CN101444549B - 一种用于预防或治疗血脂代谢紊乱的植物提取物组合物及其应用 - Google Patents

一种用于预防或治疗血脂代谢紊乱的植物提取物组合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于预防或治疗血脂代谢紊乱的植物提取物组合物，属于制药技术领域。本发明提供的植物提取物组合物包括以下重量份数的组分：齐墩果酸3～10份、丹酚酸1～5份、丹参素1～5份、小檗碱1～3份、三七总皂苷1～5份、白术多糖1～5份、桃叶珊瑚苷1～3份、大蓟总黄酮1～5份、佛手多糖1～5份、三七多糖1～5份、黄酮类化合物1～5份。本发明还提供了所述植物提取物在制备预防或治疗血脂代谢紊乱相关疾病的药物制剂中和在制备辅助预防或治疗血脂代谢紊乱相关疾病的保健食品中的应用。本发明提供的植物提取物组合物拓宽了已有技术在药物制剂领域中的应用，显著提高了生物利用度，增加了用药的有效性、稳定可控性、方便性和安全性。

Description

一种用于预防或治疗血脂代谢紊乱的植物提取物组合物及其应用
技术领域
本发明涉及一种植物提取物组合物及其应用，具体地说是一种用于预防或治疗血脂代谢紊乱的植物提取物组合物，属于制药技术领域。
背景技术
“复方贞术调脂方”(FTZ)，是一种中药组合物，用于治疗高脂血症，取得理想疗效，临床总有效率达91％。全方由女贞子、白术、佛手、杜仲、大蓟、丹参、黄连、三七8味中药组成。方中重用女贞子，养肝肾之阴为君药；白术益气健脾、燥湿利水，以祛痰浊，与女贞子相配，则脾肾双补；杜仲补益肾阳，与女贞子相配，双补肾之阴阳，共成水火既济之剂，使补肾之效尤著，而无滋腻或助火之虞；佛手能舒肝理气、燥湿化痰，善清血中之痰浊，使气机调畅。与白术相配，理气化痰祛湿之效尤著。与白术、杜仲共为臣药；大蓟凉血祛瘀解毒；丹参活血祛瘀兼养血；三七散瘀止血不留瘀；黄连一味兼具清热燥湿解毒之功效，共为佐药。诸药合用，集健脾益肾、舒肝理气、清热化痰、祛瘀解毒功效于一方。温凉并济，扶正祛邪并举，全方补中有行，补而不腻，祛邪而不伤正气，使“虚”、“郁”、“痰”、“瘀”、“毒”得解，诸症可愈。该组方FTZ已获国家发明专利授权，专利号：ZL200410051250.4。虽然复方贞术调脂方有良好的血脂调节和抗动脉硬化功能和临床疗效，但是由于是中药复方制剂，以中草药制成，其成分较复杂，其有效成分并不清楚，不易量化，实际应用中其产品质量难于获得有效控制，最终将影响产品的临床疗效的稳定性，且用于制备药物制剂的剂型不能多样化，应用范围有限。
本发明的目的在于克服已有技术的不足，提供一种成份易于量化，质量易于控制的植物提取物组合物。
发明内容
本发明的另一目的是提供上述植物提取物组合物的在制备药物制剂中的应用。
本发明还有一个目的是提供上述植物提取物组合物在制备保健食品中的应用。
本发明通过下述技术方案实现上述目的：
一种植物提取物组合物，包括以下重量份数的组分：齐墩果酸3～10份、丹酚酸1～5份、丹参素1～5份、小檗碱1～3份、三七总皂苷1～5份、白术多糖1～5份、桃叶珊瑚苷1～3份、大蓟总黄酮1～5份、佛手多糖1～5份、三七多糖1～5份、黄酮类化合物1～5份。
所述的黄酮类化合物是山柰酚、槲皮素和芹菜素重量等比例的混合物。
上述植物提取物组合物在制备预防或治疗血脂代谢紊乱相关疾病的药物制剂中的应用。
上述应用中所述的药物制剂可以是颗粒剂、片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、酏剂或其他口服制剂。
上述植物提取物组合物在制备辅助预防或治疗脂代谢紊乱相关疾病的保健食品中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明提供的植物提取物组合物进一步拓展了复方贞术调脂方有效成分群的应用范围，为预防或治疗脂代谢相关疾病提供了一种新途径；
