CN101384183A - 包含连接有杂芳基部分的化合物及其作为用于食物组合物的新型鲜味调节剂、促味剂和味觉增强剂的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含连接有杂芳基部分的化合物及其作为用于食物组合物的新型鲜味调节剂、促味剂和味觉增强剂的应用。具体地说，在此公开的本发明涉及具有下式的化合物及其某些亚属或种作为食品、饮料和其他食物组合物中的味道或味觉调节剂，尤其是咸鲜味(“鲜味”)味觉调节剂、咸鲜味调味剂和咸鲜味味道增强剂的应用的发现。

Description

包含连接有杂芳基部分的化合物及其作为用于食物组合物的新型鲜味调节剂、促味剂和味觉增强剂的应用
相关申请
本申请要求于2005年2月4日提交的序列号为60/650,029的美国临时专利申请的优先权，其所有公开内容为所有目的而以参考的方式引入到本文中。
技术领域
本发明涉及味道或味觉调节剂，例如调料或调味剂和味道或味觉增强剂的发现，更具体地说，本发明涉及用于食品、饮料和其它食物组合物的咸鲜味(savory)(“鲜味”)味觉调节剂、咸鲜味调味剂和咸鲜味味道增强剂的发现。
背景技术
几个世纪以来，已有多种天然和非天然组合物和/或化合物被添加到食品、饮料和/或可食用(可吃的)组合物中以改善其味道。尽管很早就已知仅有少数几种基本类型的“味道”(甜、酸、苦、咸和“鲜”/咸鲜)，但对味觉感知的生物学或生物化学基础仍知之甚少，而且大多数味觉改善剂或味觉调节剂是大量地通过简单的试错法而被发现的。
例如，5种已知基本味道中的一种是谷氨酸单钠(“MSG”)的“咸鲜味”或“鲜味”，如今MSG通常被添加到很多食品和饮料组合物中以期改善它们的“咸鲜”味。已知MSG在某些人中会产生不良反应，但在鉴别MSG的人造替代品方面几乎没有任何进展。已知少数天然存在的物质可以提高或增强MSG作为咸鲜味调味剂的效果，因此对于给定的调味品应用，需要较少的MSG。例如，已知天然存在的核苷酸化合物肌苷酸(IMP)或鸟苷酸(GMP)对MSG的咸鲜味味觉具有协同和/或倍增效应。然而，由自然来源分离和提纯IMP和GMP或合成IMP和GMP非常困难且昂贵，因此对食品组合物中的多数商业需求具有很有限的实际用途。能够提供和/或代替MSG本身的味道或能倍增现有的任何MSG的效果以便替代对添加IMP或GMP添加剂的需求的价格低廉的化合物将具有很高的价值，特别是在所述化合物的使用浓度极低从而可以使成本和任何可能的健康危险降到最小的时候。
总的来说，最近几年在生物技术上有了实质进展，并对味觉感知的基础生物学和生物化学现象有了更好的理解。例如，最近已在涉及味觉感知的哺乳动物中鉴别出了味觉受体蛋白质。具体地说，已鉴定出了据信涉及味觉感知的G蛋白质偶联受体的两个不同家族T2R和T1R(例如，参见Nelson等，Cell(2001)106(3)：381～390；Adler等，Cell(2000)100(6)：693～702；Chandrashekar等，Cell(2000)100：703～711；Matsunami等，Number(2000)404：601～604；Li等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2002)99：4962～4966；Montmayeur等，Nature Neuroscience(2001)4(S)：492～498：美国专利6,462,148；以及PCT公报WO 02/06254、WO 00/63166技术、WO 02/064631和WO 03/001876和美国专利公报US 2003-0232407
A1)。为了以下所有目的，包括披露T2R和T1R哺乳动物味觉受体蛋白的特征和结构，以及在细胞系中人工表达这些受体和使用所得细胞系来筛选作为潜在的“咸鲜味”调味剂的化合物的方法，在此将上面刚刚引用的文章、专利申请和已经授权的专利的全部公开内容通过参考的方式引入。
然而，T2R家族包括涉及苦味味觉感知的超过25个基因的家族，T1R只包括三个成员T1R1、T1R2和T1R3(参见Li等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2002)99：4962～4966)。最近在WO 02/064631和/或WO 03/001876中公开了当在合适的哺乳动物细胞系中共表达时，特定的T1R成员可以组装以形成功能性味觉受体。特别是发现T1R1和T1R3在合适的宿主细胞中的共表达导致了对包括谷氨酸单钠的咸鲜味味觉刺激产生应答的功能性T1R1/T1R3咸鲜味(“鲜味”)味觉受体(参见Li等(同上))。上面引用的参考文献还公开了在靶化合物的存在下，通过荧光成像测量T1R1/T1R3或T1R2/T1R3受体活性的测定和/或高通量筛选。
最近，本申请的一些申请人已经提交了一些美国专利申请和国际专利申请，其中公开了某些酰胺化合物作为鲜味和/或甜味促味剂，和/或MSG的“鲜味”味觉和/或各种天然和人造增甜剂的甜味味觉的协同增强剂的应用。例如参见于2003年8月6日提交的序列号为60/494,071的美国临时专利申请、于2004年3月9日提交的序列号为60/552,064的美国临时专利申请、于2004年8月6日提交的序列号为10/913,303并作为序列号为US-2005-0084506-A1的美国专利公报而于2005年4月21日出版的美国用途专利申请；于2004年8月6日提交的序列号为PCT/US04/25419并作为PCT公报WO 2005/041684而于2005年5月12日出版和PCT公报WO 2005/015158而于2005年2月17日出版的PCT专利申请。为了以下所有目的，包括披露能够用作潜在的“咸鲜味”或甜味调味剂或增强剂的酰胺化合物的特征和结构，在此将上面刚刚引用的专利申请的全部内容通过参考的方式引入。尽管如此，还需要新型和改善的味觉增强化合物。
我们使用上述测定和/或高通量筛选法从极大量的初始化合物中鉴别出极少量的连接有杂芳基的“引导”化合物，该化合物能调节T1R1/T1R3“咸鲜味”味觉受体，然后进行长期的、复杂的和反复的研究、评价、修校和化学结构优化过程，从而完成了下述的各种发明。
发明内容
本发明具有许多方面，所有方面均涉及包含具有如下式(I)所示通用结构的连接有杂芳基部分的某些非天然存在的化合物、用于合成这些化合物的方法、以及这些化合物及其食品上能够接受的盐和/或组合物作为用于食物组合物或它们的一种或多种前体组分的咸鲜味调味剂的应用。在许多实施方式中，本发明涉及用于调节食品的咸鲜味味觉的方法，该方法包括：
a)提供至少一种食品或者其一种或多种前体，和
b)将所述食品或者其一种或多种前体与至少咸鲜味味道的调节量的至少一种式(I)的化合物或其食品上能够接受的盐结合，从而形成经过调节的食品；
其中，所述式(I)的化合物具有下式：
Figure A200680004079D00211
其中：
i)Ar是任选地连接有至少一个取代基的芳基或杂芳基；
ii)Y是O、S、S(O)、SO2、CR1R2或NR5；
iii)m是整数0或1；
iv)hAr1是任选地具有取代基的杂芳环基团；
v)X是O、S、S(O)、SO2、CR8R9或NR10；
vi)n是整数0、1、2或3；
vii)hAr2是任选地具有取代基的杂芳环基团。
在式(I)的化合物的相关实施方式中，hAr2可以是任选地具有取代基的芳基，例如苯基。
涉及式(I)的化合物的本发明的其他实施方式提供了经过调节的食品或组合物，该食品或组合物包含一种或多种式(I)的化合物、或者各种属于该化合物的亚属或种的化合物、或者该化合物的食品上能够接受的盐，或者提供了通过上下文叙述的方法制得的产品。例如，在另外的有关实施方式中，在此公开的本发明涉及味觉经过调节的食物组合物，该食物组合物包含：
a)至少一种食品或者其一种或多种前体，和
b)至少咸鲜味味道调节量的至少一种具有下式的化合物或其食品上能够接受的盐：
Figure A200680004079D00212
其中：
i)Ar是包含独立地选自苯环和5元或6元杂芳环的一个或两个芳香环的单环或双环的芳基或杂芳基，各芳香环任选地连接有1、2或3个R20取代基，其中，各R20基团独立地选自羟基、NH2、NO2、SH、SO3H、P(O)(OH)2、卤素或C1～C4有机基团；
ii)hAr1是任选地具有取代基的5元或6元杂芳环基团，该杂芳环基团具有1～4个独立地选自氧、硫和/或氮的杂原子，其中，所述杂芳环的其他任意成员独立地选自CR6、N、NR7；
iii)X是O、S、S(O)、SO2、CR8R9或NR10；
iv)n是整数0、1、2或3；
v)R3、R4、R8和R9独立地选自氢、氧、羟基、NH2、SH、卤素或C1～C4有机基团，而R7和R10独立地选自氢、羟基或C1～C4有机基团，并且R6是氢、羟基、NH2、NO2、SH、SO3H、P(O)(OH)2、卤素或C1～C4有机基团；
vi)hAr2是任选地具有取代基的5元或6元杂芳环，该杂芳环具有至少一个环碳原子和至少一个环氮原子，并且其中所述杂芳环的其他成员独立地选自CR30、N、NR31、O和S，其中各R30独立地选自氢、羟基、NH2、NO2、SH、SO3H、P(O)(OH)2、卤素或C1～C4有机基团，而各R31独立地选自氢或C1～C4有机基团；
在一些所述实施方式中，本发明涉及式(I)的连接有杂芳基的化合物的亚属和它们在调节食物组合物的咸鲜味味道的方法中的应用。例如，所述连接有杂芳基的化合物的一个亚属具有如下式(IA)所示的结构：
Figure A200680004079D00221
其中：
i)n′是整数0、1、2或3，而各R20独立地选自由羟基、SH、NH2、卤素或C1～C4有机基团组成的组，
ii)n＂是0、1、2或3，而各R30独立地选自由羟基、SH、NH2、卤素或C1～C4有机基团组成的组，
iii)X是NH、O、S、S(O)、SO2或CH2，
iv)Ar是苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)或苯并吡咯基环，
v)hAr1具有如下结构：
Figure A200680004079D00231
或
Figure A200680004079D00232
或
Figure A200680004079D00233
(1)X1是NH、O或S，
(2)X2是N或CR6，其中R6是氢、卤素或C1～C4有机基团，
(3)X3是N或CR6，其中R6是氢、卤素或C1～C4有机基团，和
vi)hAr2是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基环；
或者其食品上能够接受的盐。
可用作咸鲜味调味剂的式(I)的连接有杂芳基的另一个有关的亚属是具有如下式(IB)所示结构的三唑化合物：
Figure A200680004079D00234
其中：
i)n′是0、1、2或3，而各R20独立地选自羟基、SH、NH2、卤素和C1～C4基团，所述C1～C4基团选自烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、羟基烷基、卤代烷基、CN、CO2H、CHO、COR21、CO2R21、NHR21、NR21R21′或SR21基团，其中R21是烷基，
ii)n＂是0、1、2或3，而各R30独立地选自羟基、SH、NH2、卤素和C1～C4基团，所述C1～C4基团选自烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、羟基烷基、卤代烷基、CN、CO2H、CHO、COR32、CO2R32NHR32、NR32R32′或SR32基团，其中R32是烷基，
iii)X是NH、O、S、S(O)、SO2或CH2，
iv)Ar是苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基环；
或者其食品上能够接受的盐。
式(I)的连接有杂芳基的又一个有关亚属是具有如下式(IC)所示结构的三唑化合物，其中同时存在X和Y连接基团：
Figure A200680004079D00241
其中：
i)n′是0、1、2或3，而各R20独立地选自由羟基、SH、NH2、卤素或C1～C4有机基团组成的组，
ii)n＂是0、1、2或3，而各R30独立地选自由OH、SH、NH2、卤素或C1～C4有机基团组成的组，
iii)X是NH、O、S、S(O)、SO2或CR8R9，其中R8和R9独立地选自氢、氧、羟基、NH2、卤素或C1～C4有机基团，
iv)Y是NH、O、S、S(O)、SO2或CR8R9，其中R8和R9独立地选自氢、氧、羟基、NH2、卤素或C1～C4有机基团，
v)Ar是苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基环；
或者其食品上能够接受的盐。
式(I)的连接有杂芳基的又一个有关的亚属是如下式(ID)所示的具有属于6元氮杂芳基的hAr1杂芳环的化合物：
Figure A200680004079D00242
其中：
i)n′是0、1、2或3，而各R20独立地选自由羟基、SH、NH2、卤素或C1～C4有机基团组成的组，
ii)n＂是0、1、2或3，而各R30独立地选自由羟基、SH、NH2、卤素或C1～C4有机基团组成的组，
iii)X是NH、O、S、S(O)、SO2或CH2，
iv)Ar是苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或苯并吡咯基环；
v)hAr1具有如下结构：
Figure A200680004079D00251
或
Figure A200680004079D00252
Figure A200680004079D00253
或
Figure A200680004079D00254
其中，R6和R6′独立地选自氢、卤素或C1～C4有机基团，和
vi)hAr2是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基环。
式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和(ID)的连接有杂芳基的化合物以及其中所包括的种(species)化合物能够在体外以意料不到的微摩尔级以下的极低浓度结合和/或激活T1R1/T1R3“咸鲜味”(“鲜味”)味觉受体蛋白。还据信连接有杂芳基的化合物如已由在下文报道的所选择的式(I)化合物的真人味觉试验所证实的那样，以相同或类似的方式与动物或人类的咸鲜味味道受体进行体内相互作用。
因此，在下文中进行进一步描述的式(I)的连接有杂芳基的化合物的许多亚属或种能够以意料不到的极低浓度用作代替和/或协同增强MSG的咸鲜味味道的咸鲜味调味剂或咸鲜味增强剂。
下文将描述对式(I)的连接有杂芳基的化合物的化学或物理性质以及它们的取代基或基团所进行的另外的选择性限定。虽然带有包含在式(I)中的结构的一些杂环化合物已经为各种目的而由本领域已知的方法合成，但是就本发明人所知，以前并没有认识到所述连接有杂芳基的化合物可以被用作咸鲜味调味剂或者咸鲜味味道增强剂。而且，在此公开的很多式(I)的杂环化合物是以前根本没有合成过的新型化合物，并且该化合物具有作为咸鲜味味觉调味剂或味觉增强剂的意外性质。
本发明还涉及经过味道调节的食品，例如通过将本发明的化合物与食品或其前体接触而制得的食品和饮品。
在许多实施方式中，在此进行进一步鉴别、描述和/或要求保护的式(I)的连接有杂芳基的化合物或其食品上能够接受的盐可以以混合物或与其他已知的咸鲜味化合物(例如MSG)联合用作人类或动物消费的可食用食品和饮料组合物或它们的前体中的咸鲜味味道增强剂。
在许多实施方式中，式(I)的连接有杂芳基的化合物及其各种亚属是T1R1/T1R3受体激动剂，因此据信能够诱导或增强人类的咸鲜味味觉感知。许多式(I)的杂环化合物和/或其各种亚属的杂环化合物在与MSG一起使用或单独使用时，能够以令人意外的低浓度增强或调节人类体内的应答和咸鲜味味觉感知。
在一些实施方式中，本发明涉及新型化合物、调味剂、味道增强剂、味道调节化合物和/或含有式(I)的化合物及其各种亚属和种化合物的组合物。
在一些实施方式中，本发明涉及适用于人类或动物消费的食物组合物或药物组合物或其前体，所述食物组合物或药物组合物或其前体含有至少一种式(I)的化合物或其食品上能够接受的盐。
以上讨论仅仅是对本发明的某些方面进行概述，其目的绝对不是也不应该解释为是对本发明的限定。
具体实施方式
通过参考对本发明的各种实施方式和其中包括的实施例所进行的如下详细描述以及化学图表和该图表的前后描述，可以更容易地理解本发明。在披露和描述本化合物、组合物和/或方法之前，应当理解，除非权利要求另有具体说明，本发明并不限于特定的食品或食品制造方法、特定的食用载体或制剂、或者将本发明化合物配制为用于口服的食品或组合物的特定方式，因为作为相关技术领域的普通技术人员，他们非常清楚这样的事情当然是可以改变的。还应当理解的是，本文中所使用的术语仅为描述特定实施方式的目的，而不是为了进行限定。
定义
“食品上能够接受的载体或赋形剂”是为了以分散/稀释的形式来施用本发明的化合物，以便使本发明的化合物的生物效力最大化而用来制备本发明的化合物的所需经分散的剂型的固体或液体介质和/或组合物。食品上能够接受的载体包括许多普通的食物成分，例如中性、酸性或碱性pH的水、果汁或蔬菜汁、醋、醋渍汁、啤酒、葡萄酒、天然水/脂肪乳液例如牛奶或炼乳、食用油和起酥油、脂肪酸及其烷基酯、丙二醇的低分子量低聚物、脂肪酸的甘油酯和该疏水性物质在水性介质中的分散液或乳液、盐(例如氯化钠)、小麦粉、溶剂(例如乙醇)、固体可食用稀释剂(例如蔬菜粉或面粉)、或其它液体媒介物；分散或悬浮助剂；表面活性剂；等渗剂；增稠剂或乳化剂、防腐剂；固体粘合剂；和润滑剂等。
这里的“味道”是指受试者对味觉和/或嗅觉的感知，其包括甜、酸、咸、苦、鲜味及其它。受试者可以是人或动物。
这里的“调味剂”是指能够在动物或人中诱发味道或味觉的化合物或其生物上可接受的盐。
这里的“味道调节剂”是指在动物或人中调节(包括增强或加强和诱发)天然的或合成的调味剂的味觉和/或嗅觉的化合物或其生物上可接受的盐。
这里的“味道增强剂”是指能够增强和/或倍增天然的或合成的调味剂的味觉或嗅觉的化合物或其生物上可接受的盐，或者包含所述味道增强剂的食物组合物。
这里的“咸鲜味味道”是指在人或动物中通常能被MSG(谷氨酸单钠)诱发的咸鲜味“鲜味”味觉。
这里的“咸鲜味调味剂”、“咸鲜味化合物”或“咸鲜味受体激活化合物”是指能在受试者中引发可察觉的咸鲜味的化合物或其生物上可接受的盐，例如MSG(谷氨酸单钠)或可在体外激活T1R1/T1R3受体的化合物。所述受试者可以是人或动物。
这里的“咸鲜味味道调节剂”是指在动物或人中能调节(包括增强或加强、诱发和阻断)天然或合成咸鲜味调味剂如谷氨酸单钠(MSG)的咸鲜味味觉的化合物或其生物上可接受的盐。
这里的“咸鲜味味道增强剂”是指在动物或人中能增强或加强天然或合成咸鲜味调味剂如谷氨酸单钠(MSG)的咸鲜味味觉的化合物或其生物上可接受的盐。
这里的“鲜味受体激活化合物”是指能够激活鲜味受体例如T1R1/T1R3受体的化合物。
这里的“鲜味受体调节化合物”是指能够调节(激活、增强或阻断)鲜味受体的化合物。
这里的“鲜味受体增强化合物”是指能够增强或加强天然或合成鲜味受体激活化合物，例如谷氨酸单钠(MSG)的效果的化合物。
这里的“咸鲜味味道调节量”是指在食品或药用产品或组合物或其前体中，足以被受试人感觉到的足以改变(提高或降低)咸鲜味味觉的式(I)化合物的量。在本发明的许多实施方式中，将需要存在至少约0.001ppm的所述杂环化合物，以使大多数受试人感受到包含所述杂环化合物的食物组合物的咸鲜味调节。为经济地提供所期望的咸鲜味调节程度的比较宽的浓度范围通常为约0.001ppm～100ppm，或为约0.1ppm～约10ppm的窄范围。咸鲜味调节量的任选范围可为约0.01ppm～约30ppm、约0.05ppm～约15ppm、约0.1ppm～约5ppm或约0.1ppm～约3ppm。
这里的“咸鲜味味道增强量”是指在食品或药用产品或组合物中，由动物或人类所感受到的足以增强天然或合成调味剂，如谷氨酸单钠(MSG)的味觉的化合物的量。咸鲜味增强量的比较宽的范围可为约0.001ppm～100ppm，或为约0.1ppm～约10ppm的窄范围。咸鲜味增强量的任选范围可以为约0.01ppm～约30ppm、约0.05ppm～约15ppm、约0.1ppm～约5ppm或约0.1ppm～约3ppm。
这里的“鲜味受体调节量”是指足以调节(激活、增强或阻断)鲜味受体蛋白的化合物的量。在本发明的许多实施方式中，鲜味受体调节量为至少约1pM，或至少为约1nM，或至少为约10nM，或至少为约100nM(即约0.1μM)。“T1R1/T1R3受体调节量或激活量”是足以调节或激活T1R1/T1R3受体的化合物的量。这些量优选与鲜味受体调节量相同。
“鲜味受体”是能够被咸鲜味化合物所调节的味觉受体。鲜味受体优选是G蛋白质偶联受体，更优选鲜味受体是T1R1/T1R3受体。
本发明的化合物可调节鲜味受体并优选是T1R1/T1R3受体的激动剂。该受体的激动剂具有激活G蛋白质信号转导级联的效果。在许多情况下，所述化合物对受体的该激动剂作用还能在味觉试验中产生可察觉的咸鲜味味道。因此，期望本发明的化合物能用作在例如食品中某些人不能容忍的MSG的替代物或增强剂。
此外，该激动剂作用还产生了协同的咸鲜味味觉效果，当本发明的化合物与其它咸鲜味调味剂例如MSG结合使用时，会产生所述效果。通常将核苷酸，IMP或GMP添加到MSG中以强化MSG的咸鲜味味觉，使得与单独使用MSG相比，仅需要相对少量的MSG便可提供相同的咸鲜味味觉。因此，期望将本发明的化合物与其它咸鲜味调味剂如MSG相结合可以有利地消除对作为味道增强剂添加的昂贵的核苷酸如IMP的需求，同时与单独使用咸鲜味化合物或MSG相比，附带降低或消除了提供相同咸鲜味味道所需的咸鲜味化合物如MSG的量。
与味觉效果或与每种单独的化合物有关的咸鲜味相关效果的总和相比，“协同效应”是指咸鲜味化合物或受体激活化合物的结合的增强的咸鲜味味道。在咸鲜味增强剂化合物的情况中，在MSG的有效性上的协同效应可指示式(I)的化合物具有2.0以上的EC50比(下文进行定义)，或者优选为5.0以上，或者10.0以上，或者15.0以上。
当这里所描述的化合物包括一个或多个手性中心时，该手性中心的立体化学可独立地为R或S构型，或两者的混合物。手性中心可进一步指定为R或S或R，S或d，D、l，L或d，l、D，L。相应地，如果本发明的化合物能够以旋光活性形式存在，其实际能够以对映体的外消旋混合物的形式，或以基本上分离和纯化形式的任一单独对映体的形式，或作为包含任何相对比例对映体的混合物而存在。在如本文权利要求所指出的情况中，如果为健康或效力原因而需要所披露的潜在光学活性杂环化合物的单独对映体时，优选其以至少约80％、或至少约90％、或至少约95％、或至少约98％、或至少约99％、或至少约99.5％的对映体过量存在。
如这里所用的，“烃残基”是指在只具有碳原子和氢原子的较大化学化合物中的化学亚基。烃残基可为脂肪族或芳香族、直链、环状、支链、饱和或不饱和的烃残基。在许多实施方式中，所述烃残基具有有限的空间尺寸和分子量，并且可以包含1～18个碳原子、1～16个碳原子、1～12个碳原子、1～10个碳原子、1～8个碳原子、1～6个碳原子或1～4个碳原子。
所述烃残基在被述及“被取代”时，包含或被一个或多个独立地选自杂原子如O、S、N、P或卤素(氟、氯、溴和碘)，或一个或多个在取代基残基的碳和氢原子上包含杂原子的取代基团(OH、NH2、NO2和SO3H等)所取代。被取代的烃残基还可包含羰基、氨基和羟基等，或包含插入到所述烃残基的“骨架”中的杂原子。
这里所用的“无机基团”或“无机残基”是指本文公开或要求保护的有机分子上的中性基团、阳离子基团或阴离子基团取代基，所述取代基具有不包含碳，但的确包含来自元素周期表的其他杂原子的1～16个原子，所述无机残基优选包含独立地选自由H、O、N、S组成的组的一个或多个原子、一个或多个卤素、或碱金属或者碱土金属离子。无机残基的实例包括但不限于H、Na+、Ca++和K+、卤素(包括氟、氯、溴和碘)、OH、SH、SO3H、SO3 -、PO3H、PO3 -、NO、NO2或NH2，等等。
这里所用的术语“烷基”、“烯基”和“炔基”包括直链和支链和环状的一价取代基，其分别为饱和基团、具有至少一个双键的不饱和基团，和具有至少一个三键的不饱和基团。
“烷基”是指在概念上可由烷烃通过从具有直链或支链碳链的非环状烃化合物的结构上除去氢，并用其它原子或有机或无机取代基替代氢原子而形成的烃基。在本发明的一些实施方式中，烷基是“C1～C6烷基”，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基和己基等。在本发明的一些实施方式中包含“C1～C4烷基”基团(替代术语为“低级烷基”基团)，该基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。本发明的一些优选烷基具有三个以上的碳原子，优选含有3～16个碳原子、4～14个碳原子，或6～12个碳原子。
术语“烯基”是烷基基团或烷基残基的结构类似物，其包含至少一个碳碳双键。在一些实施方式中，烯基是“C2～C7烯基”，其实例有乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基，以及直链和支链的二烯和三烯。在其他的实施方式中，烯基限于2～4个碳原子。
