CN101747194B - 芳香维甲酸酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及芳香维甲酸酯的合成方法。以[1-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-乙基]-三苯卤化磷(II)与对甲酰基苯甲酸酯(III)为原料，在憎水有机溶剂中，加入碱水溶液的条件下进行两相反应，即可得到芳香维甲酸酯。本发明的方法反应条件温和，反应时间短，操作简便，成本低，收率高。
Description
技术领域
本发明涉及芳香维甲酸酯的合成方法。
背景技术
芳香维甲酸酯具有较高的药效价值。美国专利US4326055公开了[1-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-乙基]-三苯卤化膦和对乙氧基羰基苯甲醛进行Wittig反应，在惰性气体的保护下于65℃反应12小时得到p-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基1-2-萘基)丙烯基]-苯甲酸乙酯；CN200510020500.2公开了芳香维甲酸乙酯的制备方法，将[1-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-乙基]-三苯溴化膦、对乙氧基羰基苯甲醛加入异丙醇，通入氮气，加热至65℃时，加入乙醇和金属钠，反应11小时后除去溶剂，在剩余物中加入甲醇，分离出固体得芳维甲酸乙酯粗品。上述方法均存在如下缺点：
1、反应条件苛刻，如需要绝对无水条件；
2、需要极强碱，如NaH，醇钠等，操作不安全；
3、反应时间长(11小时)；
4、收率低(40％左右)，成本高。
因而有必要改进芳香维甲酸酯的制备工艺。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺点，提供一种反应条件温和、操作安全、反应时间短，成本较低的芳香维甲酸酯的合成方法。
本发明建立了如下合成方法，在温和的反应条件下，短时间反应即可得到芳香维甲酸酯(式I)：
以[1-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-乙基]-三苯卤化磷(式II)与对甲酰基苯甲酸酯(式III)为原料，在憎水有机溶剂中，加入碱水溶液的条件下进行两相反应：
式中：R选自C1-10烷基、C3-6环烷基、取代烷基；所述C1-10烷基优选是甲基、乙基、丁基，C3-6环烷基优选是环己基，取代烷基优选是苄基。
X选自氯或溴。
所述憎水有机溶剂优选为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或苯。
所述碱水溶液中的碱选自NaOH、KOH、K2CO3、KHCO3、NaCO3、NaHCO3、NH3.H2O、甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺中的一种或多种。
碱的用量为化合物II用量的1～15(摩尔比)；碱水溶液的浓度范围为2％～45％(W/V)；
反应温度根据不同化合物和所用溶剂确定，通常可在40℃～110℃。
化合物II与化合物III的投料摩尔比范围为1：1～2，优选的投料摩尔比范围为1：1.5。
具体的合成步骤如下：
将[1-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-乙基]-三苯卤化磷(II)、对甲酰基苯甲酸酯(III)加入到憎水有机溶剂中，加入碱水溶液，在40℃～110℃搅拌下，进行两相反应约0.5～6小时。反应毕分出有机层，有机层干燥后除去有机溶剂，在剩余物中加入甲醇，析出固体即为4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸或4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸烷酯(I)粗品。粗品热溶解于乙酸乙酯，加入乙醇，析出针状晶体即为纯品。收率为60％～80％，含量(HPLC)99％以上。
本方法与现有技术相比具有以下优点：
1.反应条件温和，不需要无水条件；
2.不使用危险物质NaH，更安全；
3.缩短了反应时间；
4.收率高达80％，含量可达99％以上。
具体实施方式：
以下实施例中所用的原料1-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-乙基]-三苯卤化磷(II)，均根据专利US4326055方法制备。
产物的检测方法是高效液相色谱，所用检测仪器为岛津2010液相色谱仪，检验条件如下：
色谱柱：十八烷基硅烷(150mm×4.6mm 5um)
检测波长：304nm
流动相：甲醇：水＝90：10
进样浓度：200ug/ml
柱温：25℃
实施例1 4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸甲酯的合成(一)
将10g[1-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-乙基]-三苯溴化磷、4.0g对甲氧羰基苯甲醛加入到200ml二氯甲烷中，再加入2％的NaOH水溶液200ml，在40℃条件下搅拌进行两相反应约1h，TLC(展开剂为甲醇：氯仿＝1：5)监测原料反应完毕，反应后分出有机层，有机层干燥后除去有机溶剂。在剩余物中加入60ml甲醇，析出固体即为粗品；将粗品热溶解于20ml乙酸乙酯，加入60ml乙醇，析出针状晶体，得标题化合物；收率61.17％，含量(HPLC)99.47％。
实施例2 4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸甲酯的合成(二)
将10g[1-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-乙基]-三苯溴化磷、5.8g对甲氧羰基苯甲醛加入到300ml二氯甲烷中，再加入33％的NaOH水溶液12ml，在40℃条件下搅拌进行两相反应约5h，TLC(展开剂为甲醇：氯仿＝1：5)监测原料反应完毕，反应后分出有机层，有机层干燥后除去有机溶剂。在剩余物中加入60ml甲醇，析出固体即为粗品，粗品热溶解于20ml乙酸乙酯，加入60ml乙醇，析出针状晶体，得标题化合物，收率79.93％，含量(HPLC)99.20％。
实施例3 4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸甲酯的合成(三)
将9.3g[1-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-乙基]-三苯氯化磷、4.8g对甲氧羰基苯甲醛加入到250ml四氯化碳中，再加入45％的NaOH水溶液10ml，在70℃条件下搅拌进行两相反应约1h，TLC(展开剂为甲醇：氯仿＝1：5)监测原料反应完毕，反应后分出有机层，有机层干燥后除去有机溶剂。在剩余物中加入60ml甲醇，析出固体得粗品，粗品热溶解于20ml乙酸乙酯，加入60ml乙醇，析出针状晶体，得标题化合物，收率71.24％，含量(HPLC)99.30％。
