TWI469786B

TWI469786B - 對感染性皮膚及黏膜疾病之治療藥

Info

Publication number: TWI469786B
Application number: TW97110602A
Authority: TW
Inventors: Takashi Shibata
Original assignee: Taiko Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2007-03-27
Filing date: 2008-03-25
Publication date: 2015-01-21
Also published as: JPWO2008117767A1; JP4670107B2; EP2133083A1; US20110052725A1; CN101641104B; EP2133083A4; CN101641104A; WO2008117767A1; TW200846015A; KR20100015767A; KR101501790B1

Description

對感染性皮膚及黏膜疾病之治療藥

本發明係關於可改善因病原性微生物感染而發病之感染部位的症狀，該感染部位所適用之對皮膚疾病及黏膜疾病之治療藥(使用於感染性皮膚疾病及感染性黏膜疾病之治療藥之意。以下亦總稱為皮膚疾病治療藥)，更詳細而言，係關於含有溶存二氧化氯，即使至今仍無有效的治療方法之人類乳頭瘤病毒引起之皮膚疾病等之難治性皮膚疾病，可將其治癒的對皮膚疾病治療藥。

由感染引起皮膚疾病或皮膚黏膜疾病之病原性微生物，例如人類乳頭瘤病毒係自皮膚或黏膜之微小傷口進入，不僅於手指腳指等發生疣贅，亦為尖銳濕疣(condyloma acuminatum)(濕疣)或各種皮膚癌、子宮癌之原因，亦可能因病毒型而形成惡性腫瘤。現在，起因於人類乳頭瘤病毒之皮膚疾病，採取例如博萊黴素(bleomycin)軟膏之塗佈等之藥物療法或由投予干擾素之免疫療法(參考專利文獻1)。

如眾所周知之抗生素或抗菌藥、抗真菌藥之開發達成進化，即使關於感染性皮膚疾病，藉由使用此等藥劑而治癒之病例多。然而，另一方面，因為抗生素或抗菌藥之濫用而出現耐性菌，即使使用干擾素時，發生抗治療性，皮膚疾病亦發展成難治性之病例亦逐漸明顯。

[專利文獻1]特表2005－525090公報

發明之揭示

就菌交替症或院內感染症亦發展成社會問題考量時，作為發生於人類皮膚或皮膚黏膜之疾病之治療藥，熱切期望開發取代既存抗生素或抗菌藥、真菌藥、干擾素之新穎治療藥。

本發明係有鑑於上述實情所實施者，其目的係提供治療因微生物感染而發病之皮膚疾病之新穎藥劑。

為達成上述目的之本發明之對感染性皮膚及黏膜疾病之治療藥之第一特徵組成係可改善因病原性微生物感染而發病之感染部位的症狀，上述感染部位所適用之對皮膚疾病及黏膜疾病之治療藥，含有具有溶存二氧化氯氣體於構成成份之二氧化氯液劑。

本發明之第二特徵組成係可改善因病原性微生物感染而發病之感染部位的症狀，上述感染部位所適用之對皮膚疾病及黏膜疾病之治療藥，含有由溶存二氧化氯氣體、亞氯酸鹽、及pH調整劑所形成之二氧化氯液劑。

本發明之第三特徵組成係上述亞氯酸鹽為亞氯酸鈉，上述pH調整劑係於25℃時5%水溶液之pH成為2.5~6.8之具有緩衝性之酸或其鹽。

本發明之第四特徵組成係上述亞氯酸鹽為亞氯酸鈉，上述pH調整劑係磷酸或其鹽。

本發明之第五特徵組成係上述亞氯酸鹽為亞氯酸鈉，上述pH調整劑係磷酸二氫鈉、或磷酸二氫鈉及磷酸一氫鈉之混合物。

本發明之第六特徵組成係上述微生物為細菌。

本發明之第七特徵組成係上述微生物為真菌。

本發明之第八特徵組成係上述微生物為病毒。

本發明之第九特徵組成係上述病毒為人類乳頭瘤病毒。

本發明之第十特徵組成係上述病毒為腺病毒。

本發明之第十一特徵組成係上述病毒為皰疹病毒。

本發明之對皮膚疾病之治療藥係對造成皮膚或黏膜疾病之廣範圍病原性微生物，有不活性化效果，同時可治療因該微生物感染之皮膚疾病，取代既存之抗生素或抗菌藥、真菌藥之新穎的對皮膚疾病之治療藥。

用以實施發明之最佳形態

本發明之對皮膚疾病之治療藥係可改善因病原性微生物感染而發病之感染部位的症狀，感染部位所適用之對皮膚疾病及黏膜疾病之治療藥，含有具有溶存二氧化氯氣體於構成成份之二氧化氯液劑。

[實施型態1]

本實施形態之對皮膚疾病之治療藥係含有由溶存二氧化氯氣體、亞氯酸鹽、及pH調整劑所形成之二氧化氯液劑。例如亞氯酸鹽為亞氯酸鈉，pH調整劑係於25℃時5%水溶液之pH成為2.5~6.8之具有緩衝性之酸或其鹽。

另外，亞氯酸鹽可為亞氯酸鈉，pH調整劑可為磷酸或其鹽。

另外，亞氯酸鹽可為亞氯酸鈉，pH調整劑可為磷酸二氫鈉、或磷酸二氫鈉及磷酸一氫鈉之混合物。

作為本發明可使用亞氯酸鹽，可舉例如亞氯酸鹼金屬鹽或亞氯酸鹼土類金屬鹽。作為亞氯酸鹼金屬鹽係可舉例如亞氯酸鈉、亞氯酸鉀、亞氯酸鋰。作為亞氯酸鹼土類金屬鹽係可舉例如亞氯酸鈣、亞氯酸鎂、亞氯酸鋇。

其中，就容易取得之理由，以及二氧化氯氣體之持續性優異，以亞氯酸鈉、亞氯酸鉀為宜，以亞氯酸鈉最佳。

作為本發明可使用之pH調整劑，具有緩衝性之酸即可適合使用。

作為有機酸或其鹽，可舉例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乳酸、丙酮酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、葡糖酸、乙醇酸、富馬酸、丙二酸、馬來酸、草酸、琥珀酸、丙烯酸、巴豆酸、草酸、戊二酸、及此等之鹽。

