KR20060034405A - 니코틴 중독 및 금단증상의 예방 및 치료를 위한 산조인추출물을 함유하는 조성물 - Google Patents

니코틴 중독 및 금단증상의 예방 및 치료를 위한 산조인추출물을 함유하는 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 산조인 추출물을 포함하는 니코틴 중독 및 금단증상의 예방 및 치료효과를 갖는 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 조성물은 니코틴 만성 투여로 인한 약물강화와 의존성에 대한 산조인(Zizyphus spinosa Semen) 추출물이 만성 니코틴투여 후 행동적 민감화의 보행성 활동량을 감소시키고, 뇌의 측핵(nucleus accumbens shell)에서 도파민(dopamine)의 유리를 억제시키는 바, 니코틴 중독 및 금단증상의 치료용 약제 및 건강기능식품에 유용하게 이용될 수 있다.
산조인, 니코틴, 금단증상

Description

니코틴 중독 및 금단증상의 예방 및 치료를 위한 산조인 추출물을 함유하는 조성물{Composition comprising the extract of Zizyphus spinosa Semen for the prevention and treatment of nicotine addition and withdrawal symptoms}
도 1은 니코틴 투여로 인한 흰쥐의 행동적 민감화에 대한 산조인(Zizyphus spinosa Semen) 추출물의 효과를 살펴본 도이고,
도 2는 니코틴 투여로 인한 흰쥐의 측핵내 도파민 유리에 대한 산조인 추출물의 효과를 살펴본 도이며,
도 3은 니코틴 투여로 인한 흰쥐의 측핵내 DOPAC(3,4-dihydroxyphenylacetic acid) 유리에 대한 산조인 추출물의 효과를 살펴본 도이고,
도 4는 니코틴 투여로 인한 흰쥐의 측핵내 HVA(4-hydroxy-3-methoxy-phenylacetic acid) 유리에 대한 산조인 추출물의 효과를 살펴본 도이다.
본 발명은 산조인 추출물을 포함하는 니코틴 중독 및 금단증상의 예방 및 치 료효과를 갖는 조성물에 관한 것이다.
흡연 인구는 매년 증가하여 해방 이후 지난 50여년 동안 우리 나라 인구수는 약 1.5배 증가하였으나 담배 소비량은 1945년에 123억 8천만 개피에서 1996년에 약 8.4배 증가하였다. 흡연으로 인해 평균수명은 약 8~10년 단축되며, 현재 발생하고 있는 모든 암의 30~40%는 흡연에 기인한 것이 많다. 전세계적으로 매년 250만 명이 흡연으로 인한 질병으로 사망한다고 세계보건기구에서 발표하고 있고, 우리 나라에서도 매년 3만명이 흡연으로 인한 질병에 이환되어 사망한다고 보고되었는데 이는 교통사고로 매년 1만 3천명이 사망하는 것과 비교해 볼 때 담배로 인한 피해가 얼마나 큰가를 알 수 있다. 흡연은 정신적으로나 육체적으로 의존을 생기게 하는데, 이는 담배 속에 들어있는 니코틴 성분에 의해 생긴다. 니코틴 의존은 내성, 금단증상, 갈망, 끊으려는 노력의 실패, 사회적 직업적 능력의 저해 등의 증상을 보이며, 니코틴 금단 시에는 우울한 기분, 불면, 불안, 두려움, 안절부절못함, 체중증가, 심박동수 감소 등의 증상이 생긴다.