实施例4 4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸甲酯的合成(四)
将10g[1-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-乙基]-三苯溴化磷、5.2g对甲氧羰基苯甲醛加入到200ml三氯甲烷中，再加入40％的KOH水溶液9ml，在60℃条件下搅拌进行两相反应约2h，TLC(展开剂为甲醇：氯仿＝1：5)监测原料反应完毕，反应后分出有机层，有机层干燥后除去有机溶剂。在剩余物中加入60ml甲醇，析出固体得粗品，粗品热溶解于20ml乙酸乙酯，加入60ml乙醇，析出针状晶体，得标题化合物，收率73.87％，含量(HPLC)99.16％。
实施例5 4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸甲酯的合成(五)
将10g[1-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-乙基]-三苯溴化磷、3.4g对甲氧羰基苯甲醛加入到200ml苯中，再加入45％的K2CO3水溶液15ml，在80℃条件下搅拌进行两相反应约1.5h，TLC(展开剂为甲醇：氯仿＝1：5)监测原料反应完毕，反应后分出有机层，有机层干燥后除去有机溶剂。在剩余物中加入60ml甲醇，析出固体得粗品。将粗品热溶解于20ml乙酸乙酯，加入60ml乙醇，析出针状晶体，得标题化合物，收率63.85％，含量(HPLC)99.01％。
实施例6 4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸甲酯的合成(六)
将10g[1-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-乙基]-三苯溴化磷、5.4g对甲氧羰基苯甲醛加入到200ml甲苯中，再加入45％的KHCO3水溶液14ml，在110℃条件下搅拌进行两相反应约0.5h，TLC(展开剂为甲醇：氯仿＝1：5)监测原料反应完毕，反应后分出有机层，有机层干燥后除去有机溶剂。在剩余物中加入60ml甲醇，析出固体得粗品。将粗品热溶解于20ml乙酸乙酯，加入60ml乙醇，析出针状晶体，得标题化合物，收率69.24％，含量(HPLC)99.48％。
实施例7 4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸乙酯的合成
将10g[1-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-乙基]-三苯溴化磷、4.8g对乙氧羰基苯甲醛加入到200ml二氯甲烷中，再加入30％的NaOH水溶液12ml，在40℃条件下搅拌进行两相反应约4h，TLC(展开剂为甲醇：氯仿＝1：5)监测原料反应完毕，反应后分出有机层，有机层干燥后除去有机溶剂。在剩余物中加入60ml甲醇，析出固体得粗品。将粗品热溶解于20ml乙酸乙酯，加入60ml乙醇，析出针状晶体即为标题化合物纯品，收率80.15％，含量(HPLC)99.32％。
实施例8 4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸丁酯的合成
将10g[1-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-乙基]-三苯溴化磷、5.5g对丁氧羰基苯甲醛加入到200ml二氯甲烷中，再加入10％的NaOH水溶液40ml，在40℃条件下搅拌进行两相反应约1h，TLC(展开剂为甲醇：氯仿＝1：5)监测原料反应完毕，反应后分出有机层，有机层干燥后除去有机溶剂。在剩余物中加入60ml甲醇，析出固体粗品，将粗品热溶解于20ml乙酸乙酯，加入60ml乙醇，析出针状晶体即为标题化合物纯品，收率77.26％，含量(HPLC)99.52％。
实施例9 4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸苄酯的合成
将10g[1-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-乙基]-三苯溴化磷、8.4g对苄氧羰基苯甲醛加入到250ml二氯甲烷中，再加入20％的氨水溶液100ml，在40℃条件下搅拌进行两相反应约3h，TLC(展开剂为甲醇：氯仿＝1：5)监测原料反应完毕，反应后分出有机层，有机层干燥后除去有机溶剂。在剩余物中加入60ml甲醇，析出固体得粗品，将粗品热溶解于20ml乙酸乙酯，加入60ml乙醇，析出针状晶体即为标题化合物纯品，收率80.31％，含量(HPLC)99.14％。
实施例10 4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸环已酯的合成
将10g[1-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-乙基]-三苯溴化磷、9.4g对环己氧羰基苯甲醛加入到200ml三氯甲烷中，再加入三乙胺5ml、水155ml，在60℃条件下搅拌进行两相反应约1h，TLC(展开剂为甲醇：氯仿＝1：5)监测原料反应完毕，反应后分出有机层，有机层干燥后除去有机溶剂。在剩余物中加入60ml甲醇，析出固体得粗品，将粗品热溶解于20ml乙酸乙酯，加入60ml乙醇，析出针状晶体即为标题化合物纯品，收率75.51％，含量(HPLC)99.34％。
Claims (6)
1.化合物I的制备方法，以化合物II与化合物III为原料，其特征为：将反应原料先加入憎水有机溶剂中，再加入碱水溶液，进行两相反应0.5~6小时，反应温度是40℃～110℃，
式中：R选自C1-10烷基、C3-6环烷基、苄基；X选自氯或溴。
2.权利要求1所述的方法，所述C1-10烷基选自甲基、乙基或丁基，所述C3-6环烷基是环己基。
3.权利要求1或2所述的方法，所述憎水有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或苯。
4.权利要求1或2所述的方法，所述碱水溶液中的碱选自NaOH、KOH、K2CO3、KHCO3、Na2CO3、NaHCO3、NH3.H2O、甲胺、乙胺、二乙胺或三乙胺中的一种或多种。
5.权利要求1或2所述的方法，化合物Ⅱ与化合物III的投料摩尔比范围为1﹕1～2。
6.权利要求1或2所述的方法，化合物Ⅱ与碱的投料摩尔比范围为1﹕1～15。
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