CN101479234A - 使用水作为溶剂以高收率将伯酰胺基醇转化成酰胺基羧酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及以高收率将伯酰胺基醇氧化成相应酰胺基羧酸的改进方法。

Description

使用水作为溶剂以高收率将伯酰胺基醇转化成酰胺基羧酸的方法
本发明的领域
本发明涉及将包含伯醇和酰胺基的化合物或聚合物转化成酰胺基羧酸的方法。尤其，当选择合适的溶剂(例如水)时，伯酰胺基醇以出乎意料的高收率被转化成羧酸。另外，当氯气或氯化分子用作氧化剂时，在本发明的一个实施方案中使用的特定工艺参数确保没有形成氯化酰胺氮。
背景技术
酰胺基羧酸是令人想望的表面活性剂，这在于它们具有良好的水溶解度，良好的洗涤性能和起泡性能并且对皮肤和毛发是温和的。此类表面活性剂的一种生产方法是通过含有酰胺基的醇(例如，椰油(酰)基单乙醇酰胺或CMEA)的氧化。
然而，问题在于非常难以有效地促使醇氧化成羧酸。反应常常在醛阶段就停止，并且作为最终产品的羧酸的收率是相当低的。
日本专利公开No.05/194,334(Sandoz)公开一种方法，其中含羟基的化合物(它例如是烷基酰胺多氧基链烷醇)与至少等摩尔量的无机或有机含卤素的氧化剂例如NaOCl之间在弱碱和催化量的位阻硝基氧(例如2，2，6，6-四甲基哌啶1-烃氧基，下面缩写为TEMPO)和它的化学衍生物存在下进行反应。在这一专利中，没有给出收率或纯度信息。所公开的方法限于具有聚乙二醇或聚丙二醇取代的醇，或限于多聚葡糖苷，作为起始反应物。此类化合物是水可溶性或水可分散性，它使得有可能将水用作溶剂。该专利没有教导使用本发明的疏水性伯醇(即，酰胺基醇)作为起始反应物的方法。
日本专利公开No.04/283,537(Shell)公开了在TEMPO存在下使用氧化剂如次氯酸钠的方法。然而该方法涉及从相应烷氧基链烷醇制备烷氧基链烷酸的方法，并且不涉及从具有酰胺基的醇制备酰胺羧酸的方法。
日本公开No.10/087,554(Lion Corporation)公开了使用氯型的氧化剂(例如NaOCl)，在硝基氧基团(例如TEMPO)存在下和进一步在碱金属卤化物或碱土金属卤化物(例如，氯化钾)存在下从具有酰胺基的醇生产酰胺基羧酸的方法。例如在实施例3和5中，将包含酰胺的醇；硝基氧基团；和10％碱金属氯化物(钾或钠溴化物)水溶液，附加的水，和乙腈(溶剂)加入到烧杯中并进行搅拌。在这些条件下，乙腈和水被混合在一起形成单个液相。在各实施例中，羧酸的纯度是从酸值计算的，但没有提及收率。该酸值不是所希望羧酸的选择，但包括所存在的全部酸组分。
出乎意料地，申请人现在发现，在氧化反应中所使用的溶剂的类型对于产物(羧酸)的收率是关键的。不希望受理论的束缚，申请人相信起始酰胺基醇必须不是与氧化剂处于同一相中。申请人已经发现，氧化剂和醇的这一分开能够按照至少两种不同的方式来完成。根据申请人在与本申请同一天递交的一个单独申请，最终产物(例如，酰胺基羧酸)被分配到有机溶剂中(即，使用将同时形成疏水性液相和水性液相，而不是形成一种主要水性的相的一种溶剂)。用这样的方式，在酰胺基醇上的暴露的酰胺基被保护以避免分裂(例如，主要分配到水相中的漂白剂将不会侵蚀在该单独相中的酰胺基醇)，并且因此产生更高收率的酰胺基羧酸。也就是说，重要的是在氧化剂存在下，形成富含溶剂的层(基本上不含氧化剂)和水性层(主要包括该氧化剂)。
在第二种实施方案中，也在本申请中要求的，该氧化剂和醇也保留在这些单独的相中。然而，两相是水相和固相，并且水单独用作溶剂。也就是说，疏水性的酰胺基醇不会溶解或分散到水相中(不是保留在固态非水相中)，同时NaOCl保留在连续的水相中。在这一实施方案的优选方面(水作为溶剂)，当氯气或氯化分子(例如，NaOCl)用作氧化剂时，特定的工艺步骤(即，加热)必须用来确保最终羧酸的酰胺氮不被氯化，因为这氯化的产物是不希望有的副产物。
正如所表明的，本申请涉及这样一些方法，其中水用作溶剂和，在氧化剂的添加之后，氧化剂被分配到溶剂中，同时酰胺基醇和/或酰胺基羧酸保留在固相中。
