CN102336660B - 一种取代二苯乙烯衍生物合成方法 - Google Patents

一种取代二苯乙烯衍生物合成方法 Download PDF

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Abstract

式(I)化合物的合成方法。式(II)化合物经相转移催化剂反应，生成式(III)化合物，然后将式(III)化合物直接水解得到。

Description

一种取代二苯乙烯衍生物合成方法
技术领域
本发明涉及一种取代二苯乙烯衍生物的合成方法，特别是一种采用相转移催化反应进行合成的方法。
背景技术
式(I)化合物具有较高的药用价值。
现有技术中对式(I)化合物有以下合成方法：
专利GB2010836、CN1830950A合成路线如下：
其共同缺点是：反应条件苛刻(例如：绝对无水，需NaH、醇钠等强碱)，反应时间长，不易操作。
SimoniD等(BioMedChemLett，2000，10：2669-2674)报道的合成方法为：
上述合成方法有两个缺点：一是产物芳维A酸酯的顺反异构体为E/Z＝7∶3，无药效价值的顺式异构体比例很大；二是正丁基锂的使用安全性很差，生产中易出现安全事故。
本申请人的中国专利申请2008102390887《芳香维甲酸酯的合成方法》，其合成路线为：
R基团可以是甲基，乙基，丁基，苄基等
该合成方法是两相反应，得到的是式(I)化合物的酯，虽在合成路线上有较大的创新，但没有加入相转移催化剂，其收率比加入相转移催化剂的收率低5～10％，反应时间亦较长。
发明内容
本发明的目的是优化反应条件，提供一种反应条件温和、操作安全、产率较高的取代二苯乙烯衍生物合成方法。
具体目的是在Wittig反应中，通过改变反应条件，不使用正丁基锂，消除生产中不安全因素，并且提高产物中反式二苯乙烯衍生物酯异构体所占比例。
本发明摸索的取代二苯乙烯衍生物式(I)化合物合成方法是式(II)化合物经相转移催化反应后水解制得。
即式(II)化合物在相转移催化剂作用下与对烷氧羰基苯甲醛在碱性水溶液和有机溶剂两相反应溶液中进行Wittig反应，生成式(III)化合物(二苯乙烯衍生物酯)，然后将式(III)化合物经碱水解得到式(I)。
所述相转移催化剂选自季铵盐(四级铵盐)、季鏻盐、冠醚，优先选用四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、甲基三辛基氯化铵、氯化苄基三乙铵、18-冠-6；从成本考虑优选四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、氯化苄基三乙铵。
所述碱性水溶液中碱的浓度是2％～65％(W/V)，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾；优先选用氢氧化钠、氢氧化钾；
所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1，2二氯乙烷、甲苯，苯等；
反应温度范围为0～110℃；
所述碱水解的方法按本领域技术人员常规方法进行。
合成路线为：
其中：
R1～R4分别选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基；
R5选自苄基、取代苄基或1-6个碳的烃基。
在生产实践中，两步反应可以在一个反应容器中连续进行，即采用所谓“一锅煮法”制得，第一步反应结束后无需分离和纯化中间产物式(III)，直接进行水解，简化了操作步骤。
本方法与现有技术相比具有以下优点：
1、收率高
采用相转移催化剂进行Wittig催化反应，与不加催化剂相比，收率一般高出5％～10％。
2、所需的反式异构体产物比例高
经HPLC监控反应可知，制备出二苯乙烯衍生物酯的顺反异构体比例为：E/Z＞9∶1。
3、安全
避免使用危险化学试剂正丁基锂的使用，生产安全性大大提高。
4、操作方便
不需分离中间产物，Wittig、水解两步反应“一锅煮”制得，适合工业化生产。
具体实施方式：
为使本领域专业技术人员更加全面地理解本发明，下面将结合实施例对本发明的方法举例详述，但不以任何方式限制本发明。
本发明所使用的主要分析检测仪器：
液相色谱仪：日本岛津LC-2010
液质仪：美国AB公司API3000
实施例1～3取代二苯乙烯衍生物的制备
反应式和相关信息如下：
三个实施例中，R1、R2、R3和R4均为甲基，其他信息见下表：
实施例 R5 相转移催化剂 碱
1 CH3 四丁基溴化铵 NaOH
2 CH2CH3 四丁基溴化铵 NaOH
3 CH2PH 氯化苄基三乙胺 Na2CO3
实施例1取代二苯乙烯衍生物的制备(一)有无相转移催化剂的比较
1、有相转移催化剂存在
1)制备式III
避光条件下，在10ml单口瓶中，加入3ml二氯甲烷，558mg[1-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-乙基]-三苯溴化膦，246mg对甲氧羰基苯甲醛，16mg四丁基溴化铵，搅拌溶解后，加入200mg氢氧化钠与400mg水配成的氢氧化钠溶液，升温至回流。回流反应1小时后，HPLC监控反应，直至中间体[1-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-乙基]-三苯溴化膦/中间体4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸甲酯(峰面积比)＜5％，其中芳维A酸酯的顺反异构体E/Z＞9∶1，停止反应。
2)直接水解，得到式I