니코틴은 신체 어느 곳을 통해서나 즉시 흡수된다. 담배를 피우면 니코틴이 7초만 지나면 뇌에 도달하는데 이런 빠른 작용 발현이 흡연 행동을 긍정적으로 강화시킨다. 운반되는 니코틴의 양과 운반속도가 남용의 가능성을 결정하는 중요인자이다. 흡연 시 니코틴은 폐를 통해 동맥으로 흡수되어 빠른 시간 안에 뇌로 도달한다. 그러나, 다른 종류의 니코틴 고안(nicotine devices) 들은 니코틴 농도가 천천히 증가하기 때문에 행동강화가 덜 일어난다. 니코틴의 90%는 코티닌(cotinine)으 로 대사되는데, 코티닌은 긴 반감기를 가지고 있어서 니코틴 섭취의 표지인자로 사용할 수 있다. 니코틴의 대부분은 간에서 대사되며 용량과는 관계없다. 니코틴은 니코틴 콜린성 수용체에 작용하여 혈압과 맥박을 올리고 여러 호르몬의 분비를 촉진시킨다. 중추신경계에서 니코틴 수용체는 만성적 자극에 의해 탈감작되고 상승 조절되어 수용체 밀도가 증가한다. 니코틴은 부정적인 기분을 개선시키고 긍정적인 감정상태로 고양시킨다. 그러나, 이것이 니코틴의 일차적 효과인지 금단증상의 경감인지는 확실하지 않다. 흡연은 집중력과 주의력을 유지하고 식욕을 억제하는 효과가 있다. 이런 급성 내성 및 긍정적인 강화 효과 때문에 니코틴을 반복적으로 사용하게되며 결국 만성 내성이 생긴다. 니코틴의 심리적 효과는 담배 사용을 지속시키도록 강력하게 동기를 준다.
중추신경계에서의 니코틴의 약력학적 효과는 다음과 같다. 흡연을 통해 흡수된 니코틴에 의해 니코틴 수용체는 탈감작(desensitized)되고, 상승 조절되어 그 밀도가 증가된다. 니코틴 콜린성 수용체들은 생리학적, 약리학적 성격이 다르다. 니코틴의 만성적인 내성은 결합하는 수용체의 수적 증가와 관련이 있다. 중추신경계에서의 니코틴의 약리학적 작용은 의존이 생기는데 중요한 것으로 알려져 있다(Marks, M. J. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 235, pp619-628, 1985).
중추신경계의 주요 도파민계인 중뇌변연계(mesolimbic system)와 흑질선조체로(nigrostriaral pathway)는 코카인, 암페타민, 모르핀 등 중독성 약물의 강화작용(reinforcing property)에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다(Di Chiara, Imperato A., Proc Natl Acad Sci USA. 85: pp5274-5278, 1988). 이러한 중독성 약 물들은 도파민계의 표적 영역인 측핵(nucleus accumbens)과 선조체(striatum)에서 도파민의 유리를 자극한다. 또한 도파민 신경회로를 실험적으로 손상시키면 중독성 약물의 강화능력이 사라진다. 여러 실험적 증거는 니코틴이 다른 중독성 약물과 유사한 신경화학적, 기능적 효과를 지니고 있으며 그 중독 효과에 도파민계가 중요한 역할을 한다는 것을 시사하며, 니코틴은 측핵과 선조체에서도 도파민 유리를 증가시킨다. 따라서 니코틴의 중독성에 관여하는 신경기전의 규명이야말로 금연치료에 궁극적인 해답을 줄 수 있을 것이다.
본 발명에서 산조인(Zizyphus spinosa Semen)은 갈매나무과의 납엽교목 멧대추나무의 종인으로서, 그 여문씨의 핵을 취한 것이다. 산조인에는 다량의 지방질, 회백질과 2종의 스테롤을 함유한다. 베룰린, 베룰린산 등 2종류의 트리테르페노이드가 보고되었고, 주주보시드란 사포닌이 들어 있고 이것의 가수분해물질이 주주보게닌이란 것이다. 그러나 최근에 우리나라에서의 보고에서는 사이클로펩티드 알칼로이드로서 산조이닌 A, B, D, E, F, G, G2, Ia, Ib, K 등의 물질과 기타 알칼로이드로서 산조이닌, n-메틸 아시밀로빈, 캐베르닌 등이 밝혀졌다. 산조인의 약리작용으로는 진정(鎭靜)· 최안(催眼)작용, 진통(鎭痛)· 항경련(抗痙攣)· 강온(降溫)작용, 심장혈관계통에 대한 작용, 열상(熱傷)에 대한 작용을 가진다(정보섭 및 신민교, 향약대사전, 영림사, pp294-296, 1998).