(2)本发明提供的植物提取物组合物大大拓宽了复方贞术调脂方在药物制剂领域中的应用，显著提高了复方贞术调脂方有效成分的生物利用度，动物体内试验表明，组合物对实验性高脂血症有明显降脂作用，并能降低胆固醇的作用，改善脂质代谢，并且没有观察到明显副作用，增加了用药的安全性。
(3)本发明提供的植物提取物也可以通过化学合成得到，因此相对于直接提取自植物的物质，纯度明显提高，而且由于以化合物形式存在，并非直接以草药制药，因此制得的药物制剂质量稳定可控，杂质相对于草药直接入药大幅减少，提高了药物的有效性，也使得药物的服用更加方便。
附图说明
图1是实施例3中植物提取物组合物促进L-O2肝细胞脂蛋白脂酶基因LPL mRNA表达的试验结果图。
图2是实施例3中植物提取物组合物促进L-O2人正常肝细胞中肝脂酶HLmRNA的表达试验结果图。
图3是实施例3中植物提取物组合物对HMG-CoA还原酶活性的抑制作用试验结果图。
具体实施方式
本发明所述的植物提取物组合物可用字母表示为FTZEC。
实施例1
按总重15kg计算，取齐墩果酸3.5份、丹酚酸1.5份、丹参素1.5份、小檗碱1.5份、三七总皂苷1.5份、白术多糖1.5份、桃叶珊瑚苷1.5份，大蓟总黄酮1份、佛手多糖1.5份、三七多糖1份、黄酮混合物1.5份，混匀制得本发明植物提取物组合物(简称FTZEC)。
上述组合物加淀粉10kg，糊精10kg，混匀，加75％酒精制粒，80℃干燥，加硬脂酸镁适量，压片，包薄膜衣，制得FTZEC片剂约50万片(70mg/片)，每片含FTZEC组合物30mg。
实施例2急性毒性和长期毒性试验
(1)小鼠急性毒性试验：将120只19～21g NIH小鼠(雌雄各半)分成6组，每组20只，分别以五种不同剂量的本发明物FTZEC口服灌胃(p.o.)给药，生理盐水(NS)阴性对照。观察小鼠的反应并记录每组小鼠的死亡数目，采用Microsoft Excel的线性回归软件，根据对数剂量与经验概率单位绘制直线，计算LD50。本发明物FTZEC对小白鼠口服灌胃的LD50分别为10.88～12.50g/kg。
(2)大鼠长期毒性实验：取Wistar大鼠120只雌雄各半分成4组，每组30只，分别p.o.给予3.0g/kg、1.50g/kg、0.75g/kg本发明植物提取物组合物，NS阴性对照p.o.生理盐水。连续给药180天，三个剂量组大鼠均未见明显血象、心肺肝肾功能及神经系统功异常，也未见心、肺、脾、胃、大脑、肠等重要器官有明显病理变化。
结论：本发明的植物提取物组合物毒性很低、安全性高。
实施例3药效试验
考察本发明植物提取物组合物对血脂代谢关键酶基因表达和活性的影响。
1.1方法
1.1.1对L-O2肝细胞脂蛋白脂酶(LPL)和肝脂酶(HL)活性的影响
按常规培养L-O2人正常肝细胞，待细胞融合后分别加入各种不同浓度的FTZCE组合物，继续培养一定时间后，收集细胞制成细胞匀浆，用LPL/HL检测试剂盒(南京建成生物工程研究所)，采用比色法检测LPL/HL活性，研究上述不同FTZEC组合对LPL酶活性的影响，比较不同浓度FTZEC作用下的肝细胞中LPL/HL酶活性；另用RT-PCR法测定肝细胞中LPL及HL酶基因表达情况，观察FTZEC对肝细胞中LPL/HL酶基因表达的影响。
1.1.2对HMGCoA还原酶活性抑制实验
用上述不同FTZEC组合进行体外HMGCoA还原酶酶活性抑制实验，测定并计算出它们对HMGCoA还原酶抑制的IC50，并与普伐他汀对比。
1.2统计方法:数据以均值±标准差表示，用方差分析方法进行显著性检验。
1.3实验结果
1.3.1对肝细胞脂蛋白酯酶/肝脂酶的影响