反应液减压蒸出溶剂至断流，加入2ml乙醇，250mg氢氧化钠和4ml水配成的氢氧化钠溶液，搅拌条件下，油浴升温至回流。回流反应2小时后，HPLC监控反应，直至原料中间体4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸甲酯反应完。反应完后反应液用冰水降温至40℃，将反应液倒入5ml水中，用0.5N稀硫酸调pH＝2～6，析出固体，搅拌条件加入20ml二氯甲烷溶解固体，分出二氯甲烷层，水层用2×10ml二氯甲烷提取，合并有机层，2×20ml去离子水洗有机层，2g无水硫酸镁干燥有机层，过滤，旋蒸出大部分溶剂，加入2ml乙醇，大量白色固体析出，冷却至-10℃，过滤，滤饼用0.5ml乙醇洗涤，抽干，50℃减压烘干得白色固体4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸273mg，收率78.3％，HPLC纯度98.9％，MS(M-H)：347.2。
2、无相转移催化剂存在的比较实验
制备式III时，不加入16mg四丁基溴化铵，回流反应2小时，其余同有相转移催化剂存在反应。
得产物白色固体4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸252mg，收率72.3％，HPLC纯度98.6％，MS(M-H)：347.2。
3、比较结论，加入相转移催化剂后，反应时间缩短了一半，收率提高6％，产物纯度也有所提高。
实施例2取代二苯乙烯衍生物的制备(二)
避光条件下，在10ml单口瓶中，加入3ml二氯甲烷，558mg[1-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-乙基]-三苯溴化膦，267mg对乙氧羰基苯甲醛，16mg四丁基溴化铵，搅拌溶解后，加入200mg氢氧化钠与400mg水配成的氢氧化钠溶液，升温至回流。回流反应1小时后，HPLC监控反应，直至中间体[1-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-乙基]-三苯溴化膦/中间体4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸乙酯(峰面积比)＜5％，停止反应。反应液减压蒸出溶剂至断流，加入2ml乙醇，250mg氢氧化钠和4ml水配成的氢氧化钠溶液，搅拌条件下，油浴升温至回流。回流反应1小时后，HPLC监控反应，直至原料中间体4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸乙酯反应完。反应完后反应液用冰水降温至40℃，将反应液倒入5ml水中，用0.5N稀硫酸调pH＝2～6，析出固体，搅拌条件加入20ml二氯甲烷溶解固体，分出二氯甲烷层，水层用2×10ml二氯甲烷提取，合并有机层，2×20ml去离子水洗有机层，2g无水硫酸镁干燥有机层，过滤，旋蒸出大部分溶剂，加入2ml乙醇，大量白色固体析出，冷却至-10℃，过滤，滤饼用0.5ml乙醇洗涤，抽干，50℃减压烘干得白色固体4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸279mg，收率80.1％，HPLC纯度99.1％，MS(M-H)：347.2。
实施例3取代二苯乙烯衍生物的制备(三)
避光条件下，在1L三口反应瓶中，加入300ml三氯甲烷，112g[1-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-乙基]-三苯溴化膦，72g对苄氧羰基苯甲醛，4.6g氯化苄基三乙铵，搅拌溶解后，加入106g碳酸钠与300ml水配成的碳酸钠溶液，升温至回流。回流反应2小时后，HPLC监控反应，直至中间体[1-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-乙基]-三苯溴化膦/中间体4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸苄酯(峰面积比)＜5％，停止反应。反应液减压蒸出溶剂至断流，加入200ml乙醇，60g氢氧化钾和400ml水配成的氢氧化钾溶液，搅拌条件下，油浴升温至回流。回流反应2小时后，HPLC监控反应，直至原料中间体4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸苄酯反应完。反应完后反应液用冰水降温至40℃，将反应液倒入1L水中，用70ml乙酸和140ml去离子水调pH＝2～6，析出固体，搅拌条件加入500ml二氯甲烷溶解固体，分出二氯甲烷层，水层用2×250ml二氯甲烷提取，合并有机层，2×500ml去离子水洗有机层，200g无水硫酸镁干燥有机层，过滤，旋蒸出大部分溶剂，加入200ml甲醇，析出大量白色固体，在-10℃条件下冷冻1小时，过滤，滤饼用50ml冰甲醇洗涤，抽干，50℃减压烘干得白色固体4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸55.4g，收率79.5％，HPLC纯度98.7％，MS(M-H)：347.2。
实施例44-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，8-二甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸的制备