그러나 상기 문헌 어디에도 본 생약이 니코틴 중독 및 금단증상에 사용된다는 사실은 교시나 개시된 바 없다.
따라서, 이에 본 발명자들은 산조인 추출물이 측핵 내 도파민 유리를 억제하여 만성 니코틴 투여에 의한 약물강화작용 민감화 효과를 억제함과 동시에, 니코틴의 반복적 투여로 유도된 니코틴 약물중독모델에서 산조인 추출물이 행동적으로 보행성 활동량을 낮춤을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 니코틴의 강력한 중독성과 금단증상을 줄여주는 효능을 갖는 산조인 추출물을 포함하는 의약품 및 건강기능식품을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 산조인 추출물을 유효성분으로 포함하고 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 니코틴 중독 및 금단증상의 예방 및 치료를 위한 약학 조성물을 제공한다.
상기 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알콜 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 극성용매로 가용된 것을 포함하며, 바람직하게는 물에 가용한 약학 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 산조인 추출물은 하기와 같이 수득될 수 있다.
본 발명의 산조인을 구입하여, 동결건조하여 마쇄한 후 산조인 시료 중량의 약 2 내지 15배, 바람직하게는 약 5 내지 10배에 달하는 부피의 물 및 메탄올, 에탄올, 부탄올 등과 같은 C1 내지 C4의 저급알콜의 극성 용매 또는 이들의 약 1:0.1 내지 1:10의 혼합비를 갖는 혼합용매로, 바람직하게는 물로 실온에서 약 1시간 내지 1일, 바람직하게는 2시간 내지 8시간 동안 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출 등의 추출방법을 사용하여, 바람직하게는 열수추출하여 감압농축하여 산조인 추출물을 수득할 수 있다.
또한, 추가로 통상의 분획 공정을 수행할 수도 있다(Harborne J.B. Phytochemical methods: A guide to modern techniques of plant analysis, 3rd Ed., pp6-7, 1998).
본 발명은 상기의 제조공정으로 얻어진 산조인 추출물을 유효성분으로 함유하는 니코틴 중독 및 금단증상의 치료를 위한 약학조성물을 제공한다.
상기와 같은 방법으로 얻어진 산조인 추출물은 만성 니코틴투여 후 행동 적 민감화의 보행성 활동량을 감소시키고, 측핵 내에서에서 도파민(dopamine), DOPAC 및 HVA의 유리를 농도의존적으로 억제시킬 수 있다.
또한, 산조인은 오랫동안 식용되거나 생약으로 사용되어 오던 약재로서 이로부터 추출된 본 발명의 추출물들 역시 독성 및 부작용 등의 문제가 없다.
본 발명의 니코틴 중독 및 금단증상의 치료용 약학조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 추출물을 0.02 내지 50 중량% 로 포함한다.
본 발명의 추출물을 포함하는 약학조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 추출물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 추출물을 포함하는 약학조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 추출물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사 용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 추출물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 추출물은 1일 0.0001 내지 100mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 100mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 추출물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 니코틴 중독 및 금단증상의 완화 효과를 나타내는 상기 추출물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 건강기능식품을 제공한다. 산조인 추출물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강 기능성 식품류 등이 있다.
또한, 니코틴 중독 및 금단증상의 완화 효과를 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 추출물의 양은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 5g, 바람직하게는 0.3 내지 1g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 정제, 캡슐제, 환제, 액제 등의 형태를 포함한다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 추출물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g이다.
상기 외에 본 발명의 추출물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 추출물들은 천연 과일 주스 및 과일 주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 추출물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 산조인 추출물의 제조
경동시장에서 구입하여 깨끗이 세척한 산조인 150 g을 전기약탕기에 넣고 증류수 1300 ㎖을 넣은 후 3시간 동안 가열, 추출하고 침전물을 거름종이를 이용하여 여과하였다. 이 여과액을 회전 진공증류기(rotary vacuum evaporator)(N-1000, EYELA)에서 감압농축 하였다. 상기 농축액을 -70℃ 저온 냉동기(deep freezer)에서 12시간 방치하고, 72시간 동안 냉동 건조기(freeze dryer)로 건조하여 15g의 산조인 추출물 분말(수득율 10%)을 얻었다.
