CN101426513B - 含有肽作为有效成分的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于促进糖摄取的组合物，其含有具有促进糖摄取作用的肽作为有效成分；还涉及一种组合物，其含有具有亮氨酸和/或异亮氨酸的二肽作为有效成分。这些组合物具有预防或治疗糖尿病或血糖值上升、促进糖原储存，或者增进体力、增进运动能力、提高持久力或恢复疲劳的效果。

Description

含有肽作为有效成分的组合物
技术领域
本发明涉及一种含有肽作为有效成分的组合物。此外，本发明还涉及含有前述组合物的食品或药物组合物。另外，本发明还涉及前述组合物的制造方法。
背景技术
糖尿病是以基于胰岛素作用不足、持续高血糖状态为特征的代谢疾病群的总称。糖尿病由胰岛素敏感性降低和胰岛素分泌减少以一定程度组合而引发，并发生糖、脂质、蛋白质代谢的特征性异常。最近，糖尿病被认为是一种生活习惯病，可期待通过适当的对应措施获得改善的疾病。但是，若糖尿病发展到重度则会引发神经紊乱、视网膜病变或肾病等并发症，使日常生活的活动显著降低。
糖尿病大致分为胰岛素依赖型(IDDM)和胰岛素非依赖型(NIDDM)。胰岛素依赖型是由于病毒等原因导致的、由自身免疫机制使胰脏β细胞坏死或停止机能，致使不能合成、分泌胰岛素的类型。而胰岛素非依赖型是由于年龄增加或压力等不明确的多种因素导致胰岛素分泌不足或胰岛素抗性，导致显示高血糖的类型。约90％糖尿病患者属于胰岛素非依赖型。
胰岛素非依赖型的轻度或中度患者的治疗主要采用饮食疗法和运动疗法。例如，通过限制饮食的热量、由运动促进糖的代谢等，以使血糖值稳定。从糖尿病的预防或防止恶化的观点来看，希望饮食疗法更加充实，即希望出现可预防糖尿病或防止其恶化的食品。
另外，如果饭后的血糖值突然上升及其持续(餐后高血糖)常年持续的话，可能引发糖耐量异常，使糖尿病恶化。伴随糖尿病恶化，有加重血管损伤、引发神经紊乱、肾病、视网膜病变、进而引起心肌梗塞、脑中风等并发症的发病的危险。餐后高血糖的抑制被认为对胰岛素非依赖型糖尿病的治疗有效果，且目前使用作为糖摄取抑制药的α-葡萄糖苷酶抑制剂、作为胰岛素分泌促进药的磺酰脲剂等医疗用药品。基于这样的状况，在药品领域中，人们也希望出现可预防糖尿病或可防止其恶化的药品。
可抑制血糖值上升的生物物质有胰岛素。胰岛素是生物体内唯一的通过例如促进肝脏的糖代谢、引起肌肉细胞或脂肪细胞的糖摄取的亢进，由此使血糖值降低的激素。摄取到肌肉或脂肪细胞的糖，代谢为糖原储存到组织内。肌肉、脂肪细胞中胰岛素作用机理之一可列举将细胞内库中存在的葡糖转运体4(GLUT4)移动(动员)至细胞膜上。到目前为止，认为胰岛素引起的与促进肌肉或脂肪细胞的糖摄取有关的信号传递机制如下。
即，胰岛素与细胞膜上的胰岛素受体(insulin receptor：IR)结合后，将存在于IR的细胞内部分的酪氨酸激酶活化，使胰岛素受体底物(insulin receptor substrates：IRSs)家族酪氨酸磷酸化。被酪氨酸磷酸化的IRSs使磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)活化，随后进行若干信号传递，将细胞内潜在的GLUT4移动至细胞膜上(例如，参考N.Engl.J.Med.，341，248-257，1999)。胰岛素也作为药品来预防糖尿病、或防止其恶化。
如上所述，由于糖代谢的异常与生活习惯病中很多疾病相关，需要用于预防生活习惯病或防止其恶化的食品或药品。
另外，在运动领域中，体力，尤其是持久力、抗疲劳能力、疲劳恢复能力等非常重要。并且，运动导致的肌肉疲劳是由于能量产生源即组织中的糖原被消耗达到一定界限时引起的。即，组织中的糖原一旦枯竭，肌肉便陷入不能运动的状态。另外，据报道(例如，参考Acta Physiol.S cand.，71，140-150，1967)组织中的糖原储存量与持久力之间呈正相关。因此，为提高持久力、抗疲劳能力、疲劳恢复能力等，提高组织中的糖原储存量非常重要。
另一方面，最近的研究成果报道(例如，参考S cience，284，974-977，1999)称在微生物来源的低分子物质或天然植物提取物中发现具有促进细胞的糖摄取作用的物质。另外，例如，还有报道(例如，参考日本特开2005-289861号公报)称乳清蛋白及其水解物具有糖原储存效果。另外，已经有报道称乳蛋白水解物具有产生糖尿病治疗作用的降血糖作用(例如，参考日本特开平04-149139号公报)，乳清蛋白水解物具有血糖调节作用(例如，参考日本特表2006-510367号公报)。
发明内容