发明的简要说明
本发明提供以高收率(例如，>75，优选>80％，更优选>85％，更优选>90％收率)将具有酰胺基的伯醇转化成酰胺基羧酸的方法，该方法包括让具有酰胺基的伯醇(酰胺基醇)与氧化剂，优选含氯的氧化剂如NaOCl，在硝基氧基团存在下和任选在碱金属卤化物或碱土金属卤化物存在下进行反应。在这一方法中选择在其中发生反应的溶剂，使得在氧化剂存在下，伯酰胺基醇分配或保留(在漂白剂或其它氧化剂的添加之后)在固态有机相中，而漂白剂或氧化剂主要分配到液态水相中。该分配可以确保以上所指出的高收率(例如，酰胺键无法被氧化剂分裂，因为氧化剂已经分配到液态水相中)。换句话说，酰胺基醇保留在固相中，而氧化剂足够迅速地分配到水相中以避免不希望有的副产物的形成。完全地出乎意外的是，通过将水作为唯一的所选择溶剂将造成这一关键差异。
也是本发明的关键方面的是，用于该反应中的催化剂是位阻硝基氧基团。任选的碱金属卤化物或碱土金属卤化物助催化剂也可以使用，或助催化剂能够例如是四硼酸钠。
具体地说，在本发明的一个实施方案中，将足够的碱(例如，氢氧化钠)添加到反应中以确保反应在高于6，优选7-10，更优选7.5-9，甚至更优选8-9的pH下发生。
碱的添加可用于补偿在酰胺基羧酸的形成过程中氧化剂(例如，次氯酸钠)的消耗。碱可以在氧化剂添加到反应中之前被添加到氧化剂溶液中或碱可以在反应过程中添加(例如，为了保持恒定的pH)。
这些和其它方面，特征和优点将在本领域中的普通技术人员阅读下列详细说明和所附权利要求之后变得更清楚。为了避免引起怀疑，本发明的一个方面的任何特征可用于本发明的任何其它方面。应该指出的是，在下面叙述中给出的实施例用于清楚地说明本发明并且不希望将本发明限于这些实施例本身。除了在实验实施例中之外或另外指明之外，在这里表达使用的成分或反应条件的量的全部数值被理解为在一切情况下被术语“约”修饰。类似地，全部百分数是总组合物的重量/重量百分数，除非另有说明。以格式“从x至y”表达的数值范围被理解为包括x和y。当对于特定的特征以格式“从x至y”描述多个优选的范围时，应当理解的是将不同端点相组合的全部范围也需要考虑。当术语“包括”用于说明书或权利要求中时，不希望排除没有具体列举的任何术语、步骤或特征。全部温度是摄氏温度(℃)，除非另外规定。全部测量值是SI单位，除非另外规定。所列举的全部文件是相关部分引入这里供参考。
附图的简述
图1是当在CH3CN/水溶剂中进行反应和仅仅形成单个液相时所形成的产物的液相色谱(HPLC-UV-Vis)曲线(底图，对应于Lion的JP10/087,554文件的实施例)，与当溶剂是THF/水并形成两个液相(顶部图)时相比较。在图1-4中，AU指吸收率单位。
正如所观察的，分配到两个液相中的溶剂会导致从N-月桂酰基单乙醇酰胺(LMEA)起始原料到N-月桂酰基甘氨酸(LG)的高收率。相反，当有机溶剂与水形成单个液相时，LG(甘氨酸盐)的收率和纯度是更低的。因此，例如，当两个液相形成时纯LG产物主要在13.54分钟时形成，但是当仅仅形成一个相时，在15.80秒有大量的杂质。
图2是使用1.6-2.5当量的NaOCl将椰油酰基单乙醇酰胺(CMEA)氧化成羧酸的HPLC-UV-Vis的图解。顶部版面是在NaOCl添加之前的CMEA试剂；中间版面B是在NaOCl添加之后和在加热之前使用水过程两小时的产物分析结果；和底部版面C是在NaOCl添加之后24小时和进一步在80℃下加热4小时之后使用水过程的产物分析结果。正如所看出的那样，当不使用加热步骤(版面B)时形成C12N-Cl甘氨酸盐中间体(即，在22分钟和23分钟之间)，而当使用加热步骤时没有形成该氯化中间体。
图3是与图2类似的图，但是使用2.3-3.2当量NaOCl将CMEA氧化成椰油酰基甘氨酸盐。版面A再次显示了在NaOCl的添加之前的CMEA，版面B是在NaOCl的添加之后1小时的反应混合物，和版面C是在NaOCl的添加之后24小时和进一步在65℃下加热6小时的反应混合物。再次，可以看出，没有加热步骤，形成C12N-Cl甘氨酸盐中间体，而当使用加热步骤时没有形成该中间体。