참고예 1. 실험동물의 준비
실험동물은 체중 250-260 g의 스프라그-다우리(Sprague-Dawley)계 수컷 랫트(효창사이언스 사)를 사용하였고, 대구한의대학교 동물사육실에서 일정한 조건(온 도: 21± 2, 명암: 12시간 명암주기)에서, 사료와 음수의 자유로운 섭취가 가능하도록 하였으며, 실험시작 전까지 물과 먹이를 충분히 제공하며 실험시작 전에 실험동물을 10분 동안 사전취급(handling) 한다.
실험예 1. 보행성 활동의 측정
1-1. 보행성 활동량의 측정방법
실험동물의 활동량을 정량화하기 위하여, 본 연구에서는 에토비스치온(Ethovistion)(Noldus, netheland)을 이용하여 보행성 활동량을 측정하였다.
구체적으로, 크기가 가로, 세로, 높이가 각각 43㎝× 43㎝× 45㎝인 검은색 무광택 아크릴 상자에서 실험동물의 움직임을 추적하였다. 8개의 상자에 약 2.5m 위에 설치된 디지털 카메라에서 얻어진 화상을 컴퓨터에 전달하여, 검은 배경에 흰색 피사체의 대조 원리를 이용하여 흰색 실험동물 상(image)의 중심점을 초당 수 번을 인식하는 방식으로 실험동물의 움직임을 따라 추적하여 실험동물의 움직임의 궤적을 데이터화하여 움직인 거리를 정량화하였다.
1-2. 보행 활동량의 측정
상기 참고예 1에서 준비한 실험동물을 사육장에서 외부 소음이 차단된 실험실로 옮겨 각각 무게를 측정한 후 8개의 활동량 측정상자에 개별적으로 넣었다. 실험은 하루에 두 번씩 7일 동안 연속적으로 니코틴 하이드로겐 타르트레이트(nicotine hydrogen tartrate)(0.4mg/kg, s.c.; Sigma, St. Louis, MO)를 처치하는 민감화 발달단계(sensitization Phase)와 3일 동안 니코틴을 철회하는 약물철회단계(withdrawal phase), 그리고 약물철회기간이 끝난 다음날 다시 동일 용량의 니코틴을 한번 처치하는 검사단계(testing phase)로 구성되었다.
니코틴의 반복적인 처치에 의한 활동량의 점진적인 증가로 표현되는 행동적 민감화 현상이 일어나는지 확인하기 위하여 그룹 B에는 생리식염수(1 ㎖/㎏, s.c.)만을 하루에 두 번씩 7일동안 반복적으로 투여하고, 그룹 A에서는 니코틴 (0.4 mg/kg, s.c.)만을 투여하였다. 한편, 3일 동안의 약물 중단기간을 거쳐 11일째에 약물을 재투여(challenge)한 후 활동량의 변화를 측정하여 행동의 변화 정도를 평가하였다. 약물 투여 전 60분 동안 기저 수준의 자발적 활동량을 측정하며, 약물투여 후 120분 동안 활동량의 변화를 측정하였다. 그룹 C에서는 약물 재투여 60분 전에 상기 실시예 1에서 제조한 산조인 추출물(100 mg/kg)을 경구투여하고 니코틴을 투여한 후 활동량의 변화(ATM; aftertreatment)를 측정하였다(표 1 참조).
실험 프로토콜
그룹 전처리 (1-7일) 약물철회 (8-10일째) 약물 재투여 (11일째) 측정
A 니코틴 니코틴 활동량
B 생리식염수 니코틴 활동량
C 니코틴 산조인/니코틴 활동량
D 생리식염수 생리식염수 활동량
상기 실험 수행의 결과, 7일동안 생리 식염수를 투여하고 3일 동안의 철회기 간을 거쳐 11일째의 니코틴을 투여한 그룹 B의 활동량은 3265.88± 99.49이고, 니코틴을 재투여하여 민감화 발현시킨 그룹 A의 활동량은 4104.0± 135.30으로서 반복적인 니코틴투여는 보행성 활동량을 증가시켰다. 한편, 본 발명의 산조인 추출물 100mg/kg을 투여한 C군의 활동량은 1012.50± 215.10으로 감소하였으며, 니코틴을 처리하지 않고 생리 식염수만을 반복 투여한 D군의 1681.0± 222.22보다는 높게 나타났다(표 2 참조).
