CN110613755A - 黄连总生物碱的制备方法及其在治疗糖尿病中的应用 - Google Patents
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Abstract
本申请提供了一种包括乙醇加热回流提取、氯化钠盐析以及水洗步骤的黄连总碱制备方法,以及该方法制备的高纯度黄连生物总碱产品在制备治疗糖尿病的药物中的应用。提供的黄连总碱,总生物碱纯度达60%以上,盐酸小檗碱纯度达40%以上,在治疗糖尿病时具有良好的效果,甚至超过了小檗碱纯品。
Description
技术领域
本发明属于生物工程领域和糖尿病治疗领域,具体地,本发明提供了一种包括乙醇加热回流提取和氯化钠盐析步骤的黄连总碱制备方法,以及该方法制备的产品在制备治疗糖尿病的药物中的应用。
背景技术
糖尿病已被WHO列为与癌症、心血管疾病、慢性呼吸系统疾病并列的四大人类健康杀手,根据国际糖尿病联盟(IDF)2017年的统计,全世界每11个成年人就有1位糖尿病患者,全世界有4.25亿人患糖尿病,每年因防治糖尿病的花费已达7270亿美元,约占全部健康开销的12%,防治糖尿病已成为全球医学界的重大难题。而在我国,抗击糖尿病的形势更加严峻。在经济发展带来的饮食结构西方化、工作生活方式的改变、肥胖人口增加和人口老龄化等多种因素作用下,我国糖尿病的发病率大幅上升,且患病人数逐年增加。在2014年我国糖尿病患者已突破1.2亿,成为全球第一大糖尿病国家,有50.1%的成年人处于糖尿病前期。
糖尿病病因复杂,发病机制多样,是一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。肥胖、衰老、高糖高脂饮食、精神因素、遗传因素等均是糖尿病的诱发因素,氧化应激、炎症反应、内质网应激、线粒体功能失调等因素均可引起糖尿病。多个信号通路如:PI3K/APK、JNK、mTOR等均与糖尿病有着密切的联系。
在糖尿病发病机制仍未完全阐明的情况下,目前仍缺乏病因治疗。随着糖尿病治疗观念的更新,糖尿病的控制已由传统意义上的治疗转变为系统的健康管理,以控制高血糖和相关代谢紊乱为近期目标,以预防和延缓糖尿病慢性并发症和提高患者的生活质量及延长寿命为远期目标。
糖尿病对人体健康的最大危害在于糖尿病并发症,可累积全身多个重要器官,可单独或以不同组合出现。在我国,糖尿病是失明、非创伤性截肢的主要原因,是终末期糖尿病的常见病因。糖尿病微血管病变可引起糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病心脏病等多种疾病;糖尿病大血管病变导致动脉粥样硬化,引起多种缺血性和出血性疾病;糖尿病神经系统并发症可引起远端对称性多发性神经病变、多发神经根病变、直立性低血压等。
目前,化药降糖的传统途径是通过减少葡萄糖的吸收速率,如:α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖;增加外周组织对葡萄糖的摄取并减少肝脏葡萄糖的生成,如二甲双胍:胰岛素增敏剂,如噻唑烷二酮类的罗格列酮;促进胰岛素分泌药,如:磺脲类的格列本脲和苯甲酸衍生物类的瑞格列奈。近年来,一批新作用途径的降糖药物,如:胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂和钠–葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂等应用于临床。它们在降糖控糖作用机制上各具特点和优势,但仍不能满足临床治疗的需求。目前一些新作用靶点的化合物已经进入人们的视野,如:葡萄糖激酶激动剂、胰高血糖素受体拮抗剂、G蛋白偶联受体119(GPR119)激动剂、腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)激动剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂等,有望成为新的糖尿病治疗药物。
我国传统医学认为糖尿病属“消渴”症范畴,临床上分为阴虚热盛型、气阴两虚型、阴阳两虚型、血瘀气滞型。
黄连为毛茛科植物黄连、三角叶黄连或云连的干燥根茎,味苦、性寒,具有清热燥湿,泻火解毒的功效。黄连总生物碱主要存在于黄连的根状茎中,主要成分为小檗碱,其次为黄连碱、甲基黄连碱、巴马汀、药根碱、表小檗碱、木兰花碱等。现代药理学研究表明,黄连中中小檗碱具有明显的降血糖、降血脂等作用。
发明内容