鉴于这样的现状，本发明人们的目的在于提供一种具有预防或治疗糖尿病或血糖值上升、促进糖原储存，或者增进体力、增进运动能力、提高持久力或恢复疲劳的效果中的至少任1种效果的组合物。此外，本发明人们的目的还在于提供一种具有至少1种前述效果的食品或药物组合物。另外，本发明人们的目的在于提供具有至少1种前述效果的组合物的制造方法。
本发明人们反复深入研究，结果发现一种含有肽作为有效成分且可使血糖值降低、可促进糖原储存的组合物，完成了本发明。
也就是说，根据本发明的一种方式，提供一种含有具有促进糖摄取作用的肽作为有效成分，用于促进糖摄取的组合物。“具有促进糖摄取作用的肽”优选为具有亮氨酸和/或异亮氨酸的二肽。
另外，根据本发明的另一种方式，提供一种含有具有亮氨酸和/或异亮氨酸的二肽作为有效成分的组合物。
在本发明中，“组合物”包括“肽本身(单一的肽，或多种肽的混合物)”，“蛋白质水解物”或“蛋白质水解物通过膜处理、溶剂分级等进行提纯而获得的混合物”等。
另外，在上述任一方式中，“具有亮氨酸和/或异亮氨酸的二肽”可优选使用选自由Ile-Leu、Ile-Trp、Ala-Leu、Val-Leu、Gly-Leu、Asp-Leu、Lys-Ile、Leu-Leu、Ile-Ile、Leu-Ile、Ile-Asn、Leu-Ala、Leu-Glu、Leu-Val及Ile-Val所组成的组中的至少一种以上二肽。
通过含有本发明的组合物，可提供具有预防或治疗糖尿病或血糖值上升、促进糖原储存，或者增进体力、增进运动能力、提高持久力或恢复疲劳的效果中的至少任1种效果的食品或药物组合物。
此外，根据本发明还提供含有肽作为有效成分的组合物的制造方法。
本申请的公开与2006年4月21日提出的日本特愿2006-117439号申请中记载的主题相关，其公开的内容在此引用。
具体实施方式
本发明的组合物的一种方式为含有具有促进糖摄取作用的肽作为有效成分，用于促进糖摄取的组合物。具有促进糖摄取作用的肽优选为含有亮氨酸和/或异亮氨酸的二肽。特别优选使用Ile-Leu、Ile-Trp、Ala-Leu、Val-Leu、Gly-Leu、Asp-Leu、Lys-Ile、Leu-Leu、Ile-Ile、Leu-Ile、Ile-Asn、Leu-Ala、Leu-Glu、Leu-Val、或Ile-Val。
另外，本发明的组合物的其它方式为含有具有亮氨酸和/或异亮氨酸的二肽作为有效成分的组合物。该方式的组合物可以以例如生理活性组合物、营养组合物或功能性组合物形式使用。另外，该方式的组合物也可用于促进糖摄取。含有亮氨酸和/或异亮氨酸的二肽特别优选使用Ile-Leu、Ile-Trp、Ala-Leu、Val-Leu、Gly-Leu、Asp-Leu、Lys-Ile、Leu-Leu、Ile-Ile、Leu-Ile、Ile-Asn、Leu-Ala、Leu-Glu、Leu-Val、或Ile-Val。
在上述任一方式中，作为有效成分的肽具有预防或治疗糖尿病或血糖值上升的效果(在本说明书中，在无特别指出时血糖值上升的预防效果和降低血糖值效果作为同义词使用。)、糖原储存促进效果，或者增进体力、增进运动能力、提高持久力或恢复疲劳的效果。本发明的肽可以认为是类似胰岛素的生理活性物质，并且推测其作用机理与胰岛素相同。目前，作为药品使用的胰岛素是分子量为3500以上的肽，若经口给药则不能吸收到体内。但是，本发明的肽、特别是具有亮氨酸和/或异亮氨酸的二肽，为通过经口给药可显示促进细胞摄取糖的作用的肽，从而可抑制血糖值的上升。另外，这些肽未显示出对人体存在有害作用。
具有促进糖摄取作用的肽可促进肌肉细胞、肝细胞等细胞特别是肌肉细胞的糖摄取作用。在肌肉细胞中，起因于胰岛素与胰岛素受体结合，存在于胰岛素受体信号下游的磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase；PI3K)被活化，然后经过若干个信号传递，使葡糖转运体4(glucose transporter4；GLUT4)移动至细胞表面。然后，通常糖通过存在于细胞表面的GLUT4被摄取至细胞内。该途径可被GLUT4抑制剂或PI3K抑制剂抑制。
正如后述实施例所示，本发明的组合物，肽产生的促进糖摄取效果也受GLUT4抑制剂或PI3K抑制剂的抑制。因此，推测由肽带来的促进糖摄取作用与胰岛素产生的作用同样是GLUT4介导的作用，并与胰岛素产生的作用同样为PI3K介导的作用。GLUT4抑制剂已知有例如细胞松弛素B，PI3K抑制剂已知有例如LY294002(Biochemical.Journal，333，471-490，1998)。
本发明的含有肽的组合物可降低血糖值。通过降低血糖值，使糖尿病或血糖值上升的预防或治疗成为可能。
另外，本发明的组合物具有将糖原储存在组织中的作用。因此，可提高运动能力，可充分期待在运动现场的有效性。此外，根据本发明的组合物，可提高运动时的持久力、抗疲劳能力、疲劳恢复能力、体力、运动能力、精力、能量补给力等。