作為無機酸，可舉例如磷酸、硼酸、偏磷酸、焦磷酸、胺基磺酸等。作為無機酸鹽，可舉例如磷酸二氫鹽(鈉鹽或鉀鹽，以下相同)、磷酸二氫鹽及磷酸一氫鹽之混合物等。pH調整劑係可使用單獨1種，亦可併用2種以上。

就保存安定性優異，因此，即使長期保存後，仍可得到優異的抗微生物活性之觀點，以使用於25℃時5%水溶液之pH成為2.5~6.8之具有緩衝性之酸(無機酸、有機酸)或其鹽為宜。即使上述pH未滿2.5，以及超過6.8，溶存二氧化氯之保存安定性降低，保存中之二氧化氯液劑之液性(pH)之變動變大。

使用於25℃時5%水溶液之pH成為3.5~6.0之具有緩衝性之酸(無機酸、有機酸)或其鹽為宜，以pH為4.0~5.5尤佳。其中，作為無機酸，使用磷酸或其鹽尤佳，使用磷酸二氫鈉、或磷酸二氫鈉及磷酸一氫鈉之混合物更好。

二氧化氯液劑係如下所製造。亦即，(a)溶解亞氯酸鹽於水，調整成2000~180000ppm之亞氯酸鹽水溶液，(b)藉由使二氧化氯氣體於水中冒泡溶解，調整成100~2900ppm之二氧化氯水溶液，接著，(c)溶解亞氯酸鹽於水，調整成2000~180000ppm之亞氯酸鹽水溶液後，於其每1000ml，溶解0.5~100g之pH調整劑於此溶液，調整含有pH調整劑之亞氯酸鹽水溶液。

接著，混合5.0~990ml之上述(a)亞氯酸鹽水溶液，以50~300ml為宜，5.0~990ml之上述(b)二氧化氯水溶液，以50~800ml為宜，及5.0~990ml之上述(c)含有pH調整劑之亞氯酸鹽水溶液，以50~400ml為宜，於室溫下充分攪拌，製成二氧化氯液劑。

另外，二氧化氯液劑之最終pH係以4.5~6.5為宜。超出此範圍時，可能保存安定性降低，保存中之藥理活性改變，或例如2年後之長期間保存後之藥理活性變弱。本發明中之二氧化氯液劑係以pH範圍為5.5~6.0更好。

[實施型態2]

本實施形態之對皮膚疾病之治療藥係含有溶存二氧化氯氣體、亞氯酸鹽及顯示酸性之界面活性劑所形成之二氧化氯液劑。例如亞氯酸鹽為亞氯酸鈉，顯示酸性之界面活性劑係蔗糖脂酸酯、檸檬酸鈉、丙二醇及乙醇所形成之混合界面活性劑。

不使用pH調整劑時，可使用顯示酸性(於25℃時5%水溶液之pH成為3.5~6.0之具有緩衝性之酸或其鹽為宜，以pH為4.0~5.5尤佳)之界面活性劑。

作為顯示酸性之界面活性劑，雖非特別限定者，但亦可使用例如磷酸酯鹽系界面活性劑(聚氧乙烯磷酸酯、烷基磷酸酯鹽等)、磺酸鹽系界面活性劑(月桂基磺酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉等之烷基或烷基苯磺酸鹽、異丙基萘磺酸鈉等之烷基萘磺酸鹽、烷基二苯基醚磺酸鹽等)、硫酸酯鹽系界面活性劑(烷基或烷基苯硫酸鹽、氧乙烯烷基苯基醚硫酸鹽、聚氧乙烯烷基苯基醚硫酸鹽等)、羧酸鹽系界面活性劑(烷基磺琥珀酸鹽等)。另外，市售之由蔗糖脂肪酸酯、檸檬酸鈉、丙二醇及醇所形成之混合界面活性劑[SyokusenSE(三菱化學食品公司製)]。

[實施型態3]

本實施形態之對皮膚疾病之治療藥係含有溶存二氧化氯氣體、亞氯酸鹽及pH調整劑所形成之二氧化氯液劑，以及高吸水性樹脂(凝膠狀組成物)。

例如高吸水性樹脂係澱粉系吸水性樹脂、纖維素系吸水性樹脂或合成聚合物系吸水性樹脂，亞氯酸鹽係亞氯酸鈉，pH調整劑係磷酸二氫鈉、或磷酸二氫鈉及磷酸一氫鈉之混合物。

可混合含有溶存二氧化氯氣體、亞氯酸鹽及pH調整劑所形成之二氧化氯液劑與高吸水性樹脂而形成凝膠狀組成物。

作為高吸水性樹脂，可舉例如澱粉系吸水性樹脂(澱粉－丙烯腈接枝共聚物、澱粉－丙烯酸接枝共聚物、澱粉－苯乙烯磺酸接枝共聚物、澱粉－乙烯基磺酸接枝共聚物等之接枝化澱粉系高吸水性樹脂等)、纖維素系吸水性樹脂(纖維素－丙烯腈接枝共聚物、纖維素－苯乙烯磺酸接枝共聚物、交聯羧甲基纖維素等之纖維素系高吸水性樹脂、將紙或布磷酸酯化者、將布羧甲基化者等)、及合成聚合物系吸水性樹脂(交聯聚乙烯醇等之聚乙烯醇系高吸水性樹脂、交聯聚丙烯酸鹽、聚丙烯腈系聚合物皂化物、聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯交聯物等之丙烯酸系高吸水性樹脂、交聯聚乙烯氧化物系高吸水性樹脂等)。

作為市售物，例如有澱粉/聚丙烯酸系樹脂[AQUALIC(日本觸媒公司製，粉末)]、SANWET(三洋化成公司製，粉末)]、交聯聚丙烯酸系樹脂[Arasob(荒川化學公司製，粉末)]、WONDR GEL(花王公司製，粉末)、AQUA－KEEP(住友精化公司製，粉末)、DIAWET(三菱油化公司製，粉末)]、異丁烯/馬來酸系樹脂[KI GEL(KURARAY公司製，粉末)]、及POVAL/聚丙烯酸系樹脂[Sumika gel(住友化學公司製，粉末)]等，於實施本發明中，亦可使用此等。