术语“炔基”是烷基基团或烷基残基的类似物，其包含至少一个碳碳三键。优选的炔基是“C2～C7炔基”，如乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、5-庚炔基，以及包括烯-炔的直链和支链的二炔和三炔。
术语“取代的烷基”、“取代的烯基”、“取代的炔基”和“取代的亚烷基”表示其中在概念上被一个或多个、优选一个或两个取代基取代的如在此描述的烷基、烯基或炔基或亚烷基，所述取代基独立地选自有机或无机取代基或取代残基，其可以包括卤素、羟基、氨基、SH、C1～C7烷氧基、或烷氧基-烷基、氧基、C3～C7环烷基、萘基、氨基、(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、胍基、杂环、取代的杂环、咪唑基、吲哚基、吡咯烷基、C1～C7酰基、C1～C7酰氧基、硝基、羧基、氨基甲酰基、羧酰胺、N-(C1～C6烷基)羧酰胺、N，N-二(C1～C6烷基)羧酰胺、氰基、甲基磺酰氨基、硫醇、C1～C4烷硫基或C1～C4烷基磺酰基。取代的烷基可以用相同或不同的取代基取代一次或多次，优选取代一次或两次。在本发明的许多实施方式中，实质性烷基的取代基的优选基团包括羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。在包含上面列出的取代基的本发明的许多实施方式中，取代基的更优选基团包括羟基、SEt、SCH3、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基和三氟甲氧基。
上述取代的烷基的实例包括2-氧代-丙-1-基、3-氧代-丁-1-基、氰基甲基、硝基甲基、氯甲基、三氟甲基、羟甲基、四氢吡喃基氧甲基、三苯甲基氧甲基、丙酰基氧甲基、氨基甲基、羧甲基、烯丙基氧羰基甲基、烯丙基氧羰基氨基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、叔丁氧基甲基、乙酰氧基甲基、氯甲基、三氟甲基、6-羟基己基、2，4-二氯(正丁基)、2-氨基丙基、1-氯乙基、2-氯乙基、1-溴乙基、2-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、1-碘乙基、2-碘乙基、1-氯丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、1-溴丙基、2-溴丙基、3-溴丙基、1-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、N-苯甲酰基-2-氨基乙基、N-乙酰基-2-氨基乙基、N-苯甲酰基-1-氨基乙基和N-乙酰基-1-氨基乙基等。
上述取代的烯基的实例包括苯乙烯基、3-氯-丙烯-1-基、3-氯-丁烯-1-基、3-甲氧基-丙烯-2-基、3-苯基-丁烯-2-基和1-氰基-丁烯-3-基等。几何异构并不是关键，对于给定的取代的双键，可以包括所有的几何异构体。
上述取代的炔基的实例包括苯基乙炔-1-基和1-苯基-2-丙炔-1-基等。
卤代烷基是其中相应烷基的一个或多个氢被卤原子(氟、氯、溴和碘)置换的取代的烷基基团或烷基残基。优选的卤代烷基可具有1～4个碳原子。优选的卤代烷基的实例包括三氟甲基和五氟乙基。
卤代烷氧基是其中烷氧基的R基团的一个或多个氢是卤原子(氟、氯、溴和碘)的烷氧基基团或烷氧基残基。优选的卤代烷氧基可具有1～4个碳原子。优选的卤代烷氧基的实例包括三氟甲氧基和五氟乙氧基。
术语“氧基”表示连接到两个其它碳原子上的碳原子被以双键键合到碳原子上的氧替代，从而形成酮基团或酮残基。
“烷氧基”是指OR基团，其中R是烷基。在一些实施方式中，烷氧基可以是C1～C8的烷氧基，而在另外的实施方式中，烷氧基可以是C1～C4的烷氧基，其中R是低级烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基等烷氧基。术语“取代的烷氧基”是指R基团是取代的烷基基团或烷基残基。取代的烷氧基的实例包括三氟甲氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基和诸如甲氧基甲基、甲氧基乙基、聚氧乙烯、聚氧丙烯等烷氧基烷基以及类似基团。
“烷氧基烷基”是指-R-O-R′-基团或残基，其中R和R′是烷基。在一些实施方式中，烷氧基烷基可以是C1～C8的烷氧基烷基，而在另外的实施方式中，烷氧基烷基可以是C1～C4的烷氧基烷基，在许多实施方式中，R和R′均为低级烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基等烷氧基。烷氧基烷基的实例包括甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基丙基和甲氧基丁基以及类似的基团。
“酰氧基”是指RCO2-酯基团，其中R是烷基、环烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的烷基、取代的环烷基、取代的芳基或取代的杂芳基基团或残基，其中，R基团包含1～7个或1～4个碳原子。在许多实施方式中，R是烷基，而所述酰氧基的实例有甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基和庚酰氧基等。在另外的实施方式中，R基团是C1～C4烷基。
这里所使用的“酰基”包括通过羰基偶合到其它有机残基上而形成酮基团的烷基、烯基、炔基和相关的杂式的定义。优选的酰基是“C1～C7酰基”，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基和苯甲酰基等。更优选的酰基是乙酰基和苯甲酰基。
术语“取代的酰基”表示其中R基团被一个或多个，优选一个或两个如下的基团所取代的酰基：卤素、羟基、氧基、烷基、环烷基、萘基、氨基、(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、胍基、杂环、取代的杂环、咪唑基、吲哚基、吡咯烷基、C1～C7烷氧基、烷氧基-烷基、C1～C7酰基、C1～C7酰氧基、硝基、C1～C6烷基酯、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、羧酰胺、N-(C1～C6烷基)羧酰胺、N，N-二(C1～C6烷基)羧酰胺、氰基、甲基磺酰氨基、硫醇、C1～C4烷硫基或C1～C4烷基磺酰基。取代的酰基可以被相同或不同的取代基取代一次或多次，优选取代一次或两次。
C1～C7取代的酰基的实例包括4-苯基丁酰基、3-苯基丁酰基、3-苯基丙酰基、2-环己基乙酰基、环己烷羰基、2-呋喃酰基和3-二甲氨基苯甲酰基。
环烷基残基或基团在结构上与环状的单环或双环烃类化合物有关，其中一个或多个氢原子被有机或无机取代基所置换。本发明的环烷基包含至少3个至多12个、更优选3～8个环碳原子，更优选4～6个环碳原子。所述环烷基残基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基环，以及饱和二环或稠合多环环烷烃，如萘烷基、多环的冰片基(norbornyl)或金刚烷基(adamantly)，等等。
优选的环烷基包括“C3～C7环烷基”，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基环。类似地，术语“C5～C7环烷基”包括环戊基、环己基或环庚基环。
“取代的环烷基”是指上述定义的环烷基环被1～4个、优选被1～2个独立选自如下取代基的取代基所取代：卤素、羟基、C1～C4烷硫基、C1～C4烷基亚砜、C1～C4烷基磺酰基、C1～C4取代的烷硫基、C1～C4取代的烷基亚砜、C1～C4取代的烷基磺酰基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C6取代的烷基、C1～C4烷氧基-烷基、氧代(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、三氟甲基、羧基、苯基、取代的苯基、苯硫基、苯基亚砜、苯基磺酰基、氨基。在取代的环烷基的许多实施方式中，取代的环烷基可具有1、2、3或4个取代基，该取代基独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
术语“环亚烷基”是指如上定义的环烷基，其中该环烷基在两个位置上与两个独立的其它基团键接在一起。类似地，术语“取代的环亚烷基”是指其中环烷基在两个位置上与两个独立的其它基团键接在一起并进一步带有至少一个其它取代基的环亚烷基。
术语“环烯基”优选表示1，2或3-环戊烯基环、1，2，3或4-环己烯基环或1，2，3，4或5-环庚烯基环，同时术语“取代的环烯基”表示被取代基取代的上述环烯基环，优选被C1～C6烷基、卤素、羟基、C1～C7烷氧基、烷氧基-烷基、三氟甲基、羧基、烷氧羰基氧基、(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、苯基、取代的苯基、氨基或被保护的氨基所取代的上述环烯基环。
术语“环亚烯基”是如上定义的环烯基环，其中环烯基在两个位置上与两个独立的其它基团键接在一起。类似地，术语“取代的环亚烯基”是指进一步被取代的环亚烯基，优选被卤素、羟基、C1～C4烷硫基、C1～C4烷基亚砜、C1～C4烷基磺酰基、C1～C4取代的烷硫基、C1～C4取代的烷基亚砜、C1～C4取代的烷基磺酰基、C1～C6烷基、C1～C7烷氧基、C1～C6取代的烷基、C1～C7烷氧基-烷基、氧基、(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、三氟甲基、羧基、烷氧羰基、苯基、取代的苯基、苯硫基、苯基亚砜、苯基磺酰基、氨基或取代的氨基所取代的环亚烯基。
术语“杂环”代表任选取代的3～8元环，该环具有一个或多个连接在环上的碳原子，还具有插入到环中的1～5个环杂原子，例如氧、硫和/或氮。这些杂环可为饱和的、不饱和的或部分不饱和的，但优选为饱和的。优选的不饱和杂环包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并噁唑、苯并噻唑和喹啉基等杂芳环。优选的饱和杂环包括哌啶基、吖丙啶基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、吡咯基和四氢噻吩-基环。
术语“取代的杂环”是指上述杂环被例如一个或多个，优选一个或两个相同或不同的取代基所取代，所述取代基优选可以为卤素、羟基、硫基、烷硫基、氰基、硝基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4取代的烷氧基、烷氧基-烷基、C1～C4酰基、C1～C4酰氧基、羧基、烷氧羰基、羧甲基、羟甲基、烷氧基-烷基氨基、(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、羧酰胺、N-(C1～C6烷基)羧酰胺、N，N-二(C1～C6烷基)羧酰胺、三氟甲基、N-((C1～C6烷基)磺酰基)氨基、N-(苯基磺酰基)氨基，或被稠合环如苯并环所取代。在取代的杂环基的许多实施方式中，取代的环烷基可具有1、2、3或4个独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基的取代基。
“芳基”是指包含至少一个六元芳香“苯”环的单环基团、连接的二环基团或稠合的二环基团。所述芳基优选包含6～12个环碳原子，例如为苯基、联苯基、萘基、茚满基和四氢萘基。所述芳基可任选地被各种有机和/或无机取代基所取代，其中取代的芳基及其所有取代基包含6～18，或优选6～16个总碳原子。优选的任选的取代基包括1、2、3或4个独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基的取代基。
术语“杂芳基”是指优选具有1～4个杂原子的包含5元或6元共轭和芳香环体系的杂环芳基衍生物，杂原子独立地选自插入到不饱和及共轭杂环中的氧、硫和/或氮。杂芳基包括单环杂芳烃、连接的二环杂芳烃或稠合的二环杂芳烃部分。杂芳基的实例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、苯二甲酰亚氨基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基或直接键合到苯基、吡啶基或吡咯基环等不饱合和共轭杂芳环上的呋喃或噻吩。在该定义中包含在整个环体系的电子分布方面具有芳香性特征的任何单环、连接的二环或稠合二环的杂芳环体系。通常，杂芳环体系包含3～12个环碳原子和1～5个独立地选自氧、氮和硫原子的环杂原子。
术语“取代的杂芳基”是指上述的杂芳基被例如一个或多个，优选一个或两个相同或不同的取代基所取代，所述取代基优选可以为卤素、羟基、被保护的羟基、硫基、烷硫基、氰基、硝基、C1～C6烷基、C1～C7取代的烷基、C1～C7烷氧基、C1～C7取代的烷氧基、烷氧基-烷基、C1～C7酰基、C1～C7取代的酰基、C1～C7酰氧基、羧基、烷氧羰基、羧甲基、羟甲基、氨基、(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、羧酰胺、N-(C1～C6烷基)羧酰胺、N，N-二(C1～C6烷基)羧酰胺、三氟甲基、N-((C1～C6烷基)磺酰基)氨基或N-(苯基磺酰基)氨基。在取代的杂芳基的许多实施方式中，取代的环烷基可具有1、2、3或4个独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基的取代基。
类似地，“芳烷基”和“杂芳烷基”是指通过碳链偶合到其它残基上的芳香或杂芳香体系，所述碳链包括取代的或未取代的、饱和的或不饱和的碳链，其通常具有1～6个碳。这些碳链还可包含羰基，从而使得它们能提供作为酰基部分的取代基。优选芳烷基或杂芳烷基是在任何位置被芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基所取代的烷基。优选的基团还包括苄基、2-苯基乙基、3-苯基-丙基、4-苯基-正丁基、3-苯基-正戊基、3-苯基-2-丁基、2-吡啶基甲基和2-(2-吡啶基)乙基等。
术语“取代的芳烷基”表示在烷基部分被一个或多个，优选一个或两个基团所取代的芳烷基，所述基团优选选自卤素、羟基、氧基、氨基、(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、胍基、杂环、取代的杂环、C1～C6烷基、C1～C6取代的烷基、C1～C7烷氧基、C1～C7取代的烷氧基、烷氧基-烷基、C1～C7酰基、C1～C7取代的酰基、C1～C7酰氧基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、羧酰胺、N-(C1～C6烷基)羧酰胺、N，N-(C1～C6二烷基)羧酰胺、氰基、N-(C1～C6烷基磺酰基)氨基、硫醇、C1～C4烷硫基、C1～C4烷基磺酰基；和/或苯基被一个或多个，优选一个或两个取代基所取代的芳烷基，所述取代基优选选自卤素、羟基、被保护的羟基、硫基、烷硫基、氰基、硝基、C1～C6烷基、C1～C6取代的烷基、C1～C7烷氧基、C1～C7取代的烷氧基、烷氧基-烷基、C1～C7酰基、C1～C7取代的酰基、C1～C7酰氧基、羧基、烷氧羰基、羧甲基、羟甲基、氨基、(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、羧酰胺、N-(C1～C6烷基)羧酰胺、N，N-二(C1～C6烷基)羧酰胺、三氟甲基、N-((C1～C6烷基)磺酰基)氨基、N-(苯基磺酰基)氨基、环状C2～C7亚烷基或苯基，取代的或未取代的，从而得到联苯基。取代的烷基或苯基可被一个或多个，优选一个或两个相同或不同的取代基所取代。
术语“取代的芳烷基”的实例包括以下基团，例如2-苯基-1-氯乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、4-(2，6-二羟基苯基)-正己基、2-(5-氰基-3-甲氧基苯基)-正戊基、3-(2，6-二甲基苯基)丙基、4-氯-3-氨基苄基、6-(4-甲氧基苯基)-3-羧基-正己基、5-(4-氨基甲基苯基)-3-(氨基甲基)-正戊基和5-苯基-3-氧-正戊-1-基等。
术语“亚芳烷基”是指如上定义的芳烷基，其中芳烷基在两个位置上与两个独立的其它基团键接在一起。所述定义包括下式的基团：-苯基-烷基-和-烷基-苯基-烷基-。苯环上的取代可为1，2、1，3或1，4取代。术语“取代的亚芳烷基”是进一步优选在苯环上或在烷基上被如下基团所取代的如上定义的亚芳烷基：卤素、羟基、被保护的羟基、C1～C4烷硫基、C1～C4烷基亚砜、C1～C4烷基磺酰基、C1～C4取代的烷硫基、C1～C4取代的烷基亚砜、C1～C4取代的烷基磺酰基、C1～C6烷基、C1～C7烷氧基、C1～C6取代的烷基、C1～C7烷氧基-烷基、氧基、(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、三氟甲基、羧基、烷氧羰基、苯基、取代的苯基、苯硫基、苯基亚砜、苯基磺酰基、氨基或被保护的氨基。
术语“取代的苯基”是指被一个或多个，优选一个或两个优选选自如下基团的部分所取代的苯基：卤素、羟基、被保护的羟基、硫基、烷硫基、氰基、硝基、C1～C6烷基、C1～C6取代的烷基、C1～C7烷氧基、C1～C7取代的烷氧基、烷氧基-烷基、C1～C7酰基、C1～C7取代的酰基、C1～C7酰氧基、羧基、烷氧羰基、羧甲基、羟甲基、氨基、(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、羧酰胺、N-(C1～C6烷基)羧酰胺、N，N-二(C1～C6烷基)羧酰胺、三氟甲基、N-((C1～C6烷基)磺酰基)氨基、N-(苯基磺酰基)氨基或苯基，其中苯基是取代的或未取代的，例如形成联苯基。在取代的苯基的许多实施方式中，被取代的环烷基可具有1、2、3或4个独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基的取代基。
术语“卤”和“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子或离子。优选的卤素是氯和氟。尽管本发明的具有卤原子作为取代基的许多化合物在结合相关鲜味味觉受体方面非常有效，但当所述卤代有机化合物在动物体内施用时，有时会有非所期望的毒理学性质。因此，在式(I)的化合物的许多实施方式中，即使列出卤原子(包括氟、氯、溴或碘原子)作为可能的取代基，但取代基的优选替代基团因此预计也显然不包括卤素基团。
术语“(单取代的)氨基”是指这样的氨基(NHR)，其中R基团选自由苯基、C6～C10取代的苯基、C1～C6烷基、C1～C6取代的烷基、C1～C7酰基、C1～C7取代的酰基、C2～C7烯基、C2～C7取代的烯基、C2～C7炔基、C2～C7取代的炔基、C7～C12苯基烷基、C7～C12取代的苯基烷基和杂环组成的组。(单取代的)氨基可额外具有被术语“被保护的(单取代的)氨基”所包括的氨基保护基。
术语“(二取代的)氨基”是指被两个取代基取代的氨基(NR2)，所述取代基独立地选自由苯基、C6～C10取代的苯基、C1～C6烷基、C1～C6取代的烷基、C1～C7酰基、C2～C7烯基、C2～C7炔基、C7～C12苯基烷基和C7～C12取代的苯基烷基组成的组。这两个取代基可相同或不同。
术语“烷硫基”是指-SR基团，其中R是任选取代的C1～C7或C1～C4有机基团，优选为烷基、环烷基、芳基或杂环基团，如甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基和叔丁基硫基等。
术语“烷基亚砜”是指-SO2R基团，其中R是任选取代的C1～C7或C1～C4有机基团，优选为烷基、环烷基、芳基或杂环基团，如甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基和叔丁基硫基等基团，如甲基亚砜、乙基亚砜、正丙基亚砜、异丙基亚砜、正丁基亚砜和仲丁基亚砜等。
术语“烷基磺酰基”指-S(O)R基团，其中R是任选取代的C1～C7或C1～C4有机基团，其包括诸如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基和叔丁基磺酰基等基团。
术语“苯硫基”、“苯基亚砜”和“苯基磺酰基”是指其中R基团是苯基的亚砜(-S(O)-R)或砜(-SO2R)。术语“取代的苯硫基”、“取代的苯基亚砜”和“取代的苯基磺酰基”是指这些基团的苯基可如上面与“取代的苯基”相关的描述那样被取代。
术语“烷氧羰基”是指连接到羰基上的“烷氧基”(即羧酸酯，-C(O)-OR，其中R优选为烷基，优选为C1～C4烷基)。术语“取代的烷氧羰基”表示连接到羰基上的取代的烷氧基，所述烷氧基可如上面与取代的烷基相关的描述那样被取代。
术语“亚苯基”是指其中苯基在两个位置上与两个独立的其它基团键接在一起的苯基。“亚苯基”的实例包括1，2-亚苯基、1，3-亚苯基和1，4-亚苯基。
术语“取代的亚烷基”是指其中烷基在两个位置上与两个独立的其它基团键接在一起，并进一步带有其它取代基的烷基。“取代的亚烷基”的实例包括氨基亚甲基、1-(氨基)-1，2-乙基、2-(氨基)-1，2-乙基、1-(乙酰氨基)-1，2-乙基、2-(乙酰氨基)-1，2-乙基、2-羟基-1，1-乙基、1-(氨基)-1，3-丙基。
本发明的一种或多种化合物可以以盐的形式存在。术语“盐”包括下面所述的与羧酸根阴离子和胺氮形成的盐，并包括与以下讨论的有机和无机阴离子和阳离子形成的盐。此外，该术语包括通过与碱基团(例如含氮杂环或氨基)和有机或无机酸的标准酸-碱反应形成的盐。所述酸包括盐酸、氢氟酸、三氟乙酸、硫酸、磷酸、乙酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、富马酸、棕榈酸、胆酸、双羟萘酸(pamoic acid)、粘酸、D-谷氨酸、D-樟脑酸、戊二酸、邻苯二甲酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、水杨酸、甲烷磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、安息香酸和肉桂酸等酸。
术语“有机或无机阳离子”是指用于羧酸盐的羧酸根阴离子的带正电荷的反离子。带正电荷的无机反离子包括但不限于碱金属和碱土金属(例如锂、钠、钾、钙、镁等)和其他二价和三价金属阳离子(例如钡和铝等)以及铵(NH4 +)阳离子。有机阳离子包括由伯-、仲或叔-胺(例如三甲胺、环己胺)通过酸处理或烷基化而得到的铵阳离子；和有机阳离子，如二苄基铵、苄基铵、2-羟乙基铵、二(2-羟乙基)铵、苯乙基苄基铵、二苄基乙二铵等阳离子。例如，参见“Pharmaceutical Salts，”Berge等，J.Pharm.Sci.(1977)66：1～19，将其在此引入作为参考。上述术语所包含的其它阳离子包括普鲁卡因、奎宁和N-甲基葡糖胺的质子化形式，和碱性氨基酸如甘氨酸、鸟氨酸、组氨酸、苯基甘氨酸、赖氨酸和精氨酸的质子化形式。此外，该术语也指由羧酸和氨基直接形成的化合物的任何两性离子形式。例如，当R2或R3被(季铵)甲基取代时，将存在用于羧酸根阴离子的阳离子。用于羧酸根阴离子的优选阳离子是钠阳离子。
本发明的化合物还可以以溶剂化物和水合物的形式存在。因此，这些化合物例如可与水合的水，或与一个、许多母液溶剂分子或其任意部分进行结晶化。所述化合物的溶剂化物和水合物包含在本发明的范围内。
术语“氨基酸”包括20种天然存在的氨基酸的任何一种或天然存在氨基酸的任何一种的D-形式。而且，术语“氨基酸”还包括除D-氨基酸以外的其它非天然存在的氨基酸，其功能等价于天然存在的氨基酸。所述非天然存在氨基酸包括如正亮氨酸(“Nle”)、正缬氨酸(“Nva”)、L-或D-萘丙氨酸(D-naphthalanine)、鸟氨酸(“Orn”)、高精氨酸(homoArg)和在肽领域内公知的其它氨基酸，如M.Bodanzsky，“Principles of PeptideSynthesis，”第一修订版和第二修订版，Springer-Verlag，New York，NY，1984和1993，和Stewart和Young，“Solid Phase Peptide Synthesis，”第二版，Pierce Chemical Co.，Rockford，IL，1984中所述的那些氨基酸，这些文献均在此引入作为参考。氨基酸和氨基酸的类似物可商业购得(SigmaChemical Co.；Advanced Chemtech)或使用本领域的已知方法合成。
在说明书和最后的权利要求中所使用的化学物质的残基是指作为化学物质在特定化学反应式中的所得产物或随后的形成物或化学产物的结构片段或部分，而不管该结构片段或部分是否真的是来自于该化学物质。因此，在聚酯中的乙二醇残基是指在聚酯中的一个或多个-OCH2CH2O-重复单元，而不管是否使用乙二醇来制备聚酯。
术语“有机残基”或“有机基团”定义了含碳的残基或基团，即，包含至少一个碳原子的残基或基团。有机残基可包含一个或多个杂原子，或通过包括氧、氮、硫或磷等杂原子连接到另一个分子上。有机残基的实例包括但不限于烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、羟基烷基和烷氧基烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、杂环和取代的杂环、芳基和取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基、单或二取代的氨基、酰胺基、CN、CO2H、CHO、COR6、CO2R6、SR6，其中R6是烷基等。有机基团或残基的物质种类的实例包括但不限于NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基和吡啶基基团或残基等。有机残基可以包含1～18个碳原子、1～15个碳原子、1～12个碳原子、1～8个碳原子或1～4个碳原子。