不同剂量FTZEC和FTZ处理后肝细胞脂蛋白酯酶和肝脂酶活性显著增加(P<0.01)，且有明显剂量依赖性的增强，结果见表1。说明本发明植物提取物组合物(FTZEC)对肝细胞脂蛋白酯酶和肝脂酶活性具有显著提高作用。
表1 不同药物对L-O2细胞LPL和HL活性的影响酶活力单位(g FFA/mL上清液·h)
组别 浓度  (ug/ml) n LPL活性 HL活性
正常组 0 7 12.63±0.67 5.16±0.46
FTZ 10.0 7 14.65±2.52* 6.65±1.32*
FTZ 50.0 7 16.62±3.05** 7.32±1.55**
FTZEC1 10.0 7 15.98±3.12* 7.08±2.12*
FTZEC1 50.0 7 17.65±3.02** 7.85±2.32**
FTZEC1 100.0 7 18.18±3.51** 8.08±2.31**
FTZEC2 50.0 7 16.60±2.22** 7.69±2.02**
FTZEC3 50.0 7 16.41±3.15** 7.61±2.15**
非诺贝特 50.0 7 16.95±3.02** 7.75±1.92**
注：1)同正常对照组相比，*P<0.05；**P<0.01。
2)FTZ：复方贞术调脂方提取物，
正常组肝细胞肝脂酶基因表达正常，不同剂量FTZEC处理后肝细胞肝脂酶基因表达显著增加(P<0.01)，说明本发明植物提取物组合物(FTZEC)对肝脂酶基因表达有明显促进作用(P<0.01)，试验结果见图1和图2。
图1显示FTZEC对L-O2肝细胞脂蛋白脂酶基因表达有明显促进作用。图1中Lane1为非诺贝特组；Lane2为FTZ组；Lane3为正常对照组；Lane4为FTZEC低剂量组；Lane5为FTZEC中剂量组；Lane6为FTZEC高剂量组。
图2显示FTZEC和FTZ不同时间下对L-O2肝细胞肝脂酶基因表达促进作用。图2中Lane1为3hrs的空白对照；Lane2是3hrs FTZEC组；Lane3是6hrs空白对照；Lane4是6hrs FTZEC组；Lane5为6hrs FTZ对照；Lane6是12hrs空白对照；Lane7是12hrsFTZEC组；Lane8是12hrs FTZ对照组。
1.3.2对HMG-CoA还原酶活性的抑制作用
用大白鼠肝细胞微粒体制成HMG-CoA还原酶溶液、HMG-CoA还原酶的活性测定则采用文献方法进行。分别测定各组酶活性，求出FTZEC对HMG-CoA还原酶酶活性的IC50(μg/ml)。
结果见图3和表2，结果表明FTZEC能明显降低大鼠HMG-CoA还原酶酶活性，且呈剂量依赖性关系。FTZEC可抑制HMG-CoA还原酶的活性，不仅阻碍胆固醇合成关键原料HMG-CoA的合成，而且抑制胆固醇的生物合成，产生降胆固醇作用。
表2 FTZEC对-HMG-CoA还原酶活性的IC50(μg/ml)
实施例4考察FTZEC对饮食性高血脂模型动物血脂代谢的影响
1.实验材料
1.1药品与试剂
FTZEC组合物：同实施例1
FTZ：复方贞术调脂方提取物，
总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇测定试剂盒。
1.2动物
清洁级SD大鼠、体质量(180-225g)，由南方医科大学省实验动物中心提供。
纯种新西兰雌兔、体质量(1.80-2.20kg)，由广东省实验动物中心提供。
2.实验方法
2.1对饮食性高血脂模型大鼠的血脂的影响
观察不同剂量的FTZEC对高脂血症整体动物大鼠血清TC、TG、LDL-C，HDL-C的影响
按文献报道方法复制并确认高血脂大鼠动物模型成功。