混合高吸水性樹脂，形成凝膠狀組成物時，例如添加50~99重量%之實施型態1所調整之二氧化氯液劑於1.0~50重量%之高吸收性樹脂(粉末)，將此等於室溫下充分攪拌以製造。如此之凝膠狀組成物係例如可填充於至少一側具有開口部份之容器(特開昭61－40803號公報)，供予於一般用途，係藉由以合成纖維作為組成纖維之紙或不織布所形成之容器，填充於該容器之邊緣係藉由合成纖維之熱融著或合成樹脂黏著劑所密封之容器中，亦可供應於一般用途。上述合成纖維係例如聚丙烯纖維、聚酯纖維、聚醯胺纖維等之傳統已知之熱可塑性合成纖維。藉由以如此之合成纖維作為組成纖維之紙或不織布所形成之容器係防止因凝膠狀組成物附著而阻塞，同時可自凝膠狀組成物持續地使二氧化氯氣化。

[實施型態4]

本實施形態之對皮膚疾病之治療藥係含有溶存二氧化氯氣體及亞氯酸鹽所形成之二氧化氯液劑，以及顯示酸性之高吸水性樹脂(凝膠狀組成物)。

例如顯示酸性之高吸水性樹脂係部份鈉鹽交聯聚丙烯酸系樹脂，亞氯酸鹽為亞氯酸鈉。

未使用pH調整劑時，以使用顯示酸性(於25℃時5%水溶液之pH成為3.5~6.0之具有緩衝性之酸或其鹽為宜，以pH4.0~5.5尤佳)之高吸水性樹脂，可使此樹脂含有溶存二氧化氯氣體、亞氯酸鹽，形成凝膠狀組成物。

作為如此顯示酸性之高吸水性樹脂，可使用所市售之部份鈉鹽交聯聚丙烯酸系樹脂[AQUALIC(日本觸媒公司製)]，但不侷限於此。

[實施型態5]

本實施形態之對皮膚疾病之治療藥係含有具有溶存二氧化氯氣體、亞氯酸鹽及pH調整劑所形成之二氧化氯液劑以及發泡劑(發泡性組成物)。

發泡劑係例如以界面活性劑及發泡安定劑所組成，或以界面活性劑、發泡安定劑及氣溶膠噴射劑組成。另外，例如亞氯酸鹽為亞氯酸鈉，pH調整劑係磷酸二氫鈉、或磷酸二氫鈉及磷酸一氫鈉之混合物。

混合含有溶存二氧化氯氣體、亞氯酸鹽、及pH調整劑之二氧化氯液劑與發泡劑，可形成發泡性組成物。

發泡劑係以(1)界面活性劑及發泡安定劑所組成，或(2)以界面活性劑、發泡安定劑及氣溶膠噴射劑組成。

界面活性劑係可舉例如(1)至少1種選自聚氧乙烯烷基醚羧酸等之羧酸鹽、烷基苯磺酸鹽、烷基萘磺酸鹽等之磺酸鹽、高級醇硫酸酯等之硫酸酯鹽、聚氧乙烯烷基醚磷酸鹽等之磷酸酯鹽之陰離子系界面活性劑、(2)脂肪酸4級銨鹽等之陽離子系界面活性劑、(3)羧基甜菜鹼型兩性界面活性劑、(4)聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯聚乙二醇脂肪酸酯、脂肪酸烷醇醯胺等之非離子系界面活性劑、(5)氟系界面活性劑、或(6)皂角苷等，但非侷限於此等者。

發泡安定劑係可舉例如(7)添加單或二乙醇胺於上述陰離子系界面活性劑者、(8)添加長鏈醇或烷基亞碸於上述非離子系界面活性劑者、或(9)流動鏈烷烴等，但非侷限於此等者。

氣溶膠噴射劑係可舉例如液態天然氣(LPG)、液態丁烷、二甲基醚等之低毒性之高壓氣體等，但非侷限於此等者。

使含有發泡劑作為發泡性組成物時，例如於密閉容器內，於1.0~20重量%之如實施型態1所調整之二氧化氯液劑，添加5.0~20重量%之發泡劑及60~95重量%之界面活性劑，於室溫下藉由將此等充分攪拌所製造。如此之發泡性組成物係密封於觸發器(Trigger)式發泡形成容器、唧筒式發泡形成器等所供應。

[成為適應對象之皮膚疾病(細菌性皮膚疾病)]

作為細菌性皮膚疾病之原因菌，可舉例如金黃色葡萄球菌、綠膿菌、鏈球菌、淋菌、梅毒菌等，可使用本發明之對皮膚疾病之治療藥作為由此等細菌所引起之如下述的疾病之治療用。亦即，可舉例如尋常性痤瘡(青春痘)、傳染性膿痂疹(impetigo)、褥瘡、麥粒腫、眼瞼炎、齒槽膿漏等之牙周病、蜂窩組織炎、毛囊炎、葡萄球菌性脫皮症候群(Staphylococcal scalded skin syndroms，SSSS)等。另外，亦可使用於預防外傷、燙傷及手術創傷等之二次感染。

[成為適應對象之皮膚疾病(真菌性皮膚疾病)]

作為真菌性皮膚疾病之原因菌，可舉例如白癬菌、馬拉色菌屬(Malassezia)、念珠菌(Candida)等，作為由此等真菌所引起之如下述的疾病之治療用，可使用本發明之對皮膚疾病之治療藥。亦即，可舉例如足部白癬、身體白癬、股部白癬、指甲白癬、其他白癬菌感染症、如皮膚念珠菌症、外陰念珠菌症之念珠菌症、指間糜爛症、乳兒寄生菌性紅斑、指溝炎、變色糖疹、脂漏性皮膚炎等。

[成為適應對象之皮膚疾病(病毒性皮膚疾病)]

