CN117582401B - 一种糖尿病足凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及中药技术领域，尤其涉及一种糖尿病足凝胶及其制备方法。由以下重量份数的原料组成：獐牙菜苷20‑30份、小檗碱5‑10份、黄连碱30‑40份、京尼平苷25‑35份、桃叶珊瑚苷20‑30份、柳杉酚2‑10份、玄参苷10‑15份、蜂蜡10‑20份、聚乙二醇1500 40‑50份、羧甲基纤维素钠55‑65份、卡波姆20‑30份、羟苯乙酯1‑3份，余量为水。本发明制备的治疗糖尿病足的凝胶，原料采用多种中药活性成分制成，对常见的菌种有较强的抑制作用，能够促进创面愈合，对糖尿病足的治疗效果显著。

Description

一种糖尿病足凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及中药技术领域，尤其涉及一种糖尿病足凝胶及其制备方法。
背景技术
糖尿病足是糖尿病的严重并发症之一，给患者带来极大的痛苦及沉重的经济负担，其常见临床表现为慢性溃疡，导致最严重的结局是截肢（趾）甚至死亡。据统计糖尿病患者一生中发生足部溃疡的风险达25%，其中有14%～24%的足溃疡患者需要截肢。在许多国家糖尿病足是截肢的首位原因，全球每20秒就有一个人因糖尿病足截肢。目前糖尿病足溃疡治疗的主要策略是在控制血糖的基础上，充分清创、控制感染、增加血流灌注、护理创面和去除压力。治疗目标是预防全身动脉粥样硬化疾病的进展，预防心、脑血管事件的发生，降低糖尿病足患者死亡率；预防缺血导致的溃疡和肢端坏疽，预防截肢或降低截肢平面，改善间歇性跛行患者的下肢肢体功能状态。近年来，在中医学“整体观念”“辨证论治”等基础理论指导下的研究发现中医药治疗糖尿病足具有极大的优势，凝胶能起到粘附性的作用，附着在创面，使药物作用时间更加持久，但经检索发现，对于糖尿病足的中药外用凝胶制剂较少。
发明内容
为了弥补现有技术的不足，本发明提供了一种糖尿病足凝胶及其制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种糖尿病足凝胶，由以下重量份数的原料组成：獐牙菜苷20-30份、小檗碱5-10份、黄连碱30-40份、京尼平苷25-35份、桃叶珊瑚苷20-30份、柳杉酚2-10份、玄参苷10-15份、蜂蜡10-20份、聚乙二醇1500 40-50份、羧甲基纤维素钠55-65份、卡波姆20-30份、羟苯乙酯1-3份，余量为水。
其优选的重量配比为：獐牙菜苷27份、小檗碱9份、黄连碱37份、京尼平苷28份、桃叶珊瑚苷22份、柳杉酚5份、玄参苷13份、蜂蜡15份、聚乙二醇1500 45份、羧甲基纤维素钠60份、卡波姆25份、羟苯乙酯2份，余量为水。
上述凝胶的制备方法，包括如下步骤：
步骤（1）：取原料獐牙菜苷、小檗碱、黄连碱、京尼平苷、桃叶珊瑚苷、柳杉酚、玄参苷称量配齐备用；
步骤（2）：取适量纯化水，加热至80-90℃，加入羧甲基纤维素钠、羟苯乙酯，边加边搅拌，加水研匀，得溶液A；
步骤（3）：溶液A中加入聚乙二醇1500，溶解后，继续加入蜂蜡、卡波姆，搅拌使冷却至室温，得凝胶基质B；
步骤（4）凝胶基质B内加入配好的原料，纯化水加至450重量份，混匀，制得凝胶剂。
优选地，上述步骤（2）中，羟甲基纤维素钠与蜂蜡的重量份比例为4:1。