本发明的肽可由氨基酸合成，优选通过将蛋白质水解获得。因此，作为本发明的组合物的一个例子，可举出含有蛋白质水解所得的肽的蛋白质水解物。
水解优选通过蛋白质水解酶进行的水解。可使用动物性蛋白质及植物性蛋白质作为原料，例如可列举牛肉、猪肉、鸡肉、蛋类、大豆、牛奶、花生、玉米、小麦等。在本发明中，优选使用酪蛋白、大豆蛋白、小麦谷蛋白、乳清蛋白及牛肉，特别优选使用乳清蛋白。乳清蛋白可使用例如将奶酪或酪蛋白的制造过程中所得的奶酪乳清或酪蛋白乳清通过超滤、纳米过滤等过滤方法进行过滤而得到的混合物、分离提纯的β-乳球蛋白、α-乳清蛋白、乳铁蛋白等。
蛋白质水解中的酶、酸或碱处理的条件(例如，底物的浓度、酶量、处理温度、pH或时间等)可适当进行设定。蛋白质水解中所使用的酶优选在食品卫生上无害的酶，例如可列举属于芽孢杆菌属(Bacillus)属或曲霉菌(aspergillus)属的微生物源的蛋白酶、来自木瓜的木瓜蛋白酶、来自菠萝的菠萝蛋白酶等植物源的蛋白酶，胰酶、胰蛋白酶等动物源的蛋白酶，这些蛋白酶可单独使用或组合使用。
例如，为了获得Ile-Leu的情况下，优选组合来自芽孢杆菌属的蛋白酶和来自曲霉菌属的蛋白酶进行水解；为了获得Ile-Trp的情况下，优选在用胰蛋白酶反应后，用来自曲霉菌属的蛋白酶进行反应。另外，为了获得Val-Leu、Lys-Ile、Ile-Ile、Leu-Ile、Ile-Asn、Leu-Ala、Leu-Glu及Ile-Val的情况下，优选使用来自曲霉菌属的蛋白酶；为了获得Ala-Leu及Asp-Leu的情况下，优选在用胰蛋白酶反应后，用来自芽孢杆菌属的蛋白酶进行反应；为了获得Gly-Leu、Leu-Leu及Leu-Val的情况下，优选在用胃蛋白酶进行反应后，用来自曲霉菌属的蛋白酶进行反应。
利用蛋白质水解酶进行水解时，例如处理温度优选为35～55℃，处理时间优选为3～9小时，并且酶的使用量优选相对100g蛋白质为0.5～10g。
通过吸附剂处理法、膜分离法、溶剂分级法、使用通常采用的树脂的柱色谱操作等提纯方法，可从蛋白质分解物分离和提纯出高纯度的具有促进糖摄取作用的肽。
在进行分离和提纯之前，也可从蛋白质水解物中提取出肽。用于提取肽的溶剂优选使用水、乙醇、甲醇、丙酮或这些的混合溶剂。溶剂例如可使用90体积％的乙醇水溶液。
提取时蛋白质水解物与溶剂的比例无特别限制，相对于1份蛋白质水解物(干燥)希望溶剂为2至1000重量倍，考虑到提取操作、效率，尤其希望为5至100重量倍。另外，提取温度为“室温”至“常压下溶剂的沸点”的范围，这样比较方便。提取时间因提取温度而变化，优选为数小时至2天内的范围。通过进行这样的操作，可以溶剂提取物的方式获得提纯的肽。因此，作为本发明的组合物的一个例子，可列举含有提纯后的肽的溶剂提取物。溶剂提取物优选以冷冻干燥后的状态使用。
将蛋白质水解物或其溶剂提取物添加至吸附型的色谱并进行分级时，例如有如下方法。首先，将冷冻干燥的蛋白质水解物或其溶剂提取物溶解于少量的水、甲醇、乙醇等溶剂或这些溶剂的混合溶剂中。随后，使所得的溶液过柱，使肽吸附到吸附剂上。然后，用水将柱充分洗涤，用甲醇、乙醇、丙酮等亲水溶剂或这些溶剂的混合溶剂将肽洗脱即可。还可使用其它分离模式的色谱代替吸附型柱色谱。此外通过将两种以上的吸附模式和/或其它分离模式的柱色谱组合使用，可获得更高纯度的分离和提纯的肽。作为吸附剂填充柱，例如可列举Sephadex LH-20(瑞典，Pharmacia制)、ダイアイォンHP20(三菱化成工业制)、Develosil ODS(野村化学制)、ODS-A(YMC制)、ODS-AQ(YMC制)、MCI-GEL(三菱化成工业制)、MCI-CHP20(三菱化成工业制)、セパビ—ズHP1MG(三菱化成工业制)、トヨパ—ルHW40F(东ソ—制)。
这样分离和提纯的肽也可作为本发明的组合物进行使用。另外，肽的混合物即分离和提纯前的蛋白质水解物或溶剂提取物可直接作为本发明的组合物或经冷冻干燥后作为本发明的组合物来使用。本发明的组合物某些情况下可直接摄取。
本发明的组合物，除有效成分的肽之外，还可含有公知的物质。例如，本发明的组合物还可含有为作原料的各种蛋白质经水解而生成的其它肽、水解中所用的催化剂。另外，为增加细胞的糖摄取量，还可含有各种糖类。
如上获得的本发明的组合物可配合到一般的食品(包括饮料)中。配合有本发明的组合物的食品，可作为糖尿病或血糖值上升的预防或治疗用食品来使用。同样，还可作为促进组织中的糖原储存、提高运动能力的食品来使用。此外，同样还可作为增进体力、增进运动能力、提高持久力或恢复疲劳的食品来使用。