作為病毒性皮膚疾病之原因菌，可舉例如水痘．帶狀疱疹病毒、單純性疱疹病毒、腺病毒(Adenovirus)、腸病毒、人類乳頭瘤病毒(Human Papillomavirus)、痘病毒(poxvirus)、克沙奇病毒等，可使用本發明之對皮膚疾病之治療藥作為由此等病毒所引起之如下述的疾病之治療用。亦即，可舉例如尖銳濕疣、手足口病、子宮頸炎、子宮頸惡性腫瘤、咽喉乳突狀瘤、咽喉結膜熱、流行性角結膜炎、急性出血性結膜炎、嘴唇疱疹、顏面疱疹、卡波西氏水痘樣疹、臀部疱疹、性器疱疹、疱疹性指頭炎、多型滲出性紅斑、水痘、帶狀疱疹、口腔黏膜炎、口內炎等。

[適用部位]

作為可使用本發明之對皮膚疾病之治療藥之身體部位，舉例如頭皮、臉、眼(眼瞼、結膜、或角膜)、耳(外耳、外耳道等)、鼻(鼻孔、鼻黏膜等)、嘴唇、口腔內、咽頭、喉頭、聲門、氣道黏膜、食道、胃、十二指腸、小腸、結腸、舌、牙肉(牙齦)、頸、胴體部份或手腳(含手指、腳指的間隙)、陰莖、包皮、陰部、外陰、陰道、子宮頸部、子宮內膜、肛門、直腸、指甲等。本發明之對皮膚疾病之治療藥亦可適合使用於黏膜。

另外，不僅人體，亦可使用於狗或猫等之寵物或家畜(牛、豬、雞、綿羊等)之皮膚或皮膚黏膜。

[使用形態(劑形)．使用量]

本發明之對皮膚疾病之治療藥，作為該劑形係以液劑為宜，但非侷限於此者，使二氧化氯液劑含於傳統已知基材，例如調製成乳霜狀、凝膠狀、果凍狀、乳液狀、糊狀、泡狀等之形態者(例如軟膏劑、乳霜劑、乳液劑、噴霧劑、擦劑等)、或使用調製成上述形態者之藥布劑、硬膏劑(plaster)、膠布劑。

另外，作為上述基材，只要係藥學上所容許者即可，並無特別限定，可舉例如蜂蠟、荷荷巴油、橄欖油、可可油、芝麻油、大豆油、酪梨油、茶花油、花生油、聚氧乙烯硬化箆麻油等之油脂類、白色凡士林、流動鏈烷烴油、矽油、揮發性矽油、凡士林(Petrolatum)等之礦物油、月桂酸、肉荳蔻酸、硬脂酸、油酸等之高級脂肪酸、乙醇、異丙醇等之低級醇、三乙醇胺、水等。

另外，使保有吸水性者含二氧化氯液劑，亦可使用外耳、鼻孔、陰道等。

另外，關於體內中之黏膜，例如消化管黏膜(胃或腸之黏膜)或子宮內膜、支氣管黏膜等之患處，亦可使用傳統已知之內視鏡或密封二氧化氯液劑之長效型(time release)膠囊，直接投予本發明之對皮膚疾病之治療藥於感染患處。

本發明之對皮膚疾病之治療藥係因應其形態，可依據常用的所使用之製造方法(例如日本藥局方等所記載之通常的方法)而調製，將所製造之對皮膚疾病之治療藥，塗佈、噴霧、貼付或插入於皮膚患處而使用。

因為該使用量係依患處症狀程度或大小、疾病的種類等而異，所以不能以一概全，但通常使用適量之每天1次或2~5次之含二氧化氯濃度為0.01ppm~500pm，以0.1ppm~200pm為宜之製劑。

[實施例] [二氧化氯液劑之調製例(1)]

調製二氧化氯液劑如下。亦即，加入680ml的水及80ml之25%亞氯酸鈉溶液於250ml之2000ppm二氧化氯氣體溶存水攪拌，接著，加入使此溶液之pH成為5.5~6.0的量之磷酸二氫鈉(於25℃時5%水溶液之pH為4.1~4.5)攪拌，得到1000ml之由溶存二氧化氯氣體、亞氯酸鈉、及磷酸二氫鈉所形成之二氧化氯液劑。

[二氧化氯液劑之調製例(2)]

除了取代磷酸二氫鈉，改使用有機酸之檸檬酸(於25℃時5%水溶液之pH為1.8~2.2)以外，與調製例1同樣地操作，調製二氧化氯液劑。

[保存安定化試驗]

使用傳統已知的方法，稀釋調製例1及調製例2得到的二氧化氯液劑，作為具有100ppm及500ppm濃度之二氧化氯液劑。為調查此等液劑之保存安定性，測定二氧化氯濃度(ppm)之經時變化。另外，安定化試驗係依據加速試驗(保存溫度：54℃，14天相當於常溫的1年)進行。保存安定性之結果如表1,2所示(表示加入反應當量以上之磷酸二氫鈉時，與加入反應當量以上之檸檬酸時之比較數據)。

如表1,2所示，可知使用於25℃時5%水溶液之pH成為4.1~4.5之磷酸二氫鈉作為pH調整劑，大幅地提升二氧化氯液劑之保存安定性。

[臨床試驗及抗病毒試驗使用之二氧化氯液劑]

供應於後述各臨試驗及抗病毒試驗之二氧化氯液劑係使用由已知方法稀釋成各濃度後，於合成樹脂製容器放置8個月者。亦即，稀釋調製例1及調製例2得到的二氧化氯液劑後，放入具有直徑為2cm之開口處之合成樹脂製容器，關蓋狀態下，放置於室溫8個月。

[實施例1]治療由病毒引起之皮膚疾病(尖銳濕疣)

對於經診斷感染尖銳濕疣(condyloma acuminatum)(原因病毒係人類乳頭瘤病毒)之男性(預先說明本試驗的目的，取得同意之男性)之陰莖，於醫師的監督下進行處置。亦即，塗佈適量的調製例1所得之二氧化氯液劑(稀釋時之二氧化氯濃度為100ppm)於陰莖患處，1日3次。塗佈1天後，於患處之白色硬塊變成紅色硬塊，2天後縮少，3天後消失成結疤狀。

[實施例2]治療由病毒引起之皮膚疾病(子宮頸炎)

醫生診察主訴發生帶下而來院的女性(預先說明本試驗的目的，取得同意之女性)。認為子宮頸發紅、糜爛，認為部份小隆起病變。另外，因為初診時(1月20)之人類乳頭瘤病毒(HPV)之病毒檢查(PCR正常值為0-1pg/ml)為 301.59pg/ml，所以醫生診斷疾病名為人類乳頭瘤病毒(HPV)引起之子宮頸炎。