通过实验研究发现，本发明制备的用于治疗糖尿病足的凝胶，原料采用多种中药活性成分制成，对常见的菌种有较强的抑制作用，能够促进创面愈合，对糖尿病足的治疗效果显著。通过本发明的制备方法制备的凝胶剂具有载药量大，释药性好的特点，凝胶剂质地均匀细腻，无油腻感，易洗除，使用时对皮肤刺激性小，患者顺应性高。
附图说明
图1为实施例10中模型组0天创面图；
图2为实施例10中模型组7天创面图；
图3为实施例10中模型组14天创面图；
图4为实施例10中凝胶剂低剂量组0天创面图；
图5为实施例10中凝胶剂低剂量组7天创面图；
图6为实施例10中凝胶剂低剂量组14天创面图；
图7为实施例10中凝胶剂高剂量组0天创面图；
图8为实施例10凝胶剂高剂量组7天创面图；
图9为实施例10凝胶剂高剂量组14天创面图；
图10为实施例9对模型组、凝胶低剂量组、凝胶高剂量组大鼠创面愈合率的比较图。
具体实施方式
实施例1 选择凝胶骨架材料
按表1的配比加入卡波姆（型号：934、940、941）、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、甲基纤维素及三乙胺和水，放置10min，以凝胶剂的成型性为指标进行考察，卡波姆在水中溶胀不溶解，通过与碱中和能够解决其溶解问题，用于中和卡波姆的碱多为三乙醇胺、氢氧化钠、乙二胺、碳酸氢钠等，本发明选用三乙胺进行试验。结果见表1。
表1凝胶骨架材料筛选
材料名称 加入量 三乙胺量 水量 结果评价
卡波姆934 1.5g 2g 21g 放置分层
卡波姆940 1.5g 1.5g 22g 放置分层
卡波姆941 1.5g 1.5g 21g 放置分层
羟丙甲纤维素 1.5g 0 19g 分成两相，与水相分离
甲基纤维素 1.5g 0 19.5g 不能形成基质
羧甲基纤维素钠 1.5g 0 20.5g 能形成凝胶基质，效果较好
由表1可见，羧甲基纤维素钠作为骨架材料时效果较好。
实施例2 凝胶基质材料优选试验
按表2的配比，固定羧甲基纤维素钠用量的重量百分比，加入不同比例的蜂蜡，考察凝胶成形性，观察离心（3500r/min，20min）后的稳定性，结果见表2。
表2 凝胶基质材料优选结果
羧甲基纤维素钠：蜂蜡 外观性状 凝胶成形性 凝胶稳定性（离心试验）
4:0.5 不均一 较稀 蜂蜡沉于下层，不稳定
4:1.0 均一 较好 蜂蜡不沉降，较稳定
4:1.5 较均一 略稠 蜂蜡不沉降，较稳定
4:2.0 较均一，有斑点 较稠 蜂蜡不沉降，较稳定
结果：由表2可得，羧甲基纤维素钠用量为4%时，蜂蜡的用量大于等于1%时，沉降稳定较好，而根据凝胶外观考察结果，蜂蜡用量为1.0～1.5%(w/w)时，凝胶成形性较好，粘稠度合适，故两者比例为4:1时最佳。
实施例3 蜂蜡加入方式对制剂稳定性的影响
继续以羧甲基纤维素钠：蜂蜡比例为4:1进行下列试验。取羧甲基纤维素钠4g，加入到适量纯化水中，加入主药适量，搅拌均匀，再根据以下三种方式（工艺一、工艺二、工艺三），加入蜂蜡1g，加水至100g，混匀，以凝胶外观及稳定性为指标考察蜂蜡加入方式对制剂稳定性的影响。稳定性考察方法，各取1g凝胶，置于2ml离心管中，以3500r/min，离心20min后观察。
工艺一：直接加入：取羧甲基纤维素钠4g，蜂蜡1g，加入到适量纯化水中，加入配好的原料适量，搅拌均匀，加水至100g，研匀，即得；
工艺二：蜂蜡分散于甘油中加入：取羧甲基纤维素钠4g，加入到适量纯化水中，加入主药适量，搅拌均匀。另取10g甘油，置于研钵中，向甘油中加入1g蜂蜡，混匀，转入到基质中，并用少量水洗涤研钵，加水至100g，研匀，即得；