将动物随机分组：将96只大鼠编号称重后随机分为8组，每组12只，设定①空白正常对照组；②高脂模型组；③FTZ组；④洛伐他丁组；⑤非诺贝特组；⑥⑦⑧依次为FTZEC高、中、低剂量各实验组。除正常对照组自由摄取普通饲料外，其余组分别在此基础上每天上午按10mL/kg量灌胃给予高脂乳剂，4h后给予相应的药物，其中正常组、模型组给予等量生理盐水，连续给药8周，禁食1d(不禁水)，第2天清晨末次给药1h后先从眼眶静脉丛取血，离心、分离血清，分别测定TC、TG、HDL-C、LDL-C。
2.2.对高脂血症新西兰雌兔整体动物模型的血脂代谢的影响
纯种新西兰雌兔去势术+0.5％胆固醇饲料+静注牛血清白蛋白造模。实验动物纯种新西兰长毛兔49只，雌性，体重1.8-2.2kg，月龄3-4月，由广东省实验动物中心提供。给家兔灌服高脂饲料(高脂饲料的配置比例为：胆固醇0.5％，猪油3％，基础饲料96.5％)。实验兔经过1周适应性喂养后随机分成四大类组：①假手术对照组；②去势高脂模型组和给药各组：③复方贞术调脂方FTZ组；④洛伐他丁组；⑤非诺贝特组；⑥FTZEC大剂量组、⑦FTZEC小剂量组；每组7只。假手术组行假性手术(在卵巢周围切取 一小块脂肪组织)，不切除卵巢，术后予普通市售饲料(120-150g/d)；其余6组:模型组和各给药组家兔实施经腹切除双侧卵巢摘除术，上述动物术后予喂饲高脂饲料(120-150g/d)，并给牛血清白蛋白(250mg/kg)静脉注射(1次/4周)。复方贞术调脂方FTZ组(相当于临床成人日剂量的5倍)和FTZEC组等给药若干组每天灌胃给药；对照、模型组予同体积的生理盐水和灌胃。实验第12周测体重，血脂测定于12周经耳动脉采血2mL，每次采血前禁食16h。全血标本室温静置3h，2200r/min离心15min，上层血清分装后一20℃保存备用。血清总胆固醇、甘油三酯、HDLC和LDLC的检测采用全自动生物化学分析仪，步骤参照试剂盒说明书进行。血浆OX-LDL测定采用ELISA法，按试剂盒说明书操作。
2.3统计学方法
数据用x±s表示，用SSP10.0软件进行方差分析和均数间多重比较。
3结果
3.1对饮食高血脂模型大鼠的血脂的影响
结果表明，FTZEC可明显降低饮食高血脂模型小鼠血清中总胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白胆固醇，明显升高高密度脂蛋白，有调节血酯的作用，见表3：
表3 FTZEC对饮食高血脂模型大鼠的血脂的影响
注：与对照组比较**P<0.01；与STZ模型组的比较，F＝3.82，▲P<0.05， ▲▲p<0.01。
3.2对饮食高血脂模型新西兰雌兔的血脂的影响
结果表明，FTZEC可明显降低饮食高血脂模型去势新西兰雌兔血清 中总胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白胆固醇，明显升高高密度脂蛋白，有调节血酯的作用，见表4：
表4 FTZEC对饮食高血脂模型新西兰雌兔的血脂的影响
Figure G2008101983616D00081
注：与对照组比较*P<0.01；与模型组的比较，F＝3.82，▲P<0.05，▲▲p<0.01。
总之，FTZ和FTZEC对饮食高血脂模型大鼠/家兔都有明显降血脂作用，且呈现一定的量效关系。防治实验性血脂代谢紊乱的作用，其作用机理可能包括：
(1)本发明FTZEC经过系列动物实验研究表明，该方降脂疗效显著，同时兼具预防和治疗高血脂双重作用，除能影响脂代谢关键酶，有效调节血脂外，还具有改善血液流变学、抗氧化、抗动脉粥样硬化等多重作用。
(2)研究结果已证明，FTZEC能大大增强高脂模型大鼠血清中LPL和HL酶活性，促进模型大鼠肝脏细胞HL mRNA的表达。
(3)抗氧化、清除自由基、防止脂质过氧化
FTZEC中所含多酚成分有一定的清除自由基的活性，能抑制脂质过氧化，能减少Ox-LDL的形成。