本发明的食品，由于具有促进肌肉细胞的糖摄取作用、糖原的储存促进作用，因此可作为日常摄取的食品、作为补充剂摄取的健康食品或功能性食品进行提供。并且，本发明的食品适合于希望抑制血糖值的上升用、预防或治疗糖尿病、以及希望增进体力或预防体力降低、增进运动能力、提高持久力、恢复疲劳的消费者或者对这些症状在意的消费者。因此本发明的食品可作为特定保健用食品、患者用食品进行提供。此外，本发明的食品在用于人以外的哺乳动物对象时，还可作为饲料使用。
本发明的食品的形态并无特别限定。本发明的食品的具体例可列举饮料、粉末饮料、浓缩饮料、片剂、焙烤食品、汤类、汉堡、粉末状食品、胶囊状食品、果冻、咖喱、面包、香肠、酸奶、奶酪、巧克力、口香糖、果酱、冰激凌等。
具有促进糖摄取作用的肽优选为水溶性。具有亮氨酸和/或异亮氨酸的二肽为水溶性。水溶性的肽可广泛添加于一般的食品中。例如，通过每天饮用约1L配合有合计0.001重量％以上的水溶性肽的茶饮料，1天可摄取10mg的肽。为了抑制血糖值上升，优选根据所用肽的活性配合于食品中，肽的摄取量以纯品计在0.1～10，000mg/日的范围内酌情加减。
本发明的组合物还可作为血糖值上升抑制剂、糖尿病预防或治疗剂等药物组合物来使用。另外，可作为用于通过促进糖原储存来治疗、预防或改善疾病或症状的糖原储存促进剂来使用。此外，可作为体力增进剂、运动能力的增进剂、持久力的提高剂或疲劳恢复剂等药物组合物来使用。
这些药物组合物的主要给药方式为经口剂。作为经口剂中可使用的载体，例如可列举赋形剂、结合剂、稀释剂、添加剂、香料、缓冲剂、增稠剂、着色剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、悬浮剂、防腐剂等。具体而言，可列举碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、砂糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低融点蜡、可可脂等。根据经口剂的用途等，可分别单独使用或组合使用这些载体。
本发明的药物组合物作为血糖值上升抑制剂、糖尿病预防/治疗剂、糖原储存促进剂等经口剂使用时的给药量可随患者的年龄、症状等适当改变。一般而言，给药量优选在以肽纯品计为0.1～10,000mg/日的范围内。
可配合到本发明的食品或药物组合物中的其它成份，例如可列举碳水化合物、蛋白质、氨基酸、矿物质类和/或维生素类等。此处，碳水化合物可列举淀粉、玉米淀粉等多糖类，糊精、蔗糖、葡萄糖、果糖等其它糖类等。另外，此处，蛋白质可为动物性蛋白质，也可为植物性蛋白质，还可为它们的混合物，例如可列举乳蛋白、大豆蛋白、卵蛋白等。另外，氨基酸可列举必须氨基酸即亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、组氨酸，以及非必须氨基酸即谷氨酰胺、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、精氨酸、胱氨酸、酪氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、鸟氨酸、牛磺酸等。另外，矿物质类无特别限定，可列举钙、镁、铁等。另外可列举钠、钾、或其它营养方面必需的元素即锌、铜、铬、硒、锰、钼等。另外，维生素类无特别限定，可列举营养上必需的维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素E、烟酸、泛酸、叶酸、辅酶Q10等。
本发明中的有效成分即肽，作为表现抑制血糖值上升作用或增进糖原储存作用的活性物质，具有充分的有效性。本发明的组合物具有糖尿病或血糖值上升的预防或治疗、促进糖原储存，或者增进体力、增进运动能力、提高持久力或恢复疲劳的效果。另外，通过含有本发明的组合物，可提供发挥糖尿病或血糖值上升的预防或治疗、促进糖原储存，或者增进体力、增进运动能力、提高持久力或恢复疲劳效果的食品或药物组合物。
实施例
下面，通过举出有效成分即肽的制造例、以及各种生物试验例、制剂实施例等，对本发明进行更详细的说明。但是，本发明并不受这些实施例的任何限制。另外，实施例中，在无特别指出时，“％”是指“重量％”，“份”是指“重量份”。
制造例1
将酪蛋白、大豆蛋白、小麦谷蛋白、乳清蛋白及牛肉各50g分别溶解于1L水中。将各溶液的pH值调整为7.0后，加热至50℃，保温。向溶液中加入500mg芽孢杆菌属源的蛋白酶(Protease M“Amano”，Amano Enzymes，Inc.)和500mg曲霉菌属源的蛋白酶(Protease N“Amano”，Amano Enzymes，Inc.)，孵育8小时，然后加热10分钟使蛋白酶失活。