图4是使用3.2-4.0当量的NaOCl由CMEA氧化成椰油酰基甘氨酸盐的反应曲线图。版面A是NaOCl的添加之前的CMEA，版面B是在NaOCl的添加之后24小时的反应混合物，和版面C是在NaOCl的添加之后24小时和进一步在60℃下加热8小时的反应混合物。再次，在没有加热步骤时，将形成C12N-Cl甘氨酸盐。
图5是通过使用在实施例10中所述的程序所产生的灌注(infused)椰油酰基甘氨酸盐样品的代表性总离子计数谱。该谱显示椰油酰基N-Cl甘氨酸盐中间体的不存在。
对于LC-MC分析，在移动相中制备的1mg/ml甘氨酸盐样品通过HPLC分离并通过UV和MS来分析。从月桂酰基单乙醇酰胺(C12MEA)氧化成月桂酰基甘氨酸盐(C12甘氨酸盐)得到的反应混合物等分试样的具有总离子计数质量检测曲线的代表性HPLC色谱图被示于图6中。
本发明的详细说明
本发明涉及将包含酰胺基的伯醇(例如，C8-C22链烷酰基单链烷醇酰胺如月桂酰基单乙醇酰胺)转化成相应酰胺基羧酸(例如，N-月桂酰基甘氨酸和N-月桂酰甘氨酸碱金属盐的混合物)的新型和改进的方法，并且该方法提供非常高收率的产物(例如，≥75％，优选≥80％，更优选≥85％收率)。更具体地说该方法包括让包含酰胺基的伯醇与氧化剂在硝基氧基团和任选的催化剂(例如，碱金属卤化物)存在下进行反应，其中选择在其中进行反应的溶剂)使得形成酰胺基醇与氧化剂分离开的两相。换句话说，酰胺基醇保留或分配到两相体系的有机相中，氧化剂主要保留在水相中。这保护在酰胺基醇上的酰胺基避免进一步分裂并且提供所指出的高收率。在所要求的发明的特定实施方案中，通过仅仅将水用作溶剂来使酰胺基醇与氧化剂分离开，这在于氧化剂分配到液态水相中，而酰胺基醇保留在未溶解的固态(非均相固体-液体体系)中。在水-溶剂方法的优选实施方案中，在氧化剂(例如，NaOCl)添加之后，让反应进行到完成。这一般花费30分钟-24小时，典型地1-10小时。反应然后被加热到至少40℃至100℃的温度保持1-24小时。如果非含氯的分子用于水方法中则加热步骤是不需要的，因为在这种情况下没有形成氯化酰胺氮。
更具体地说，本发明的起始反应物是定义如下的具有酰胺基的醇：
R1-CONR2(CH2)mOH
其中R1是具有7-22个碳原子的线性或支链烷基或链烯基；R2是H，具有1-6个碳原子的烷基或羟烷基基团；和m是1-6的整数。
可以由该结构包括的化合物的例子是N-链烷酰基单乙醇胺如N-月桂酰基单乙醇酰胺(LMEA)或N-椰油酰基单乙醇酰胺(CMEA)。
起始产物可以是包括从自然界发现的脂肪酸的混合物形成的那些在内的单链烷醇酰胺(例如单乙醇胺)的混合物。N-椰油酰基单乙醇胺例如可以包括C8，C10和C12脂肪酸作为主要组分与C14，C16和C18脂肪酸相混合的混合物。
用于氧化起始醇的氧化剂可以是将使醇基团氧化成羧酸的任何氧化剂。典型地，此类氧化剂包括氯型的那些氧化剂。这些氧化剂可以包括氯气，次氯酸盐(例如，碱金属次氯酸盐)，三氯异氰尿酸和二氯异氰尿酸。优选的氧化剂包括次氯酸钠(例如，包括5％-13％次氯酸钠的工业级漂白剂)，次氯酸钙，氯气本身，和有机含氯的化合物，例如三氯异氰尿酸。可以使用非含氯的氧化剂，例如：过硫酸氢钾制剂(2KHSO 5 ·KHSO 4 ·K 2 SO 4 )，NaOBr，N-溴琥珀酰亚胺，或三溴异氰脲酸。还可以使用不含卤素的抗氧化剂，例如H2O2，任选在钨酸钠二水合物催化剂存在下。
氧化剂的量可以是变化的，但典型地使用等摩尔-8摩尔，优选1-7摩尔，更优选2-6摩尔。
本发明的起始醇在位阻哌啶基氧基催化剂(硝基氧)存在下和任选在如下所述的助催化剂存在下用氧化剂(如上所指出)氧化。