對此女性於1月25日進行第1次治療。亦即，使約20×20cm的布(紗布)含有調製例1所得之二氧化氯液劑(稀釋時之二氧化氯濃度：150ppm)，將此形成衛生棉條狀，插入陰道內，約30分鐘後除去。於1月27日(第2次治療)及1月30日(第3次治療)，亦進行相同的治療。該結果係子宮頸發紅消失，自覺症狀減輕。另外，HPV病毒檢查數值為0.41pg/ml，確認治療效果明顯。

[實施例3]治療由病毒引起之皮膚疾病(子宮頸炎)

醫生診察來院的女性(預先說明本試驗的目的，取得同意之25歲女性)之結果，認為如圖1所示之子宮頸部及陰道前庭部1mm左右之輕度糜爛、及許多伴有發紅之小隆起性病變。另外，初診時(2月13日)實施人類乳頭瘤病毒(HPV)之病毒檢查為33pg/ml，所以醫生依人類乳頭瘤病毒，診斷疾病名為子宮頸炎。

於同一天(2月13日)進行第1次治療。亦即，使約20×20cm的布(紗布)含有適量之調製例1所得之二氧化氯液劑(稀釋時之二氧化氯濃度：150ppm)，將此形成衛生棉條狀，插入陰道內，約30分鐘後除去。於2月15日(第2次治療)及2月17日(第3次治療)亦進行相同的治療。另外，於進行第3次治療前之患處觀察，確認如圖2所示之病變消失。

進行合計3次的治療後，於2月19日進行HPV病毒檢查的結果，該數值為3.9pg/ml。另外，當時的病變，雖認為如圖3所示之部份黏膜面凹凸，但於5天後之2月24日，如圖4所示的減輕。

[實施例4]治療由病毒引起之皮膚疾病(子宮頸部惡性腺腫)

對來院女性(45歲)，醫師進行陰道鏡檢查之結果，認為如圖5所示之子宮頸部糜爛及出血(1月19日)。另外，同時實施HPV病毒檢查時，顯示高值之2353.55pg/ml。由此醫生診斷疾病名為子宮頸部惡性腺腫之第1階段。

主治醫師對此女性係投予基因重組型人類．干擾素α－2b(γ IFN α－2b)陰道用發泡性膠囊製劑(recombinant human interferon α－2b vaginal effervescent capsules)，雖嘗試治療，但未得到效果，女性轉院至其他病院。

轉往的醫院醫師對此女性(預先說明本試驗的目的，取得同意之女性)，至2月26日為止，嘗試3次如下述之治療。亦即，使約20×20cm的布(紗布)含有適量之調製例1所得之二氧化氯液劑(稀釋時之二氧化氯濃度：150ppm)，將此形成衛生棉條狀，插入陰道內，約30分鐘後除去。

其結果係如圖6所示，出血停止，子宮頸部的腫大亦減輕，自覺症狀亦改善。另外，HPV檢查之數值大幅降低至1336.01pg/ml。

[實施例5]抗病毒試驗(克沙奇病毒B5)

加入調製例1及調製例2所得之二氧化氯液劑於克沙奇病毒B5(手足口病之原因病毒)，經過各敏化時間後，以硫代硫酸鈉溶液中和藥劑，製作10倍稀釋系列。另一方面，於多孔微量盤(96孔)，於37℃，5%CO₂ 之條件下培養寄主細胞(LLCMK2細胞)3天。接種上述之10倍稀釋系列液於此寄主細胞後，培養5天。另外，作為比較對照用，使用定化二氧化氯水溶液(亞氯酸離子水溶液)(有效二氧化氯濃度為10ppm)及次氯酸鈉(有效氯濃度為10ppm)，進行相同試驗。

以病毒之細胞病變效應(CPE)為指標，算出TCID₅₀ (50%Tissue Culture Infective Dose，50%組織細胞感染量)(log10)，評估各二氧化氯液劑之抗病毒活性效果。病毒對照組係使用以蒸餾水取代液劑，進行稀釋者。結果如圖7(a)、(b)所示。由圖7顯示，本發明之對皮膚疾病之治療藥，對於克沙奇病毒B5(手足口病)，顯示明顯的不活性化效果，具有濃度為10ppm，敏化時間1分鐘，比次氯酸鈉高32倍，2分鐘時為100倍之效果。

[實施例6]抗真菌試驗(白癬菌)

對於被診斷為足部白癬(汗疱狀白癬)之患者20名(預先說明本試驗的目的，取得同意之男女20名)，醫生交付放入以調製例1所得之二氧化氯液劑(稀釋時之二氧化氯濃度：150ppm)之噴霧容器，指示於自家每天早晚1日2 次，朝向腳患處噴霧適當量，進行治療。治療開始2~3天後，患者20名中15名的患處發癢消失，於1週後醫生診查中，18名之患處的小水泡消失。

[實施例7]抗細菌試驗(葡萄菌)

對於認為因細菌感染引起膿疱之尋常性痤瘡之患者20名(預先說明本試驗的目的，取得同意之男女20名)，醫生交付放入以調製例1所得之二氧化氯液劑(稀釋時之二氧化氯濃度：150ppm)之容器，指示於自家每天早晚1日2次，使此含於市售之經殺菌紗布，塗佈於臉的患處，每日3分鐘程度。於1週後醫生診查中，可確認患者20名中17名之患處膿疱尺寸變小，另外，無患者發生新的膿疱。

[實施例8]腺病毒感染症治療藥之可能性(1)

本實施例中揭示，濃度為10ppm以上之二氧化氯液劑，使流行性角結膜炎等發病之腺病毒不活化，並且顯示即使此二氧化氯液劑為250ppm濃度，仍不給予眼球刺激要旨之數據。

因此，具有至少10~250ppm之濃度之二氧化氯液劑係具有可有效地使用為人類眼球結膜之腺病毒感染症(流行性角結膜炎)之治療藥之可能性。另外，因為對眼球黏膜之疾病，可如此地有效地、而且安全地使用，所以可知至少亦可使用於比眼球結膜表現對藥物刺激弱之黏膜部位(例如口腔黏膜等)之疾病之治療藥。詳述如下。