所获得的溶液通过冷冻干燥制成粉末状。将粉末在0.1％三氟乙酸(TFA)水溶液中稀释1000倍(体积比)，在下述条件下使用LC/MS对Ile-Leu、Ile-Trp、Ala-Leu、Val-Leu、Gly-Leu、Asp-Leu、Lys-Ile、Leu-Leu、Ile-Ile、Leu-Ile、Ile-Asn、Leu-Ala、Leu-Glu、Leu-Val及Ile-Val的含量进行定量。
表1中示出每1g蛋白质的各种肽的生成量(mg)。从酪蛋白、大豆蛋白、小麦谷蛋白、乳清蛋白及牛肉中，获得了如表1中所示的肽。
分析条件
柱：Develosil ODS-HG-3(15mm×2mm)
流动相：A液：0.05％TFA水溶液
        B液：0.05％TFA乙腈溶液
从开始通入流动相起进行梯度变化，使其从开始0min时为3体积％B液变为40min后为20体积％B液(均为相对于A液及B液的合计的比例)。
柱温：35℃
流速：0.2mL/min
MS条件
Ionization(离子化)：API-ES positive(正离子模式)
SIM ion(选择监测离子)：m/z245
Drying gas(干燥气体)：350℃下10L/min
Nebulizer(喷雾器压力)：25psig
Fragmentor(毛细管电压)：30V
EM gain(电子倍增器增益)：1
表1
Figure G2007800143234D00131
Figure G2007800143234D00132
制造例2
将50g乳清蛋白溶解于1L水中。向溶液中分别单独或组合加入1)500mg芽孢杆菌属源的蛋白酶(Protease M“Amano”，Amano Enzymes，Inc.)，2)500mg曲霉菌属源的蛋白酶(ProteaseN“Amano”，Amano Enzymes，Inc.)，3)500mg胰蛋白酶(Novo公司)，4)500g胃蛋白酶(和光纯药)，5)500mg复合风味蛋白酶(Flavorzyme)(Novo公司)，6)500mg曲霉菌属源的蛋白酶(ウマミザイム(商品名)，Amano Enzymes，Inc.)，7)500mg曲霉菌属源的蛋白酶(Protease A“Amano”，AmanoEnzymes，Inc.)，以及8)500mg曲霉菌属源的蛋白酶(ProteaseP“Amano”，Amano Enzymes，Inc.)，进行乳清蛋白的水解(表2)。将蛋白酶加热失活后，将所得的溶液通过冷冻干燥制成粉末。将粉末在0.1％三氟乙酸(TFA)水溶液中稀释1000倍(体积比)，根据上述条件使用LC/MS(液相色谱-质谱)对Ile-Leu、Ile-Trp、Ala-Leu、Val-Leu、Gly-Leu、Asp-Leu、Lys-Ile、Leu-Leu、Ile-Ile、Leu-Ile、Ile-Asn、Leu-Ala、Leu-Glu、Leu-Val及Ile-Val进行定量。
结果在表2中示出。在将1)芽孢杆菌属源的蛋白酶和2)曲霉菌属源的蛋白酶组合进行反应时，获得了含有最高含量的Ile-Leu的蛋白质水解物。另外，在3)胰蛋白酶反应后，再用2)曲霉菌属源的蛋白酶进行反应时，获得了含有最高含量的Ile-Trp的蛋白质水解物。
另外，Val-Leu、Lys-Ile、Ile-Ile、Leu-Ile、Ile-Asn、Leu-Ala、Leu-Glu及Ile-Val在用6)曲霉菌属源的蛋白酶进行反应的情况下，Ala-Leu及Asp-Leu在以3)胰蛋白酶反应后，再以1)芽孢杆菌属源的蛋白酶进行反应的情况下、Gly-Leu、Leu-Leu及Leu-Val在以4)胃蛋白酶反应后，再以2)曲霉菌属源的蛋白酶进行反应的情况下，可获得含有最高含量的这些肽的蛋白质水解物。
Figure G2007800143234D00151
Figure G2007800143234D00161
制造例3
将50g乳清蛋白溶解于1L水中。将溶液的pH值调整为7.0后，加热至50℃，保温。向溶液中加入500mg芽孢杆菌属源的蛋白酶(Protease M“Amano”，Amano Enzymes，Inc.)和500mg曲霉菌属源的蛋白酶(蛋白酶N“Amano”，AmanoEnzymes，Inc.)，孵育8小时，然后加热10分钟使蛋白酶失活。然后，从通过冷冻干燥制成粉末状的10g乳清蛋白水解物中，用1L的0％、50％、60％、70％、80％、90％、95％乙醇(乙醇相对于乙醇水溶液总体的体积％)，提取出Ile-Leu及Ile-Trp。将提取液以浓缩蒸发器进行浓缩后，通过冷冻干燥制成粉末。将粉末在0.1％三氟乙酸水溶液中稀释1000倍(体积比)，以上述条件使用LC/MS，对Ile-Leu及Ile-Trp进行定量。
结果在表3中示出。用90％乙醇提取的提取物中含有Ile-Leu及Ile-Trp最多。
表3
Figure G2007800143234D00171