为解决上述问题,发明人提供了一种黄连总碱制备方法以制备得到的纯度更高的产品,同时发明人发现使用该方法制备的黄连总碱产品(总生物碱纯度达60%以上,盐酸小檗碱纯度达40%以上)在治疗糖尿病时具有良好的效果,甚至超过了小檗碱纯品。
本发明提供了一种黄连总生物碱的制备方法,该方法提高了产品的纯度及质量,可更有效地利用资源,更好地发挥黄连的药效作用;利用该方法制备的黄连总生物碱应用于糖尿病的防治,且降糖效果优于单纯应用小檗碱。
本发明提供的黄连总生物碱的制备工艺,其中加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料,如崩解剂、润滑剂、粘合剂等以常规的中药制剂方法制备成任何一种常用口服剂型,如颗粒剂、丸剂、散剂、片剂、胶囊剂、口服液或注射剂等。
一方面,本发明提供了纯度为60%以上的黄连总碱在制备治疗糖尿病的药物中的应用。
进一步地,其中黄连总碱降低空腹血糖和随机血糖值。
进一步地,所述糖尿病包括糖尿病并发症。
另一方面,本发明提供了上述纯度为60%以上的黄连总碱的制备方法,包括乙醇加热回流提取、氯化钠盐析以及水洗步骤。
进一步地,其中乙醇加热回流提取中使用70%的乙醇。
进一步地,其中盐析步骤加入氯化钠的量为5%w/v。
进一步地,其中乙醇加热回流提取中使用5倍重量70%的乙醇加热回流提取2次;盐析步骤加入5%w/v的氯化钠后,冷藏盐析48小时。
进一步地,其中水洗步骤为向黄连总碱中加水、搅拌、超声处理、离心以及将沉淀减压干燥
进一步地,具体步骤为:取黄连11.5kg,粉碎成粗粉,加5倍量70%乙醇,加热回流提取2次,每次2小时,滤过,合并提取液,回收乙醇,浓缩至无醇味,加水至46L,用盐酸调pH值至1.5-2.0,加入2.3Kg的NaCl,搅拌溶解,置冰箱冷藏48小时,抽滤,滤渣加水23L,搅拌洗涤,超声30分钟,5000转/分离心5分钟,沉淀物减压干燥,粉碎,制得提取物约1000g,即得黄连总生物碱。
另一方面,本发明提供了按照上述方法制备的纯度为60%以上的黄连总碱。
本申请的方法适用于各产地和品种的黄连,包括但不限于产自四川、贵州、湖南、湖北的产品。
本申请中所述的糖尿病是指广泛的以高血糖为特征的代谢疾病,包括但不限于遗传、环境、病原体因素等造成的I型糖尿病、II型糖尿病。
本申请中所述的糖尿病并发症是指由糖尿病引起的身体其他部位病变,包括但不限于糖尿病视网膜病变、糖尿病足、糖尿病肾病、糖尿病高渗非酮症昏迷、糖尿病酮症酸中毒。
具体实施方式
下面结合具体实施例详述本发明,但本发明的保护范围不局限于以下实施例。
实施例1:黄连总生物碱的制备
取黄连11.5kg,粉碎成粗粉,加5倍量70%乙醇,加热回流提取2次,每次2小时,滤过,合并提取液,回收乙醇,浓缩至无醇味,加水至46L,用盐酸调pH值至1.5-2.0,加入2.3Kg的NaCl,搅拌溶解,置冰箱冷藏48小时,抽滤,滤渣加水23L,搅拌洗涤,超声30分钟,离心5分钟(5000转/分),沉淀物减压干燥,粉碎,制得提取物约1000g,即得黄连总生物碱。总生物碱纯度为63.56%,其中盐酸小檗碱43.29%,表小檗碱1.05%,盐酸黄连碱5.62%,盐酸巴马汀4.98%。
实施例2:黄连总生物碱含量的检测方法
取盐酸小檗碱对照品,精密称定,以甲醇配制成每1ml含0.8mg的溶液,作为对照品溶液。精密量取对照品溶液10μl、20μl、30μl、40μl、50μl与60μl,分别置于5ml量瓶中,各加甲醇至刻度,摇匀,以甲醇为空白,于345nm波长处测定吸光度,以对照品的量为横坐标,以吸光度为纵坐标,绘制标准曲线;同时取黄连总生物碱约50mg,精密称定,置具塞锥形瓶中,精密加入甲醇-盐酸(100:1)的混合溶液25ml,密塞,称定重量,超声处理30分钟,放凉,以甲醇补足减失的重量,摇匀,精密量取溶液25μl,置5ml量瓶中,加甲醇至刻度,摇匀,于345nm波长处测定吸光度,从标准曲线上计算提取物中总生物碱的含量。
实施例3:盐酸小檗碱及表小檗碱、盐酸黄连碱和盐酸巴马汀总量的检测方法