그룹 거리
평균수치 SEM
A 4014.0 135.3
B 3265.8 99.4
C 1012.5 215.1
D 1681.0 222.2
실험예 2. 신경화학적 변화 측정
2-1. 실험동물의 스테레오탁식 수술
상기 참고예 1에서 준비된 실험동물을 실험 시작 전 2~3일간 적응시킨 후 실험에 사용하였다. 50 mg/kg의 소듐 펜토바비탈(sodium pentobarbital)을 복강 주사하여 마취시킨 다음에 스테레오탁식(Stereotaxic) 수술대(KOPF957, KOPF)에 고정시키고, 미세투석 프로브(microdialysis probe)(8309582, CMA)를 삽입할 부위의 두피를 절개한 뒤 광학현미경(13301, world precision instrument)을 이용하여 람다(lamda)와 브레그마(bregma)를 찾고, 좌표(coordinate)를 측핵 외피(nucleus accumbens shell : AP 1.7, ML 0.8, DL -6.0) 위치에 가이드 카눌라(guide cannula)(8309018, CMA)를 설치한 후 미세나사와 치과용 시멘트를 이용하여 가이드 카눌라를 고정시킨다. 수술을 마친 실험군은 일주일간의 회복시기를 거친 후 미세투석 시스템(microdialysis system)(S1121 solvent delivery system, Syknm)에 연결시켰다.
2-2. 미세투석의 실시
일주일간의 회복시기가 지난 후, 미세투석 프로브용 가이드 카눌라가 설치된 랫트를 미세투석 시스템(microdialysis system)에 연결하고, 미세투석법을 위해 CMA/11, 14/02 미세투석 프로브(shaft length : 14 mm, dimension : 0.24× 2 mm)를 가이드 카눌라를 통하여 삽입하였다. 미세투석 주입 펌프(Microdialysis injection pump)(HARVARD APPARATUS 22와 11)를 이용하여 1.5㎕/분의 유속으로 인공뇌척수액(CSF; artificial cerebrospinal fluid)을 프로브에 관류시켰다. CSF의 조성은 NaCl 8.66g, KCl 0.224g, CaCl2·H2O 0.0206g, MgCl2·6H 2O 0.163g의 수용액 500 ㎖ 과 Na2HPO4·H2O 0.214g, NaH2PO4·H 2O 0.0054g의 수용액 500 ㎖이 혼합용액으로 이루어져 있다. 랫트가 상자(Bowl cage) 속에서 자유로이 움직이는 상태에서 미세투석 시스템을 통해 20분 간격으로 프로브 끝의 반투과성막의 확산원리에 의한 세포 외액을 취하여 -70 ℃의 저온 냉동기(deep freezer)에 저장한 뒤 분석에 이용하였다.
2-3. 조직학적 검사 및 HPLC를 이용한 미세투석액(microdialysate)의 정량(DOPAC, Dopamine, HVA)
상기 실험예 2-2의 미세투석 실험이 끝난 후에는 측핵(nucleus accumbens) 내의 미세투석 프로브의 위치확인을 위한 조직학적 검증을 위하여 우선 포르말린 완충액(formalin buffer)(100㎖ formalin(37%), 900㎖ 증류수, 6.5g Na2HPO4(dibasic), 4g NaH2PO4·H2O(monobasic))을 제조한 후, 9g의 NaCl을 증류수 1ℓ에 용해시킨 생리식염수와 포르말린 완충액를 각각 4℃ 증류수 통에 넣어 높은 위치에 설치한 뒤 튜브를 통해 관류할 수 있도록 하였다. 미세투석 분석을 마친 흰쥐의 복부에 50 ㎎/㎏의 소듐 펜토바비탈(sodium pentobarbital)을 복강주사하여 마취시킨 뒤 수술대에 고정하여 흉곽을 열고 하부 동맥(descending arota)을 결찰한 뒤, 심첨부위에 천자하여 먼저 생리식염수를 흘려서 혈액을 씻어낸 뒤 포르말린 완충액(formalin buffer)을 충분히 관류한 후, 두개골로부터 뇌를 분리하여 포르말린 완충액에 저장하여 냉장보관하였다. 비브라톰(Vibratome)(752M-1661, Campclen instrument .Ltd.)을 이용하여 100 ㎛의 뇌절편을 만들어 팍시노스 및 와스트손 아트라스(Paxinos and Wastson atlas)(George paxinos & Charles watson, Academic press .Inc.)에서 주어진 좌표를 참고하여 프로브의 위치를 확인하여 측핵 부위에서 벗어난 데이타를 제외하였다.