工艺三：蜂蜡分散于吐温80中加入：取羧甲基纤维素钠4g，加入到适量纯化水中，加入主药适量，搅拌均匀。另取10g吐温80，置于研钵中，向吐温80中加入1g蜂蜡，混匀，转入到基质中，并用少量水洗涤研钵，加水至100g，研匀，即得；
对上述样品进行稳定性考察，结果如表3。
表3 蜂蜡加入方式对制剂稳定性影响
加入方式 凝胶外观形状 稳定性（离心试验）
工艺一 蜂蜡分布均匀，无斑块 未分层，稳定
工艺二 蜂蜡分布不均匀，有斑点 分层，蜂蜡沉于下层，不稳定
工艺三 蜂蜡分布不均匀，有斑点 分层，蜂蜡沉于下层，不稳定
由表3可得，工艺一制备的凝胶较稳定，因此，工艺一为蜂蜡的最佳加入方式。
实施例4 糖尿病足凝胶及制备方法
步骤（1）：取原料獐牙菜苷27g、小檗碱9g、黄连碱37g、京尼平苷28g、桃叶珊瑚苷22g、柳杉酚5g、玄参苷13g称量配齐备用；
步骤（2）：取70g纯化水，加热至85℃，加入羧甲基纤维素钠60g、羟苯乙酯2g，边加边搅拌，加水研匀，得溶液A；
步骤（3）：溶液A中加入聚乙二醇1500 45g，溶解后，继续加入蜂蜡15g、卡波姆25g，搅拌使冷却至室温，得凝胶基质B；
步骤（4）凝胶基质B内加入配好的原料，纯化水加至450g，混匀，制得凝胶剂。
实施例5 糖尿病足凝胶及制备方法
步骤（1）：取原料獐牙菜苷20g、小檗碱5g、黄连碱30g、京尼平苷25g、桃叶珊瑚苷20g、柳杉酚2g、玄参苷10g称量配齐备用；
步骤（2）：取70g纯化水，加热至85℃，加入羧甲基纤维素钠55g、羟苯乙酯1g，边加边搅拌，加水研匀，得溶液A；
步骤（3）：溶液A中加入聚乙二醇1500 40g，溶解后，继续加入蜂蜡10g、卡波姆20g，搅拌使冷却至室温，得凝胶基质B；
步骤（4）凝胶基质B内加入配好的原料，纯化水加至400g，混匀，制得凝胶剂。
实施例6 糖尿病足凝胶及制备方法
步骤（1）：取原料獐牙菜苷30g、小檗碱10g、黄连碱40g、京尼平苷35g、桃叶珊瑚苷30g、柳杉酚10g、玄参苷15g称量配齐备用；
步骤（2）：取70g纯化水，加热至85℃，加入羧甲基纤维素钠65g、羟苯乙酯3g，边加边搅拌，加水研匀，得溶液A；
步骤（3）：溶液A中加入聚乙二醇1500 50g，溶解后，继续加入蜂蜡20g、卡波姆30g，搅拌使冷却至室温，得凝胶基质B；
步骤（4）凝胶基质B内加入配好的原料，纯化水加至500g，混匀，制得凝胶剂。
实施例7凝胶剂的稳定性考察
取3批按照实施例4制备的凝胶剂（批号:20220612，20220613，20220614）做高速离心实验、耐寒实验、耐热实验。
(1)高速离心实验
取3批凝胶剂适量，分别置于离心管中，3500r/min离心15min，结果3批凝胶剂，无油水分离等不稳定现象，表明高速离心稳定。
（2）耐寒实验
取3批凝胶剂适量，于-5℃冰箱中放置24h，取出后恢复至室温，然后观察，结果3批凝胶剂，黏度稳定，无油水分离等不稳定现象，表明耐寒稳定性良好。
（3）耐热实验
取3批凝胶剂适量，于45℃水浴锅中放置24h，取出后冷却至室温。结果3批凝胶剂，黏度稳定，无油水分离等不稳定现象。
综上，本发明制备的凝胶剂性质稳定。
实验例8 凝胶剂抑菌作用检测
采用 Muller-Hinton 琼脂平板和血液琼脂平板培养基放置无菌硬塑环于杯内加入受试药物的方法，取上述菌株进行活化，取对数生长期的菌落（培养18h），配成0.5麦氏单位的菌悬液备用。用营养肉汤将凝胶剂分别稀释10、50、100、200倍配成2mL的溶然溶液，后取0.1mL配好的菌液放到溶液中置37℃培，24h后用接种环取10μL培养液接种到已制备好的带有滤纸片的琼脂平板上再培养24h。观察结果测量抑菌圈直径，根据公式：（实验组平均抑菌圈直径－空白滤纸圈直径）／空白滤纸圈直径×100％，计算采用实施例4优选重量配比的制备方法制备的凝胶剂对各菌株的抑菌率，以青霉素和硫酸庆大霉素为阳性对照，凝胶基质、和生理盐水为阴性对照。结果见表4。
