皮肤和粘膜的疾病治疗药。

Claims

1.一种感染性皮肤和粘膜疾病治疗药，其特征在于，用于改善因病原性微生物感染而发病的感染部位的症状，适用于所述感染部位，

含有二氧化氯液剂而成，所述二氧化氯液剂作为构成成分含有溶存二氧化氯气体。

2.一种感染性皮肤和粘膜疾病治疗药，其特征在于，用于改善因病原性微生物感染而发病的感染部位的症状，适用于所述感染部位，

含有二氧化氯液剂而成，所述二氧化氯液剂含有溶存二氧化氯气体、亚氯酸盐和pH调整剂。

3.根据权利要求2所述的感染性皮肤和粘膜疾病治疗药，其特征在于，所述亚氯酸盐是亚氯酸钠，所述pH调整剂是5％水溶液在25℃的pH为2.5～6.8的具有缓冲性的酸或其盐。

4.根据权利要求2所述的感染性皮肤和粘膜疾病治疗药，其特征在于，所述亚氯酸盐是亚氯酸钠，所述pH调整剂是磷酸或其盐。

5.根据权利要求2所述的感染性皮肤和粘膜疾病治疗药，其特征在于，所述亚氯酸盐是亚氯酸钠，所述pH调整剂是磷酸二氢钠、或磷酸二氢钠与磷酸氢二钠的混合物。

6.根据权利要求1～5中任一项所述的感染性皮肤和粘膜疾病治疗药，其特征在于，所述微生物是细菌。

7.根据权利要求1～5中任一项所述的感染性皮肤和粘膜疾病治疗药，其特征在于，所述微生物是真菌。

8.根据权利要求1～5中任一项所述的感染性皮肤和粘膜疾病治疗药，其特征在于，所述微生物是病毒。

9.根据权利要求8所述的感染性皮肤和粘膜疾病治疗药，其特征在于，所述病毒是人乳头瘤病毒。

10.根据权利要求8所述的感染性皮肤和粘膜疾病治疗药，其特征在于，所述病毒是腺病毒。

11.根据权利要求8所述的感染性皮肤和粘膜疾病治疗药，其特征在于，所述病毒是疱疹病毒。