用于本发明中的硝基氧催化剂基团(例如，位阻硝基氧)通过不包含α-氢(即在与N邻近的碳没有氢)的环状或无环仲胺的氧化，或通过相应羟胺的氧化来生产。适合用于本发明中的稳定的硝基氧基团的例子在下面的文件中提及。这些包括连接了一个或多个硝酰基基团的线性，环状，双环或高分子的化合物。
Chem.Review，78，37(1979)：G.Rozantsev，“Free NitroxylRadicals”，PenumPublishing Corporation，New York，1970；and E.G.Rozantsev，V.D.，Scholle，Synthesis，1971，190。
硝基氧基团的优选例子是如下。
2，2，6，6-四甲基-哌啶1-烃氧基(TEMPO)；
2，2，5，5-四甲基-吡咯烷1-烃氧基；和
1-氮杂-2，2，7，7-四甲基-环庚烷1-烃氧基。
TEMPO和它的化学衍生物是优选的，它的例子是如下：
4-羟基-2，2，6，6-四甲基-哌啶1-烃氧基；
4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基-哌啶1-烃氧基；
4-乙氧基-2，2，6，6-四甲基-哌啶1-烃氧基；
4-乙酰胺基-2，2，6，6-四甲基-哌啶1-烃氧基；
4-氨基甲酰基-2，2，6，6-四甲基-哌啶1-烃氧基；
4-苯甲酰基氨基-2，2，6，6-四甲基-哌啶1-烃氧基；
4-氧代-2，2，6，6-四甲基-哌啶1-烃氧基；
2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-烃氧基4-硫酸酯；
2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-烃氧基4-磷酸酯；和
3-氨基甲酰基-2，2，6，6-四甲基-吡咯烷1-烃氧基。
含有2，2，6，6-四甲基哌啶官能团的UV光稳定剂(位阻胺光稳定剂，缩写为HALS)，单体和低聚物型两者，能够同样用作前体来稳定硝酰基基团以避免氧化。
还有可能的是，使用属于其前体的胺或羟胺，和在实际的情况中，它被氧化和然后使用。对于1当量的起始醇原料来说硝基氧基团的用量典型地是，基于酰胺基醇，0.01-10mol％或，优选，0.1-5mol％。
任选的助催化剂常常与硝基氧基团主催化剂一起使用。如果使用，该助催化剂例如是碱金属卤化物或碱土金属卤化物。这些可以包括碱金属溴化物，例如溴化钠，和碱金属氯化物，例如氯化钠，和氯化钾，碱土金属溴化物，例如溴化钙和溴化镁，碱土金属氯化物，例如氯化钙，和氯化镁。
基于酰胺基醇，典型地该助催化剂的用量是0.01-10mol％，优选0.1-5mol％当量，。可以使用四硼酸钠代替该溴化物或氯化物。
溶剂
本发明的关键在于合适溶剂的选择，即通过氧化剂和酰胺基醇在溶剂中的掺混和分配到有机相和水相中的溶剂。
虽然理想的溶剂是至少部分地可水溶混的(例如，四氢呋喃)，但关键是，在氧化剂(例如，次氯酸钠水溶液)存在下，将形成至少两个不混溶的层(例如，富含溶剂的层，通常为上层；和富含水的层，通常为下层)。
不希望受理论的束缚，申请人相信重要的是，当掺混时酰胺基醇不与氧化剂处于同一相中。申请人已经发现这能够通过两种不同的方式来实现。根据待审查的申请的权利要求，这能够通过最终产物(酰胺基羧酸)分配到液体有机溶剂中来实现(即，使用将会形成两相，而不是形成一个主要水相的溶剂)。在包含酰胺的醇上的暴露酰胺基团因此被保护以避免分裂(例如，由主要分配到单独的液态水相中的漂白剂的侵蚀所引起)，并且因此生产高得多的收率的羧酸。也就是说，重要的是在氧化剂存在下，形成富含溶剂的层(基本上不含氧化剂)和水性层(主要包括该氧化剂)。应该指出的是，两相分离如何快速地进行一般取决于反应的程度(scale)。典型地，该相分离将在一小时或更少的时间中发生，并且能够相对瞬时地发生。
将氧化剂和醇保持在单独的相(在这种情况下在液态水相中和在固相中)中的第二种方式(在本发明中要求的)是将水单独用作溶剂。酰胺基醇是疏水性的并且不溶解或分散到水相(它保留在固相)，而NaOCl保留在连续的液态水相中。