这里提供的术语化合物的“有效量”是指足以提供对所需功能进行所需调节的化合物的量，所需功能例如为基因表达、蛋白质功能或特定类型味觉感受的诱导。如下面将要指出的，所需的准确量将随受试者的变化而变化，这取决于受试者的物种、年龄、总体状况、食物组合物的具体性质和剂型等。因此，不可能规定准确的“有效量”。然而，本领域技术人员仅通过常规试验便可确定合适的有效量。
必须注意的是，除非上下文另有明确说明，否则说明书和所附权利要求中所使用的“一个”、“一种”和“所述”包括多个和多种的情况。因此，例如“一种芳香化合物”包括芳香化合物的混合物。
通常，这里用“约”一个特定值和/或到“约”另一个特定值来表示范围。当如此表示范围时，另一个实施方式包括从一个特定值和/或到另一个特定值。类似地，当通过使用前述“约”来近似表示数值时，可以理解特定值形成了另一个实施方式。还可进一步理解的是，每个范围的端点既与其它端点有关又独立于其它端点，这一点是重要的。
“任选的”或“任选地”是指随后所述事件或情况可以出现或不出现，并且不管是否出现，说明书包括所述事件或情况出现的情况或它们不出现的情况。例如，短语“任选地取代的低级烷基”是指低级烷基可以被取代或不被取代，且说明书中既包括未取代的低级烷基又包括被取代的低级烷基。
本发明的连接有杂芳基的化合物
虽然不希望受到理论的束缚，但是据信在此描述的连接有杂芳基的化合物是鲜味味觉受体蛋白的激动剂和/或变构调节剂。因此，有理由相信，连接有杂芳基的化合物具有连接结构元件的核，当作为总体考虑而不管各单独结构元件或它们周围的取代基的某些可能改变时，所述核具有能够与鲜味味觉受体蛋白发生显著而特异的诱导性相互作用的尺寸、形状和/或极性，因此所述连接有杂芳基的化合物能够调节、改进和/或增强旨在用于动物和/或人类消费的食品的鲜味味觉。因此，所述连接有杂芳基的化合物尽管在某些方面可能会有差异，但是会具有共同的某些结构特征，该结构特征在一定的不同程度上促进了所希望的与鲜味味觉受体蛋白的激动性或变构性的相互结合作用。
因此，本发明的化合物全部包含至少两个芳香族“芳基”或“杂芳基”hAr1和hAr2以及第3个芳基或杂芳环基团Ar，所有的3个所述芳香环基团可以任选地被各种周围的取代基所取代。而且，hAr1、hAr2和Ar环基团通过如下作进一步定义的桥接基团或连接基团X、Y和/或CR3R4连接在一起，其可以以确定但可变的数量存在，或者有时可以任选为不存在。更具体地说，本发明的化合物(“连接有杂芳基的化合物”)是一类共同具有如下式(I)所示的结构特征的核的化合物：
Figure A200680004079D00421
其中，各种不同基团可以按以上发明部分的概述或下文那样，以交替和不同的方式进行限定和/或选择。
在式(I)的连接有杂芳基的化合物一些实施方式中：
i)Ar是包含独立地选自苯环和5元或6元杂芳环的一个或两个芳香环的单环或双环的芳基或杂芳基，各芳香环任选地连接有1或2个R20取代基，其中，各R20基团独立地选自羟基、NH2、SH、卤素或C1～C4有机基团；
ii)Y是O、S、S(O)、SO2、CR1R2或NR5；
iii)m是整数0或1；
iv)hAr1是5元或6元杂芳环基团，该杂芳环基团包含至少2个环碳原子和1～3个独立地选自O、N或S的环杂原子，其中，所述杂芳环的其他任意成员独立地选自CR6、N、NR7；
v)X是O、S、S(O)、SO2、CR8R9或NR10；
vi)n是整数0、1、2或3；
vii)R1、R2、R3、R4、R8和R9独立地选自氢、氧、羟基、NH2、SH、卤素或C1～C4有机基团，而R5、R7和R10独立地选自氢、羟基或C1～C4有机基团，而R6是氢、卤素或C1～C4有机基团；
viii)hAr2是5元或6元杂芳环，该杂芳环具有至少2个环碳原子和至少1个环氮原子，并且其中所述杂芳环的其他成员独立地选自CR30、N、NR31、O和S，其中各R30独立地选自氢、卤素或C1～C4有机基团，而各R31独立地选自氢或C1～C4有机基团；
或其食品上能够接受的盐。
在式(I)的连接有杂芳基的化合物的密切相关的实施方式中，其中hAr2是芳基环：
i)Ar是包含独立地选自苯环和5元或6元杂芳环的一个或两个芳香环的单环或双环的芳基或杂芳基，各芳香环任选地连接有1个或2个R20取代基，其中，各R20基团独立地选自羟基、NH2、SH、卤素或C1～C4有机基团；
ii)Y是O、S、S(O)、SO2、CR1R2或NR5；
iii)m是整数0或1；
iv)hAr1是5元或6元杂芳环基团，该杂芳环基团包含至少2个环碳原子和1～3个独立地选自O、N或S的环杂原子，其中，所述杂芳环的其他任意成员独立地选自CR6、N、NR7；
v)X是O、S、S(O)、SO2、CR8R9或NR10；
vi)n是整数0、1、2或3；
vii)R1、R2、R3、R4、R8和R9独立地选自氢、氧、羟基、NH2、SH、卤素或C1～C4有机基团，而R5、R7和R10独立地选自氢、羟基或C1～C4有机基团，而R6是氢、卤素或C1～C4有机基团；
viii)hAr2是苯基环，该苯基环任选地被0、1、2或3个独立地选自氢、卤素或C1～C4有机基团的R30所取代；
或其食品上能够接受的盐。
本发明的其他有关实施方式提供了味道经过调节的食物组合物，该组合物包含至少咸鲜味味道调节量的至少一种式(I)的化合物，该式(I)的化合物不包含所述式(I)的化合物的“Y”基团，因此具有下式：
Figure A200680004079D00441
其中：
i)Ar是包含独立地选自苯环和5元或6元杂芳环的一个或两个芳香环的单环或双环的芳基或杂芳基，各芳香环任选地连接有1、2或3个R20取代基，其中，各R20基团独立地选自羟基、NH2、NO2、SH、SO3H、P(O)(OH)2、卤素或C1～C4有机基团；
ii)hAr1是5元或6元杂芳环基团，该杂芳环基团具有1～4个独立地选自氧、硫和/或氮的杂原子，其中，所述杂芳环的其他任意成员独立地选自CR6、N、NR7；
iii)X是O、S、S(O)、SO2、CR8R9或NR10；
iv)n是整数0、1、2或3；
v)R3、R4、R8和R9独立地选自氢、氧、羟基、NH2、SH、卤素或C1～C4有机基团，而R7和R10独立地选自氢、羟基或C1～C4有机基团，而R6是氢、卤素或C1～C4有机基团；
vi)hAr2是5元或6元杂芳环，该杂芳环具有至少1个环碳原子和至少1个环氮原子，并且其中所述杂芳环的其他成员独立地选自CR30、N、NR31、O和S，其中各R30独立地选自氢、羟基、NH2、NO2、SH、SO3H、P(O)(OH)2、卤素或C1～C4有机基团，而各R31独立地选自氢或C1～C4有机基团；
或其食品上能够接受的盐。
在其它相关的实施方式中，式(I)的化合物包括具有如下所示的式(IA)的包含属于5元杂芳基的hAr1基团的化合物：
其中：
i)n′是0、1、2或3，而各R20独立地选自由羟基、SH、NH2、卤素或C1～C4有机基团组成的组，
ii)n＂是0、1、2或3，而各R30独立地选自由羟基、SH、NH2、卤素或C1～C4有机基团组成的组，
iii)X是NH、O、S、S(O)、SO2或CH2，
iv)Ar是苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或苯并吡咯基环，
v)hAr1具有如下结构：
Figure A200680004079D00452
或
Figure A200680004079D00453
或
Figure A200680004079D00454
(1)X1是NH、O或S，
(2)X2是N或CR6，其中R6是氢、卤素或C1～C4有机基团，
(3)X3是N或CR6，其中R6是氢、卤素或C1～C4有机基团，和
vi)hAr2是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基环；
或者其食品上能够接受的盐。
如上定义的连接有杂芳基的化合物的属和亚属包含很多以前未知的化合物的亚属，和/或化合物的种，并且还包含一些以前在现有技术中已经报道与其它应用有关的化合物。然而，申请人知道并且相信，现有技术并没有认识到上述化合物以及它们的各种属和亚属能够以在此公开的意料不到的低浓度而用于调节、改进和/或增强食物组合物的鲜味味道。
Ar基团及其取代基
式(I)化合物及其各种亚属的Ar基团可以是包含独立地选自苯环和5元或6元杂芳环的1或2个芳香环的任选地取代有1、2或3个任选的R20取代基的单环或双环的芳基或杂芳基(如本文别处所定义)，所述R20可以结合到所述芳基环或杂芳基环基团上除了提供对Y或hAr1基团的连接的位置以外的任意位置。
在式(I)的化合物及其亚属的许多实施方式中，Ar是包含至少1个苯环的单环或双环的芳基。当Ar是单环芳基时，示例性的Ar基团可以包括如下结构：
Figure A200680004079D00461
或
Figure A200680004079D00462
或
Figure A200680004079D00463
或
Figure A200680004079D00464
或
Figure A200680004079D00466
或
Figure A200680004079D00467
或
Figure A200680004079D00468
在式(I)的化合物及其亚属的一些实施方式中，Ar具有下式：
Figure A200680004079D00469
如果Ar是双环芳基，示例性的Ar基团可以包括如下结构：
Figure A200680004079D004610
或
Figure A200680004079D004611
或
Figure A200680004079D004613
或
Figure A200680004079D004614
Figure A200680004079D004615
或
Figure A200680004079D004616
或
Figure A200680004079D004617
或
Figure A200680004079D00471
或
Figure A200680004079D00472
或
Figure A200680004079D00473
或
Figure A200680004079D00474
在式(I)的化合物及其亚属的其它实施方式中，Ar是包含独立地选自5元或6元杂芳环的1或2个芳香环的任选地具有取代基的单环或双环的杂芳基。带有6元环的单环杂芳基Ar环包括任选地具有取代基的吡啶基、吡嗪基或嘧啶基环，其包括但不限于如下示例性的结构：
Figure A200680004079D00475
或或
Figure A200680004079D00477
Figure A200680004079D00478
Figure A200680004079D00479
或或
Figure A200680004079D004711
Figure A200680004079D004712
带有5元环的单环杂芳基Ar环包括任选地具有取代基的呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噁唑基或异噁唑基环，其包括但不限于如下示例性的结构：
Figure A200680004079D004713
或或
Figure A200680004079D004715
或
Figure A200680004079D004716
Figure A200680004079D004717
或
Figure A200680004079D004718
Figure A200680004079D004719
或
Figure A200680004079D004720
双环杂芳基Ar环基团可以包括任选地具有取代基的环，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基或苯并吡咯基或诸如以下的其它杂芳基：
Figure A200680004079D004721
或
Figure A200680004079D004722
在此处描述的式(I)的化合物及其各种亚属的各种实施方式中，Ar基团任选地被1、2或3个R20取代基所取代，其中，各R20基团独立地选自羟基、NH2、SH、卤素或C1～C4有机基团。所述C1～C4有机基团适当的亚类包括烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、羟基烷基、卤代烷基、CN、CO2H、CHO、COR21、CO2R21、NHR21、NR21R21′、SR21、S(O)R21和SO2R21基团，其中R21和R21′独立地选自烷基。在式(I)的化合物的一些实施方式中，R20和/或R20′基团独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。在还有的其它实施方式中，所述R20和/或R20′基团独立地选自甲基、甲氧基和乙基。
在式(I)的化合物的许多实施方式中，希望Ar环基团的总体尺寸和分子量处在限定的范围内。因此，在一些实施方式中，Ar基团包含4～16个碳原子，或者5～12个碳原子，或者6～10个碳原子。
在式(I)的化合物的许多实施方式中，hAr1是任选地具有取代基的5元或6元杂芳基环基团。hAr1杂芳基包含至少2个形成连接hAr1基团的杂芳基环与式(I)的化合物的其他基团的键的环碳原子。所述hAr1杂芳基还包含独立地选自O、N或S的1～3个环杂原子，而所述杂芳环的其他任意成员独立地选自CR0、N和NR′，其中，R0和R′基团将在下文中作进一步的描述。因此，所述hAr1基团可以具有少至0个多至3个R6和R7基团。应当理解的是，所述杂芳基环的碳、氮和硫原子及其在化学上具有合理稳定性并且在食品学上可接受的任选取代基的所有可能取代方式都落入本发明的范围内。
hAr1基团
式(I)的化合物及其各种亚属的hAr1基团是包含1或2个5元或6元杂芳基环的任选地取代有1、2或3个任选的R6和R7取代基的单环和双环杂芳基(如本文别处所定义)，R6和R7取代基可以结合到hAr1杂芳环基团上除了用以将hAr1与Ar和/或Y基团以及X基团连接的那些位置以外的任意位置。
在式(I)的化合物及其亚属的一些实施方式中，hAr1基团是任选地具有取代基的6元杂芳基，例如hAr1是具有如下结构的吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基：
或
Figure A200680004079D00492
或
其中，任选的R6和R6′取代基可以是如下所定义的取代基。在式(I)的化合物的许多实施方式中，吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基可不具有取代基，但是其也可以如下所示以任意的几何形状结合到相邻的基团上：
Figure A200680004079D00495
或
Figure A200680004079D00497
或
Figure A200680004079D00498
更具体地说，吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基包括但不限于如下示例性结构：
或
Figure A200680004079D004910
Figure A200680004079D004911
Figure A200680004079D004912
或
Figure A200680004079D004913
Figure A200680004079D004914
或
Figure A200680004079D004915
在式(I)的化合物及其亚属的一些相关的实施方式中，hAr1基团是任选地具有取代基的5元杂芳基，例如：呋喃基、噻吩基或吡咯基，其可包括但不限于如下示例性结构：
Figure A200680004079D004916
或
Figure A200680004079D004918
Figure A200680004079D004919
Figure A200680004079D004920
或
Figure A200680004079D004921
Figure A200680004079D004922
或
Figure A200680004079D004923
或
Figure A200680004079D00501
或
Figure A200680004079D00502
或
Figure A200680004079D00503
在以上所列的hAr1结构中，R6基团可以是卤素或C1～C4有机基团。C1～C4有机基团适当的亚类包括烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、羟基烷基、卤代烷基、CN、CO2H、CHO、COR21、CO2R21、NHR21、NR21R21′、SR21、S(O)R21和SO2R21基团，其中R21和R21′独立地选自烷基。在一些实施方式中，R6是氢或者C1～C4烷基或烷氧基。在一些实施方式中，R6基团独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。在许多实施方式中，R6是氢。在以上所列的hAr1结构中，R7可以是氢或C1～C4烷基，并且在许多实施方式中，R7是氢。
在式(I)的化合物的许多实施方式中，hAr1是任选地具有取代基的具有如下结构的三唑或三唑基团：
Figure A200680004079D00504
或
Figure A200680004079D00505
或
Figure A200680004079D00506
或
Figure A200680004079D00507
或
Figure A200680004079D00508
或
Figure A200680004079D00509
或
Figure A200680004079D005010
Figure A200680004079D005011
或
Figure A200680004079D005012
其中，R7为如上所定义的。在很多这样的实施方式中，R7是氢或C1～C4烷基，或者更优选为氢。在式(I)的化合物的某些优选的实施方式中，hAr1是具有如下结构的不具有取代基的三唑：
Figure A200680004079D005013
或
Figure A200680004079D005014
或
Figure A200680004079D005015
应当理解的是，在温度、pH和其他变量的一些条件下，在此描述的包含芳香族NH或OH基团的很多杂芳基化合物(包括例如以上所列的三唑化合物)可以并且确实会发生互变异构，以使如上所示的3种结构平衡，以及在式(I)的化合物的这些实施方式中，该化合物的一个真实的例子是可以并且常常包含所述互变异构体的混合物。因此，如果在本说明书和/或所附权利要求中仅举出一种互变异构体，那么除非另有明确的相反说明，应当理解为其他互变异构体也落在这样的权利要求的范围内。
在式(I)的化合物及其亚属的其他实施方式中，hAr1基团可以是具有如下结构的四唑基团：
Figure A200680004079D00511
或
在式(I)的化合物及其亚属的一些实施方式中，hAr1是具有如下所示结构之一的不具有取代基的杂芳基：
或
Figure A200680004079D00514
或或
Figure A200680004079D00516
Figure A200680004079D00517
或
Figure A200680004079D00518
或
Figure A200680004079D00519
或
Figure A200680004079D005111
或
Figure A200680004079D005112
或
Figure A200680004079D005113
或
Figure A200680004079D005114
Figure A200680004079D005115
或
Figure A200680004079D005116
或
Figure A200680004079D005117
或
Figure A200680004079D005118
Figure A200680004079D005119
或
Figure A200680004079D005120
或
Figure A200680004079D005121
hAr2基团
在式(I)的化合物的许多实施方式中，hAr2是任选地具有取代基的苯基或/和5元或6元杂芳环基团，该杂芳环基团通过X和/或一个或多个CR3R4基团连接到上述的hAr1基团上。
在式(I)的化合物的类似物的一些实施方式中，hAr2是任选地取代有0、1、2或3个R30基团的苯环，所述R30基团独立地选自氢、卤素或C1～C4有机基团。在式(I)的化合物的一些实施方式中，hAr2基团是如本文别处所定义的杂芳基，并且该hAr2杂芳基具有连接到X和任选的CR3R4基团上的至少一个环碳原子、至少一个另外的环碳原子和至少一个环氮原子。所述5元或6元杂芳环的其他环成员可以独立地选自CR30、N、NR31、O和S，只要CR30、N、NR31、O和S基团的化合价是结合导致具有4n+2个“π”电子的完全共轭芳香环和离域杂芳环的形成而进行选择即可，这样的选择和/或条件可由有机化学领域的普通技术人员容易地进行确定。
在hAr2的所述实施方式中，各R30可以独立地选自氢、卤素或C1～C4有机基团，而各R31独立地选自氢或C1～C4有机基团。C1～C4有机基团适当的亚类包括烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、羟基烷基、卤代烷基、CN、CO2H、CHO、COR21、CO2R21、NHR21、NR21R21′、SR21、S(O)R21和SO2R21基团，其中R21和R21′独立地选自烷基。在一些实施方式中，各R30可以独立地选自氢或C1～C4烷基或烷氧基。在一些实施方式中，各R30基团可以独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。在一些实施方式中，各R30基团是氢。在如上所列的hAr2结构中，R31可以是氢或C1～C4烷基，而在许多实施方式中，R30是氢。
在本发明的一些实施方式中，hAr2是具有如下示例性结构之一的5元杂芳基：
Figure A200680004079D00521
或
Figure A200680004079D00522
或
Figure A200680004079D0052081613QIETU
Figure A200680004079D00524
或
Figure A200680004079D00525
或
Figure A200680004079D00526
在本发明的许多优选的实施方式中，hAr2是6元杂芳基，例如吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，其中任选的R30基团独立地选自羟基、SH、NH2、卤素、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、羟基烷基、卤代烷基、CN、CO2H、CHO、COR32、CO2R32、NHR32、NR32R32′或SR32基团，其中，R32和R32独立地选自烷基。吡啶基、吡嗪基或嘧啶基的示例性结构如下所示：
Figure A200680004079D00527
或
Figure A200680004079D00528
或
Figure A200680004079D00529
在某些优选的实施方式中，hAr2是如下所示的2-吡啶基、2-吡嗪基或2-嘧啶基：
Figure A200680004079D00531
或
Figure A200680004079D00532
或
Figure A200680004079D00533
在一些实施方式中，hAr2基团的各R30和R30′基团独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。在许多实施方式中，各R30是氢(即n＂是0)。
在很多优选的实施方式中，hAr2是如下所示的不具有取代基的2-吡啶基：
Figure A200680004079D00534
连接基团X、Y和(CR3R4)
如上所述，hAr1、hAr2和Ar环基团可以通过如下文将作进一步描述的桥接基团或连接基团X、Y和/或CR3R4而连接在一起。Ar和hAr1基团可以任选地通过桥接Ar和hAr1的二价“Y”原子或基团而连接在一起(当m＝1时)。Y基团通常由一键连接到Ar环而另一键连接到hAr1基团以及任选的其他取代基的原子组成，并且可以具有许多种结构，该结构包括但不限于O、S、S(O)、SO2、CR1R2或NR5，以形成具有如下结构的式(I)的化合物：
Figure A200680004079D00535
在本发明化合物的许多实施方式中，作为另外一种选择，m＝0，因此不存在Y基团，而Ar和hAr1环可以如下所示而直接相互结合/连接：
Figure A200680004079D00541