(mg/g蛋白质)
实施例1
片剂
根据常规方法，取规定量的下述成分，均匀混合，并压缩成型，制得直径7mm，每片150mg的片剂。
异亮氨酰亮氨酸(促进糖摄取的二肽)30份
谷氨酰胺    5份
缬氨酸      5份
亮氨酸      7份
异亮氨酸    3份
玉米淀粉    19份
晶态纤维素  30份
硬脂酸镁    1份
实施例2
食品
取规定量的下述成分，进行均匀化，制得本发明的食品。
制造例1中制成的含有促进糖摄取的肽的蛋白质分解物(粉末)       90份
谷氨酰胺   2份
焦磷酸铁   1份
玉米淀粉   7份
实施例3
锭状点心
使用实施例2制造的食品，以下面的配方，根据常规方法制造锭状点心。
砂糖      52份
浓缩果汁  5份
柠檬酸    6份
香料      2份
乳化剂    3份
实施例2的食品32份
生物试验例1：对肌肉细胞糖摄取速度的影响
Wistar系雄性大鼠(体重120g)(16只)在戊巴比妥麻醉下，小心地无伤地取出滑车上肌(epitrochlearis)。在含有0.1％BSA(牛血清白蛋白)、8mM葡萄糖及32mM甘露醇的KRH(136mM NaCl、4.7mM KCl、1.25mM CaCl2、1.25mMMgSO4·7H2O、20mM Hepes、1mg/mL BSA；pH7.4，以下相同)缓冲液中，在5％CO2、95％O2下，将滑车上肌在35℃培养1小时。然后，取出滑车上肌，在含有0.1％BSA、40mM甘露醇及1mM Ile-Leu(国产化学(株))、1mM Ile-Trp(国产化学(株))、或者1mM亮氨酸当量的制造例1中制成的乳清蛋白水解物的KRH缓冲液中，在5％CO2、95％O2、30℃下培养30分钟(每组8个样品)。然后，取出滑车上肌，在含有0.1％BSA、32mM甘露醇、8mM2-脱氧葡萄糖的KRH缓冲液中，在5％CO2、95％O2、30℃下精确培养20分钟。精确培养20分钟后，马上将滑车上肌用液氮冷冻。其后，将冷冻的滑车上肌在0.3M高氯酸水溶液中进行均质化，中和悬浮液后，用酶法对2-脱氧葡萄糖-6-磷酸的量进行定量，测定糖摄取速度。
糖摄取速度(平均值±标准误差)在表4中示出。Ile-Leu、Ile-Trp及蛋白质水解物全部都具有肌肉细胞的糖摄取作用。
表4
Figure G2007800143234D00191
*小于5％，差异具有显著性
生物试验例2：PI3K抑制剂、GLUT4抑制剂对肌肉细胞糖摄取速度效果的影响
Wistar系雄性大鼠(体重120g)(每组8只)在戊巴比妥麻醉下，小心地无伤地取出滑车上肌。在含有0.1％BSA、8mM葡萄糖及32mM甘露醇的KRH缓冲液中，在5％CO2、95％O2、35℃下将滑车上肌培养1小时。然后，取出滑车上肌，在含有0.1％BSA、40mM甘露醇及1mM Ile-Leu(国产化学(株))、1mM Ile-Leu+10μM LY294002(sigma公司)、或者1mM Ile-Leu+70μM细胞松弛素B(sigma公司)的KRH缓冲液中，在5％CO2、95％O2、30℃下培养30分钟。然后，取出滑车上肌，在含有0.1％BSA、32mM甘露醇、8mM2-脱氧葡萄糖的KRH缓冲液中，在5％CO2、95％O2、30℃下精确培养20分钟。精确培养20分钟后，马上将滑车上肌用液氮冷冻。其后，将冷冻的滑车上肌在0.3M高氯酸水溶液中进行均质化，中和悬浮液后，用酶法对2-脱氧葡萄糖-6-磷酸的量进行定量，测定糖摄取速度。
糖摄取速度(平均值±标准误差)在表5中示出。通过加入作为PI3K抑制剂的LY294002、作为GLUT4抑制剂的细胞松弛素B，抑制了Ile-Leu产生的糖摄取作用。这表明Ile-Leu通过PI3K，将GLUT4移动至细胞膜上，由GLUT4介导，促进肌肉细胞的糖摄取作用。
表5
*小于5％，差异具有显著性
生物试验例3：经口糖负荷试验
使用约360g的Wistar系雄性大鼠(每组6只)。以2.0g/kg体重(BW)的量向断食18小时的大鼠给予30％葡萄糖水溶液。并且，作为试验物质类，以0.1g/kg体重(BW)的量将制造例1中制成的乳清蛋白水解物或Ile-Leu加入到30％葡萄糖水溶液中，进行给予。30、60、90、120、180分钟后从大鼠的尾静脉血进行采血，用DIA传感器(葡萄糖测定套装)(ARKRAY，Inc.)测定血糖值。
血糖值的变化量(平均值±标准误差)在表6中示出。与单独给予糖液的情况相比，通过增加蛋白质水解物或Ile-Leu，可显著抑制血糖的上升。
表6
Figure G2007800143234D00221
生物试验例4：使用2型糖尿病模型小鼠确认糖尿病发病预防效果的试验