(4)拮抗炎症因子的作用：
一些炎症因子对于动脉硬化的发生起着重要的作用，肿瘤坏死因子(TNF-α)能增加FFA的输出，导致血管内皮增生，动脉硬化。FTZEC所含丹参素、丹酚酸、黄酮等成分能抑制ICAM-1和TNF-α激活的细胞黏附， 拮抗这2种细胞因子的作用，并抑制TNF-α、ICAM-1诱导血管内皮细胞的凋亡，从而发挥抗动脉硬化作用。
实施例5防治高血脂和糖脂综合症的临床验证
FTZEC治疗高脂血60例分析，临床使用实施例1制得的片剂。
试验参照中华人民共和国卫生部《中药新药治疗高脂血症的临床研究指导原则》进行。
1临床资料
60例患者均系根据(1985年)诊断标准确诊的高脂血症住院或患者，其中，门诊40例，住院20例；随机分为两组，治疗组30例中，男16例，女14例；年龄39～65岁，平均年龄(51.3±8.6)岁＂高血脂病程3～15年，平均病程(6.8±2.9)年；合并高血脂症者19例，冠心病者10例、高血压者12例；对照组30例中，男15例，女15例；年龄38～65岁；平均年龄(51.5±6.8)岁；高血脂病程2.5～16年，平均病程(6.9±3.1)年；合并高血脂症者20例，冠心病者9例、高血压者10例。两组在性别、年龄、病程、并发症方面经统计学处理，无显著差异(P>0.05)，具有可比性。
2诊断标准
西医诊断标准(根据1999年WHO专家咨询报告)：
血浆总胆固醇(TC)≥6.0mmol/L、及血浆总甘油三酯(TG)≥0.54mmol/L，血浆高密度脂蛋白(HDL-C)≤1.04mmol/L
高压血参照1999年世界卫生组织/国际高血压联盟关于高血压的分类分期方法制定。
中医诊断标准参照中华人民共和国卫生部《中医新药治疗高血脂的临床研究指导原则》。凡具有或咽干口燥，倦怠乏力、多食易饥、口渴喜饮、气短懒言、五心烦热、心悸失眠、胸胁疼痛、尿赤便秘、舌质红或黯红、淡紫或有瘀点瘀斑，脉沉细或弦涩，中医辨证为气阴两虚、血瘀脉络证者。
3治疗方法
治疗组服用实施例1制得的片剂，每次1片，每天2次，2个月为1疗程，其间停用其它降血脂药和降血压药。对照组采取普伐他汀钠片治疗，每次1片，每天1次，2个月为1疗程，。两组患者均进行高血脂教育、饮食控制、适量运动。全部病例观察2个月
4观察指标
治疗前后测血压和血脂：总胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白及血流变(毛细血管全血：肝肾功能、尿常规、治疗期间2、4、6周同时检测血压。
5临床疗效
5.1疗效判定标准：参照《中药新药治疗高脂血症临床研究指导原则》制定。
5.2血脂疗效判定标准临床控制:实验室各项检查恢复正常。显效:血脂检测达到以下任一项者：TC下降≥20％，TG下降≥40％，HDL-C上升≥0.26mmol/L。有效:血脂检测达到以下任一项者:TC下降≥10％但<20％，TG下降≥20％但<40％，HDL-C上升≥0.104mmol/L但<0.26mmol/L。无效:血脂检测未达到以上标准者。注:混合型高脂血症疗效判定时，若两指标不一致时，以疗效低者为最终判定结果。
两组患者治疗后空腹及餐后2小时血脂总胆固醇、甘油三酯在治疗组治疗后有明显下降，与对照组比较有显著差异(P<0.01)对照组治疗后虽有所下降，但无显著差异，说明FTZEC治疗高血脂在改善血脂有显著疗效。病人治疗前后血脂、血流变指标变化情况见表5、表6和表7：
表5 FTZEC片对高血脂病人血脂指标的影响
表6 FTZEC片对高血脂疗效统计
Figure G2008101983616D00102
注：与普伐他汀组比较，*)P<0.05，**)P<0.01。
病人治疗前后血液流学变化见表7。说明本发明植物提取物组合物治疗高血脂、在改善高血脂病人血液流变学指标方面有显著疗效。