避光条件下，在1L三口反应瓶中，加入300ml甲苯，106g[1-(5，6，7，8-四氢-5，8-二甲基-2-萘基)-乙基]-三苯溴化膦，53g对乙氧羰基苯甲醛，4.2g四丁基氯化铵，搅拌溶解后，加入56g氢氧化钾与150ml水配成的氢氧化钾溶液，升温至回流。回流反应2小时后，HPLC监控反应，直至中间体[1-(5，6，7，8-四氢-5，8-二甲基-2-萘基)-乙基]-三苯溴化膦/中间体4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，8-二甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸乙酯(峰面积比)＜5％，停止反应。反应液减压蒸出溶剂至断流，加入200ml乙醇，40g氢氧化钾和400ml水配成的氢氧化钾水溶液，搅拌条件下，油浴升温至回流。回流反应1小时，HPLC监控反应，直至原料中间体4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，8-二甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸乙酯反应完。反应完后反应液用冰水降温至40℃，将反应液倒入1L水中，用75ml乙酸和150ml去离子水调pH＝2～6，析出固体，搅拌条件加入500ml二氯甲烷溶解固体，分出二氯甲烷层，水层用2×250ml二氯甲烷提取，合并有机层，2×500ml去离子水洗有机层，200g无水硫酸镁干燥有机层，过滤，旋蒸出大部分溶剂，加入200ml甲醇，析出大量白色固体，在-10℃条件下冷冻1小时，过滤，滤饼用50ml冰甲醇洗涤，抽干，50℃减压烘干得白色固体4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，8-二甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸52g，收率81.2％，HPLC纯度99.2％，MS(M-H)：319.2。
实施例54-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，8-二异丙基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸的制备
避光条件下，在1L三口反应瓶中，加入300ml二氯甲烷，117g[1-(5，6，7，8-四氢-5，8-二异丙基-2-萘基)-乙基]-三苯溴化膦，72g对苄氧羰基苯甲醛，2.7g18-冠-6，搅拌溶解后，加入40g氢氧化钠与80ml水配成的氢氧化钠溶液，升温至回流。回流反应2小时后，HPLC监控反应，直至中间体[1-(5，6，7，8-四氢-5，8-二异丙基-2-萘基)-乙基]-三苯溴化膦/中间体4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，8-二异丙基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸苄酯(峰面积比)＜5％，停止反应。反应液减压蒸出溶剂至断流，加入200ml乙醇，40g氢氧化钠和500ml水配成的氢氧化钠溶液，搅拌条件下，油浴升温至回流。回流反应2小时后，HPLC监控反应，直至原料中间体4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，8-二异丙基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸苄酯反应完。反应完后反应液用冰水降温至40℃，将反应液倒入1L水中，用75ml乙酸和150ml去离子水调pH＝2～6，析出固体，搅拌条件加入500ml二氯甲烷溶解固体，分出二氯甲烷层，水层用2×250ml二氯甲烷提取，合并有机层，2×500ml去离子水洗有机层，200g无水硫酸镁干燥有机层，过滤，旋蒸出大部分溶剂，加入200ml甲醇，析出大量白色固体，在-10℃条件下冷冻1小时，过滤，滤饼用50ml冰甲醇洗涤，抽干，50℃减压烘干得白色固体4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，8-二异丙基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸60g，收率79.7％，HPLC纯度98.6％，MS(M-H)：375.2。

Claims (2)

1.式(Ⅰ)化合物的制备方法，在碱性水溶液和有机溶剂两相体系中，式(Ⅱ)化合物与p-CHOC6H4CO2R5进行反应，生成式(Ⅲ)化合物，然后将式(Ⅲ)化合物加碱水解；
其特征是：
1)反应在选自季铵盐、季鏻盐、冠醚的相转移催化剂存在下进行；
2)两步反应在一个反应容器中连续进行，第一步反应结束后不经分离和纯化中间产物式(Ⅲ)，直接加碱水解；
3)所述的碱性水溶液中碱的浓度是2％～65％(W/V)，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾；
4)所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2二氯乙烷、甲苯或苯；
式中；R1～R4分别选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基；R5选自苄基、取代苄基或1-6个碳的烃基。
2.权利要求1所述的制备方法，所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、甲基三辛基氯化铵、氯化苄基三乙铵或18-冠-6。
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