让10周龄的2型糖尿病小鼠模型动物雄性KK-Ay小鼠(日本クレア(株))自由摄取水及饲料，饲养3周(每组8只)。将25％酪蛋白日粮(依照AIN93G)，或者在25％酪蛋白日粮中添加3％的量的制造例1中制成的乳清蛋白水解物作为饲料，分别使小鼠摄取上述饲料。在饲养开始前和饲养3周后从小鼠的尾静脉采血，测定血糖值。
血糖值(平均值±标准误差)在表7中示出。摄取酪蛋白日粮的小鼠血糖值上升，糖尿病恶化。与此相反，摄取添加有乳清蛋白水解物的酪蛋白日粮的小鼠，血糖值的上升被显著抑制。
表7
Figure G2007800143234D00231
*小于5％，差异具有显著性
生物试验例5：糖原储存效果确认试验
让Wistar系雄性大鼠(每组8只)自由摄取水及饲料，饲养1周。其中，第1～6天，让大鼠每天进行6小时游泳训练。解剖前1天(第7天)给予18g的限制日粮。随后，给大鼠加上体重的2％重量的重物，使其进行4小时的游泳运动使糖原消耗枯竭。然后，使其摄取作为对照的25％酪蛋白日粮(依照AIN93G)，或者使其摄取将25％酪蛋白日粮中所含的酪蛋白换成制造例1中制成的乳清蛋白水解物的饲料。摄取开始起12小时后，在乙醚麻醉下将大鼠解剖，取出肝脏和肌肉。马上用取出的脏器进行糖原量的分析。
糖原量(平均值±标准误差)在表8中示出。乳清蛋白水解物具有糖原储存促进作用。
表8
*小于5％，差异具有显著性
生物试验例6：对肌肉细胞的糖摄取速度的影响
使用1型胶原包被培养皿，在5％CO2条件下，在添加10％牛血清的伊格尔培养基(αMEM)中培养大鼠成肌细胞L6。将依照常规方法通过胰蛋白酶处理回收的细胞以50000cells/孔种于1型胶原包被的48孔板中，培养3天使之汇合。除去培养基后，在每孔中加入500μL的添加2％牛血清的伊格尔培养基(αMEM)培养5天，进行细胞的诱导分化。以500μL KRH缓冲液(136mM NaCl、4.7mM KCl、1.25mM CaCl2、1.25mMMgS O4·7H2O、20mM Hepes、1mg/mL BSA，pH7.4)，将各孔洗涤，注意不要剥离细胞。随后，向各孔中加入500μL分别含有1mM Ile-Leu、Ile-Trp、Ala-Leu、Val-Leu、Gly-Leu、Asp-Leu、Lys-Ile、Leu-Leu、Ile-Ile、Leu-Ile、Ile-Asn、Leu-Ala、Leu-Glu、Leu-Val或Ile-Val(国产化学(株))的KRH缓冲液，反应3小时。然后，除去KRH缓冲液，加入100μL含8mM的2-脱氧葡萄糖的KRH缓冲液，精确反应10分钟。用100μL0.1N的NaOH终止反应，并以等量的0.1N HCl进行中和后，采用酶法对2-脱氧葡萄糖-6-磷酸进行定量，由此测定糖摄取速度。
糖摄取速度(平均值±标准误差)在表9中示出。Ile-Leu、Ile-Trp、Ala-Leu、Val-Leu、Gly-Leu、Asp-Leu、Lys-Ile、Leu-Leu、Ile-Ile、Leu-Ile、Ile-Asn、Leu-Ala、Leu-Glu、Leu-Val及Ile-Val具有促肌肉细胞的糖摄取作用。
表9
Figure G2007800143234D00251
*小于5％，差异具有显著性
生物试验例7：用小鼠进行持久运动能力提高效果的确认试验
让约20g的雄性C57BL/6J小鼠(日本クレア(株))自由摄取水及饲料，饲养3周(每组8只)。饲养的第1周，从15米/分钟、15分钟、无倾斜条件下的踏车运动开始，逐渐使小鼠习惯速度和运动时间提高至22米/分钟、30分钟、无倾斜的踏车运动。从第2周开始至饲养结束都在速度22米/分钟、30分钟、无倾斜的条件下实施运动负荷。该运动负荷1周进行5天。其摄取的饲料分别为25％酪蛋白日粮(依照AIN93G)，以及将25％酪蛋白日粮中所含的酪蛋白换成制造例1中制成的乳清蛋白水解物的饲料。饲养3周后，进行运动能力测试。使用踏车，在30米/分钟的速度、无倾斜的条件下，施加运动负荷，测定小鼠到精疲力竭为止的时间。
持久运动时间(平均值±标准误差)在表10中示出。与摄取酪蛋白日粮的小鼠相比，摄取蛋白质水解物的小鼠持久运动时间增加至约1.7倍。
表10
Figure G2007800143234D00261
*小于5％，差异具有显著性
本发明的组合物具有在体外(in vitro)促进糖摄取作用，同时如上述生物试验例所示，在体内(in vivo)的Wistar大鼠或小鼠试验中，也具有血糖上升抑制效果、糖原储存效果、持久运动能力提高效果。

Claims (35)

1.一种用于促进糖摄取的组合物，其含有具有促进糖摄取作用的二肽作为有效成分，且该组合物为含有将蛋白质水解而获得的二肽的蛋白质水解物，所述二肽含有(1)Ile-Leu、Val-Leu、Leu-Leu、Ile-Ile、Leu-Ile、Leu-Val及Ile-Val，且含有选自由(2)I1e-Trp、Ala-Leu、Gly-Leu、Asp-Leu、Lys-Ile、Ile-Asn、Leu-Ala和Leu-Glu构成的组的至少一种。