与“Y”基团不同的是，“X”基团通常存在于式(I)的化合物中，并且结合到hAr1基团上，并至少形成连接到CR3R4和/或hAr2杂芳环基团上的键或连接。同样，X基团通常包含一键连接到hAr1环而另一键连接到CR3R4和/或hAr2杂芳环基团以及任选的其他取代基的二价原子或基团，以便在hAr1和CR3R4和/或hAr2杂芳环基团之间形成连接或桥接。X基团可以具有许多种结构，该结构包括但不限于O、S、S(O)、SO2、CR8R9或NR10，以形成具有如下结构的式(I)的化合物：
Figure A200680004079D00542
或
Figure A200680004079D00543
Figure A200680004079D00544
或
Figure A200680004079D00545
或
Figure A200680004079D00547
在一些实施方式中，X是S、NH或O，并且在许多实施方式中，X是S。
最后，CR3R4基团是结合到X基团并且将其结合或连接到hAr2杂芳环的任选的(即，n可以是0、1、2或3)桥基。应当理解的是，除非在权利要求中另有明确相反的说明，如果在给定的分子中存在超过一个的CR3R4基团，那么对于所存在的各CR3R4基团，R3和R4取代基可以独立地进行选择。在一些实施方式中，n是2，并形成具有如下结构的化合物：
Figure A200680004079D00548
在许多实施方式中，n是1，由此形成具有如下结构的式(I)的化合物的亚属：
Figure A200680004079D00551
在许多实施方式中，m是0且n是1，由此形成具有如下结构的式(I)的化合物的亚属：
Figure A200680004079D00552
在前述讨论中，某些R1～R10取代基已经在涉及式(I)的连接有杂芳基的化合物的其他特征中进行过定义。通常，各取代基可以独立地选自其他基团。更具体地说，R1、R2、R3、R4、R8和R9可以独立地选自无机基团，该无机基团包括氢、氧、羟基、NH2、SH、或卤素(氟、氯、溴或碘)或C1～C4有机基团。R7和R10可以独立地选自氢、羟基或C1～C4有机基团，而R6是氢、卤素或C1～C4有机基团。适当的C1～C4有机基团包括但不限于某些有机基团的亚属，例如烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、羟基烷基、卤代烷基、CN、CO2H、CHO、CORx、CO2Rx、NHRx、NRxRx′、SRx、S(O)Rx和SO2Rx基团，其中Rx是烷基。在一些实施方式中，C1～C4有机基团选自NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。在许多实施方式中，R1～R10中的一个或者全部为氢。
在式(I)的连接有杂芳基的化合物的某些优选的实施方式中，m＝0(即，不存在Y基团)，n＝1且R3和R4基团是氢，从而形成连接X和hAr2环的单个亚甲基，并且Ar、hAr1和hAr2被限定于某些优选的芳香环体系，以形成如下所示的具有式(IA)的连接有杂芳基的化合物的优选亚属：
Figure A200680004079D00553
其中：
i)n′是0、1、2或3，而各R20独立地选自由羟基、SH、NH2、卤素或C1～C4有机基团组成的组，
ii)n＂是0、1、2或3，而各R30独立地选自由羟基、SH、NH2、卤素或C1～C4有机基团组成的组，
iii)X是NH、O、S、S(O)、SO2或CH2，
iv)Ar是苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或苯并吡咯基环，
v)hAr1具有如下结构：
Figure A200680004079D00561
或
Figure A200680004079D00562
或
Figure A200680004079D00563
(1)X1是NH、O或S，
(2)X2是N或CR6，其中R6是氢、卤素或C1～C4有机基团，
(3)X3是N或CR6，其中R6是氢、卤素或C1～C4有机基团，和
vi)hAr2是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基环；
从以上式(IA)的化合物的公开内容可以清楚的是，hAr1环基团如对X1、X2和X3原子或基团的选择/特性所限定的那样，是5元杂芳基的亚属。在某些较窄的亚属中，X1是NH。在另外的更窄的亚属中，X2可以是N或CH，而X3独立地为N或CH。在一些优选的亚属中，X2和X3是N。
在其他优选的亚属中，X1是NH，并且X2和X3是N，由此得到的hAr1环是具有如下所示结构的三唑环基团：
Figure A200680004079D00564
或
Figure A200680004079D00565
或
Figure A200680004079D00566
其中可以发现，互变异构现象至少在一些条件下可以在式(IA)的化合物中形成3种三唑基团的混合物。
另外，在式(IA)的化合物的某些实施方式中，Ar优选为苯基或呋喃基，而X基团是S、NH或O，或者更优选为S或O。在式(IA)的化合物的某些优选的实施方式中，hAr2是具有如下结构的2-吡啶基：
Figure A200680004079D00567
其中n＂优选为1或0。
在式(IA)的化合物的许多实施方式中，R20和/或R30基团独立地选自羟基、SH、NH2、卤素、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、羟基烷基、卤代烷基、CN、CO2H、CHO、CORx、CO2Rx、NHRx、NRxRx′或SRx基团，其中Rx是烷基，或者更优选的是，R20和/或R30基团独立地选自由羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基组成的组。
式(I)的化合物的其他优选的亚属是如下所示的式(IB)的三唑化合物：
Figure A200680004079D00571
其中：
i)n′是0、1、2或3，而各R20独立地选自羟基、SH、NH2、卤素和C1～C4基团，所述C1～C4基团选自烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、羟基烷基、卤代烷基、CN、CO2H、CHO、COR21、CO2R21、NHR21、NR21R21′或SR21基团，其中R21和R21′是烷基，
ii)n＂是0、1、2或3，而各R30基团独立地选自羟基、SH、NH2、卤素和C1～C4基团，所述C1～C4基团选自烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、羟基烷基、卤代烷基、CN、CO2H、CHO、COR32、CO2R32或SR32基团，其中R32和R32′是烷基，
iii)X是NH、O、S、S(O)、SO2或CH2，
iv)Ar是苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基环；
或者其食品上能够接受的盐。
在另外的其他实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物的亚属，其中，hAr1是三唑环，但是同时存在X和Y连接基团，如下式(IC)的化合物所示：
其中：
i)n′是0、1、2或3，而各R20独立地选自由羟基、SH、NH2、卤素或C1～C4有机基团组成的组，
ii)n＂是0、1、2或3，而各R30独立地选自由OH、SH、NH2、卤素或C1～C4有机基团组成的组，
iii)X是NH、O、S、S(O)、SO2或CR8R9，其中R8和R9独立地选自氢、氧、羟基、NH2、卤素或C1～C4有机基团，
iv)Y是NH、O、S、S(O)、SO2或CR8R9，其中R8和R9独立地选自氢、氧、羟基、NH2、卤素或C1～C4有机基团，
v)Ar是苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基环；
或者其食品上能够接受的盐。
在另外的实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物的亚属，其中，hAr1是包含1或2个氮原子的6元杂芳基，如下式(ID)的化合物所示：
其中：
i)n′是0、1、2或3，而各R20独立地选自由羟基、SH、NH2、卤素或C1～C4有机基团组成的组，
ii)n＂是0、1、2或3，而各R30独立地选自由羟基、SH、NH2、卤素或C1～C4有机基团组成的组，
iii)X是NH、O、S、S(O)、SO2或CH2，
iv)Ar是苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或苯并吡咯基环；
v)hAr1具有如下结构：
Figure A200680004079D00582
或
或
Figure A200680004079D00585
其中，R6和R6′独立地选自氢、卤素或C1～C4有机基团，和
vi)hAr2是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基环。
在式(ID)的化合物的一些实施方式中，Ar是苯基环，n′是1或2，而各R20独立地选自由甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基和乙氧基组成的组。在式(ID)的化合物的其他实施方式中，Ar是包含稠合的亚烷基二氧环的苯基环，例如Ar基团具有如下结构：
Figure A200680004079D00591
或
Figure A200680004079D00592
在式(ID)的化合物的一些实施方式中，Ar是呋喃基环，n′是1或2，而各R20独立地选自由甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基和乙氧基组成的组。
在式(ID)的化合物的一些实施方式中，hAr1是具有如下结构的不具有取代基的吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基：
Figure A200680004079D00593
或
Figure A200680004079D00595
或
Figure A200680004079D00596
在式(ID)的化合物的一些实施方式中，hAr2是具有如下结构的任选地具有取代基的吡啶基：
Figure A200680004079D00597
其中，各R30(如果存在的话)可以独立地选自由羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基组成的组。
优选所述吡啶基是具有如下结构的2-吡啶基：
Figure A200680004079D00598
其中，n＂是0或1，并且更优选为n＂是0。
在以上公开的式(I)的化合物及其亚属(IA)、(IB)、(IC)和(ID)的许多实施方式中，所述连接有杂芳基的化合物优选被设计为“小分子”(相对于很多生物分子)，并且对它们的总绝对物理尺寸、分子量和物理性质具有各种限定，由此使它们至少微溶于水性介质中，并具有适当的尺寸以有效地结合到有关的异源二聚体T1R1/T1R3味觉受体上。
因此，在式(I)的化合物和/或其各种亚属的许多实施方式中，式(I)的化合物的分子量应当小于约800克/摩尔，或在进一步相关的实施方式中，小于或等于约700克/摩尔、600克/摩尔、500克/摩尔、450克/摩尔、400克/摩尔、350克/摩尔或300克/摩尔。类似地，式(I)的化合物的分子量范围优选为例如约175～约500克/摩尔、约200～约450克/摩尔、约225～约400克/摩尔、约250～约350克/摩尔。
所述化合物的分子量和/或亲水性质还可以通过限定本发明的化合物中的碳原子数来调节。因此，在一些实施方式中，式(I)的化合物具有10～22个碳原子，或者作为另外一种选择，具有12～20个碳原子。
另外，希望式(I)的化合物及其亚属和种具有足够的极性和/或极性官能团，以使它们至少微溶于水性生物流体(例如唾液)中。所述水溶性的一个熟知的指标是给定化合物在正辛醇和水之间的分配系数的log10，该指标是可以采用很多现代化学软件包，由化合物的结构并基于计算机计算而容易且迅速地得到估测的参数，因此，在现在这个年代，“设计”具有足够的估测水溶性的化合物通常不需要实际合成化合物，尽管一旦合成出了有希望的候选化合物时，还是希望对化合物的水溶性进行实验证实。因此，在本发明的一些实施方式中，化合物在正辛醇和水之间的分配系数的log10小于5.5，优选为小于5.0或者小于4.5。
对于式(I)的化合物的各种实施方式和/或其亚属，可以具体预计下述式(I)的化合物的任何亚属和/或种可以以其特定形式或食品上能够接受的盐的形式，通过本文别处所述的过程和/或方法，或通过在食品或药用产品或其前体的制备中对本领域普通技术人员来说是显而易见的任何其它方法以有效量与食品或其前体相结合，从而形成咸鲜味经过调节的食品或其前体。
食品上能够接受的化合物及其盐和/或食物组合物
很多式(I)的连接有杂芳基的化合物或其已经列举的各种亚属包含酸性基团或碱性基团，使得这些酸性基团或碱性基团可以被相应的食品上能够接受的酸或碱所中和，从而形成食品上能够接受的盐，并且式(I)的化合物可以以食品上能够接受的盐的形成施用，其中很多的化合物已经被确定为GRAS(公认安全的)。
另外，根据其中配有式(I)的化合物的食物组合物的酸性或碱性(“pH”)，它们可以作为盐(优选为食品上能够接受的盐)存在。具有酸性取代基(例如羧酸)的式(I)的化合物易于(在近似中性生理pH)以羧酸根阴离子的形成存在于溶液中，因此，在优选的实施方式中，所述化合物具有相关的食品和/或药学上能够接受的阳离子，很多这样的阳离子已经为本领域技术人员所知。所述食品上能够接受的阳离子包括碱金属阳离子(锂、钠和钾阳离子)、碱土金属阳离子(镁和钙等)或铵(NH4)+或具有有机取代基的铵阳离子，例如为(R-NH3)+阳离子。
具有碱性取代基例如氨基或包含氮原子的杂环的式(I)的化合物易于(在近似中性生理pH或常见于很多食品中的酸性pH)以阳离子铵基团的形式而实际存在于溶液中，因此，在优选的实施方式中，所述化合物会具有相关的食品上能够接受的阴离子，很多这样的阴离子已经为本领域技术人员所知。所述食品上能够接受的阴离子基团包括阴离子形式的各种羧酸(乙酸、柠檬酸、酒石酸、脂肪酸的阴离子盐等)、卤素(尤其是氟化物或氯化物)、硝酸根、磷酸根和硫酸根等。
从为未经过调节的食物组合物提供改进和/或愉快的咸鲜味味觉的角度来看，式(I)的连接有杂芳基的化合物及其各种亚属以及它们的盐应当优选为食品上能够接受的，即，被认为适合在食品或饮品中食用，并且它们在作为用于食物组合物的调味剂时所采用的通常较低的浓度下，对动物或人类不存在明显的毒性或者不引起不愉快的或不期望的药理学或毒理学作用。
证明调味化合物是食品上能够接受的的典型方法是由调味剂和提取物制造商协会的专家组(Expert Panel of the Flavoer and ExtractManufactures Association)对该化合物进行试验和/或评价并宣布其为“公认安全的”(“GRAS”)。用于调味剂化合物的FEMA/GRAS评价方法是复杂的，但对于食品生产领域的技术人员来说是公知的，如Smith等在标题为“GRAS Flavoring Substances 21”，Food Technology，57(5)，第46～59页，2003年5月的文章中进行了讨论，其全部内容在此引入作为参考。
当以FEMA/GRAS方法进行评价时，通常将新调味剂化合物在实验室大鼠上对任一不利的毒性作用进行测试，测试时对该大鼠喂食至少90天，喂食浓度为该化合物在据认为被批准的食品的特定分类中所建议的最大允许浓度的100倍或1000倍，甚至是更高的浓度。例如，式(I)的化合物的这些测试包括将该化合物与鼠粮结合，以约100毫克/千克体重/天的浓度将其喂食给实验室大鼠例如Crl：CD(SD)IGS BR鼠90天，然后杀死大鼠并通过各种已知的医学测试程序来评价大鼠，以表明式(I)的化合物对大鼠并未引起不利的毒性作用。
目前已知，式(I)的化合物在动物或人类疾病的治疗中并不具有(至少在大多数的实施方式中)独立的药物学或生物学活性，也没有打算作为药物活性剂施用或销售。但是，式(I)的连接有杂芳基的化合物及其各种亚属可能在一些实施方式中作为用来调节或改善某类“药物”组合物或“营养”组合物(例如富含维生素的食物组合物(如汤))的味道的调味剂而使用或销售，并且在很多这样的实施方式中，本发明的化合物通常与MSG或其他咸鲜味促味剂化合物联合配制，以增强所述营养组合物的咸鲜味味道。
根据以上讨论，如果已经发现或者后来发现一种或多种式(I)的化合物或其药用组合物是已知的和/或对于疾病治疗具有药物学或生物学活性，那么涉及到包括所述已知组合物的应用的调节食物组合物咸鲜味的方法的权利要求，以及涉及到由前述方法得到的食物组合物的权利要求时，涉及到本发明的所述方法或食物组合物的其他实施方式可以包括在此要求保护的所述方法和组合物必须还包括MSG的叙述。
作为咸鲜味味觉增强剂的本发明化合物
如上所述，式(I)的连接有杂芳基的化合物及其各种化合物亚属和种可确定为用于食品的咸鲜味调味剂化合物或味道调节剂。由这里的教导和实施例明显可知，式(I)的许多化合物在至少在约100μM以下的浓度时，是hT1R1/hT1R3“咸鲜味”受体的激动剂。因此，不管MSG存在与否，式(I)的许多酰胺化合物都具有明显的咸鲜味味道，因此可以用作独立的咸鲜味调味剂或味道增强剂。
然而，优选使用尽可能少的所述人造调味剂，以使以高浓度水平施用式(I)的化合物的成本和任何所不期望的对健康的副作用最小化。因此，期望以较低的浓度水平对式(I)的化合物进行作为味觉受体激动剂的效果的测试，以鉴别最佳和最有效的式(I)的连接有杂芳基的化合物。如WO03/001876和美国专利公报US 2003-0232407A1中所公开及下面所述，现已存在用来测量对于hT1R1/hT1R3“咸鲜味”受体的化合物的激动剂活性的实验室方法。所述测量方法通常测量“EC50”，即化合物引起相关受体50％激活的浓度。
优选的是，作为咸鲜味味道调节剂的式(I)的连接有杂芳基的化合物对hT1R1/hT1R3受体具有小于约10μM的EC50。更优选的是，所述化合物对hT1R1/hT1R3受体具有小于约5μM、3μM、2μM、1μM或0.5μM的EC50。
在一些实施方式中，式(I)的化合物是用于hT1R1/hT1R3受体的谷氨酸单钠的激动剂活性的咸鲜味味道调节剂或增强剂。下文将描述用于所谓EC50比的分析方法，即将式(I)的化合物溶于包含MSG的水中，并测量酰胺化合物降低激活50％的可得的hT1R1/hT1R3受体所需MSG的量的程度。优选的是，当溶解在包含约1μM连接有杂芳基的化合物的水溶液中时，对于在HEK293-Gα15细胞系中表达的hT1R1/hT1R3受体，式(I)的化合物可以使所观察到的谷氨酸单钠的EC50降低至少50％，即，该化合物具有至少为2.0，或优选为3.0、5.0或7.0的EC50比。
上面鉴别试验对于咸鲜味味觉调节剂或增强剂性能鉴别最有效的式(I)的化合物上是有用的，且据认为所述试验的结果与在动物和人类中的实际咸鲜味味觉感知的相关性良好，但最终通过人类味觉测试来证实所述试验结果，至少是证实最有效的式(I)的化合物。通过与对照水溶液相比，品尝水溶液中的候选化合物，或任选地通过品尝实际食物组合物中的本发明化合物，来对该人类味觉测试实验进行良好的定量和控制。
因此，为了鉴别更有效的咸鲜味味道调节剂或试剂，包含咸鲜味味道调节量的式(I)的连接有杂芳基的任何具体化合物及其亚属之一的水溶液经至少8人的味觉测试小组中的大多数人判定应当具有咸鲜味味觉。
因此，为了鉴别更有效的咸鲜味味道增强剂，与包含12mM谷氨酸单钠的对照水溶液相比，经至少8人的味觉测试小组中的大多数人判定，包含咸鲜味味道调节量的式(I)的化合物和12mM谷氨酸单钠的水溶液应具有增强的咸鲜味味觉。优选的是，为了鉴别更有效的咸鲜味味觉增强剂，与包含12mM谷氨酸单钠和100μM肌苷酸的对照水溶液相比，经至少8人的味觉测试小组中的大多数人判定，包含咸鲜味味道调节量(优选为约30、10、5或2ppm)的式(I)的化合物和12mM谷氨酸单钠的水溶液应具有增强的咸鲜味味觉。
使用式(I)的化合物来制备食物组合物
由本文的式(I)的化合物及其各种亚属和种的化合物以及它们的食品上能够接受的盐和组合物制得的调味品、味道调节剂、调味剂、味道增强剂、咸鲜味(“鲜味”)调味剂和/或味道增强剂，可应用于其中通常使用咸鲜味化合物尤其是MSG、IMP或GMP的食物、饮料和其它食物组合物中。这些组合物包括用于人类和动物消费的组合物。这包括农业动物、宠物和动物园的动物所消费的食物或饮品(液体)。
制备和销售食物组合物(即，可食用的食物或饮料，或其前体或味道调节剂)的本领域技术人员熟知所述食物组合物的大量的类、子类和种，并在试图制备和销售各种所述食物组合物时，可以使用本领域的公知的和公认的术语来指代那些食物组合物。下面枚举了本领域的这样一系列术语，并具体设想可以使用式(I)的化合物的各种亚属和种，单独地或以其所有合理的组合或混合物来改进或增强下面所列食物组合物的咸鲜味味觉：
一种或多种糖果、巧克力糖果、药片、countlines、袋装selflines/softlines、箱装什锦、标准箱装什锦、扭结包装缩样、季节性巧克力、带玩具的巧克力、alfajores饼干、其它的巧克力糖果、薄荷、标准薄荷、劲量薄荷、硬糖果、锭剂、树胶、果子冻和咀嚼物、太妃糖、焦糖和牛轧糖、含药糖果、棒棒糖、甘草、其它的糖类糖果、橡皮糖、口香糖、苏加里斯橡皮糖、无糖橡皮糖、功能橡皮糖、泡泡糖、面包、包装/工业面包、散装/artisanal面包、面粉糕饼、蛋糕、包装/工业蛋糕、散装/artisanal蛋糕、小甜点、巧克力糖皮饼干、夹心饼干、填充饼干、咸鲜味饼干和脆点心、面包替代物、早餐谷类食物、即食(rte)谷类食物、家庭早餐谷类食物、薄片、牛奶什锦早餐、其它即食谷类食物、儿童早餐谷类食物、热谷类食物、冰淇淋、推动冰淇淋、单份奶油冰淇淋、单份水冰淇淋、多层包装奶油冰淇淋、多层包装水冰淇淋、可拿回家的冰淇淋、可拿回家的奶油冰淇淋、冰淇淋甜点心、批量冰淇淋、可拿回家的水冰淇淋、冷冻酸奶、artisanal冰淇淋、乳制品、牛奶、新鲜的/巴氏杀菌牛奶、全脂新鲜/巴氏杀菌牛奶、半脱脂新鲜/巴氏杀菌牛奶、长使用寿命/超高温消毒牛奶、全脂长使用寿命/超高温消毒牛奶、半脱脂长使用寿命/超高温消毒牛奶、无脂长使用寿命/超高温消毒牛奶、山羊奶、浓缩/脱水牛奶、普通浓缩/脱水牛奶、增香的、功能性的及其它的浓缩牛奶、增香乳饮料、纯牛奶味的乳饮料、带果汁味的增香乳饮料、豆奶、酸奶饮料、发酵奶饮料、调咖啡白油、奶粉、咸鲜味奶粉饮料、奶油、乳酪、加工干酪、可涂抹的加工干酪、不可涂抹的加工干酪、未加工乳酪、可涂抹的未加工乳酪、硬质干酪、包装的硬质干酪、散装的硬质干酪、酸奶、普通/天然酸奶、加香酸奶、水果酸奶、益生菌(probiotic)酸奶、饮料酸奶、普通饮用酸奶、益生菌饮料酸奶、冷冻且耐贮存甜点、奶油类甜点、大豆类甜点、冷冻小吃、干酪frais和quark、普通干酪frais和quark、调味干酪frais和quark、咸鲜味干酪frais和quark、甜食和咸鲜味小吃、水果小吃、碎片/松脆物、挤出小吃、玉米粉圆饼/玉米饼、爆米花、椒盐卷饼、坚果、其它甜的和咸鲜味小吃、小吃棒、格兰诺拉麦片棒、早餐棒、能量棒、水果棒、其它小吃棒、膳食替代品、减肥品、康复饮料、简便食品、罐装简便食品、冷冻简便食品、干燥简便食品、冷冻简便食品、晚餐混合料、冷冻比萨饼、冷藏比萨饼、汤、罐装浓汤、脱水汤粉、速溶汤粉、冷冻汤、超高温消毒汤、速冻汤、通心面、罐装通心面、干燥通心面、冷冻/新鲜通心面、面条、素面、方便面、杯/碗方便面、小袋方便面、冷冻面条、快餐面条、罐装食品、罐装肉和肉制品、罐装鱼/海鲜、罐装蔬菜、罐装番茄、罐装豆、罐装水果、罐装简便食品、罐装浓汤、罐装通心面、其它罐装食品、冷冻食品、冷冻加工的红肉、冷冻加工的禽类、冷冻加工的鱼/海鲜、冷冻加工的蔬菜、冻肉替代品、冷冻土豆、烘烤马铃薯片、其它烘烤土豆制品、非烘烤冷冻土豆、冷冻焙烤产品、速冻甜食、冷冻简便食品、冷冻比萨饼、速冻汤、冷冻面条、其它冷冻食品、脱水食品、什锦点心、干燥简便食品、脱水汤粉、速溶汤粉、干燥通心面、普通面条、方便面、杯/碗方便面、小袋方便面、冷藏食品、冷藏加工的肉、冷藏的鱼/海鲜产品、冷藏加工的鱼、冷冻包被的鱼、冷冻熏鱼、冷冻午餐套餐、冷冻简便食品、冷冻比萨饼、冷冻汤、冷冻/新鲜的通心面、冷冻面条、油和脂肪、橄榄油、植物和种子油、烹调脂肪、黄油、人造黄油、可涂抹油和脂肪、功能性可涂抹油和脂肪、酱油、调味品和调味剂、番茄酱和purées、肉汤/浓缩固体汤料、浓缩固体汤料、肉汁粒、液体原汁和fonds、药草和香料、发酵沙司、大豆类沙司、通心面沙司、湿沙司、干沙司/粉末混合物、调味酱、蛋黄酱、常备蛋黄酱、芥末、沙拉调料、常备沙拉调料、低脂肪沙拉调料、调味酸辣酱油、药浴、盐腌食品、其它沙司、调味品和调味剂、婴儿食品、牛奶配方、标准牛奶配方、改进型的牛奶配方、幼童牛奶配方、低变应原性的牛奶配方、精制婴儿食品、干燥婴儿食品、其它婴儿食品、涂抹品、果酱和蜜饯、蜂蜜、巧克力涂抹品、坚果类涂抹品和酵母类涂抹品。
优选式(I)的化合物可用来改进或增强下面食物组合物的一种或多种亚属的咸鲜味味道：糖果、焙烤产品、冰淇淋、乳制品、咸鲜味小吃、小吃棒、膳食替代品、简便食品、汤、通心面、面条、罐装食品、冷冻食品、脱水食品、冷藏食品、油和脂肪、婴儿食品或涂抹品，或其混合物。
通常，可以制备包含足够量的上文所述的式(I)或其各种亚属的范围内的至少一种化合物的可吸收组合物，以制备具有所需味道或味觉特征如“咸鲜味”味觉特征的组合物。