其中溶剂仅仅形成一个液相(例如，在JP 10/087,554中使用的CH3CN/水溶剂)的反应因此是不合适的并且将以较低的收率和纯度形成产物。
令人吃惊地，处在极性程度(scale)的相反两极端的溶剂则适合于该反应。合适的极性溶剂可以包括氧化的烃类，更具体地，环状和无环的醚和聚醚。合适的非极性溶剂可以包括环状和无环的脂肪族溶剂，和芳族溶剂。
可使用的环状氧化的溶剂(例如极性溶剂)的特定例子包括四氢呋喃(THF)和二氧戊环。无环型氧化的溶剂的例子包括1，2-二甲氧基乙烷，二甲氧基甲烷，二乙氧基甲烷，和2-甲氧基乙基醚。
优选的是溶剂不含抗氧化剂(例如，丁基化的羟基甲苯，缩写为BHT)，因为这些抗氧化剂会干扰氧化反应。此类抗氧化剂常常在环状和无环的醚和聚醚中见到。因此，优选地，本发明的溶剂基本上是不含抗氧化剂的。
环状脂肪族溶剂(例如，非极性溶剂)的特定例子包括环己烷；无环的脂肪族溶剂的例子包括庚烷和己烷；和芳族溶剂的例子包括甲苯，邻、间或对-二甲苯，和混合二甲苯。
在优选的反应中，因为氧化剂(例如，次氯酸钠)的消耗和反应引起的羧酸的形成，足够的碱应该用于反应中以维持pH高于6，更优选高于7，优选8-9。可使用的碱的例子是碱金属氢氧化物(例如，NaOH)。
该碱可以在氧化剂添加到反应中之前被添加到氧化剂之中，或另外，若需要维持恒定pH，该碱可以在反应过程中滴加。
反应本身典型地在室温下进行，但它是放热的。在没有冷却的情况下，温度有大约35℃的提高。冷却浴可用于减少放热量。
单乙醇酰胺(N-月桂酰基单乙醇酰胺，或MEA)到N-月桂酰基甘氨酸(LG)的氧化反应的典型实例，以及反应条件，分离方法和转化至LG的比率在下面进行阐述：
Figure A200780023935D00111
反应条件：
溶剂：四氢呋喃(THF)/水
氧化剂：NaOCl(漂白剂，11.5％，3当量)+NaOH(维持pH的碱)
催化剂：KBr(助催化剂)，4-乙酰胺基-TEMPO(缩写为AA-TEMPO)
反应温度：25-30℃
pH范围：12(初始)-6(最终)
反应时间：1-4小时。
分离：THF萃取，随后溶剂蒸发
典型的转化率：95-99％
应该指出的是，能够获得N-月桂酰基甘氨酸和N-月桂酰基甘氨酸钠(例如，盐形式)的混合物，这取决于分离pH并且因此收率能够分别单独计算。
在其中氯气或含氯的分子用于水溶剂方法中的情况，典型地，在添加催化剂和氧化剂后，反应进行30分钟至24小时，溶液然后在至少40℃到约100℃的温度下加热1-24小时。在加热之后，pH被酸化，然后从溶液中过滤分离出固体产物。
实施例
规程
分离羧酸(例如，N-月桂酰基甘氨酸)的萃取技术
在氧化反应完成之后，反应混合物被酸化至约3.0的pH(例如，通过HCl的添加)和层被分离。下层的水层用THF萃取和合并的THF层在旋转蒸发器上浓缩，然后在真空中干燥，得到白色固体形式的羧酸(例如，N-月桂酰基甘氨酸)。
分离碱金属或羧酸的碱金属盐(例如，N-月桂酰基甘氨酸钠)的萃取技术
除THF层是在没有酸化的情况下分离外，这里，反应与以上反应相同。水层的pH必须在6-10，优选6-8的范围。水层用THF萃取(优选两次)。合并的THF层在旋转蒸发器上浓缩，然后真空干燥得到盐(例如，N-月桂酰基甘氨酸盐)。
羧酸的备选萃取技术
除THF萃取之外，羧酸能够通过浸没(drowning)步骤和过滤来分离。在这一程序中，反应混合物被酸化至约2-3的pH并在用搅拌桨进行强烈搅拌的同时被添加到过量的水中(相当于反应混合物体积的约3-4倍体积)。沉淀物通过过滤来收集，用水洗涤并在真空中干燥，得到羧酸(例如，N-链烷酰基-甘氨酸)。
由HPLC对椰油酰基单乙醇酰胺(CMEA)氧化成椰油酰基甘氨酸盐(CG)的反应监测
仪器：装有Waters 2996光二极管阵列检测器(Photodiode ArrayDetector)的Waters 2695分离模块(Separations Module)
软件：Empower Pro(5.00版，Waters Corp.)