表4 凝胶剂体外抑菌实验结果
实验结果表明，凝胶剂对G＋球菌-金黄色葡萄球菌及，G－杆菌-乙型溶血性链球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌有较强的抑制作用，由此可见，本发明的凝胶抑菌效果明显。
实验例9 其他重量配比的凝胶剂抑菌作用检测
采用 Muller-Hinton 琼脂平板和血液琼脂平板培养基放置无菌硬塑环于杯内加入受试药物的方法，取上述菌株进行活化，取对数生长期的菌落（培养18h），配成0.5麦氏单位的菌悬液备用。用营养肉汤将凝胶剂分别稀释10、50、100、200倍配成2mL的溶然溶液，后取0.1mL配好的菌液放到溶液中置37℃培，24h后用接种环取10μL培养液接种到已制备好的带有滤纸片的琼脂平板上再培养24h。观察结果测量抑菌圈直径，根据公式：（实验组平均抑菌圈直径－空白滤纸圈直径）／空白滤纸圈直径×100％，计算采用实施例5、实施例6的制备方法制备的凝胶剂对各菌株的抑菌率，以青霉素和硫酸庆大霉素为阳性对照，凝胶基质、和生理盐水为阴性对照。结果见表5。
表5 凝胶剂体外抑菌实验结果
实验结果表明，实施例5和实施例6凝胶剂对G＋球菌-金黄色葡萄球菌及，G－杆菌-乙型溶血性链球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌有较强的抑制作用，由此可见，本发明的凝胶抑菌效果明显。
实验例10治疗糖尿病足的试验研究
1、糖尿病足建模及分组给药
大鼠适应性喂养1周后构建模型，方法如下：大鼠给予高糖高脂饲料（60%普通饲料、20%蔗糖、10%蛋黄粉、10%猪油）喂养4周后禁食不禁水12h，一次性腹腔注射65mg/kgSTZ，继续以高糖高脂饲料喂养1周，检测大鼠空腹血糖（FBG），2次FBG＞16.7mmol/L视为糖尿病大鼠造模成功。随后腹腔注射3%戊巴比妥钠麻醉大鼠，消毒足背部，然后用印章在大鼠足背部标记一个7mm×3mm的矩形，剪除矩形范围内皮肤并深至筋膜，以制备大鼠模型。48只大鼠造模成功，按随机数字表法分为模型组，治疗糖尿病足的凝胶低、高剂量组，二甲双胍组，每组12只。另取12只大鼠作为对照组，以普通饲料（80%玉米、20%麦麸）喂养4周，然后一次性腹腔注射65mg/kg生理盐水，接着以相同方法制备一个7mm×3mm的矩形创面。建模完成后，治疗糖尿病足的凝胶低、高剂量组分别给予100、200mg/kg灌胃给药；二甲双胍组给予200mg/kg二甲双胍灌胃给药；对照组和模型组大鼠灌胃等体积生理盐水。各组给药每日1次，连续4周。
2、空腹血糖水平测定
分别于大鼠给药前后采集大鼠尾静脉血1-2mL，采用血糖仪检测空腹FBG水平。
3、创面愈合率的测定
分别于给药前和给药后对大鼠伤口拍照，使用Image J软件测量伤口面积，计算创面愈合率，创面愈合率（%）=［1-（给药后伤口面积/给药前伤口面积）］×100%。
4、各组大鼠FBG水平比较
给药前，与对照组相比，模型组大鼠FBG水平升高（P＜0.05），模型组，治疗糖尿病足的凝胶低、高剂量组，二甲双胍组大鼠FBG水平差异无统计学意义（P＞0.05）。给药后，与对照组相比，模型组大鼠FBG水平升高（P＜0.05）；与模型组相比，治疗糖尿病足的凝胶低、高剂量组大鼠FBG水平依次降低（P＜0.05）；二甲双胍组和治疗糖尿病足的凝胶高剂量组FBG水平差异无统计学意义（P＞0.05），见表6。