通常可以将至少咸鲜味味道调节量的一种或多种式(I)的化合物加入到食品中，从而与不含式(I)的化合物而制备的食品相比，通过本文别处所描述的方法，通常由人或动物判定，或者在配方测试中，由至少8人味觉测试小组的多数成员判定，该经过调节咸鲜味味道的食品具有增强的咸鲜味味觉。
所需用来调节或提高食品或组合物的味道的咸鲜味调味剂的浓度当然会随许多变量而变化，包括可吸收组合物的具体类型、所存在的咸鲜味化合物及其浓度，已有MSG的量和特定化合物对所述咸鲜味化合物的增强作用。注意，式(I)的化合物的重要应用是用于调节(诱发、增强或抑制)其它天然或合成咸鲜味促味剂尤其是MSG的咸鲜味味觉或其它味觉特性。可以采用浓度范围较宽的式(I)的化合物来提供所述咸鲜味味觉增强作用，即，约0.001ppm～约100ppm，或更窄的任选范围，为约0.1ppm～约10ppm、约0.01ppm～约30ppm、约0.05ppm～约15ppm、约0.1ppm～约5ppm或约0.1ppm～约3ppm。
其中加入有本发明的化合物的食品和饮料的实例例如包括湿汤类、脱水和烹调食物类、饮料类、冷冻食品类、小吃食品类和调味料或调味料的混合物。
“湿汤类”是指并不顾及浓度或内容物的湿/液体汤，包括冷冻汤。为了该定义的目的，汤是指由肉、禽、鱼、蔬菜、谷物、水果和其它成分在液体中进行烹制制得的食物，其中可以包括这些组分的一些或全部可见碎片。作为第一道菜或宴会上的主菜或作为中间宴会小吃(像饮料一样啜饮)，它可以为澄清的(作为肉汤)或稠的(作为杂烩汤)、滑的、菜泥或成大块的、即食的、半浓缩或浓缩的，并且可以是热的或冷的。汤可用作制备由肉汤(consommé)到沙司(奶油或乳酪类汤)范围的其它食物成分的配料。
“脱水和烹调食物类”是指：(i)烹调辅助品，如：粉末、颗粒、糊状物、浓缩液体制品，包括为压制方块、片状、粉末或粒状形式的浓缩肉汤、肉汤和肉汤类似品，其以成品或作为产品内的配料、沙司和配方混合物(不管是什么技术)而单独出售；(ii)食物溶液产品，如：脱水和冷冻的干汤，包括脱水的汤粉混合物、脱水速溶汤粉、脱水的即可烹调汤、制好的盘装菜的脱水或环境制品、食品和单独提供的主菜包括通心面、土豆和盘装米饭；和(iii)食物调味品如：调味品、醋渍菜、沙拉调料、沙拉浇头、药浴、滚面包屑、搅匀的蛋白和面粉的混合物、耐贮存的涂抹品、烤肉调味酱、液体配方混合物、浓缩物、沙司或沙司混合物，包括用于沙拉的配方混合物，其以成品或作为产品内的配料而出售，可为脱水的、液体的或冷冻的。
“饮料类”是指饮料、饮料混合物和浓缩物，包括但不限于酒精和非酒精立即可饮的饮料和干粉饮料。
其中加入有本发明的化合物的食物和饮料的其它实例例如包括碳酸饮料和非碳酸饮料，如苏打水、水果和蔬菜汁、酒精饮料和非酒精饮料、糖类制品，如蛋糕、小甜饼、馅饼、糖果、口香糖、明胶、冰淇淋、果汁冻、布丁、果酱、果冻、沙拉调味料及其它调味品、谷类食品及其它早餐食品、罐装水果和水果沙司等。
此外，受试化合物可用于味道制品中，该制品可以添加到食物和饮料中。在优选情况下，组合物将包括其它味道或味觉调节剂如咸鲜味调味品。
因此，在一些实施方式中，本发明涉及调节食品的咸鲜味味觉的方法，该方法包括：
a)提供至少一种食品或其前体，和
b)将所述食品或其前体与至少咸鲜味味道调节量的至少一种式(I)的化合物或其任意的亚属或者它们的食品上能够接受的盐结合，从而形成经过调节的食品。
本发明还涉及通过所述方法和用于制备本领域普通技术人员所熟知的食品的类似方法制得的经过调节的食品，尤其是如果所述组合物包含MSG并且所述化合物被用作也存在于所述组合物中的MSG的咸鲜味味觉增强剂的情况中。
可以用全世界的厨师或者食品或药品的生产者所共知的多种方式中的任意方式，将式(I)的酰胺化合物及其多种亚属与食品或药品或其前体相组合或施加至食品或药品或其前体中。例如，式(I)的化合物可溶于或分散在许多已知的食品上能够接受的液体、固体或其它载体之一中，例如中性，酸性或碱性pH的水、果汁和蔬菜汁、醋、腌泡汁、啤酒、葡萄酒、天然水/脂肪乳液，如牛奶或浓缩乳、食用油类和起酥油、脂肪酸、丙二醇的某些低分子量低聚物、脂肪酸的甘油酯和这些疏水性物质在水性介质中的分散液或乳液、诸如氯化钠等盐、植物粉、诸如乙醇等溶剂、诸如蔬菜粉或面粉等固体食用稀释剂等等，然后与食品或药品的前体相组合，或直接应用于食品或药品上。
制备式(I)的连接有杂芳基的化合物
用于制备本发明的化合物，即式(I)的连接有杂芳基的化合物的合成前体的化合物的多种结构的亚属和种的起始原料，特别是有机羧酸和苯甲酸、异氰酸酯和多种胺、苯胺、氨基酸等都是通常已知的化合物，或可通过文献上的已知方法而合成，或可从本领域普通技术人员公知的多个来源而商业购得，例如，St.Louis Missouri USA的Sigma-AldrichCorporation以及它们的子公司Fluka和Riedel-de 
Figure A200680004079D0069083050QIETU
，在它们其它的全世界范围内的各种办事处，和其它公知的化学品供应商，如FisherScientific、宾夕法尼亚费城的TCI America、加利福尼亚圣地亚哥的ChemDiv、加利福尼亚圣地亚哥的Chembridge、俄罗斯莫斯科的Asinex、荷兰的SPECS/BIOSPECS、英国康沃尔郡的Maybridge、俄罗斯的TimTec、加利福尼亚南圣弗朗西斯科Comgenex和Newark，DE的ASDIBiosciences。
应承认有机化学领域内的技术人员可容易地实施很多起始原料的合成和随后的操作而无须进一步的指示，即，在技术人员的范围和实践内可以顺利地实施很多所需操作。这包括羰基化合物向其相应醇的还原、氧化、酰化、亲电或亲核芳基取代、醚化、酯化、皂化、硝化、氢化和还原胺化等。这些操作描述在标准教科书中，如March的AdvancedOrganic Chemistry(第三版，1985，Wiley-Interscience，纽约)、Feiser和Feiser的Reagents for Organic Synthesis以及各卷和各版本的Methoden derOrganischen Chemie(Houben-Weyl)等进行了讨论。制备包含各种取代杂环、杂芳基和芳环的起始原料(Ar、hAr1和/或hAr2的前体)的很多常用方法可参见Methoden der Organischen Chemie(Houben Weyl)，其各卷和各版本可以从Georg Thieme Verlag，Stuttgart获得。以上引用论文的所有内容在此以其与合成有机化合物及其前体的方法有关的教导作为整体引入作为参考。
技术人员还可以容易地理解，当在分子中屏蔽或保护其它官能性时，最好实施某些反应，从而避免了任何不希望的副反应和/或提高反应产率。技术人员通常可利用保护基团来实现所述产率的提高或避免不希望的反应。这些反应可见于有关文献并处于熟练技术人员所知的范围之内。许多这些操作的实例例如可以参见T.Greene和P.Wuts，Protecting Groups inOrganic Synthesis，第三版，John Wiley & Sons(1999)。
在实施例和本文别处使用的以下缩略词具有所指出的含意：
CH3CN＝乙腈
CHCl3＝氯仿
DIC＝N，N′-二异丙基碳二亚胺
DIPEA＝二异丙基乙胺
DMAP＝4-(二甲基氨基)-吡啶
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
DCM＝二氯甲烷
ESIMS＝电喷雾质谱
Et3N＝三乙胺
EtOAc＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
Fmoc＝N-(9-芴基甲氧基羰基)
HCl＝盐酸
H2SO4＝硫酸
HOBt＝1-羟基苯并三唑
MeOH＝甲醇
MgSO4＝硫酸镁
NaHCO3＝碳酸氢钠
NaOH＝氢氧化钠
Na2SO4＝硫酸钠
Ph＝苯基
r.t.＝室温
SPOS＝固相有机合成
THF＝四氢呋喃
TLC＝薄层色谱
烷基缩略词
Me＝甲基
Et＝乙基
n-Pr＝正丙基
i-Pr＝异丙基
n-Bu＝正丁基
i-Bu＝异丁基
t-Bu＝叔丁基
s-Bu＝仲丁基
n-Pen＝正戊基
i-Pen＝异戊基
n-Hex＝正己基
i-Hex＝异己基
聚合物负载的试剂的缩略词
PS-Trisamine＝三-(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯
PS-NCO＝异氰酸甲酯聚苯乙烯
PS-TsNHNH2＝甲苯磺酰基腙聚苯乙烯
制造式(I)的杂芳基化合物的示例性程序
流程1A—制备3，5-二取代的1H-1，2，4-三唑的方法
Figure A200680004079D00721
如流程1A所示，Ar基团的羧酸衍生物可以通过转化为酰基氯(方法A)或碳二亚胺酯(方法B)来活化，所述酰基氯或碳二亚胺酯可以与氨基硫脲反应，得到中间体三唑-硫酮，而三唑-硫酮可以与含有适当的离去基团(“LG”，例如氯化物、溴化物、碘化物和甲苯磺酸盐等)的hAr2的具有烷基取代基的衍生物反应，以得到具有处在式(I)范围内的结构的三唑衍生物。
流程1B—制备3，5-二取代的1H-1，2，4-三唑的替代方法
Figure A200680004079D00722
如流程1B所示，作为另外一种选择，可以通过用强碱、二硫化碳和hAr2基团的亲电子前体进行处理，由Ar环的酰胺前体形成酰基碳二硫亚胺酯(acylcarbonodithioimidate)中间体，该中间体在肼的存在下被转化为所需的三唑产物，从而在两个步骤中制得1，2，4-三唑衍生物(I)((参见M.Sato等，Synthesis，7，1981，554～557))。
流程1C-制备3，4，5-三取代的-4H-1，2，4-三唑的方法
Figure A200680004079D00731
如流程1C所示，处在式(I)范围内的N-取代的三唑可以通过如下多步法获得，即，由三唑的N-取代基的胺前体开始，通过用二硫化碳和碘甲烷进行处理，获得二硫氨基甲酸酯；二硫氨基甲酸酯可以与肼反应，获得氨基硫脲；而氨基硫脲可以与Ar的羧酸前体缩合，得到环状巯基三唑；而巯基三唑可用适当的hAr2的亲电子前体例如烷基碘化物进行烷基化(参见Ashton等，J.Med.Chem.1992，35，2103～2112)。
流程1D-制备5-氨基-1，2，4-三唑的方法
如流程1D所示，1，2，4-三唑-5-氨基衍生物可以通过如下两个步骤制备，即，由Ar的甲酯前体，通过在碱性条件下与胍反应，获得5-氨基-三唑中间体；该中间体可以与诸如异硫氰酸酯等亲电子试剂反应，得到N-硫酰基三唑化合物，所述N-硫酰基三唑化合物然后与hAr2的亲电子前体缩合并水解(参见Y.Naito等，J.Med.Chem.39，15，1996，3019～3029)。
流程1E-制备2H-1，2，4-三唑-3-胺的替代方法
Figure A200680004079D00741
如流程1E所示，作为另外一种选择，可以将Ar的原酸酯前体与氰胺和乙酸酐反应，得到N-氰基酰亚胺酯(N-cyanomidate)，然后将N-氰基酰亚胺酯与肼反应而得到3-氨基-四唑，3-氨基-四唑可以与hAr2的亲电子前体反应，从而制得1，2，4-三唑-5-氨基衍生物(I)(参见K.R.Husfmann等，J.Org.Chem.28，1963，1816～1821)。
流程2A-制备2，5-二取代-1，3，4-噁二唑的方法
如流程2A所示，1，3，4-噁二唑(I)可以由Ar的酰肼前体和hAr2的酰基氯前体制备(参见B.G.Szczepankiewicz等.，J.Med Chem.2001，44，4416～4430)。
流程2B-制备N，3-二取代1-1，2，4-噁二唑-5-胺的方法
如流程2B所示，将N-氰基酰亚胺酯(如以上流程1E中所制备)与羟胺反应，得到5-氨基-1，2，4-噁二唑(II)，5-氨基-1，2，4-噁二唑(II)可以进行烷基化或酰化，得到N，3-二取代1-1，2，4-噁二唑-5-胺(参见K.R.Husfmann等，J.Org.Chem.28，1963，1816～1821)。
流程2C-制备N，3-二取代1-1，2，4-噁二唑-5-胺的方法
Figure A200680004079D00751
如流程2C所示，将Ar的酰肼前体用溴化氰于EtOH中处理，得到1，3，4-噁二唑胺，1，3，4-噁二唑胺可以转化为处在式(I)的化合物范围内的具有取代基的三唑或噁二唑(参见授予Marino等的PCT专利公报WO02/078696的第14页，于2002年10月10日公布)。
流程3A-制备N，3-二取代-1，2，4-噻二唑-5-胺的方法
Figure A200680004079D00752
如流程3A所示，可以在UV照射下用含硫亲电子试剂来重排噁二唑中间体(参见流程2B的制备)，得到1，2，4-噻二唑-5-胺(参见N.Vivona等，Tetrahedron 53，37，1997，12629～12636)。
流程3B-制备2，5-二取代-1，3，4-噻二唑的方法
Figure A200680004079D00753
如流程3B所示，1，3，4-噻二唑可以通过如下方法制备，即，在三氟乙酸的存在下，将经BOC保护的酰肼与Lawesson试剂反应，生成硫代酰肼，并通过自然环化而使硫代酰肼与具有取代基的醛反应(参见B.G.Szczepankiewicz等，J.Med Chem.2001，44，4416～4430)。
流程4A-制备包含氨基吡啶、嘧啶和吡嗪的hAr1环的式(I)的化合物
Figure A200680004079D00761
诸如流程4A中的化合物(4A1)等很多具有取代基和不具有取代基的溴-硝基吡啶可以商购获得，或者由本领域普通技术人员熟知的方法来容易地合成。可以通过很多方法，包括SnCl2处理来还原化合物(4A1)的硝基，由此可以得到氨基吡啶(4A2)。作为另外一种选择，也可以通过商购获得许多的氨基吡啶(4A2)。
诸如(4A2)等溴吡啶或包含三氟甲烷磺酸酯(triflate)取代基的类似吡啶可以用于与式(I)的化合物的Ar环的芳基硼酸前体进行钯催化的Suzuki偶联反应(Suzuki coupling)，以提供芳基偶联的吡啶(4A4)。所需芳基硼酸的制备和Suzuki偶联反应的程序在本领域内是已知的，并公开在例如如下文献中：Suzuki的Pure & Applied Chem.，66：213～222(1994)；Miyaura和Suzuki的Chem.Rev.95：2457～2483(1995)；Watanabe、Miyaura和Suzuki的Synlett.207～210(1992)；Littke和Fu的Angew.Chem.Int.Ed.，37：3387～3388(1998)；Indolese的Tetrahedron Letters，38：3513～3516(1997)；Firooznia，等的Tetrahedron Letters 40：213～216(1999)以及Darses等的Bull.Soc.Chim.Fr.133：1095～1102(1996)；所有这些文献都在此引入作为参考。
芳基偶联的吡啶(4A4)可以用碱和诸如VI等烷化剂进行处理而得到hAr2的亲电子吡啶衍生物前体，从而获得式(I)的化合物。
作为另外一种选择，氨基中间体(4A4)可以通过将溴-硝基-吡啶(4A1)与芳基硼酸的第一次Suzuki偶联反应，然后还原硝基得到氨基化合物(4A3)来制备。其中用羟基或巯基(sulfhydril)或者其受保护的衍生物置换化合物(4A2)的NH2基团，然后进行Suzuki偶联反应和烷基化反应以及含硫类似物与有机过酸之间的选择性反应等一系列类似的反应，可以提供式(I)的化合物的快速合成途径，其中X是O、S、SO和SO2。
类似地，开始于可商购获得的溴氨基嘧啶或吡啶的嘧啶和吡嗪衍生物的合成可以通过类似于上述反应或根据以下流程4B来完成。
流程4B
Figure A200680004079D00771
可以容易地获得的溴嘧啶或吡嗪的起始原料可由hAr2的亲电子的前体和碱进行烷基化来得到连接有hAr1和hAr2基团的合成中间体，该中间体进而可以与Ar的芳基硼酸前体进行Suzuki偶联反应而获得所需的式(I)的嘧啶和吡嗪化合物。
流程5-制备3-(芳硫基)-选择性取代的哒嗪的方法
Figure A200680004079D00772
如流程5所示，3-(芳硫基)-哒嗪(5A5)可以通过如下多个步骤来制备，即，将Ar基团的具有所需取代基的苯乙酮前体(5A1)与α-酮酸缩合，得到开环的酮-酸中间体，然后将该中间体与肼缩合，获得作为hAr1前体的环化产物(5A2)。可以用POCl3处理(5A2)获得环状的单氯化物中间体(5A3)，该中间体可以与硫脲反应，获得随后作为hAr2的环化剂前体(例如卤化物和甲苯磺酸盐等)的式(5A4)的环状硫酮，从而得到所需要的3-(芳硫基)-哒嗪(5A5)。请参见J.Med.Chem.2001，44，2707～2718(J.-M.Contreras)；和Molecules，2003，8，322～332(G.H.Sayed)。
流程6-制备3-(芳氧基)或3(芳氨基)-选择性取代的哒嗪
流程6A：任选地具有取代基的哒嗪的制备
Figure A200680004079D00781
如流程6A所示，氯哒嗪(5A3)(见流程5)可以通过与相应的伯醇(6A1a)或伯胺(6A1b)反应而转化为任选地具有取代基的(6A2a)或(6A2b)，请参见J.Med.Chem.2001，44，2707～2718(J.-M.Contreras)；
流程6B：不具有取代基的哒嗪的制备：
Figure A200680004079D00782
其中，Pd0Cat.为Pd0催化剂。如流程6B所示，不具有取代基的哒嗪(6A6a)和(6A6b)可以由对称的二氯哒嗪(6A3)开始，通过用相应的醇(6A1a)或胺(6A1b)进行处理，然后在硼酸(6A5)的存在下进行Suzuki偶联反应来制备。作为另外一种选择，不具有取代基的哒嗪(6A6a)和(6A6b)可以先与硼酸(6A5)偶联，得到氯哒嗪(6A7a)和(6A7b)，然后用醇(6A1a)或胺(6A1b)处理而得到相应的哒嗪(6A6a)和(6A6b)。
流程7-制备1，4-二取代-1，2，3-三唑的方法
Figure A200680004079D00791
如流程7所示，1，4-二取代-1，2，3-三唑(7A3)可以采用借助微波的三组分反应由烷基卤化物(7A1)、叠氮化钠和炔烃(7A2)制备，请参见P.Appukkuttan等的Org.Lett.2004，6，23，4223～4225。
流程8-制备2，5-二取代-2H-四唑
Figure A200680004079D00792
如流程8所示，2，5-二取代-2H-四唑(8A3)可以通过如下方法而由腈(8A1)获得，即，将腈(8A1)与三甲基甲硅烷基叠氮化物(TMSiN3)和四丁基溴化铵(TBAF)反应，(请参见D.Amantini J.Org.Chem.2004，69，8，2896～2898)，得到四唑中间体(8A2)，该中间体可以用烷基卤化物(8A4)烷基化，从而制得2，5-二取代-2H-四唑(8A3)，请参见J.R.Maxwell，J.Med.Chem.1984，27，1565～1570。
以上示例性流程和引用的现有技术是用来指导读者，并提供制备本文公开的式(I)的化合物的示例性方法。为描述相关的合成策略和实验方法的目的，在此将示例性流程中引用的现有文献和专利并入作为参考。以上所述方法并不是限制性的，对于本领域普通技术人员而言显而易见的是，其他合成策略和/或以上公开的流程的改进方式可以用来制备式(I)的化合物。所述方法具体包括基于固相的化学方法，包括组合化学。因此，技术人员完全具备通过所引用的论文和文献和这些公开内容所给出的方法来制备所需和/或所要求保护的化合物的能力。然而，在下述的有些实施例中，起始原料不容易获得，因而需要合成，因此例举了所述起始原料的合成。
测量本发明的化合物的生物活性
基于细胞的技术或分析法，例如在WO 02/064631和WO 03/001876以及美国专利公报US 2003-0232407 A1中所披露的那些技术或分析法，均可以用于根据已经在合适的细胞系内表达的T1R1/T1R3“咸鲜味”味觉受体的激动剂或拮抗剂活性而对化合物大量的类所进行的初步筛选。一旦用该细胞系筛选到了化合物的初始“采样数(hit)”，则可使用相同分析法和基于特定细胞和/或受体的分析法作为分析工具，以测量式(I)的化合物增强MSG的咸鲜味味觉的量化能力，并与高度感兴趣的化合物种类的临时人类味觉测试相结合，用来提供经验数据以指导对起始化合物结构变体进行合成和测试的迭代过程，从而设计、测试和鉴别具有提高和优化水平的所需生物学活性的化合物的属和其中的种。
本发明的许多实施方式涉及式(I)的酰胺化合物的特定化合物和类的鉴别，该化合物可单独或与其它能激活hT1R1/hT1R3的化合物尤其是MSG组合来调节(提高或降低)T1R1/T1R3(优选hT1R1/hT1R3)咸鲜味味觉受体(鲜味受体)的活性。特别是在许多实施方式中，本发明涉及能够在体内和/或体外调节hT1R1/hT1R3(人类鲜味受体)的活性的式(I)的连接有杂芳基的化合物。在另一方面，本发明涉及这样的式(I)的化合物，即，当将(1)所述式(I)的化合物的一种或多种与(2)MSG加入到食品组合物中时，可单独或结合其它化合物或调味剂来调节关于咸鲜味(鲜味)味觉的人类感知，结果是MSG的咸鲜味味道得到增强或倍增，使得需要加入较少的MSG来调节所述食品组合物，以获得所需水平的鲜味/咸鲜味味道。
体外hT1R1/hT1R3鲜味味觉受体激活试验
为了鉴别新的咸鲜味调味剂和增强剂，包括具有咸鲜味激动剂和增强剂活性(双重活性)的化合物，对式(I)的化合物进行了包括化合物剂量应答和增强试验的初级筛选和次级筛选。在对调节鲜味味觉的潜在能力的初级筛选中，鉴别了本身为咸鲜味调味剂或为MSG的味道增强剂的式(I)的化合物，并以最大MSG强度的百分数(％)给出了它们的活性的分数。在化合物剂量应答中，计算出了EC50以反映化合物作为咸鲜味激动剂或增强剂的潜能。
使用在诱导启动子(见WO 03/001876A2)的诱导下可以稳定表达Gα15和hT1R1/hT1R3的HEK293细胞系衍生物(例如，参见Chandrashekar等，Cell(2000)100：703～711)来鉴别具有咸鲜味味觉性能的化合物。
本文涵盖的化合物基于它们对hT1R1/hT1R3-HEK293-Gα15细胞系的活性而进行了初始选择。在FLIPR仪器(荧光强度板读取器，分子装置(Molecular Device)，Sunnyvale，CA)上使用自动荧光成像分析来测定活性(指定为FLIPR分析)。将来自一个克隆(指定为克隆I-17)的细胞在培养基中接种到384孔板(以约48,000个细胞/孔)中以诱导hT1R1/hT1R3的表达，该培养基中包含补充有GlutaMAX(Invitrogen，Carlsbad，CA)、10％透析型胎牛血清(Invitrogen，Carlsbad，CA)、100单位/ml的青霉素G、100μg/ml的链霉素(Invitrogen，Carlsbad，CA)和60pM的米非司酮(mifepristone)的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)(见WO 03/001876A2)。I-17细胞在37℃下生长48小时。然后在室温下，将磷酸盐缓冲盐水(D-PBS)(Invitrogen，Carlsbad，CA)中的4μM的钙染料Fluo-3AM(分子探针(Molecular Probe)，Eugene，OR)装载于I-17细胞中1.5小时。用25μLD-PBS置换后，在FLIPR仪器中在室温通过加入25μL补充有对应于所期望最终水平的两倍浓度的不同刺激物的D-PBS进行刺激。在标准化到刺激前所测量的基本荧光强度后，通过确定最大荧光增强(使用480nm激发和535nm发射)对受体活性进行定量。
对于剂量应答分析，刺激物按一式二份以1.5nM～30μM范围内的10个不同浓度存在。将活性标准化到用60mM谷氨酸单钠得到的应答，该浓度可引发最大的受体应答。使用非线性回归算法来确定EC50(能引起受体50％激活的化合物浓度)，其中可以改变Hill斜率、底部渐进线和顶部渐进线。当使用用于非线性回归分析的商购软件如GraphPad PRISM(San Diego，CA)分析剂量应答数据时，可得到相同的结果。
为了测定用于细胞应答的hT1R1/hT1R3对于不同刺激物的依赖性，在未用米非司酮诱导受体表达的I-17细胞(指定为未诱导的I-17细胞)上对所选化合物进行类似分析。在FLIPR分析中，未诱导的I-17细胞对谷氨酸单钠或其它咸鲜味-味觉物质未显示出任何功能性应答。化合物以10μM或以在剂量应答分析所使用的最大刺激的3倍存在于未诱导的鲜味细胞上。当在FLIPR分析中使用未诱导的鲜味细胞时，本文所涵盖的化合物未显示出任何的功能性应答。
在本发明的一些方面，低于约10mM的EC50表示化合物可诱发T1R1/T1R3活性，并认为该化合物是咸鲜味激动剂。优选咸鲜味激动剂具有低于约1mM的EC50值；且更优选具有低于约20μM、15μM、10μM、5μM、3μM、2μM、1μM、0.8μM或0.5μM的EC50值。
在鲜味味觉增强活性分析实验中，该实验还产生了本发明的酰胺化合物增强早已存在于测试溶液中的咸鲜味调味剂(通常为MSG)到何种效果的“EC50比”测量结果。在单独包含MSG的溶液中进行了剂量应答的一系列测量，然后同时进行了MSG与预定量的候选的式(I)的化合物相结合的第二剂量应答。