(抗腺病毒試驗) 抗腺病毒試驗之實驗方法係如下所述。

1.試驗藥劑 (1)以調製例1所得之二氧化氯液劑(亦可使用Cleverin(註冊商標，大幸藥品股份有限公司製，二氧化氯濃度為500ppm)) (2)次氯酸鈉：半井化學股份有限公司製，特級；有效氯濃度(122000ppm) (3)安定化二氧化氯水溶液(亞氯酸離子水溶液)(Kindai Chemical公司製之Sprtty)(商品名))(濃度為4988ppm)

2.病毒將BK細胞(牛腎臟親代培養細胞)培養之500ml之病毒(狗腺病毒2型疫苗株)培養液，以3000rpm離心2小時後，加入5ml之蒸餾水於沈澱物，調整病毒懸浮液。以0.45 μm膜濾器將病毒懸浮液過濾滅菌，於－80℃冷凍保存直至使用時。

3.調整藥劑濃度以滅菌蒸餾水稀釋各種藥劑，調整成1250ppm、125ppm、12.5ppm、1.25ppm、0.125ppm及0.0125ppm之稀釋系列。

4.中和劑為中和藥劑中之二氧化氯，使用Eagle’sMEM，調整0.0025M硫代硫酸鈉溶液，以0.22 μm膜濾器，進行過濾滅菌。

5.病毒之藥劑處理加入病毒(60 μl)於各濃度之藥劑(240 μl)後攪拌，使病毒與藥劑敏化15秒、30秒、60秒、120秒及180秒後，加入來自各反應液之40 μl之病毒於0.0025M硫代硫酸鈉溶液(360 μl)，中和二氧化氯。病毒對照係使用以蒸餾水取代藥劑，進行稀釋者。

6.稀釋藥劑處理病毒液將藥劑處理病毒液及以蒸餾水稀釋之對照病毒液，以0.0025M硫代硫酸鈉溶液中和後，以Eagle’sMEM(270 μl)稀釋中和病毒(30 μl)，製作處理病毒之10倍稀釋系列。

7.測定病毒之感染價(TCID50) 於96孔之微量盤，培養BK(牛腎)細胞(50 μl/孔)、A549細胞(人類肺癌細胞)(50 μl/孔)及Vero細胞(人用狂犬病純化疫苗)(50 μl/孔)2天後，接種稀釋病毒(50 μl/孔、4孔/稀釋)，進行吸附1小時後，添加4%牛胎兒血清之Eagle’sMEM(50 μl/孔)。以37℃之CO₂ 孵蛋器進行培養5至8天，進行CPE觀察。TCID₅₀ 之算出係由Kerber公式( 數1)算出。

[數1] log TCID₅₀ ＝－L－d(S－0.5) (L＝最少稀釋倍數，d＝稀釋倍數，S＝各稀釋倍數中之CPE陽性率)

結果如表3所示。由表3可知，腺病毒係以10ppm之二氧化氯失活。

(關於對眼球刺激之試驗) 關於對眼球刺激之試驗之實驗方法係如下所示。

1.試驗藥劑(試驗物質) 調製例1所得之二氧化氯液劑(二氧化氯濃度為250ppm)。

2.試驗系 (1)使用動物購入8隻雄性日本白色種兔子(Conventional)(購入時體重：2.10~2.30kg)，進行預備飼育8天。供應其中6隻更健康，尤其眼腈無異常之動物於試驗。

(2)辨識方法購入時以黑色油性簽字筆記下進貨動物號碼於右耳，另外分組後，以紅色油性筆記下試驗動物號碼於左耳。另外，於各飼育箱及飼育架亦進行標簽表示，於該處收納動物。

(3)分組關於分組時，投予試驗物質前天，確認兔子兩眼有無肉眼上異常。進而，進行點眼藥0.1ml之2%熒光素鈉水溶液，立即以20ml之注射用蒸餾水洗淨，使用裂隙燈(NEITZ股份有限公司製)，確認角膜有無損傷。

另外，於試驗物質投予日，測定全部動物之體重，使用體重於2.60~2.75kg範圍內之健康兔子，分組成非洗眼組及洗眼組，使平均體重差異小。

(4)飼育管理動物係分別收納於鋁製毛毯箱(寬320×深550×高350mm)，於溫度22±3℃，濕度55±15%，換氣次數10次以上/小時，人工照明8小時/日(早上9點~下午5點)之兔子飼育室(中動物飼育室2)飼育，每天清掃飼育室、飼育架後，以Neochlor clean(四國化成工業公司製)，消毒地板。

飼料係市售之固體飼料RC4(Oriental酵母工業公司製)，飲料水係自來水(千早赤(土反)村村營自來水)，以自動給水裝置，使自由攝取。

3.試驗方法 (1)投予方法將6隻兔子分成2組各3隻，一組為洗眼組，另一組為非洗眼組。使下眼瞼成袋狀之狀態，單次投予0.1ml之試驗物質於各動物之右眼，為使分佈於眼球整體，使關閉上下眼瞼之狀態，保持約1秒鐘。另外，以各動物之左眼為無處理對照。非洗眼組係不洗眼之原本狀態，另一方面，洗眼組係於1分鐘後，以30ml之注射用蒸餾水洗眼，任一組皆戴上不銹鋼製頸圈1小時，收納於箱中。

(2)觀察及測定觀察期間中，每日觀察動物的一般狀態，於試驗物質投予日(0天)及觀察結束日(7天後)，測定體重。

眼的狀態係基於試驗物質投予1小時、24小時、72小時及4天、7天後，非洗眼及洗眼組之右眼(試驗物質投予)及左眼(無處理對照)，基於表4之評估基準(Draize法)，對結膜(浮腫、分泌物、發紅)、角膜(混濁的程度、混濁的面積)、虹彩(程度)之狀態，進行評分、評估。