柱：Restek Pinnacle DB C18 5μm，4.6×150mm，维持在30℃。
流速：1ml/min
样品：在含有0.04％乙酸(AcOH)的1:1水:乙腈(W:ACN)中1-2mg/ml浓度
注射体积：15μL
移动相：A＝2mM乙酸铵，0.04％乙酸
B＝2mM乙酸铵，0.04％乙酸，90％ACN水溶液
梯度：95:5 A:B-100％ B(梯度，35分钟)，随后100％ B(等梯度，5分钟)
检测：205nm
使用液相色谱法-质谱分析法(LC-MS)对椰油酰基甘氨酸钠的分析
仪器：Finnigan Mat LCQ；
柱：Restek Pinnacle DB C18 5μm，4.6×150mm，维持在30℃；
流速：1ml/min；
样品：用于LC-MS的1-2mg/ml，和50ppm灌注用溶液，在含有0.04％乙酸(AcOH)和2mM乙酸铵(AA)的1:1水:乙腈(W:Acn)中；
移动相A＝2mM乙酸铵，0.04％乙酸；
B＝2mM乙酸铵，0.04％乙酸，Acn:W(90:10)
梯度：95:5 A:B-100％B(梯度，35分钟)，随后100％B(等梯度，5分钟)
检测：UV-205nm：MS-电喷射离子化(-)模式；
分析：对于总离子计数分析，灌注法用作样品注射法。将椰油酰基甘氨酸盐(酸式，1mg)的样品溶于THF(1ml)中，然后通过取50μL等分试样和用95μL的THF稀释来进行稀释。稀释的溶液被直接灌注到质谱仪并记录总离子计数。通过使用在实施例10中所述的程序所产生的灌注椰油酰基甘氨酸盐样品的代表性总离子计数谱被示于后面的图5中。对于LC-MS分析，在移动相中制备的1mg/ml甘氨酸盐样品通过HPLC分离并通过UV和MS来分析。从月桂酰基单乙醇酰胺(C12MEA)氧化成月桂酰基甘氨酸盐(C12甘氨酸盐)得到的反应混合物等分试样的代表性总离子计数谱图被示于后面的图6中。
实施例1-N-月桂酰基乙醇酰胺(LMEA)在THF中用6.5当量的NaOCl的氧化，和酸后处理(work up)。
将33mg(4.5mol％)的KBr(助催化剂)溶于6mL的水中。在搅拌下添加四氢呋喃溶剂THF(31mL)，AA-TEMPO催化剂(25mg，2.5mol％)和1.5g N-月桂酰基乙醇酰胺(LMEA)，得到均匀的水白溶液。次氯酸钠氧化剂(22mL的11.5％水溶液，6.5当量)和2.3mL的2N NaOH(维持pH在7)进行混合。合并的溶液经过1.5小时的时间被滴加到LMEA和催化剂的溶液中。在次氯酸钠溶液的添加之后立即形成单独的水层。在首先3.5ml的添加之后水层的pH是12.7。温度用冰-水浴维持低于32℃。T反应被搅拌0.5小时以上，直至如反相高压液相色谱法(缩写为HPLC)测定的LMEA完全转化成LG为止。在反应结束时的pH是7.6。
在反应完成之后，混合物通过添加8.5mL的1N HCl被酸化至pH3.0(得到提纯的羧酸)，然后分离成层。下层的水层用30ml THF萃取，合并的THF层在旋转蒸发器上浓缩并在真空中干燥，以116％收率(存在残余水)得到N-月桂酰基甘氨酸。
实施例2-LMEA用3.25当量NaOCl的氧化，和酸后处理。
按照在实施例1中的程序，只是次氯酸钠的量减少到3.25当量。分离的收率是103％(包括残余水)，表明氧化用更低次氯酸钠量完成。
实施例3-LMEA用3.25当量NaOCl的氧化，钠盐的分离。
在这一实施例中，通过分离程序的小改进获得N-月桂酰基甘氨酸钠。按照在实施例2中的程序。在反应完成之后pH是7.8。在这种情况下，在没有酸化的情况下分离该THF层。水层用30mL的THF萃取两次。在萃取之后，水层的pH是8.3。合并的THF层在旋转蒸发器上浓缩并在真空中干燥，以99％收率得到N-月桂酰基甘氨酸钠。与N-月桂酰基甘氨酸不同，该N-月桂酰基甘氨酸钠溶于水和在搅拌之后获得泡沫物。
实施例4-LMEA在THF中用6.5当量的NaOCl的氧化，在pH＝2.6下的浸没程序。
按照实施例1的程序，只是分离步骤除外。在反应完成后，混合物用9.25mL的1N HCl酸化至pH＝2.6。在强烈搅拌下将整个反应混合物(THF相和水相)倾倒在240mL的水中。沉淀的产物通过重力过滤被分离，用200mL水洗涤。在风干和进一步在真空中干燥之后，以77％收率获得产物。该收率能够通过更好的过滤技术来改善，例如通过0.45μm或更细过滤器的压滤。
实施例5-LMEA在THF中用3.25当量的NaOCl的氧化，浸没程序，pH对收率的影响。