在该分析中，在存在或不存在固定浓度的测试化合物的条件下，一式两份地提供了浓度增大(范围为12μM到81mM)的谷氨酸单钠。所测试的典型的化合物浓度为30μM、10μM、3μM、1μM、0.3μM、0.1μM和0.03μM。通过计算谷氨酸单钠的EC50的偏移幅度而测量了式(I)的化合物在增强受体上的相对效果。以这样的比例(EC50R)来定义增强作用，该比例与用在不存在测试化合物下的谷氨酸单钠的EC50除以存在测试化合物下的谷氨酸单钠的EC50相对应。显示出EC50R>2.0的化合物被认为是增强剂。
换种说法，与MSG相比，基于下面定义计算“EC50比”：
相对于MSG的EC50比＝EC50(MSG)/EC50(MSG+[化合物])
其中“[化合物]”是指用来引发(或增大或加强)MSG剂量应答的式(I)的化合物的浓度。
应注意到，所测量的EC50比稍微取决于化合物本身的浓度。优选的咸鲜味增强剂在所用化合物的低浓度时具有相对于MSG的高EC50比。优选用来测量鲜味增强作用的EC50比实验是在式(I)的化合物的约10μM～约0.1μM的浓度之间进行的，或优选在1.0μM或3.0μM进行的。
大于1的EC50比表示化合物可调节(加强)hT1R1/hT1R3活性并且是咸鲜味增强剂。更优选的是，式(I)的咸鲜味味觉增强剂化合物具有至少1.2、1.5、2.0、3.0、4.0、5.0、8.0或10.0或更高的EC50比值。
在一个方面中，特定化合物的咸鲜味调节程度基于其在体外对T1R1/T1R3的MSG激活的效果而进行评价。可以预料可以使用已知的激活T1R1/T1R3受体的其它化合物来设计类似试验。
在本发明的详细说明书、实施例和权利要求中，鉴别出了基于其根据上式计算出的EC50比，显示出可调节hT1R1/hT1R3的特定化合物和化合物的属类。
下面报道了用于式(I)的鲜味/咸鲜味化合物的人类味觉测试的方法。下面也报道了在人类中用于甜味受体激动作用和/或甜味味觉感知的式(I)的化合物活性的可比较的EC50试验。
实施例
给出下面实施例来说明本发明的各种示例性实施方式，而不是以任何方式进行限定。
为了本文的目的，在下面实施例1～12和相应表格A和B中各自公开的化合物可通过实施例的数字来进行简写。例如，如马上在下面所示的那样，实施例1公开了特定化合物2-((5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基硫)甲基)吡啶的合成，和其生物学效力的实验分析结果，所述化合物在这里以简写形式称为并且可以称为化合物1。类似地，表A中所示的第一个化合物在本文的其它地方可称为化合物A1。
实施例1
2-((5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基硫)甲基)吡啶
Figure A200680004079D00831
向在2ml的EtOH中的5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-硫酮(实施例1a)(110mg，0.5mmol)的溶液中加入2-(溴甲基)吡啶氢溴化物(152mg，0.6mmol)。在60℃加热该悬浮液22小时。用EtOAc稀释反应物并用水、盐水洗涤，在MgSO4上干燥、过滤并蒸发而形成油状物。在制备用的TLC板上纯化所述油状物，获得所需的产物(72％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ 2.40(s，3H)，3.99(s，3H)，4.55(s，2H)，6.84(s，1H)，6.92-6.93(d，1H)，7.16-7.19(dd，1H)，7.53-7.55(d，1H)，7.62-7.65(m，1H)，8.15-8.17(d，1H)，8.56-8.57(d，1H)。MS(M+H，313)。
该化合物具有0.08μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50，且当以0.03μM存在时，能以5.9的EC50比增强谷氨酸单钠的效力。
实施例1a：5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-硫酮：
向在9ml吡啶中的2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(1.81g，9.22mmol)中加入EDCI(1.9g，9.3mmol)，并在室温搅拌该悬浮液1小时。然后加入氨基硫脲(800mg，8.8mmol)，并在室温下将反应搅拌21小时。将该混合物蒸发至干，然后用水稀释。之后对白色固体进行过滤、水洗并悬浮在20ml 1M的NaHCO3水溶液中，然后加热回流2天。对该悬浮液进行热滤，在冰中冷却该水溶液，并用浓HCl酸化至pH 3。对该固体进行过滤、水洗并干燥，获得白色粉末(47％)。
实施例2
2-((5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基硫)甲基)-5-甲基吡啶
Figure A200680004079D00841
使用5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-硫酮(实施例1a)和2-(氯甲基)-5-甲基吡啶(实施例2a)，以与实施例1类似的方式进行制备。产率为14％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ 2.29(s，3H)，2.41(s，3H)，4.00(s，3H)，4.51(s，2H)，6.75(s，1H)，6.90(s，1H)，7.40(s，1H)，8.1(d，1H)，8.4(s，1H)，11.5-11.7(bs，1H)。MS(M+H，327.1)。
该化合物具有0.49μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。
实施例2a：2-(氯甲基)-5-甲基吡啶：
将2，5-二甲基吡啶(5.18ml，44.8mmol)与DCM(100mL)混合并在冰浴中冷却。然后在30分钟的时间内按份(in portion)加入MCPBA(15.5g，2eq.)。在室温下将该溶液搅拌过夜。然后用NaHCO3水溶液、盐水对该反应混合物进行洗涤、干燥并蒸发，得到无需进一步纯化即可使用的N-氧化物。在40℃在氩气下加热在DCM(3mL)中的N-氧化物(2.22g，18mmol)、p-TsCl(5.15g，27mmol)的溶液2小时。然后在40℃在氩气下进行加热的同时，将该溶液滴加到在DCM(18mL)中的三乙胺(3.8mL，27mL)的溶液中。在40℃对该橙色溶液再进行3小时的加热。然后冷却该混合物，用固体NaHCO3(2g)中和并在真空下蒸发。将该粗物质溶解在MeOH(24mL)中，得到在0.75M溶液中的预计产物。无需进一步纯化即可在下一步骤中使用2-(氯甲基)-5-甲基吡啶粗溶液。
实施例3
2-((5-(2，4-二甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基硫)甲基)吡啶
Figure A200680004079D00851
使用5-(2，4二甲基苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-硫酮(实施例3a)和2-(溴甲基)吡啶氢溴化物，以与实施例1类似的方式进行制备。产率为64％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ 2.34(s，3H)，2.57(s，3H)，4.37(s，2H)，4.51(s，2H)，7.04-7.08(m，2H)，7.28-7.31(m，1H)，7.41-7.43(d，1H)，7.74-7.77(m，2H)，8.63-8.64(d，1H)。MS(M+H，297)；mp＝112℃-114℃。
该化合物具有0.09μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50，且当以0.01μM存在时，能以4.3的EC50比增强谷氨酸单钠的效力。
实施例3a：5-(2，4二甲基苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-硫酮：
将2，4-二甲基苯甲酰氯(1.68g，10mmol)加入到在9mL吡啶中的氨基硫脲(800mg，8.78mmol)的悬浮液中。使用微波合成仪在150℃将反应物加热10分钟。将该黄色溶液蒸发至干，然后用水稀释。之后收集白色固体并进行水洗。将该固体悬浮在20mL的1M NaHCO3水溶液中。使用微波合成仪在180℃加热该悬浮液1小时。然后对该混合物进行热滤，在冰中冷却该水溶液，并用浓HCl酸化至pH 3。对该固体进行过滤、水洗并干燥，得到白色粉末(43％)。
实施例4
2-((5-(4-乙基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基硫)甲基)吡啶
Figure A200680004079D00861
使用5-(4-乙基苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-硫酮(实施例4a)和2-(溴甲基)吡啶氢溴化物，以与实施例1类似的方式进行制备。产率为71％。1H NMR(500MHz，dMSO)：δ 1.18-1.22(t，3H)，2.64-2.66(t，2H)，4.52(s，2H)，7.30-7.88(m，8H)，14.3(bs，1H)。MS(M+H，297)。
该化合物具有0.14μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50，且当以0.03μM存在时，能以4.4的EC50比增强谷氨酸单钠的效力。
实施例4a：5-(4-乙基苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-硫酮：
使用4-乙基苯甲酰氯，以与实施例3a类似的方式进行制备(产率为65％)。
实施例5
2-((5-(4，5-二甲基呋喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基硫)甲基)吡啶
Figure A200680004079D00862
使用5-(4，5-二甲基呋喃-2-基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-硫酮(实施例5a)和2-(溴甲基)吡啶氢溴化物，以与实施例1类似的方式进行制备。产率为27％。1H NMR(500MHz，dMSO)：δ 1.98(s，3H)，2.28(s，3H)，4.37(s，2H)，6.76(s，1H)，7.3(m，1H)，7.45(d，1H)，7.75(t，1H)，8.6(s，1H)。MS(M+H，287)。
该化合物具有0.58μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50，且当以0.1μM存在时，能以4.4的EC50比增强谷氨酸单钠的效力。
实施例5a：5-(4，5-二甲基呋喃-2-基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-硫酮：
使用4，5-二甲基呋喃-2-羧酸，以与实施例1a类似的方式进行制备(产率为25％)。
实施例6
2-((5-(4，5-二甲基呋喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基硫)甲基)吡啶
Figure A200680004079D00871
使用5-(苯并呋喃-2-基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-硫酮(实施例6a)和2-(溴甲基)吡啶氢溴化物，以与实施例1类似的方式进行制备。产率为59％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ 4.37(s，2H)，7.26-7.34(m，5H)，7.4-7.42(d，1H)，7.55-7.57(d，1H)，7.65-7.67(d，1H)，7.75(t，1H)，8.62(s，1H)。MS(M+H，309)。
该化合物具有2.58μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50，且当以0.1μM存在时，能以2.88的EC50比增强谷氨酸单钠的效力。
实施例6a：5-(苯并呋喃-2-基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-硫酮：
使用苯并呋喃-2-碳酰氯，以与实施例3a类似的方式进行制备(产率为73％)。
实施例7
2-((5-(2，5-二甲基呋喃-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基硫)甲基)吡啶
使用5-(2，5-二甲基呋喃-3-基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-硫酮(实施例7a)和2-(溴甲基)吡啶氢溴化物，以与实施例1类似的方式进行制备。产率为70％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ 2.27(s，3H)，2.59(s，3H)，4.32(s，2H)，6.35(s，1H)，7.28-7.29(d，1H)，7.35-7.36(d，1H)，7.75(t，1H)8.62(s，1H)。MS(M+H，287)。
该化合物具有2.07μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50，且当以0.1μM存在时，能以2.1的EC50比增强谷氨酸单钠的效力。
实施例7a：5-(2，5-二甲基呋喃-3-基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-硫酮：
使用2，5-二甲基呋喃-3-碳酰氯，与实施例3a类似的方式进行制备(产率为72％)。
实施例8
2-(2-(5-(4，5-二甲基呋喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基硫)乙基)吡啶
Figure A200680004079D00881
使用5-(4，5-二甲基呋喃-2-基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-硫酮(实施例5a)和2-(2-溴乙基)溴化吡啶鎓(实施例8a)，以与实施例1类似的方式进行制备。产率为55％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ 1.96(s，3H)，2.24(s，3H)，3.28(t，2H)，3.49(t，2H)，6.77(s，1H)，7.13-7.23(m，2H)，7.65(t，1H)8.58(s，1H)。MS(M+H，301)。
该化合物具有1.87μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50，且当以0.1μM存在时，能以2.66的EC50比增强谷氨酸单钠的效力。
实施例8a：2-(2-溴乙基)溴化吡啶鎓：
向2-(2-羟基乙基)吡啶(3ml，26.6mmol)溶液中加入30ml在乙酸中的33％HBr。在盖上盖子的小瓶中在78℃对该黄色溶液加热2天。在高度真空下蒸发该反应，得到棕色固体。从热异丙醇中再结晶出该固体，得到浅褐色的固体(73％)。1H NMR(500MHz，dMSO)：δ 3.62-3.65(t，2H)，3.95-3.98(t，2H)，7.95(t，1H)，8.09-8.10(d，1H)，8.58(t，1H)，8.90(d，1H)。
实施例9
2-((5-(2，4-二甲氧基苄基)-1H-1，2，4-三唑-3-基硫)甲基)吡啶
使用5-(2，4-二甲氧基苄基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-硫酮(实施例9a)和2-(溴甲基)吡啶氢溴化物，以与实施例1类似的方式进行制备。产率为34％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ 3.77(s，3H)，3.79(s，3H)，4.0(s，2H)，4.34(s，2H)，6.35-6.45(m，2H)，7.1(d，1H)，7.15(t，1H)，7.3(d，1H)，7.7(t，1H)，8.5(s，1H)。MS(M+H，343)。
该化合物具有1.2μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50，且当以0.1μM存在时，能以2.66的EC50比增强谷氨酸单钠的效力。
实施例9a：5-(2，4-二甲氧基苄基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-硫酮：
使用2，4-二甲氧基苯基乙酸，以与实施例1a类似的方式进行制备。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.80(s，3H)，3.90(s，3H)，6.4-6.5(m，2H)，7.1(bs，1H)，9.8(bs，1H)，10.2(bs，1H)。
实施例10
2-((5-(4-乙基-2-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基硫)甲基)吡啶
Figure A200680004079D00891
使用5-(4-乙基-2-甲基苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-硫酮(实施例10a)和2-(溴甲基)吡啶氢溴化物，以与实施例1类似的方式进行制备。产率为39％。1H NMR(300MHz，dMSO)：δ 1.17-1.22(t，3H)，2.46(s，3H)，2.60-2.64(dd，2H)，4.50(s，2H)，7.14-7.18(m，2H)，7.27-7.29(m，1H)，7.47-7.49(d，1H)，7.58(bd，1H)，7.72-7.77(m，1H)，8.50-8，51(d，1H)。MS(M+H，311)。
该化合物具有0.02μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。
实施例10a：5-(4-乙基-2-甲基苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-硫酮：
使用4-乙基-2-甲基苯甲酸(实施例10b)，以与实施例1a类似的方式进行制备。产率为59％。MS(M+H，220)。
实施例10b：4-乙基-2-甲基苯甲酸：
将4-乙基-2-甲基苯甲酸甲酯(实施例10c)(2.37g)溶解在NaOH水溶液(1M，40mL)中并在60℃对该溶液加热过夜。用己烷洗涤该混合物并用6N HCl将水性层酸化至pH2。获得作为白色沉淀的标题产物，然后过滤并干燥(2.17g，80％)。
实施例10c：4-乙基-2-甲基苯甲酸甲酯：
将4-氯-2-甲基苯甲酸(3g，17.6mmol)悬浮在含有1ml浓H2SO4的12ml MeOH中。使该混合物回流过夜，蒸出MeOH并用EtOAc萃取残留物，将该残留物在MgSO4上干燥、过滤并蒸发，得到作为无色粘性液体的4-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(2.96g，92％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤中。在惰性气氛中将所述酯(2.96g，16mmol)溶解在THF(100mL)中并加入NMP(9mL)和乙酰丙酮化铁(III)(318mg，0.9mmol)，得到红色溶液。然后在剧烈搅拌下滴加EtMgBr(7ml在醚中的1M溶液)。该混合物变为深棕色，之后变为紫色，然后再搅拌15分钟。用醚稀释该反应物，并加入HCl水溶液(1M，10ml)使反应淬灭。用醚萃取该粗产物。用水和盐水洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥并蒸发。在硅胶(30％ EtOAc/己烷)上纯化残留物，得到油状的4-乙基-2-甲基苯甲酸甲酯(2.37g，83％)。(1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ 1.26(t，3H)，2.63(dd，2H)，3.9(s，3H)，7.1(b，2H)，7.85(d，1H))。
实施例11
2-((4-对甲苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)吡啶
Figure A200680004079D00901
将tBuOH(1.5mL)、水(1.5mL)、2-(溴甲基)吡啶(253mg，1mmol)、1-乙炔基-4-甲苯(122mg，1.05mmol)和NaN3(68mg，1.05mmol)的混合物加入到可进行微波处理的小瓶中。将铜丝(cooper wire)(50mg)和CuSO4(200μl的1M水溶液)加入到经搅拌的悬浮液中。密封小瓶，并在125℃对该混合物照射(Microwave，Personnal Chemistry，Biotage，来自Upsalasweeden)5分钟。然后用水稀释该混合物，将产物萃取到EtOAc中，用1M醋酸铵、0.25M HCl水溶液和盐水洗涤，在MgSO4上干燥、过滤并蒸发。在硅胶(洗脱液：在DCM中的10％ MeOH)上纯化粗产物，得到2-((4-对甲苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)吡啶(88mg，35％)。1HNMR(300MHz，dMSO)：δ 2.30(s，3H)，5.72(s，2H)，7.30-7.45(m，4H)，7.77-7.89(m，3H)，8.60(s，1H)；MS(M+H，251)。
该化合物具有4.66μM的激活在HEK293细胞系中表达的鲜味受体的EC50。
实施例12
2-(2-(4-对甲苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)吡啶
Figure A200680004079D00911
使用2-(2-溴乙基)吡啶氢溴化物，以与实施例11类似的方式进行制备。产率为74mg(28％)。1H NMR(300MHz，dMSO)：δ 2.30(s，3H)，3.99(s，3H)，3.36-3.38(m，2H)，4.76-4.79(m，2H)，7.21-7.23(m，4H)，7.65-7.67(m，3H)，7.53-7.55(d，1H)，8.46(s，1H)；MS(M+H，265)。
该化合物具有16.35μM的激活在HEK293细胞系中表达的鲜味受体的EC50。
实施例13
3-(2，4-二甲基苯基)-6-(吡啶-2-基甲基硫)哒嗪
向在EtOH(3mL)中的2-(溴甲基)吡啶氢溴化物(116mg；0.46mmol)和6-(2，4-二甲基苯基)哒嗪-3(2H)-硫酮(实施例13a)(100mg，0.46mmol)的混合物中加入EtONa(20％，在EtOH中，25μl)，并在140℃在微波中将反应照射4分钟。彻底干燥该粗混合物并在硅胶(洗脱液：在DCM中的5％ MeOH)上纯化，得到作为白色固体的3-(2，4-二甲基苯基)-6-(吡啶-2-基甲基硫)哒嗪(49mg，35％)。1H NMR(300MHz，dMSO)：δ 2.49(s，3H)，2.54(s，3H)，4.09(s，2H)，6.32-6.37(m，2H)，6.45-6.52(m，2H)，6.75-6.78(d，1H)，6.84-6.87(m，2H)，6.95-6.98(t，1H)，7.67-7.68(d，1H)；MS(M+H，308)。
该化合物具有1.5μM的激活在HEK293细胞系中表达的鲜味受体的EC50。
实施例13a：6-(2，4-二甲基苯基)哒嗪-3(2H)-硫酮：
将3-氯-6-(2，4-二甲基苯基)哒嗪(实施例13b)(1.36g)和硫脲(473mg，6.2mmol)一起在EtOH(25mL)中回流5小时。蒸发该混合物，并将该残留物中加入水(45mL)，然后加入Na2CO3(318mg，3mmol)。通过过滤收集形成的沉淀，用乙醚洗涤并干燥，得到6-(2，4-二甲基苯基)哒嗪-3(2H)-硫酮(1.12g，52％)。1H NMR(300MHz，dMSO)：δ 2.29(s，3H)，2.32(s，3H)，7.12-7.30(m，2H)，7.29-7.31(d，1H)，7.46-7.49(d，1H)，7.65-7.68(dd，1H)；MS(M+H，217)。
实施例13b：3-氯-6-(2，4-二甲基苯基)哒嗪：
在85℃将6-(2，4-二甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例13c)和POCl3(5.15ml，55mmol)一起加热4小时。然后用碎冰进行冷却处理，收集所得白色固体，得到1.36g的3-氯-6-(2，4-二甲基苯基)哒嗪。1H NMR(300MHz，dMSO)：δ 2.29(s，3H)，2.34(s，3H)，7.16-7.19(m，2H)，7.35-7.37(d，1H)，7.93-8.00(dd，2H)；(M+H，313)。