2.一种用于促进糖摄取的组合物，其同时含有具有促进糖摄取作用的下述15种二肽作为有效成分，所述二肽为Ile-Leu、Ile-Trp、Ala-Leu、Val-Leu、Gly-Leu、Asp-Leu、Lys-Ile、Leu-Leu、Ile-Ile、Leu-Ile、Ile-Asn、Leu-Ala、Leu-Glu、Leu-Val及Ile-Val，且该组合物为含有将蛋白质水解而获得的二肽的蛋白质水解物。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中，蛋白质水解中所使用的蛋白质水解酶为曲霉菌属源的蛋白酶或芽孢杆菌属源的蛋白酶中的一种以上。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中，蛋白质水解酶为将曲霉菌属源的蛋白酶或芽孢杆菌属源的蛋白酶中的一种以上进一步与胰蛋白酶和/或胃蛋白酶组合而成的。
5.根据权利要求1或2所述的组合物，其中，蛋白质为选自由酪蛋白、大豆蛋白、小麦谷蛋白、乳清蛋白及牛肉所组成的组中的至少一种。
6.根据权利要求3所述的组合物，其中，蛋白质为选自由酪蛋白、大豆蛋白、小麦谷蛋白、乳清蛋白及牛肉所组成的组中的至少一种。
7.根据权利要求4所述的组合物，其中，蛋白质为选自由酪蛋白、大豆蛋白、小麦谷蛋白、乳清蛋白及牛肉所组成的组中的至少一种。
8.根据权利要求1或2所述的组合物，其中，二肽具有促进肌肉细胞的糖摄取作用，用于促进肌肉的糖摄取。
9.根据权利要求3所述的组合物，其中，二肽具有促进肌肉细胞的糖摄取作用，用于促进肌肉的糖摄取。
10.根据权利要求4所述的组合物，其中，二肽具有促进肌肉细胞的糖摄取作用，用于促进肌肉的糖摄取。
11.根据权利要求5所述的组合物，其中，二肽具有促进肌肉细胞的糖摄取作用，用于促进肌肉的糖摄取。
12.根据权利要求1或2所述的组合物，其用于糖尿病或血糖值上升的预防或治疗。
13.根据权利要求3所述的组合物，其用于糖尿病或血糖值上升的预防或治疗。
14.根据权利要求4所述的组合物，其用于糖尿病或血糖值上升的预防或治疗。
15.根据权利要求5所述的组合物，其用于糖尿病或血糖值上升的预防或治疗。
16.根据权利要求6所述的组合物，其用于糖尿病或血糖值上升的预防或治疗。
17.根据权利要求1或2所述的组合物，其用于促进糖原储存。
18.根据权利要求3所述的组合物，其用于促进糖原储存。
19.根据权利要求4所述的组合物，其用于促进糖原储存。
20.根据权利要求5所述的组合物，其用于促进糖原储存。
21.根据权利要求6所述的组合物，其用于促进糖原储存。
22.根据权利要求1或2所述的组合物，其用于体力的增进、运动能力的增进、持久力的提高或恢复疲劳。
23.根据权利要求3所述的组合物，其用于体力的增进、运动能力的增进、持久力的提高或恢复疲劳。
24.根据权利要求4所述的组合物，其用于体力的增进、运动能力的增进、持久力的提高或恢复疲劳。
25.根据权利要求5所述的组合物，其用于体力的增进、运动能力的增进、持久力的提高或恢复疲劳。
26.根据权利要求6所述的组合物，其用于体力的增进、运动能力的增进、持久力的提高或恢复疲劳。
27.一种食品，其含有权利要求1～26任一项所述的组合物，用于糖尿病或血糖值上升的预防或治疗。
28.一种食品，其含有权利要求1～26任一项所述的组合物，用于促进糖原储存。
29.一种食品，其含有权利要求1～26任一项所述的组合物，用于体力的增进、运动能力的增进、持久力的提高或恢复疲劳。
30.一种药物组合物，其含有权利要求1～26任一项所述的组合物，用于糖尿病或血糖值上升的预防或治疗。
31.一种药物组合物，其含有权利要求1～26任一项所述的组合物，用于促进糖原储存。
32.一种药物组合物，其含有权利要求1～26任一项所述的组合物，用于体力的增进、运动能力的增进、持久力的提高或恢复疲劳。
33.一种组合物的制造方法，其为权利要求1～26任一项所述的组合物的制造方法，其包括使用蛋白质水解酶将蛋白质水解得到二肽的步骤。
34.根据权利要求33所述的组合物的制造方法，其中，蛋白质水解酶为曲霉菌属源的蛋白酶或芽孢杆菌属源的蛋白酶中的一种以上。
35.根据权利要求34所述的组合物的制造方法，其中，蛋白质水解酶为将曲霉菌属源的蛋白酶或芽孢杆菌属源的蛋白酶中的一种以上进一步与胰蛋白酶和/或胃蛋白酶组合而成的。
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