按照实施例2的程序，只是分离步骤除外。在反应完成后，混合物仅仅部分地酸化(用3.6mL的1N HCl酸化至pH＝5.2)。在强烈搅拌下将整个反应混合物(THF相和水相)倾倒在240mL的水中。沉淀的产物通过重力过滤被分离，用240mL水洗涤。在真空中干燥一夜之后，以59％收率(基于游离羧酸)，和55％收率(基于羧酸钠)获得产物。比实施例4更低的收率归因于在较高pH下水溶性羧酸钠的较大比例。
实施例6-LMEA用在水中3.25当量的NaOCl的氧化，和酸后处理。
将KBr(33mg，4.5mol％)和AA-TEMPO(25mg，2mol％)溶于50mL水中。添加1.50g LMEA，然后混合物搅拌1.5小时形成均匀悬浮液。经过1.3小时以2.0mL增量添加稀的次氯酸钠(5％)。在各次添加后，任选添加0.1N HCl以维持8-9的pH。
添加的详细情况在下面表中给出：
 
5％ NaOCl(mL) 0.1N HCl pH
0.0 - 6.5
2.0 3.4 8.6
4.0 1.8 8.5
6.0 1.1 8.5
8.0 0.6 8.5
10.0 1.0 8.5
12.0 0.4 8.5
14.0 - 8.5
16.0 - 8.2
18.0 - 8.1
20.0 - 8.0
22.0 - 8.0
25.0 - 8.0
在搅拌20.5小时后，pH下降到5.9。混合物是半透明白色乳液。通过添加3.5mL的1N HCl调节至pH＝3.0，然后用75mL的THF萃取两次。合并的THF层在旋转蒸发器上浓缩和进一步在真空中干燥，以114％收率(包括残余水)得到1.81g的N-月桂酰基甘氨酸。
实施例7-甲苯作为溶剂，N-椰油酰基单乙醇酰胺(CMEA)用3.25当量的NaOCl的氧化，和酸后处理。
氧化反应同样针对单乙醇酰胺的混合物进行，其中包括从天然存在的脂肪酸的混合物得到的那些。在本实施例中，N-椰油酰基单乙醇胺(C-8，C-10，C-12(主要组分)，C-14，C-16，和C-18单乙醇酰胺的混合物)在相似条件下氧化，得到相应N-椰油酰基甘氨酸的混合物。将KBr(33mg，4.5mol％)和AA-TEMPO(25mg，2mol％)溶于6mL水中。在32℃下将CMEA(1.50g，6.16mmol，假设100％LG)溶于60mL甲苯中，然后该溶液被添加到KBr和AA-TEMPO中。在添加和保持阶段，搅拌的混合物保持在31-37℃。将次氯酸钠(11mL的11.5％水溶液，3.25当量)和115mL的2N NaOH的混合物在50分钟的时间中以2.0mL增量添加。在添加结束时pH是6.9。在33℃下40分钟后，pH用0.5mL的1N NaOH调节至8.6。搅拌继续进行另外3.5小时，然后该溶液冷却至室温。
凝胶状的反应混合物用70mL THF稀释，然后用5.5mL的1N HCl调节至pH＝2.2。分离成层，水层用另外20mL THF萃取。合并的THF层在旋转蒸发器上浓缩并在真空中干燥，以84％收率得到N-月桂酰基甘氨酸。
实施例8-环己烷作为溶剂，N-椰油酰基单乙醇酰胺(CMEA)用3.25当量的NaOCl的氧化，和酸后处理。
按照实施例4的程序，只是将CMEA在43℃下溶于120mL环己烷而不是甲苯中。在反应之后，获得半透明乳液(pH＝6.2)。通过添加3.0mL的1N HCl调节乳液至pH＝3.1，然后用100mL的THF萃取两次。合并的THF层在旋转蒸发器上浓缩并在真空中干燥，以73％收率得到N-月桂酰基甘氨酸。
对比实施例
为了表明正确溶剂是必需的，申请人进行了实验来将在日本专利申请10/087,554(转让给Lion Corp.)的实施例5所述的生产N-椰油酰基单乙醇胺的反应与本发明的反应对比。结果在下面列出。
 
工艺参数 JP10/087,554 本发明
氧化剂的浓度 5％(0.8M)NaOCl 11.5％(1.85M)NaOCl
氧化剂的量 2.8当量NaOCl 3.25当量NaOCl
溶剂 乙腈 THF
相 乙腈溶于水并且仅仅形成一个液相 2相体系：分离的THF相和水相。存在两个液相
LMEA的定位 LMEA未溶于CH3CN/水中-获得稠厚的淤浆 LMEA溶于THF层中。
添加的碱 没有将NaOH添加到NaOCl 将2N NaOH添加到NaOCl
PH范围 在反应过程中pH5.5-6.6 在反应过程中pH13.2-7.4
反应温度 33-35℃ 24-26℃
反应时间 6小时，其中包括NaOCl添加时间 2小时，其中包括NaOCl添加时间
分离的收率 81％ >100％(存在水)
纯度(HPLC面积％) 30.6％ 68.5％