表7 治疗组与对照组治疗前后血液流变学变化
注：与本组治疗前比较**P<0.01，与对照组治疗后的比较，▲P<0.05
结论：FTZEC是经现代中药药理研究证实具有降脂、改善脂质代谢的作用。对实验性高脂血症有明显降低甘油三酯和胆固醇的作用，改善脂质代谢，降低LDL-C和升高HDL-C作用，并与普伐他汀和非诺贝特有相似作用。
临床研究结果表明，本发明植物提取物组合物FTZEC具有显著的降脂、改善脂质代谢和血液流变学的作用。治疗高血脂及脂代谢紊乱相关疾病临床疗效确切。
实施例6
用HPLC方法测定实施例1中制得的片剂，每片中各有效成分含量测定结果见表8：
表8 FTZEC片HPLC含量测定结果
采用实施例1制得的片剂进行临床治疗高脂血症，每天2次，每次1片，连服60天，结果病人血脂总胆固醇、甘油三酯在治疗组治疗后有明显下降，降血脂总有效率为93.3％，与对照组比较有显著差异(P<0.01)。
实施例7
制备本发明所述组合物7.2kg，取齐墩果酸3份、丹酚酸1份、丹参素1份、小檗碱1份、三七总皂苷1份、桃叶珊瑚苷1份、白术多糖2份、大蓟总黄酮2份、佛手多糖2份、三七多糖2份、黄酮混合物2份。
上述组合物加淀粉10kg，糊精7.8kg，混匀，装3号胶囊，共制得FTZEC胶囊20万粒，每粒重0.125g，含FTZEC2组合物36mg。，用HPLC方法测定含各有效成分含量结果见表9：
表9 FZTEC胶囊HPLC含量测定结果
Figure G2008101983616D00121
制得的胶囊用于进行临床治疗高脂血症，每天2次，每次1粒，连服60天，结果病人血脂总胆固醇、甘油三酯在治疗组治疗后有明显下降，降血脂总有效率为90.5％，与对照组比较有显著差异(P<0.01)。
实施例8
制备FTZEC3.2kg，取齐墩果酸4份、丹酚酸2份、丹酚素1份、小檗碱2份、三七皂苷1份、白术多糖1份、桃叶珊瑚苷1份、大蓟总黄酮1份、佛手多糖1份、三七多糖1份、黄酮混合物1份，混匀制得FTZEC。
以上FTZEC加淀粉10kg，糊精2.4kg，蜂蜜8.0kg泛丸成水蜜丸，干燥得20kg干燥丸，包装成10万小粒的丸剂，即得0.20g/粒(每粒含FTZEC3粉32mg)。口服剂量：一次1小粒，一日2次。
用HPLC方法测定每小袋蜜丸中含各有效成分含量结果如表10：
表10 FTZEC3蜜丸HPLC含量测定结果
Figure G2008101983616D00131
制得的蜜丸用于进行临床治疗高脂血症，每天2次，每次1粒，连服60天，结果病人血脂总胆固醇、甘油三酯在治疗组治疗后有明显下降，与对照组比较有显著差异(P<0.01)。降血脂总有效率为91.5％。

Claims (4)

1.一种植物提取物组合物，其特征在于由以下重量份数的组分构成：齐墩果酸3～10份、丹酚酸1～5份、丹参素1～5份、小檗碱1～3份、三七总皂苷1～5份、白术多糖1～5份、桃叶珊瑚苷1～3份、大蓟总黄酮1～5份、佛手多糖1～5份、三七多糖1～5份、黄酮类化合物1～5份；所述的黄酮类化合物是山柰酚、槲皮素和芹菜素的混合物。
2.权利要求1所述植物提取物组合物在制备预防或治疗血脂代谢紊乱相关疾病的药物制剂中的应用。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于所述药物制剂是颗粒剂、片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、酏剂或其他口服制剂。
4.权利要求1所述植物提取物组合物在制备辅助预防或治疗血脂代谢紊乱相关疾病的保健食品中的应用。
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