실험성적은 보행성활동량을 박스내에서 수평이동거리(㎝)로, 도파민 유리 측 정에서는 니코틴 처리전 세 개의 기저치의 평균값에 대한 백분율로 표시하였고 통계적 유의성은 SPSS 프로그램 (version 11.01)의 원웨이(one-way) ANOVA로 검정하여 p값이 0.05이하인 경우에 유의한 것으로 인정하였다.
한편, 미세투석액(microdialysate)에 함유된 DOPAC(3,4-dihydroxyphenylacetic acid), DA(dopamine), HVA(4-hydroxy-3-methoxy-phenylacetic acid)의 함량은 하기 표 3의 HPLC 조건을 통해 정량하였다.
이동상(mobile phase) (Sykam 7121 pump) 75 mM 인산나트륨염기(sodium phosphate monobasic), 1.7 mM 옥탄술폰산 나트륨(sodium octanesulfonate), 25 M EDTA, 0.714 mM 트리에틸아민(triethylamine) , 10% 아세톤니트릴(acetonitrile, pH 3.0)
유속 1.0 ㎖/분
칼럼 HR-80, 80×4.6 mm, 3 ㎛ 입자크기 ; ESA
비색 측정기(coulometric detector) ESA, CoulochemⅡ,분석세포가진 모델 5011, 가드 세포(Guard cell) 모델 5020A
실험예 3. 니코틴 만성 투여에 의한 측핵 내 DA 함량변화와 산조인 추출물의 효과
니코틴의 반복투여에 의한 DA(Dopamine)의 유리에 미치는 산조인 추출물의 효과를 알아보기 위하여 실험동물을 7일간 하루에 두 번씩 니코틴 하이드로겐 타르트레이트 (0.4 mg/kg, s.c., free base)를 투여한 다음 3일 동안의 철회기간을 두어 약물 강화효과를 유도하기 위하여 상기 실시예 1에서 수득한 산조인 추출물 100mg/kg을 1일 1회 경구투여 하였다. 니코틴 민감화 발달현상에 대한 대조군으로서 생리 식염수(1mg/kg, s.c.) 처치군을 두어 동일한 방법으로 투여하였다. 3일 철회기간 다음날 산조인 추출물 100mg/kg을 경구투여 후 5시간이 지난 다음 니코틴 (3mM)을 국소투여 하였을 때 실험 동물의 측핵 내 DA 유리의 함량 변화를 관찰하였다.
상기 실험 수행의 결과, 생리 식염수 처치군(n=8)에서는 기저 DA 농도(6.6750± 0.43 nM)에 비해 최고 392.9% 증가하였고, 니코틴을 처치한 대조군(n=8)에서는 최고 704.1%까지 증가하였다. 그러나 본 발명의 산조인 추출물(100mg/kg, n=8)은 280.0% 증가하여 대조군에 비하여 DA의 유리가 유의하게 억제되었다(표 4 및 도 1 참조).