4.試驗結果觀察期間中，認為全部例子的兔子之一般狀態並無異常，體重亦顯示順利地增加。

比較非洗眼組(試驗動物號碼1~3)及洗眼組(試驗動物號碼4~6)之平均體重，顯示大致相同地增加。單次投予0.1ml之試驗物質於兔子右眼時，雖認為非洗眼組於投予1小時後，全例(3例)之結膜有輕度的分泌物及輕度的發紅，但認為無眼瞼浮腫。此等症狀係隨著時間經過而減輕，24小時後1例消失，於48小時後，殘餘2例亦消失。另外，角膜及虹彩於觀察期間中，認為無異常。

另外，關於結果，表5~7中表示試驗動物號碼1~3，表8、9中表示試驗動物號碼5、6之評估，表10中表示試驗動物號碼1~6之綜合評估。

另外，對照(無處置)之左眼係全部項目無異常

[實施例9]腺病毒感染症治療藥之可能性(2)

除了更改狗腺病毒2型為人類腺病毒2型，進行與實施例8相同實驗。各藥劑之抗病毒活性如表11所示。

(結論) 使用6隻兔子，分為單次投予試驗物質於右眼，1分鐘後以注射用蒸餾水洗眼之組(3隻)及未洗眼組(3隻)，對於試驗物質之刺激性，觀察7天。左眼為無處理對照。認為非洗眼組中，投予1小時後，全例的結膜有輕度的分泌物及輕度的發紅，但此等症狀隨著時間經過而減輕，48小時後全例消失。另一方面，認為洗眼組於投予1小時後，全例的結膜有輕度的發紅，但24小時後全例消失。認為兩組於角膜及虹彩皆無異常。如此地試驗物質(二氧化氯液劑)對眼的刺激性可由洗眼而減輕。

由上述數據，可知具有至少10~250ppm之濃度之二氧化氯液劑係具有可有效地使用為人類眼球結膜之腺病毒感染症(流行性角結膜炎)之治療藥之可能性。另外，因為可如此地有效地、而且安全地使用為對眼球黏膜疾病之治療藥，所以可知至少亦可使用於比眼球結膜表現對藥物刺激弱之黏膜部位(例如口腔黏膜等)之疾病之治療藥。

[實施例10]對皰疹病毒1型之抗病毒活性

測定對於皰疹病毒1型(HSV－1，Herpes simplex virus typel)(主要發生嘴唇皰疹，成為皰疹口內炎、皰疹角膜炎、單純皰疹腦炎之原因病毒)之抗病毒活性。實驗方法係如下所述。

1.試驗藥劑 (1)以調製例1所得之二氧化氯液劑(亦可使用Cleverin(註冊商標，大幸藥品股份有限公司製，二氧化氯濃度為500ppm)) (2)次氯酸鈉：半井化學股份有限公司製，特級；有效氯濃度(122000ppm) (3)安定化二氧化氯水溶液(亞氯酸離子水溶液)(Kindai Chemical公司製之Sprtty)商品名)(濃度為4988ppm)

2.病毒將CRFK細胞(猫腎臟細胞)培養之500ml之病毒(皰疹病毒1型kos)培養液，以3000rpm離心3小時後，加入4ml之蒸餾水於沈澱物，調整病毒懸浮液。以0.45 μm膜濾器過濾病毒懸浮液以滅菌，於－80℃冷凍保存直至使用時。

3.調整藥劑濃度以滅菌蒸餾水稀釋各種藥劑，調整成1250ppm、125ppm、12.5ppm、1.25ppm及0.125ppm之稀釋系列。

5.病毒之藥劑處理加入病毒(60 μl)於各濃度之藥劑(240 μl)後攪拌，使病毒與藥劑敏化15秒、30秒、60秒、120秒及180秒後，加入來自各反應液之40 μl之病毒於0.0025M硫代硫酸鈉溶液(360 μl)，中和二氧化氯。病毒對照係使用以蒸餾水取代藥劑進行稀釋者。

6.稀釋藥劑處理病毒液將藥劑處理病毒液及以蒸餾水稀釋之對照病毒液，以 0.0025M硫代硫酸鈉溶液中和後，以Eagle’sMEM(900 μl)稀釋中和病毒(100 μl)，製作處理病毒之10倍稀釋系列。

7.測定病毒之感染價(TCID₅₀ ) 於96孔之微量盤，培養CRFK細胞(50 μl/孔)3天後，接種稀釋病毒(50 μl/孔、4孔/稀釋)。以37℃之CO₂ 孵蛋器進行培養5天，進行CPE觀察。TCID₅₀ 之算出係由數1(Kerber公式)算出。

結果如表12所示。

(結果) 1.二氧化氯對皰疹病毒1型之抗病毒活性使各種濃度之二氧化氯(最終濃度為0.01~10ppm)對經精製皰疹病毒1型敏化15、30、60、120及180秒後，由測定病毒感染價，測定二氧化氯對皰疹病毒1型之抗病毒活性。以10ppm之二氧化氯敏化病毒時，認為病毒感染價於15秒以下，降低3.5log，認為30秒以上則降低4.5log以上之病毒感染價。然而，認為以1ppm敏化30秒，降低1.5log，但即使敏化180秒，仍降低2log。

2.次氯酸鈉對皰疹病毒1型之抗病毒活性以10ppm之次氯酸鈉，敏化病毒時，與二氧化氯相比較，難以被不活性化，即使180秒之敏化，感染價仍降低1log以下。以1ppm以下敏化時，認為無明顯的感染價降低。

3.安定化二氧化氧水溶液(亞氯酸離子水溶液)對皰疹病毒1型之抗病毒活性以10ppm之安定化二氧化氯水溶液進行180秒之敏化時，認為病毒感染價未降低。

(考察) 測定二氧化氯系之消毒劑之二氧化氯、次氯酸鈉及安定化二氧化氯水溶液(亞氯酸離子水溶液)對於大型病毒，具有DNA基因，具有被膜之皰疹病毒1型病毒之抗病毒活性。

皰疹病毒1型係成為嘴唇皰疹、皰疹性口內炎、皰疹性角膜炎、卡波西氏水痘樣疹、皰疹性腦炎等之原因病毒之重要病毒。

該結果係二氧化氯以10ppm之濃度，與病毒進行15秒敏化，雖然感染價降低3.0log以上，但認為次氯酸鈉及安定化二氧化氯水溶液並無明顯的感染價降低。

[實施例11]對皰疹病毒2型之抗病毒活性

測定對皰疹病毒2型(HSV－2，Herpes simplex virus type 2)(主要成為性器皰疹、新生兒皰疹、皰疹髓膜炎、皰疹脊髓炎之原因病毒)之抗病毒活性。實驗係除了更改皰疹病毒1型為皰疹病毒2型(標準株；UF strain)以外，與實施例10同樣地進行。