取盐酸小檗碱对照品适量,精密称定,加甲醇制成每1ml含90.5μg的溶液,作为对照品溶液;同时取黄连总生物碱约50mg,精密称定,置具塞锥形瓶中,精密加入甲醇-盐酸(100:1)的混合溶液25ml,密塞,称定重量,超声处理30分钟,放凉,以甲醇补足减失的重量,摇匀,精密量取溶液2ml,置10ml量瓶中,加甲醇至刻度,摇匀,滤过,取续滤液,作为供试品溶液。分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl,注入液相色谱仪,以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以乙腈-0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(50:50)(每100ml中加十二烷基硫酸钠0.4g,再以磷酸调节pH值为4.0)为流动相;检测波长为345nm,测定并计算盐酸小檗碱含量及表小檗碱、盐酸黄连碱和盐酸巴马汀总含量。
实验例
实验例1提取黄连总生物碱的最佳工艺参数
选择乙醇浓度(70%、80%、90%)、醇药比(7倍、8倍、9倍)和提取时间(1h、1.5h、2h),3个因素,取黄连药材,采用L9(34)正交表安排试验,分别制得供试品溶液,再按实施例2及实施例3测定并计算有效成分提取率,确定:加药量8倍的80%乙醇,回流提取2次,每次1.5小时,为提取黄连总生物碱的最佳工艺参数。
实验例2制备黄连总生物碱的最佳PH值
选择调至PH为1.5~2、2.2~2.7、3~3.5,取黄连药材,采用全面试验,分别制得供试品溶液,再按实施例2及实施例3测定并计算有效成分提取率,继测量产品得率,最后确定:制备黄连总生物碱的最佳PH值为1.5~2。
实验例3制备黄连总生物碱的最佳氯化钠加入量
选择每10ml溶液加入氯化钠0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.7g,取黄连药材,采用全面试验,分别制得供试品溶液,再按实施例2及实施例3测定并计算有效成分提取率,继测量产品得率,最后确定:制备黄连总生物碱的最佳氯化钠加入量为0.5g/10ml。
实验例4增加制备黄连总生物碱的水洗步骤
取按实验例1、实验例2、实验例3条件制得黄连总生物碱提取物,增加水洗步骤,即每11.5kg黄连的提取物加水23L,搅拌洗涤,超声30分钟,离心5分钟(5000转/分),取沉淀物,干燥,粉碎,即得黄连总生物碱,此步骤能使黄连总生物碱的含量由54.09%大幅度提升至61.19%。
该方法操作简单,成本低,适合于工业化生产。
实验例5黄连总生物碱的降糖效果
按照实施例1-4优化的方法制备黄连总碱。
将小鼠适应性饲养3天后,随机分为空白组(10只)和糖尿病造模组,将动物禁食12小时后,将糖尿病造模组动物腹腔注射链脲佐菌素150mg/kg,空白组动物给与0.1mol/L,Ph4.2的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液10ml/kg。7天后尾尖采血检测小鼠随机血糖和空腹血糖,剔除血糖未升高的小鼠,并兼顾随机血糖和空腹血糖将糖尿病造模组随机分为糖尿病模型组、二甲双胍260mg/kg组、黄连总生物碱760mg/kg组(相当于盐酸小檗碱500mg/kg)、黄连总生物碱380mg/kg组(相当于盐酸小檗碱250mg/kg)、黄连总生物碱160mg/kg组(相当于盐酸小檗碱125mg/kg)。分组后每日给药1次,连续给药7天,在第6天给药1小时尾尖采血测随机血糖,在第7天禁食5小时,给药1小时后尾尖采血测空腹血糖。对随机血糖和空腹血糖进行组间比较,具体结果见表1。(试验所用黄连总生物碱纯度为63.56%,其中盐酸小檗碱纯度为43.29%)。
表1黄连总生物碱对STZ诱发糖尿病小鼠血糖的影响
注:与模型组相比*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。
实验例6黄连总生物碱降糖效果与现有药物的比较
将小鼠适应性饲养3天后,随机分为空白组(10只)和糖尿病造模组,将动物禁食12小时后,将糖尿病造模组动物腹腔注射链脲佐菌素150mg/kg,空白组动物给与0.1mol/L,Ph4.2的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液10ml/kg。7天后尾尖采血检测小鼠随机血糖和空腹血糖,剔除血糖未升高的小鼠,并兼顾随机血糖和空腹血糖将糖尿病造模组随机分为糖尿病模型组、二甲双胍260mg/kg组、阿卡波糖39mg/kg组、盐酸小檗碱500mg/kg组、盐酸小檗碱250g/kg组、黄连总生物碱760mg/kg组(相当于盐酸小檗碱500mg/kg)、黄连总生物碱380mg/kg组(相当于盐酸小檗碱250mg/kg)。分组后每日给药1次,连续给药7天,在第6天给药1小时尾尖采血测随机血糖,在第7天禁食5小时,给药1小时后尾尖采血测空腹血糖。对随机血糖和空腹血糖进行组间比较,具体结果见表2。(试验所用黄连总生物碱纯度为63.56%,其中盐酸小檗碱纯度为43.29%)。