实施例13c：6-(2，4-二甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮：
在150℃将乙醛酸一水合物(920mg，10mmol)和2’，4’-二甲基苯乙酮(4.45mL，30mmol)的混合物搅拌2小时。然后将该混合物冷却至室温，加入水(4mL)，然后再加入浓NH4OH水溶液(1mL)。用DCM洗涤该混合物。向该铵溶液中加入酰肼(314μL，10mmol)，使该溶液回流3小时。冷却至室温后，通过过滤收集沉淀，得到作为白色粉末的目标产物(1.1g，55％)，1H NMR(300MHz，dMSO)：δ 2.22(s，3H)，2.25(s，3H)，6.93-6.95(d，1H)，7.15(m，3H)，7.21-7.23(d，1H)，7.57-7.61(d，1H)，13.1(bs，1H)；(M+H，201)。
实施例14
3-(苄基硫)-6-(2，4-二甲基苯基)哒嗪
Figure A200680004079D00921
使用苄基溴化物和6-(2，4-二甲基苯基)哒嗪-3(2H)-硫酮(实施例13a)，以与实施例13类似的方式进行制备。产率为53.5mg(38％)。1H NMR(300MHz，dMSO)：δ 2.29(s，3H)，2.34(s，3H)，4.60(s，2H)，7.16-7.17(m，2H)，7.30-7.34(m，4H)，7.47-7.49(d，2H)，7.64-7.72(m，2H)；MS(M+H，307)。
该化合物具有2.7μM的激活在HEK293细胞系中表达的鲜味受体的EC50。
实施例15
3-(2，4-二甲基苯基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)哒嗪
Figure A200680004079D00931
将3-氯-6-(吡啶-2-基甲氧基)哒嗪(实施例15a)(221mg，1mmol)溶解在甲苯(10mL)、EtOH(2mL)和水(1.5mL)中。然后加入2，4-二甲基苯基硼酸(150mg，1mmol)，再加入K2CO3(276mg，2mmol)，并用氩气流对该混合物进行脱气。在氩气下加入四(三苯膦)钯(232mg，0.2mmol)，使该混合物回流过夜。在真空下除去溶剂，用EtOAc萃取固体残留物，依次用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥、过滤并蒸发。在硅胶(洗脱液：在己烷中的50％ EtOAc)上纯化该粗物质，得到作为白色固体的3-(2，4-二甲基苯基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)哒嗪(169mg，58％)。1H NMR(300MHz，dMSO)：δ 2.26(s，3H)，2.32(s，3H)，5.62(s，2H)，7.13-7.15(m，2H)，7.28-7.40(m，2H)，7.55-7.56(d，1H)，7.78-7.84(m，2H)，8.58-8.60(d，1H)；MS(M+H，292)。
该化合物具有6.9μM的激活在HEK293细胞系中表达的鲜味受体的EC50。
实施例15a：3-氯-6-(吡啶-2-基甲氧基)哒嗪：
向在THF(15mL)中的NaH(1.44g，36mmol，60％，在矿物油中)溶液中加入吡啶-2-基甲醇(1.16ml，12mmol)，并在室温将该混合物搅拌30分钟。然后加入3，6-二氯哒嗪(1.79g，14mmol)，并在55℃将该混合物搅拌4小时。用水终止该反应并加入饱和NaHCO3。然后用EtOAc萃取该产物，在MgSO4上干燥、过滤并蒸发。在硅胶(洗脱液：在己烷中的80％ EtOAc)上纯化该残留物，得到作为白色固体的3-氯-6-(吡啶-2-基甲氧基)哒嗪(1.64g，62％)。1H NMR(300MHz，dMSO)：δ 5.57(s，2H)，7.35-7.38(m，1H)，7.48-7.54(m，2H)，7.82-7.88(m，2H)，8.57-8.59(dd，1H)；MS(M+H，222)。
实施例16
5-(2，4-二甲基苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-胺
Figure A200680004079D00941
向在5ml的干燥乙腈中的5-(2，4-二甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(实施例16a)(94.5mg，0.5mmol)溶液中加入K2CO3(207mg，1.5mmol)。向该悬浮液中加入2-(溴甲基)吡啶氢溴化物(127mg，0.5mmol)，并在90℃将该混合物搅拌过夜。在真空下除去溶剂，将该固体溶解在EtOAc中，依次用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在MgSO4上干燥、过滤并蒸发。在硅胶上纯化该残留物，得到作为白色固体的5-(2，4-二甲基苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(136mg，97％)。1H NMR(300MHz，CdCl3)：δ2.34(s，3H)，2.5(s，3H)，5.1(s，2H)，7.07-7.08(m，2H)，7.21-7.33(m，2H)，7.64-7.68(m，2H)，8.59-8.60(d，1H)；MS(M+H，281)。
该化合物具有10.3μM的激活在HEK293细胞系中表达的鲜味受体的EC50。
实施例16a：5-(2，4-二甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺：
向在干燥二噁烷(12mL)中的2，4-二甲基苯并酰肼(实施例16b)(2g)的溶液中加入溴化氰(1.28g，12.2mmol)，然后加入在水(12mL)中的NaHCO3(1.02g，12.2mmol)溶液。在室温将所得混合物搅拌2小时。在真空下将该溶液浓缩至1/2体积，并用水(20mL)稀释。收集所得的固体并进行真空干燥，得到作为白色固体的5-(2，4-二甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-胺(1.88g，82％)。1H NMR(300MHz，dMSO)：δ 2.29(s，3H)，2.52(d，3H)，7.13(d，1H)，7.16(s，3H)，7.54-7.56(d，1H)；MS(M+H，190)。
实施例16b：2，4-二甲基苯并酰肼：
向在MeOH(10mL)中的2，4-二甲基苯甲酸甲酯(2g，12.2mmol)溶液中加入无水酰肼(1.95mL，61mmol)，并在回流下对该混合物进行40小时的加热。然后在真空下对该混合物进行蒸发干燥，得到作为白色固体的2，4-二甲基苯并酰肼(2g，100％；MS(M+H，165)。
实施例17
3-(苄基硫)-6-(2，4-二甲基苯基)哒嗪
Figure A200680004079D00951
使用3-(溴甲基)吡啶氢溴化物6-(2，4-二甲基苯基)哒嗪-3(2H)-硫酮(实施例13a)，以与实施例13类似的方式进行制备。产率为39.5mg(28％)。1H NMR(300MHz，dMSO)：δ 2.29(s，3H)，2.34(s，3H)，4.62(s，2H)，7.13-7.17(m，2H)，7.31-7.37(m，2H)，7.65-7.71(m，2H)，7.89-7.90(d，1H)，8.45-8.46(m，1H)，8.69-8.70(d，1H)；MS(M+H，308)。
该化合物具有15.17μM的激活在HEK293细胞系中表达的鲜味受体的EC50。
实施例18
2-((5-(4-乙基-2-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基硫)甲基)吡啶
Figure A200680004079D00952
向在EtOH(2mL)中的5-(4-乙基-2-甲氧基苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-硫酮(实施例18a)(100mg，0.43mmol)的溶液中加入2-(溴甲基)吡啶氢溴化物(129mg，0.51mmol)。在60℃将该悬浮液加热22小时。用EtOAc稀释反应混合物，依次用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥、过滤并蒸发。在硅胶(洗脱液：在DCM中的5％ MeOH)上纯化该残留物，得到作为白色粉末的2-((5-(4-乙基-2-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基硫)甲基)吡啶(95mg)(68％)。1H NMR(300MHz，dMSO)：δ 1.19-1.22(t，3H)，2.63-2.69(dd，2H)，3.93(s，3H)，4.48(s，2H)，6.93-7.03(m，2H)，7.25-7.29(m，1H)，7.49-7.5(m，1H)，7.71-7.75(m，1H)，7.93-7.95(d，1H)，8.50-8，51(d，1H)，13.65(bs，1H)。MS(M+H，327)。
该化合物具有0.05μM的激活在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体的EC50。
实施例18a：5-(4-乙基-2-甲氧基苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-硫酮：
向在吡啶(6mL)中的4-乙基-2-甲氧基苯甲酸(实施例18b)(1g，6.1mmol)溶液加入EDCI(1.2g，6.3mmol)，并在室温将该悬浮液搅拌2小时。然后加入氨基硫脲(547mg，6mmol)，并在室温将反应搅拌24小时。将该混合物蒸发至干，然后用水稀释。收集白色固体并用水洗涤。将该固体悬浮在NaHCO3(1M，20mL)水溶液中，并加热回流2天。对该悬浮液进行热滤，在冰中冷却该水溶液，并用浓HCl酸化至pH 3。将该固体收集、水洗并干燥，得到作为白色粉末的5-(4-乙基-2-甲氧基苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-硫酮(55％)。MS(M+H，236)。
实施例18b：4-乙基-2-甲氧基苯甲酸：
将4-乙基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(实施例18c)(2.01g，10.3mmol)悬浮在1M NaOH水溶液(40mL)中，并在60℃将该混合物搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并用己烷洗涤。然后分离出水性层并用6N HCl酸化至pH 2。将白色沉淀收集、水洗并干燥，得到作为白色固体的4-乙基-2-甲氧基苯甲酸(1.8g，97％)。1H NMR(300MHz，dMSO)：δ 1.16-1.20(t，3H)，2.60-2.65(dd，2H)，3.80(s，3H)，6.82-6.84(d，1H)，6.95(s，1H)，7.57-7.59(d，1H)。
实施例18c：4-乙基-2-甲氧基苯甲酸甲酯：
在惰性气氛下，向在THF(120mL)和NMP(12mL)中的4-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(实施例18d)(4.16g，20.8mmol)溶液中加入乙酰丙酮化铁(III)(398mg，1.17mmol)，使之呈红色。然后在剧烈搅拌下滴加EtMgBr(29ml在醚中的1M溶液)。该混合物变为深棕色，之后变为紫色，然后再搅拌15分钟。用醚稀释该反应，并加入HCl水溶液(1M，50mL)使反应终止。用醚萃取该粗产物，依次用水和盐水洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥、过滤并蒸发。在硅胶(洗脱液：在己烷中的30％ EtOAc)上纯化该残留物，得到油状的4-乙基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(2.01g，50％)。1H NMR(300MHz，dMSO)：δ 1.20-1.22(t，3H)，2.65-2.7(dd，2H)，3.9(s，3H)，6.8(s，1H)，6.97(m，1H)，7.7(m，1H)。
实施例18d：4-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯：
将在MeOH(18mL)和浓H2SO4(1.5mL)中的4-氯-2-甲氧基苯甲酸(5g，27mmol)的悬浮液回流过夜。蒸掉MeOH，将残留物萃取至EtOAc中，依次用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥、过滤并蒸发，得到作为白色固体的4-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(5.17g，96％)。
还合成(A1～22)或购买(A23～26来自Asinex，Russia；A27来自Maybridge，England，-)了其它“三唑”化合物，经实验测试发现，这些“三唑”化合物具有相对较高的作为在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体激活剂的效力。其测试结果如下表A所示。
              表A-三唑
Figure A200680004079D00971
                 表A-三唑
Figure A200680004079D00981
                   表A-三唑
                    表A-三唑
Figure A200680004079D01001
               表A-三唑
                    表A-三唑
Figure A200680004079D01021
购买了其它的“哒嗪”化合物(B1-2来自Asinex of Moscow，Russia；B3来自ICN biomedical research of Irvine，CA；B4来自Life Chemicals ofBurlington，Canada)，经实验测试发现，这些“哒嗪”化合物具有良好的作为在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体激活剂的效力。其测试结果如下表B所示。
              表B-哒嗪
另外，还从Ryan Scientific of Isle of Palms，South Carolina购买了“四唑”化合物，经实验测试发现，这些“四唑”化合物具有良好的作为在HEK293细胞系中表达的hT1R1/hT1R3鲜味受体激活剂的效力。其测试结果如下表C所示。
                     表C-四唑
Figure A200680004079D01041
用人类评味者进行的鲜味/咸鲜味味道试验：
一般评味者的选择：感官味觉测试者的基本筛选。对有潜力的评味者测试他们对代表五种基本味道的溶液进行分类和鉴定强度的能力。评味者对下列五种化合物的各自五种不同的浓度进行分类并鉴定强度：蔗糖(甜)、氯化钠(咸)、柠檬酸(酸)、咖啡因(苦)和谷氨酸单钠(咸鲜)。为了被选来参与测试，评味者需要在合理的误差数值内，正确地对样品进行分类和鉴定。
初步味觉测试：可以认为以上述方式选定的评味者具备了进行初步味觉测试程序的资格。初步味觉测试用来评价新化合物的基本味觉和变味的强度。评味者的一个小组(n＝5)品尝了在水中和在12mM的MSG的溶液中的约5个浓度(范围通常为1μM～100μM，以半对数循环，例如1、3、10、30和100μM)的化合物以评价增强作用。评味者对五种基本味道(甜、咸、酸、苦和咸鲜)和变味(例如化学的、金属的和硫)在标记量级等级(labeled magnitude scale)上进行了分类。样品在室温下以10mL为一份。该测试的目的是为了确定没有引起不合适的变味的最高浓度，和确定在所测试的任何浓度上是否存在明显的咸鲜味味觉或咸鲜味味觉的增强。
如果化合物是有效的而且没有引起不合适的变味，则由受训人员(专家组)对其进行大量研究。
受训评味者的选择：受训专家组用来进一步评价已经过初步味觉测试的化合物。
受训小组的评味者选自大量的合格味觉评味者。可通过使用MSG和IMP的组合进行分类和鉴定试验对评味者进行进一步的训练。评味者完成了一系列的分类、鉴定，并区分参考试验品和咸鲜味溶液。在分类和鉴定试验中，评味者评价了水中容易的MSG浓度(0、6、18、36mM)和较难的MSG浓度(3、6、12、18mM MSG)。
用受训小组测试化合物：对受训小组测试的化合物所进行的评价不同于参考试验。给评味者一个参比样品(12mM MSG+100μM IMP)并要求根据咸鲜味味觉与参比的差异以-5至+5的量度对样品分类(分数：-5＝与参比相比咸鲜味味觉更弱；0＝咸鲜味味觉与参比相同；+5＝与参比相比咸鲜味味觉更强)。测试样品是具有不同量的MSG、IMP和化合物的溶液。通常每次可将参比样品与多个测试样品进行比较。测试通常包括具有不同浓度的MSG和IMP的多种样品，以及一个用以评价专家组准确性的本身为参比的盲样。味觉测试结果示于表3中，并显示已发现本发明的化合物能提供咸鲜味味觉，或当与100μM IMP+MSG相比时能以1μM+MSG增强咸鲜味味觉。相对于具有或不具有12mM MSG的参比样品对化合物进行了测试。所有样品以10ml的体积在室温下提供。对每个受试化合物进行了两个系列的评价，以评价专家组的可重复性。
产物原型中的味觉测试：可类似于如上所述进行。
        表D 咸鲜味味觉的测试结果
 
化合物编号 化学名称 味觉数据
实施例1 2-((5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基硫)甲基)吡啶 12mM MSG+1μM cpd 1与12mMMSG+100μM IMP的强度相当
实施例1 2-((5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基硫)甲基)吡啶 1μM cpd 1(不存在MSG)与12mMMSG的强度相当
实施例3 2-((5-(2，4-二甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基硫)甲基)吡啶 12mM MSG+0.3μM cpd与12mMMSG+100μM IMP的强度相当
实施例4 2-((5-(4-乙基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基硫)甲基)吡啶 12mM MSG+1μM cpd与12mMMSG+100μM IMP的强度相当
实施例4 2-((5-(4-乙基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基硫)甲基)吡啶 1μM cpd 4(不存在MSG)与12mMMSG的强度相当
实施例19
使用乙醇原液的汤制品
使用200标准酒精度的乙醇将本发明的化合物稀释至汤中所期望浓度的1000倍。可对化合物进行声波处理和/或加热以使之在乙醇中完全溶解。通过向玻璃或瓷碗中的500mL热水中加入6g蔬菜肉汁基料而制得所述汤。将水加热到80℃。MSG在溶解的肉汁中的浓度为2.2g/L，且并未加入IMP。在肉汁基料溶解后，将乙醇原液加入到汤基料中。对于500mL的汤，加入0.5mL的1000倍的乙醇原液，使最终的乙醇浓度为0.1％。如果乙醇影响了汤的味道，只要化合物是可溶的，就可以制备更高浓度的乙醇原液。
实施例20
土豆片(chip)制品
通过将式(I)的化合物与盐混合物(通常是氯化钠和谷氨酸单钠的混合物)混合，可以制得包含式(I)的化合物的食品上能够接受的载体组合物，使得以1.4％的重量比将盐混合物加入到土豆片中能够产生所期望的MSG和式(I)的化合物的浓度。对于土豆片中1ppm的最终化合物，将7mg的化合物与10g盐和/或MSG进行混合。使用研钵和研棒将混合物充分混合。使用搅切器将土豆片切成均匀的小片。对于每98.6g的土豆片，称取1.4g盐混合物。将土豆片碎片首先在微波中加热50秒或直到变热。将土豆片在大片的铝箔上展开。将盐混合物均匀地展开在土豆片上。然后将土豆片放于塑料袋中确保所有的盐也被置于袋中。然后摇动盐混合物和土豆片以确保盐均匀地铺展在土豆片上。
实施例21
果汁制品
用200标准酒精度的乙醇将式(I)的化合物稀释到蔬菜汁中的所需浓度的1000倍。将化合物的醇溶液进一步与天然醇组分和/或人造调味剂(包括MSG)进行混合以制备“关键品”。将调味剂关键品与部分蔬菜汁浓缩物混合以确保均匀性。将果汁浓缩物的剩余物用水稀释并混合。混合入甜味剂，如HFCS(高果糖玉米糖浆(High Fructose CornSyrp))、阿斯巴甜或三氯蔗糖并共混。作为最后步骤加入调味剂/化合物部分并共混。
实施例22
加有香料的番茄汁或血玛丽(Bloody Mary)混合物
将式(I)的化合物作为干组分加入到可以包括MSG的香料混合物中并充分混合。将香料混合物分散在部分番茄酱中，混合，并将该经混合的酱进一步混合到剩余的酱中。然后用水稀释酱。可在高温下短时间处理。
对于本领域技术人员，不脱离本发明精神和范围而对本发明作出各种改进和变化是显而易见的。考虑到本文所公开的本发明的说明书和实践，本发明的其它实施方式对本领域技术人员来说是显而易见的。说明书和实施例仅应当认为是示例性的，本发明的实施方式的真正范围和精神由下面的权利要求来给出。

Claims (111)

1.一种味觉经过调节的食物组合物，该食物组合物包含：
a)至少一种食品或其一种或多种前体，和
b)至少咸鲜味味道调节量的具有下式的至少一种化合物或其食品上能够接受的盐：
Figure A200680004079C00021
其中：
i)Ar是包含独立地选自苯环和5元或6元杂芳环的一个或两个芳香环的单环或双环的芳基或杂芳基，各芳香环任选地连接有1、2或3个R20取代基，其中，各R20基团独立地选自羟基、NH2、NO2、SH、SO3H、P(O)(OH)2、卤素或C1～C4有机基团；
ii)hAr1是5元或6元杂芳环基团，该杂芳环基团具有1～4个独立地选自氧、硫和/或氮的杂原子，其中，所述杂芳环的其他任意成员独立地选自CR6、N、NR7；
iii)X是O、S、S(O)、SO2、CR8R9或NR10；
iv)n是整数0、1、2或3；
v)R3、R4、R8和R9独立地选自氢、氧、羟基、NH2、SH、卤素或C1～C4有机基团，而R7和R10独立地选自氢、羟基或C1～C4有机基团，而R6是氢、卤素或C1～C4有机基团；
vi)hAr2是5元或6元杂芳环，该杂芳环具有至少一个环碳原子和至少一个环氮原子，并且其中所述杂芳环的其他成员独立地选自CR30、N、NR31、O和S，其中各R30独立地选自氢、羟基、NH2、NO2、SH、SO3H、P(O)(OH)2、卤素或C1～C4有机基团，而各R31独立地选自氢或C1～C4有机基团。
2.如权利要求1所述的食物组合物，其中，所述化合物对hT1R1/hT1R3鲜味受体具有低于约30μM的EC50。
3.如权利要求1所述的食物组合物，其中，所述化合物具有175～500克/摩尔的分子量。
4.如权利要求1所述的食物组合物，其中，所述化合物具有10～22个碳原子。
5.如权利要求1所述的食物组合物，其中，所述R20和R30基团独立地选自羟基、SH、NH2、卤素或烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、羟基烷基、卤代烷基、CN、CO2H、CHO、COR21、CO2R21、NHR21、NR21R21′、SR21、S(O)R21和SO2R21，其中，R21是烷基。
6.如权利要求1所述的食物组合物，其中，所述R20和R30基团独立地选自氢、羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
7.如权利要求1所述的食物组合物，其中，Ar包含苯环。
8.如权利要求7所述的食物组合物，其中，所述R20基团独立地选自羟基、SH、NH2、卤素或烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、羟基烷基、卤代烷基、CN、CO2H、CHO、COR21、CO2R21、NHR21、NR21R21′、SR21、S(O)R21和SO2R21，其中，R21和R21′独立地选自烷基。
9.如权利要求1所述的食物组合物，其中，Ar具有如下结构：
Figure A200680004079C00031
或
Figure A200680004079C00032
或
Figure A200680004079C00033
Figure A200680004079C00034
或或
Figure A200680004079C00036
或
Figure A200680004079C00037
其中，所述R20和R20′基团独立地选自氢、羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、CN、SEt、SCH3、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