表6 各组大鼠给药前后FBG水平比较（n=12，mmol/L，x±s）
组别 给药前 给药后
对照组 5.13±0.72 5.05±0.74
模型组 22.225±4.14a 21.57±4.21a
治疗糖尿病足的凝胶低剂量组 21.85±4.11a 15.74±3.16b
治疗糖尿病足的凝胶高剂量组 22.41±3.88a 9.73±1.87b
二甲双胍组 21.69±3.83a 9.44±2.18b
**P＜0.01；a与对照组比较，b与模型组比较，P＜0.05。
5、各组大鼠创面愈合率比较
14天后，模型组、治疗糖尿病足的凝胶低剂量组、治疗糖尿病足的凝胶高剂量组、二甲双胍组大鼠创面愈合率分别为39.25%、63.41%、71.35%、40.36%，与模型组相比，治疗糖尿病足的凝胶低、高剂量组创面愈合率依次升高（P＜0.05）；二甲双胍组和治疗糖尿病足的凝胶高剂量组创面愈合率差异无统计学意义（P＞0.05）。
图1-图9对模型组、凝胶低剂量组、凝胶高剂量组大鼠创面愈合率进行比较。
参考图1-3，模型组0天创面图中显示创面直径6.2mm；模型组7天创面图显示创面直径5.5mm，创面边缘未康复；模型组14天创面图显示创面直径3.77mm，创面边缘康复，结痂不好，痂下有渗出液。
参考图4-6，凝胶剂低剂量组0天创面图显示创面直径6.2mm；凝胶剂低剂量组7天创面图显示创面直径3.15mm，创面边缘康复，结痂好，痂下无渗出液；凝胶剂低剂量组14天创面图显示创面直径2.27mm，结痂康复。
参考图7-9，凝胶剂高剂量组0天创面图显示创面直径6.1mm；凝胶剂高剂量组7天创面图显示创面直径2.5mm，创面边缘康复，结痂好，痂下无渗出液；凝胶剂高剂量组14天创面图显示创面直径1.75mm，结痂康复。
可见，按既定工艺制备的凝胶对糖尿病足创面有明显的愈合作用，对糖尿病足的治疗效果显著。

Claims (2)

1.一种治疗糖尿病足的凝胶，其特征在于：由以下重量份数的原料组成：獐牙菜苷20-30份、小檗碱5-10份、黄连碱30-40份、京尼平苷25-35份、桃叶珊瑚苷20-30份、柳杉酚2-10份、玄参苷10-15份、蜂蜡10-20份、聚乙二醇1500 40-50份、羧甲基纤维素钠55-65份、卡波姆20-30份、羟苯乙酯1-3份，适量纯化水加至450重量份，其中，羧甲基纤维素钠与蜂蜡的比例为4:1；
由如下步骤制得：
步骤（1）：取原料獐牙菜苷、小檗碱、黄连碱、京尼平苷、桃叶珊瑚苷、柳杉酚、玄参苷称量配齐备用；
步骤（2）：取适量纯化水，加热至80-90℃，加入羧甲基纤维素钠、羟苯乙酯，边加边搅拌，加水研匀，得溶液A；
步骤（3）：溶液A中加入聚乙二醇1500，溶解后，继续加入蜂蜡、卡波姆，搅拌使冷却至室温，得凝胶基质B；
步骤（4）凝胶基质B中加入步骤（1）中的原料，纯化水加至450重量份，混匀。
2.根据权利要求1所述的一种治疗糖尿病足的凝胶，其特征在于：所述凝胶重量配比为：獐牙菜苷27份、小檗碱9份、黄连碱37份、京尼平苷28份、桃叶珊瑚苷22份、柳杉酚5份、玄参苷13份、蜂蜡15份、聚乙二醇1500 45份、羧甲基纤维素钠60份、卡波姆25份、羟苯乙酯2份，适量纯化水加至450重量份。
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