表2黄连总生物碱对STZ诱发糖尿病小鼠血糖的影响
注:*与模型组相比;#与等剂量小檗碱组相比
实验例7黄连总生物碱降糖效果与黄连生物碱粗提物比较
将小鼠适应性饲养3天后,随机分为空白组(10只)和糖尿病造模组,将动物禁食12小时后,将糖尿病造模组动物腹腔注射链脲佐菌素150mg/kg,空白组动物给与0.1mol/L,ph4.2的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液10ml/kg。7天后尾尖采血检测小鼠随机血糖和空腹血糖,剔除血糖未升高的小鼠,并兼顾随机血糖和空腹血糖将糖尿病造模组随机分为糖尿病模型组,二甲双胍260mg/kg组,盐酸小檗碱250mg/kg组、黄连生物碱粗提物0.61g/kg组(按照实施例1的方法只加70%乙醇,加热回流提取2次,未经盐析及水洗,得到的提取物,相当于盐酸小檗碱115mg/kg)、黄连总生物碱0.61g/kg组(相当于盐酸小檗碱250mg/kg)。分组后每日给药1次,连续给药7天,在第6天给药1小时后尾尖采血测随机血糖,在第7天禁食5小时,给药1小时后尾尖采血测空腹血糖。对随机血糖和空腹血糖进行组间比较。具体结果见表3。
表3黄连总生物碱对STZ诱发糖尿病小鼠血糖的影响
注:与模型组相比*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001;#与等剂量黄连生物碱粗提物组相比。
从以上实验可见,本发明的黄连总生物碱能明显减低STZ诱发糖尿病小鼠的血糖,其降糖效果优于同等剂量单纯盐酸小檗碱的降糖效果;在对随机血糖的影响上,甚至优于经典的降糖药物二甲双胍和抑制葡萄糖吸收的阿卡波糖;与黄连生物碱粗提物相比,其降糖效果优于同等重量的黄连生物碱粗提物。
此外,我们还观察到小鼠单次给予相当于1000mg/kg盐酸小檗碱的黄连生物碱粗提物后,在5小时内全部死亡,死亡率100%;小鼠连续7天灌胃相当于500mg/kg盐酸小檗碱的黄连生物碱粗提物后,3/13动物死亡,死亡率23%。与此同时,如果给小鼠灌胃相当于盐酸小檗碱1000mg/kg和500mg/kg的本发明提取物(黄连总生物碱),连续7日均未出现动物死亡情况。说明本发明提取物,即黄连总生物碱的毒性明显低于常规方法提取的黄连生物碱粗提物。
Claims (13)
1.纯度为60%以上的黄连总碱在制备治疗糖尿病的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用,其中,黄连总碱的总生物碱纯度达60%以上。
3.根据权利要求1或2所述的应用,其中,黄连总碱的盐酸小檗碱纯度达40%以上。
4.一种纯度为60%以上的黄连总碱的制备方法,包括乙醇加热回流提取、氯化钠盐析以及水洗步骤。
5.根据权利要求4的方法,其中乙醇加热回流提取中使用70%的乙醇。
6.根据权利要求4的方法,其中盐析步骤加入氯化钠的量为5%w/v。
7.根据权利要求4-7任一项的方法,其中乙醇加热回流提取中使用5倍重量70%的乙醇加热回流提取2次;盐析步骤加入5%w/v的氯化钠后,冷藏盐析48小时。
8.根据权利要求4-7任一项的方法,其中水洗步骤为向黄连总碱中加水、搅拌、超声处理、离心以及将沉淀减压干燥。
9.根据权利要求8的方法,具体步骤为:取黄连11.5kg,粉碎成粗粉,加5倍量70%乙醇,加热回流提取2次,每次2小时,滤过,合并提取液,回收乙醇,浓缩至无醇味,加水至50L,用盐酸调pH值至1.5-2.0,加入2.5Kg的NaCl,搅拌溶解,置冰箱冷藏48小时,抽滤,滤渣加水25L,搅拌洗涤,超声30分钟,5000转/分离心5分钟,沉淀物减压干燥,粉碎,制得提取物约1000g,即得黄连总生物碱。
10.根据权利要求4-9任一项的方法制备的纯度为60%以上的黄连总碱。
11.根据权利要求10所述的纯度为60%以上的黄连总碱在制备治疗糖尿病的药物中的应用。
12.根据权利要求11所述的应用,其中黄连总碱降低空腹血糖和随机血糖值。
13.根据权利要求10所述的黄连总碱在制备治疗糖尿病并发症药物中的应用。
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PB01 | Publication | ||
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