Figure A200780023935D00181
Figure A200780023935D00191
实施例9-CMEA用1.6-2.5当量的NaOCl在水中的氧化。
将CMEA(6g)悬浮于水(150mL)中，并使用机械搅拌器高速搅拌30分钟。将AA-TEMPO(0.101g，0.02当量)和KBr(0.113g，0.04当量)添加到反应混合物中，随后在强烈搅拌下滴加NaOCl(10-14％，1.6-2.5当量)，同时维持温度在22-33℃之间。在两次添加之间，通过添加1NNaOH将pH维持在大约8-9。反应进程紧密通过HPLC监测并且继续进行24小时，直至CMEA的消耗停止为止。在此时，反应混合物在65℃下加热6小时以确保完全转化成椰油酰基甘氨酸盐产物。混合物用1N HCl酸化至pH 3，过滤和在高真空下干燥获得5.45g的白色固体产物。显示CMEA转化成椰油酰基甘氨酸盐的代表性HPLC反应曲线在以下图2中显示。
实施例10-CMEA用2.3-3.2当量的NaOCl在水中的氧化。
将CMEA(6g)悬浮于水(150ml)中，并使用机械搅拌器高速搅拌30分钟。将AA-TEMPO(0.101g，0.02当量)和KBr(0.113g，0.04当量)添加到反应混合物中，随后在强烈搅拌下滴加NaOCl(10-14％，2.3-3.2当量)，同时维持温度在22-33℃之间。在两次添加之间，通过添加1NNaOH将pH维持在大约8-9。反应进程通过HPLC紧密监测并且继续进行24小时，直至CMEA的消耗停止为止。在此时，反应混合物在60℃下加热8小时以确保完全转化成椰油酰基甘氨酸盐产物。混合物用1N HCl酸化至pH 3，过滤和在高真空下干燥获得5.75g的白色固体产物。显示CMEA到椰油酰基甘氨酸盐的转化的代表性HPLC反应曲线在以下图3中显示。
实施例11-CMEA用3.2-4.0当量的NaOCl在水中的氧化。
将CMEA(6g)悬浮于水(150mL)中，并使用机械搅拌器高速搅拌30分钟。将AA-TEMPO(0.101g，0.02当量)和KBr(0.113g，0.04当量)添加到反应混合物中，随后在强烈搅拌下滴加NaOCl(10-14％，3.2-4当量)，同时维持温度在22-26℃之间。在两次添加之间，通过添加1NNaOH将pH维持在大约8-9。反应进程紧密通过HPLC监测并且继续进行24小时，直至CMEA的消耗停止为止。在此时，反应混合物在60℃下加热8小时以确保完全转化成椰油酰基甘氨酸盐产物。混合物用1N HCl酸化至pH 3，过滤和在高真空下干燥获得5.50g的白色固体产物。显示CMEA转化成椰油酰基甘氨酸盐的代表性HPLC反应曲线在以下图4中显示。

Claims (13)

1.以收率>75％将包含酰胺基的醇转化成相应羧酸的方法，该方法包括：
将R1-CONR2(CH2)mOH
其中R1是具有7-22个碳原子的线性或支链烷基或链烯基基团；R2是H，具有1-6个碳原子的烷基或羟烷基基团；和m是1-6的整数，
与氧化剂在位阻硝基氧基团和任选的助催化剂存在下进行反应，其中溶剂唯一是水以及在氧化剂存在下，氧化剂分离到水层中，和酰胺基醇保留或分配在固体有机层中从而达到所指出的高收率。
2.根据权利要求1的方法，其中包含酰胺基的醇是链烷酰基单链烷醇胺。
3.根据权利要求2的方法，其中链烷酰基单链烷醇胺是月桂酰基单链烷醇酰胺或椰油酰基单乙醇酰胺。
4.根据权利要求1的方法，其中该氧化剂选自氯气，次氯酸盐，氯异氰脲酸和它们的混合物。
5.根据权利要求1的方法，其中氧化剂选自NaOBr，溴琥珀酰亚胺，溴异氰脲酸，过酸，过硫酸氢钾制剂，H2O2和它们的混合物。
6.根据权利要求1的方法，其中氧化剂是以等摩尔到8摩尔的量存在。
7.根据权利要求1的方法，其中硝基氧催化剂是4-乙酰胺基-TEMPO。
8.根据权利要求1的方法，其中，除位阻硝基氧基团之外还使用助催化剂。
9.根据权利要求8的方法，其中助催化剂是碱金属卤化物或碱土金属卤化物。
10.根据权利要求1的方法，其中溶剂基本上不含抗氧化剂。
11.根据权利要求1的方法，其中碱另外被添加到反应中。
12.根据权利要求1的方法，其中添加足够的碱以维持pH高于6。
13.根据权利要求1的方法，其中该氧化剂是氯气或含氯的分子，其中添加氧化剂和反应经过30分钟至24小时完成，和其中所得溶液在至少40℃-100℃的温度下加热1-24小时。
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