結果如表13所示。

(結論) 可知本發明之對皮膚疾病之治療藥，即使長期間保存，仍對廣範圍之病原性微生物引起之皮膚疾病具有效果。並且，因為以低濃度且有效，刺激性少，對人體，尤其皮膚黏膜之不良影響亦壓低至最小限度，作為對皮膚疾病之治療藥可廣泛地使用於臨床上。

進而，附加如下。亦即，本發明之對皮膚疾病之治療藥，可得到可長期間保持一定的溶存二氧化氯濃度，即使自上述對皮膚疾病之治療藥，二氧化氯以氣體一點一點持續釋出，仍可使該對皮膚疾病之治療藥中之二氧化氯濃度，保持於大致一定的範圍內之優異的保存安定性。在此所謂的以氣體一點一點持續釋出之意義係指例如於搬運中或保存中，即使封蓋，二氧化氯仍以氣體自然逸出。

作為具有緩衝性之無機酸或其鹽(pH調整劑)，使用磷酸或其鹽時，以磷酸二氫鈉、或磷酸二氫鈉及磷酸一氫鈉之混合物為宜，與使用其他之無機酸(或其鹽)或有機酸時相比較，大幅地提升保存安定性(保存安定期間更加延長)，並且，達成於保存中液性(pH)之經時變動亦變小之功效。因此，假設長期間(例如1年~3年)保存本發明之對皮膚疾病之治療藥時，作為pH調整劑，使用磷酸或其鹽，以磷酸二氫鈉、或磷酸二氫鈉及磷酸一氫鈉之混合物為宜，以與亞氯酸鈉組合之組合物為宜。選擇磷酸二氫鈉、或磷酸二氫鈉及磷酸一氫鈉之混合物，藉由將此與亞氯酸鈉組合使用，可更加提升保存安定性，並且，保存中之二氧化氯濃度之經時變動亦變得更小。亦即，因極難引起亞氯酸鈉轉換成二氧化氯之反應過剩進行，所以自然分解或由容器的蓋部份或容器的壁面之擴散所失去之二氧化氯係由來自亞氯酸鈉之亞氯酸離子所補充之所謂的保持氣體平衡狀態。

因為如此地抑制亞氯酸鈉不必要的消耗，有效率地消耗亞氯酸鈉，所以更加提升保存安定性(被延長)，並且，於保存中二氧化氯濃度之經時變動變得更小(不僅降低濃度，亦抑制濃度上升)。

另外，此對皮膚疾病之治療藥中經長期地由亞氯酸鈉補充二氧化氯之機制，亦表現於使用該對皮膚疾病之治療藥之皮膚或皮膚黏膜上。此乃對皮膚疾病之治療藥之病原性不活性化作用長久持續，帶給患者可更有效地治療皮膚疾病之優異的持續效果。

產業上利用性

本發明係可改善因病原性微生物感染而發病之感染部位的症狀，可利用於上述感染部位所適用之對皮膚及黏膜疾病之治療藥。

[圖1]係表示實施例3之子宮頸炎治療於2月13日(初診時)之患部狀態之照片影像圖。

[圖2]係表示實施例3之子宮頸炎治療於2月17日(治療中)之患部狀態之照片影像圖。

[圖3]係表示實施例3之子宮頸炎治療於2月19日(治療中)之患部狀態之照片影像圖。

[圖4]係表示實施例3之子宮頸炎治療於2月24日(治療中)之患部狀態之照片影像圖。

[圖5]係表示實施例4之子宮頸惡性腫瘤治療於1月19日(初診時)之患部狀態之照片影像圖。

[圖6]係表示實施例4之子宮頸惡性腫瘤治療於2月26日(治療中)之患部狀態之照片影像圖。

[圖7]係表示關於本發明之對皮膚疾病之治療藥之克沙奇病毒B5不活性化效果之表示圖((a)係敏化時間為1分鐘時，(b)係濃度為10ppm時)。

Claims

一種製造對感染性皮膚及黏膜疾病之治療藥的用途，其特徵為該對皮膚疾病及黏膜疾病之治療藥可改善因病原性微生物感染而發病之感染部位的症狀，適用於該感染部位，且該對皮膚疾病及黏膜疾病之治療藥係含有由溶存二氧化氯氣體、亞氯酸鹽、及pH調整劑所形成之二氧化氯液劑而成，且二氧化氯液劑中之該pH調整劑為磷酸或其鹽。
如申請專利範圍第1項之製造對感染性皮膚及黏膜疾病之治療藥的用途，其中該亞氯酸鹽為亞氯酸鈉，該磷酸或其鹽係於25℃時5%水溶液之pH成為2.5~6.8之具有緩衝性之磷酸或其鹽。
如申請專利範圍第1項之製造對感染性皮膚及黏膜疾病之治療藥的用途，其中該亞氯酸鹽為亞氯酸鈉。
如申請專利範圍第1項之製造對感染性皮膚及黏膜疾病之治療藥的用途，其中該亞氯酸鹽為亞氯酸鈉，該pH調整劑係磷酸二氫鈉、或磷酸二氫鈉及磷酸一氫鈉之混合物。
如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之製造對感染性皮膚及黏膜疾病之治療藥的用途，該微生物為細菌。
如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之製造對感染性皮膚及黏膜疾病之治療藥的用途，該微生物為真菌。
如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之製造對感染性皮膚及黏膜疾病之治療藥的用途，該微生物為病毒。
如申請專利範圍第7項之製造對感染性皮膚及黏膜疾病之治療藥的用途，其中該病毒係人類乳頭瘤病毒。
如申請專利範圍第7項之製造對感染性皮膚及黏膜疾病之治療藥的用途，其中該病毒係腺病毒。
如申請專利範圍第7項之製造對感染性皮膚及黏膜疾病之治療藥的用途，其中該病毒係皰疹病毒。