측핵에서의 유리된 도파민의 절대농도 (nM)
그룹 기저라인 NIC20 NIC40 NIC60 NIC80 NIC100 NIC120
A 4.17±1.21 15.3±4.66 37.5±9.72 10.9±3.12 5.40±1.61 5.00±1.48 4.47±1.44
B 8.72±1.77 12.6±4.98 31.2±5.51 16.3±3.62 7.48±1.32 6.01±0.81 6.55±1.02
C 14.8±4.33 16.3±5.85 41.8±17.0 3.63±0.95 4.20±1.61 4.43±1.85 3.20±0.82
D 6.67±0.43 6.92±0.44 6.90±0.61 6.02±0.52 5.86±0.75 5.41±0.67 5.12±0.62
실험예 4. 니코틴 만성 투여에 의한 측핵 내 DOPAC 함량변화와 산조인 추출물의 효과
니코틴의 반복투여에 의한 DOPAC(3,4-dihydroxyphenylacetic acid)의 유리에 미치는 산조인 추출물의 효과를 알아보기 위하여 실험동물을 7일간 하루에 두 번씩 니코틴 하이드로겐 타르트레이트(0.4 mg/kg, s.c., free base)를 투여한 다음 3일 동안의 철회기간을 두어 약물강화효과를 유도하기 위하여 상기 실시예 1에서 수득한 산조인 추출물 100 mg/kg을 1일1회 경구투여 하였다. 니코틴 민감화 발달현상에 대한 대조군으로서 생리식염수(1 mg/kg, s.c.) 처치군을 두어 동일한 방법으로 투여하였다. 3일 철회기간 다음날 산조인 추출물 100 mg/kg을 경구투여 후 5시간 경과후 니코틴(3mM)을 국소투여 하였을 때 실험 동물의 측핵 내 DOPAC 유리의 함량 변화를 관찰하였다.
상기 실험 수행의 결과, 생리 식염수 처치군(n=8)에서는 기저 DOPCA 농도(738.571± 140.74 nM)에 비해 최고 110.0% 증가하였고, 니코틴을 처치한 대조군(n=8)에서는 최고 111.3%까지 증가하였다. 그러나 본 발명의 산조인 추출물(100 mg/kg, n=8)은 716.7% 증가하여 대조군에 비하여 DOPAC의 유리가 유의하게 증가되었다(표 5 및 도 2 참조).
측핵에서의 유리된 DOPAC의 절대농도 (nM)
그룹 바세린 NIC20 NIC40 NIC60 NIC80 NIC100 NIC120
A 601.2 ± 185.3 627.1 ± 114.6 616.4 ± 92.9 624.75 ± 119.4 461.65 ± 125.5 487.9 ± 116.3 429.3 ± 120.9
B 738.5 ± 140.7 659.7 ± 144.9 755.5 ± 153.7 714.0 ± 170.6 634.6 ± 183.4 691.4 ± 170.7 638.5 ± 170.7
C 104.0 ± 51.9 377.6 ± 145.8 467.7 ± 137.8 252.0 ± 216.4 175.7 ± 138.6 109.9 ± 76.0 67.0 ± 36.1
D 334.7 ± 177.7 239.4 ± 129.8 258.6 ± 129.7 281.2 ± 144.2 253.1 ± 123.1 317.0 ± 162.9 315.9 ± 167.5
실험예 5. 니코틴 만성 투여에 의한 측핵 내 HVA 함량변화와 산조인 추출물의 효과
니코틴의 반복투여에 의한 HVA(4-hydroxy-3-methoxy-phenylacetic acid)의 유리에 미치는 산조인 추출물의 효과를 알아보기 위하여 실험동물을 7일간 하루에 두 번씩 니코틴 하이드로겐 타르트레이트 (0.4 mg/kg, s.c., free base)를 투여한 다음 3일 동안의 철회기간을 두어 약물강화효과를 유도하기 위하여 산조인 추출물100 mg/kg을 1일 1회 경구투여 하였다. 니코틴 민감화 발달현상에 대한 대조군으로서 생리식염수(1mg/kg, s.c.) 처치군을 두어 동일한 방법으로 투여하였다. 3일 철회기간 경과후, 산조인 추출물100 mg/kg을 경구투여 5시간 경과 후 니코틴(3 mM)을 국소투여 하여 실험 동물의 측핵 내 HVA유리의 함량 변화를 관찰하였다.