10.如权利要求1所述的食物组合物，其中，Ar具有如下结构：
Figure A200680004079C00038
其中，所述R20和R20′基团独立地选自氢、羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
11.如权利要求1所述的食物组合物，其中，Ar具有如下结构：
Figure A200680004079C00041
或
Figure A200680004079C00042
12.如权利要求1所述的食物组合物，其中，Ar包含吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基环。
13.如权利要求12所述的食物组合物，其中，所述R20取代基独立地选自氢、羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、CN、SEt、SCH3、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
14.如权利要求1所述的食物组合物，其中，Ar包含呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噁唑基或异噁唑基环。
15.如权利要求14所述的食物组合物，其中，所述R20取代基独立地选自氢、羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
16.如权利要求1所述的食物组合物，其中，Ar包含苯并呋喃基、苯并噻吩基或苯并吡咯基环。
17.如权利要求16所述的食物组合物，其中，所述R20和R30基团独立地选自氢、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
18.如权利要求1所述的食物组合物，其中，hAr1包含具有如下结构的吡啶基、吡嗪基、哒嗪或嘧啶基环：
Figure A200680004079C00051
或
Figure A200680004079C00052
Figure A200680004079C00053
或
其中，所述R6和R6′基团独立地存在或不存在，并且独立地选自氟、氯、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
19.如权利要求1所述的食物组合物，其中，hAr1是具有如下结构的吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基：
Figure A200680004079C00055
或
Figure A200680004079C00057
或
Figure A200680004079C00058
20.如权利要求1所述的食物组合物，其中，hAr1具有如下结构：
Figure A200680004079C00059
或
Figure A200680004079C000510
或
Figure A200680004079C000511
Figure A200680004079C000512
或或
Figure A200680004079C000515
或
Figure A200680004079C000516
或
或
Figure A200680004079C000519
或
其中，R6是氢或C1～C4烷基或烷氧基，而R7是氢或C1～C4烷基。
21.如权利要求20所述的食物组合物，其中，R6和R7是氢。
22.如权利要求1所述的食物组合物，其中，hAr1具有如下结构：
或
Figure A200680004079C000522
或
Figure A200680004079C000523
或
Figure A200680004079C00062
或
Figure A200680004079C00063
或
Figure A200680004079C00064
Figure A200680004079C00065
或
Figure A200680004079C00066
其中，R7是氢或C1～C4有机基团。
23.如权利要求22所述的食物组合物，其中，R7是氢。
24.如权利要求1所述的食物组合物，其中，hAr1具有如下结构：
其中，R7是氢或C1～C4烷基。
25.如权利要求1所述的食物组合物，其中，hAr1具有如下结构：
Figure A200680004079C00068
或
Figure A200680004079C00069
或
Figure A200680004079C000610
或
或
Figure A200680004079C000613
或
Figure A200680004079C000614
或
Figure A200680004079C000615
Figure A200680004079C000616
或
Figure A200680004079C000617
或
Figure A200680004079C000618
或
Figure A200680004079C000619
Figure A200680004079C000620
或
Figure A200680004079C000621
或
Figure A200680004079C000622
或
Figure A200680004079C000623
26.如权利要求1所述的食物组合物，其中，hAr1具有如下结构：
Figure A200680004079C000624
或或
27.如权利要求1所述的食物组合物，其中，hAr1具有如下结构：
或
Figure A200680004079C000628
28.如权利要求1所述的食物组合物，其中，n是1或2。
29.如权利要求1所述的食物组合物，其中，n是1。
30.如权利要求1所述的食物组合物，其中，X是S、NH或O。
31.如权利要求1所述的食物组合物，其中，X是S。
32.如权利要求1所述的食物组合物，其中，R3和R4是氢。
33.如权利要求1所述的食物组合物，其中，R7和R10是氢。
34.如权利要求1所述的食物组合物，其中，R6、R8和R9是氢。
35.如权利要求1所述的食物组合物，其中，R3、R4、R6、R7、R8、R9和R10是氢。
36.如权利要求1所述的食物组合物，其中，hAr2包含吡啶基、吡嗪基或嘧啶基环。
37.如权利要求1所述的食物组合物，其中，hAr2具有如下结构：
其中，n＂是选自0、1、2或3的整数，而各R30独立地选自由羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、CN、SEt、SCH3、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基组成的组。
38.如权利要求1所述的食物组合物，其中，所述吡啶基是具有如下结构的2-吡啶基：
Figure A200680004079C00072
其中，n＂是选自0、1、2或3的整数，而各R30独立地选自由羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、CN、SEt、SCH3、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基组成的组。
39.如权利要求38所述的食物组合物，其中，n＂是0。
40.如权利要求38所述的食物组合物，其中，n＂是1。
41.如权利要求1所述的食物组合物，其中，所述食物组合物进一步包含至少咸鲜味味道调节量的谷氨酸单钠。
42.如权利要求1～41中任一项所述的食物组合物，其中，所述化合物在正辛烷和水之间的分配系数的log10小于5.5。
43.如权利要求1～41中任一项所述的食物组合物，该食物组合物是用于动物消费的食品。
44.如权利要求1～41中任一项所述的食物组合物，该食物组合物是用于人类消费的食品。
45.如权利要求1～41中任一项所述的食物组合物，该食物组合物选自由糖果、焙烤产品、冰淇淋、乳制品、甜味或咸鲜味小吃、小吃棒、膳食替代品、简便食品、汤、通心面、面条、罐装食品、冷冻食品、脱水食品、冷藏食品、油和脂肪、婴儿食品和涂抹品组成的组。
46.如权利要求1～41中任一项所述的食物组合物，该食物组合物包含一种或多种肉、禽、鱼、蔬菜、谷物或水果。
47.如权利要求1～41中任一项所述的食物组合物，该食物组合物是冷冻食品、未煮熟的食品或者完全或部分煮熟的食品。
48.如权利要求1～41中任一项所述的食物组合物，该食物组合物是汤、经脱水或浓缩的汤或干汤。
49.如权利要求1～41中任一项所述的食物组合物，该食物组合物是小吃食品。
50.如权利要求1～41中任一项所述的食物组合物，该食物组合物是烹调辅助品、食物溶液产品、食物增益品、调味料或调味料的混合物。
51.如权利要求1～41中任一项所述的食物组合物，该食物组合物是饮料、饮料混合物或饮料浓缩物。
52.如权利要求1～41中任一项所述的食物组合物，该食物组合物是苏打水或果汁。
53.如权利要求1～41中任一项所述的食物组合物，该食物组合物是酒精饮料。
54.如权利要求1～41中任一项所述的食物组合物，其中，所述化合物以约0.01ppm～约30ppm的浓度存在于食品中。
55.如权利要求1～41中任一项所述的食物组合物，其中，所述化合物以约0.05ppm～约15ppm的浓度存在。
56.如权利要求1～41中任一项所述的食物组合物，其中，所述化合物以约0.1ppm～约3ppm的浓度存在。
57.如权利要求1～41中任一项所述的食物组合物，其中，经至少8人的味觉测试小组中的大多数人判定，包含约10ppm所述化合物的水溶液具有咸鲜味味觉。
58.如权利要求1～41中任一项所述的食物组合物，其中，经至少8人的味觉测试小组中的大多数人确定，与包含12mM谷氨酸单钠的对照水溶液相比，包含约10ppm所述化合物和12mM谷氨酸单钠的水溶液具有提高的咸鲜味味觉。
59.如权利要求1～41中任一项所述的食物组合物，其中，经至少8人的味觉测试小组中的大多数人确定，与包含12mM谷氨酸单钠和100μM肌苷酸的对照水溶液相比，包含约10ppm所述化合物和12mM谷氨酸单钠的水溶液具有提高的咸鲜味味觉。
60.如权利要求1～41中任一项所述的食物组合物，其中，所述化合物是hT1R1/hT1R3受体的咸鲜味激动剂。
61.如权利要求1～41中任一项所述的食物组合物，其中，所述化合物对HEK293-Gα15细胞系中表达的hT1R1/hT1R3受体具有小于约10μM的EC50。
62.如权利要求1～41中任一项所述的食物组合物，其中，所述化合物对HEK293-Gα15细胞系中表达的hT1R1/hT1R3受体具有小于约2μM的EC50。
63.如权利要求1～41中任一项所述的食物组合物，其中，所述化合物在溶解于包含约1μM的式(I)的化合物的水溶液时，降低谷氨酸单钠对HEK293-Gα15细胞系中表达的hT1R1/hT1R3受体所观测到的EC50至少50％。
64.如权利要求1～41中任一项所述的食物组合物，经至少8人的味觉测试小组中的大多数人判定，所述食物组合物与制备时没有使用所述化合物的食物组合物相比，具有提高的咸鲜味味觉。
65.如权利要求1～41中任一项所述的食物组合物，其中，所述化合物是食物能够接受的。
66.如权利要求1～41中任一项所述的食物组合物，其中，所述化合物在与鼠粮结合并按约100毫克/千克体重/天给Crl：CD(SD)IGS BR大鼠饲喂90天时，没有对所述大鼠造成不利的毒性作用。
67.一种调节食品咸鲜味味道的方法，该方法包括：
a)提供至少一种食品或其一种或多种前体，和
b)将所述食品或其一种或多种前体与至少一种式(IA)的化合物或其食品上能够接受的盐结合，以形成包含至少约0.01ppm的一种或多种所述式(IA)的化合物的经过调节的食品；
其中，所述式(IA)的化合物具有下式：
Figure A200680004079C00101
其中：
i)n′是0、1、2或3，并且各R20独立地选自由羟基、SH、NH2、卤素或C1～C4有机基团组成的组，
ii)n＂是0、1、2或3，并且各R30独立地选自由羟基、SH、NH2、卤素或C1～C4有机基团组成的组，
iii)X是NH、O、S、S(O)、SO2或CH2，
iv)Ar是苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或苯并吡咯基环，
v)hAr1具有如下结构：
或
Figure A200680004079C00103
或
(1)X1是NH、O或S，
(2)X2是N或CR6，其中，R6是氢、卤素或C1～C4有机基团，
(3)X3是N或CR6，其中，R6是氢、卤素或C1～C4有机基团，和
vi)hAr2是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基环。
68.如权利要求67所述的方法，其中，所述R20和R30基团独立地选自羟基、SH、NH2、卤素、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、羟基烷基、卤代烷基、CN、CO2H、CHO、COR32、CO2R32、NHR32、NR32R32′或SR32基团，其中，R32和R32′独立地选自烷基。
69.如权利要求67所述的方法，其中，所述R20和R30基团独立地选自由羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基组成的组。
70.如权利要求67所述的方法，其中，Ar是苯基环、n′是1或2，并且各R20独立地选自由甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基和乙氧基组成的组。
71.如权利要求67所述的方法，其中，Ar是呋喃基环，n′是1或2，并且各R20独立地选自由甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基和乙氧基组成的组。
72.如权利要求67所述的方法，其中，X是S、NH或O。
73.如权利要求67所述的方法，其中，X是S。
74.如权利要求67所述的方法，其中，X是O。
75.如权利要求67所述的方法，其中，X1是NH。
76.如权利要求67所述的方法，其中，X2是N。
77.如权利要求67所述的方法，其中，X2是CH。
78.如权利要求67所述的方法，其中，X3是N。
79.如权利要求67所述的方法，其中，X3是CH。
80.如权利要求67所述的方法，其中，X2和X3是N。
81.如权利要求67所述的方法，其中，X1是NH且X2和X3是N。
82.如权利要求67所述的方法，其中，hAr2具有如下结构：
Figure A200680004079C00111
83.如权利要求82所述的方法，其中，各R30独立地选自由羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基组成的组。
84.如权利要求67所述的方法，其中，所述吡啶基是具有如下结构的2-吡啶基：
Figure A200680004079C00112
85.如权利要求84所述的方法，其中，n＂是0。
86.如权利要求84所述的方法，其中，n＂是1。
87.如权利要求86所述的方法，其中，R30选自由OH、SH、NH2、CH3、CF3、CH2CH3、OCH3、OCF3、NHCH3和N(CH3)2组成的组。
88.如权利要求67～87中任一项所述的方法，其中，所述经过调节的食品是用于人类消费的食品。
89.如权利要求67～87中任一项所述的方法，其中，所述经过调节的食品是选自由糖果、焙烤产品、冰淇淋、乳制品、甜味或咸鲜味小吃、小吃棒、膳食替代品、简便食品、汤、通心面、面条、罐装食品、冷冻食品、脱水食品、冷藏食品、油和脂肪、婴儿食品和涂抹品组成的组。
90.如权利要求67～88中任一项所述的方法，其中，所述经过调节的食品包含一种或多种肉、禽、鱼、蔬菜、谷物或水果。
91.如权利要求67～88中任一项所述的方法，其中，所述经过调节的食品是冷冻食品、未煮熟的食品或者完全或部分煮熟的食品。
92.如权利要求67～88中任一项所述的方法，其中，所述经过调节的食品是汤、经脱水或浓缩的汤或干汤。
93.如权利要求67～88中任一项所述的方法，其中，所述经过调节的食品是小吃食品。
94.如权利要求67～88中任一项所述的方法，其中，所述经过调节的食品是烹调辅助品、食物溶液产品、食物增益品、调味料或调味料的混合物。
95.如权利要求67～88中任一项所述的方法，其中，所述经过调节的食品是饮料、饮料混合物或饮料浓缩物。
96.如权利要求67～87中任一项所述的方法，其中，所述经过调节的食品是苏打水或果汁。
97.如权利要求67～88中任一项所述的方法，其中，所述经过调节的食品是酒精饮料。
98.如权利要求67～88中任一项所述的方法，其中，所述式(I)的化合物以约0.01ppm～约30ppm的浓度存在于所述经过调节的食品中。
99.如权利要求67～88中任一项所述的方法，其中，所述式(I)的化合物以约0.1ppm～约3ppm的浓度存在于所述经过调节的食品中。
100.由权利要求67～87中任一项所述的方法制得的产品。
一种咸鲜味味道经过调节的食品，该食品包含：
a)至少一个食品或其一种或多种前体，和
b)至少约0.01ppm的一种或多种具有式(IB)的三唑化合物：
Figure A200680004079C00131
或其食品上能够接受的盐，其中：
i)n′是0、1、2或3，并且各R20独立地选自羟基、SH、NH2、卤素和C1～C4基团，所述C1～C4基团选自烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、羟基烷基、卤代烷基、CN、CO2H、CHO、COR21、CO2R21、NHR21、NR21R21或SR21基团，其中，R21和R21′独立地选自烷基，
ii)n＂是0、1、2或3，并且各R30独立地选自羟基、SH、NH2、卤素和C1～C4基团，所述C1～C4基团选自烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、羟基烷基、卤代烷基、CN、CO2H、CHO、COR32、CO2R32NHR32、NR32R32′或SR32基团，其中，R32和R32′独立地选自烷基，
iii)X是NH、O、S、S(O)、SO2或CH2，
iv)Ar是苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基环。
如权利要求101所述的经过调节的食品，其中，所述三唑化合物以约0.01ppm～约40ppm的浓度存在于所述经过调节的食品中。
具有下式的化合物或其食品上能够接受的盐：
2-((5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基硫)甲基)吡啶；
2-((5-(2，4-二甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基硫)甲基)吡啶；
2-((5-(4-乙基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基硫)甲基)吡啶；
2-((5-(4，5-二甲基呋喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基硫)甲基)吡啶；
2-((5-(4-乙基-2-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基硫)甲基)吡啶；
2-((5-(4-乙基-2-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基硫)甲基)吡啶。
一种调节食品的咸鲜味味道的方法，该方法包括：
a)提供至少一种食品或其一种或多种前体，和
b)将所述食品或其一种或多种前体与至少咸鲜味味道调节量的至少一种式(IC)的化合物或其食品上能够接受的盐结合，以形成经过调节的食品；
其中，所述式(IC)的化合物具有下式：
并且其中：
i)n′是0、1、2或3，而各R20独立地选自由羟基、SH、NH2、卤素或C1～C4有机基团组成的组，
ii)n＂是0、1、2或3，并且各R30独立地选自由OH、SH、NH2、卤素或C1～C4有机基团组成的组，
iii)X是NH、O、S、S(O)、SO2或CR8R9，其中，R8和R9独立地选自氢、氧、羟基、NH2、卤素或C1～C4有机基团，
iv)Y是NH、O、S、S(O)、SO2或CR8R9，其中，R8和R9独立地选自氢、氧、羟基、NH2、卤素或C1～C4有机基团，
v)Ar是苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基环。
由权利要求104所述方法制得的经过调节的食品。
一种调节食品的咸鲜味味道的方法，该方法包括：
a)提供至少一种食品或其一种或多种前体，和
b)将所述食品或其一种或多种前体与至少一种式(ID)的化合物或其食品上能够接受的盐结合，以形成包含至少约0.01ppm的一种或多种所述式(ID)的化合物的经过调节的食品；
其中，所述式(ID)的化合物具有下式：
Figure A200680004079C00142
其中：
i)n′是0、1、2或3，并且各R20独立地选自由羟基、SH、NH2、卤素或C1～C4有机基团组成的组，
ii)n＂是0、1、2或3，并且各R30独立地选自由羟基、SH、NH2、卤素或C1～C4有机基团组成的组，
iii)X是NH、O、S、S(O)、SO2或CH2，
iv)Ar是苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或苯并吡咯基环，
v)hAr1具有如下结构：
或
Figure A200680004079C00152
Figure A200680004079C00153
或
Figure A200680004079C00154
其中，R6和R6′独立地选自氢、卤素或C1～C4有机基团，和
vi)hAr2是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基环。
由权利要求106所述的方法制得的产品。
一种调节食品的咸鲜味味道的方法，该方法包括：
a)提供至少一种食品或其一种或多种前体，和
b)将所述食品或其一种或多种前体与至少咸鲜味味道调节量的至少一种式(I)的化合物或其食品上能够接受的盐结合，以形成经过调节的食品；
其中，所述式(I)的化合物具有下式：
Figure A200680004079C00155
其中：
i)Ar是包含独立地选自苯环和5元或6元杂芳环的一个或两个芳香环的单环或双环的芳基或杂芳基，各芳香环任选地连接有1、2或3个R20取代基，其中，各R20基团独立地选自羟基、NH2、SH、卤素或C1～C4有机基团；
ii)Y是O、S、S(O)、SO2、CR1R2或NR5；
iii)m是整数0或1；
iv)hAr1是5元或6元杂芳环基团，该杂芳环基团包含至少2个环碳原子和1～3个独立地选自O、N或S的环杂原子，其中，所述杂芳环的其他任意成员独立地选自CR6、N、NR7；
v)X是O、S、S(O)、SO2、CR8R9或NR10；
vi)n是整数0、1、2或3；
vii)R1、R2、R3、R4、R8和R9独立地选自氢、氧、羟基、NH2、SH、卤素或C1～C4有机基团，并且R5、R7和R10独立地选自氢、羟基或C1～C4有机基团，而R6是氢、卤素或C1～C4有机基团；
viii)hAr2是5元或6元杂芳环，该杂芳环具有至少一个环碳原子和至少一个环氮原子，并且其中所述杂芳环的其他成员独立地选自CR30、N、NR31、O和S，其中各R30独立地选自氢、卤素或C1～C4有机基团，而各R31独立地选自氢或C1～C4有机基团；和
其中，所述式(I)的化合物对hT1R1/hT1R3鲜味受体具有小于约30μM的EC50。
由权利要求108所述方法制得的产品。
110.一种调节食品的咸鲜味味道的方法，该方法包括：
a)提供至少一种食品或其一种或多种前体，和
b)将所述食品或其一种或多种前体与至少咸鲜味味道调节量的至少一种式(I)的化合物或其食品上能够接受的盐结合，以形成经过调节的食品；
其中，所述式(I)的化合物具有下式：
Figure A200680004079C00161
其中：
i)Ar是包含独立地选自苯环和5元或6元杂芳环的一个或两个芳香环的单环或双环的芳基或杂芳基，各芳香环任选地连接有1、2或3个R20取代基，其中，各R20基团独立地选自羟基、NH2、SH、卤素或C1～C4有机基团；
ii)Y是O、S、S(O)、SO2、CR1R2或NR5；
iii)m是整数0或1；
iv)hAr1是5元或6元杂芳环基团，该杂芳环基团包含至少2个环碳原子和1～3个独立地选自O、N或S的环杂原子，其中，所述杂芳环的其他任意成员独立地选自CR6、N、NR7；
v)X是O、S、S(O)、SO2、CR8R9或NR10；
vi)n是整数0、1、2或3；
vii)R1、R2、R3、R4、R8和R9独立地选自氢、氧、羟基、NH2、SH、卤素或C1～C4有机基团，并且R5、R7和R10独立地选自氢、羟基或C1～C4有机基团，而R6是氢、卤素或C1～C4有机基团；
viii)hAr2是任选地取代有0、1、2或3个R30基团的苯基环，所述R30基团独立地选自氢、卤素或C1～C4有机基团；和
其中，所述式(I)的化合物对hT1R1/hT1R3鲜味受体具有小于约30μM的EC50。
111.由权利要求110所述方法制得的产品。
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