상기 실험 수행의 결과, 생리 식염수 처치군(n=8)에서는 기저 HVA 농도(993.157± 194.92 nM)에 비해 최고 204.7% 증가하였고, 니코틴을 처치한 대조군(n=8)에서는 최고 310%까지 증가하였다. 그런 본 발명의 산조인 추출물(100 mg/kg, n=8)은 133.3% 증가하여 대조군에 비하여 HVA의 유리가 유의하게 억제됨을 확인하였다(표 6 및 도 4 참조).
측핵에서의 유리된 HVA의 절대농도 (nM)
그룹 기저라인 NIC20 NIC40 NIC60 NIC80 NIC100 NIC120
A 1341 ± 318.5 1377 ± 275.5 1222 ± 252.6 1693 ± 274.1 1194 ±281.6 1281 ±340.2 1056 ±290.2
B 993.1 ± 194.9 895.7 ± 251.6 874.0 ± 176.3 924.4 ± 197.2 921.0 ± 231.4 947.5 ± 203.7 890.2 ± 209.0
C 532.2 ± 166.6 492.4 ± 202.5 478.8 ± 155.1 464.2 ± 206.8 392.1 ± 198.2 357.9 ± 201.1 313.0 ± 155.9
D 626.8 ± 152.4 512.4 ± 160.8 471.6 ± 124.3 451.3 ± 165.6 523.8 ± 171.9 496.5 ± 152.5 474.1 ± 142.3
실험예 6. 급성독성실험
6 주령의 특정병원체부재(specific pathogen-free, SPF) SD계 랫트를 사용하여 급성독성실험을 실시하였다. 각 그룹당 2마리씩의 동물에 본 발명의 산조인 추 출물을 500㎎/㎏의 용량으로 1회 경구투여 하였다. 실험물질 투여 후 동물의 폐사여부, 임상증상 및 체중변화를 관찰하고 혈액학적 검사와 혈액생화학적 검사를 실시하였으며, 부검하여 육안으로 강장기와 흉강 장기의 이상여부를 관찰하였다.
그 결과, 실험 물질을 투여한 모든 동물에서 특기할 만한 임상증상이나 폐사된 동물은 없었으며, 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사 및 부검 소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다. 이상의 결과, 본 발명의 산조인 추출물은 랫트에서 각각 500㎎/㎏ 까지도 독성변화를 나타내지 않았으며, 경구투여 최소치사량(LD50)은 500㎎/㎏ 이상인 안전한 물질로 판단되었다.
본 발명의 산조인 추출물을 함유하는 약학조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
실시예 1의 산조인 추출물 분말 300 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
실시예 1의 산조인 추출물 분말 300 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
실시예 1의 산조인 추출물 분말 300 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
실시예 1의 산조인 추출물 분말 300 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO4·12H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
실시예 1의 산조인 추출물 분말 300 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 6. 건강 식품의 제조
실시예 1의 산조인 추출물 분말 1000 ㎎
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 B1 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 0.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분 을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예 7. 건강 음료의 제조
실시예 1의 산조인 추출물 분말 300 ㎎
비타민 C 15 g
비타민 E(분말) 100 g
젖산철 19.75 g
산화아연 3.5 g
니코틴산아미드 3.5 g
비타민 A 0.2 g
비타민 B1 0.25 g
비타민 B2 0.3g
물 적량
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조 성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
상기에 언급한 바와 같이, 본 발명의 산조인 추출물을 포함한 조성물은 만성 니코틴투여 후 행동 적 민감화의 보행성 활동량을 감소시키고, 측핵 내에서에서 도파민(dopamine)의 유리를 유의하게 억제시키는 바, 니코틴 중독 및 금단증상의 치료용 의약품 및 건강기능식품에 유용하게 이용될 수 있다.

Claims (5)

  1. 산조인 추출물을 유효성분으로 포함하고 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 니코틴 중독 및 금단증상의 예방 및 치료를 위한 약학 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 산조인 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알콜 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 극성용매로 가용된 약학 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 산조인 추출물은 물에 가용한 약학 조성물.
  4. 산조인 추출물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 건강기능식품.
  5. 제 4항에 있어서, 정제, 캡슐제, 환제 또는 액제인 건강기능식품.
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