CN101374840A - 7h-吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-酮、它们的制备及作为蛋白激酶抑制剂的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是式(I)的化合物，它们的药用盐，对映异构体形式，非对映异构体和外消旋物，上述化合物的制备，包含它们的药物和它们的制备，以及上述化合物在控制或预防诸如癌症的疾病中的应用。

Description

7H-吡啶并[3，4-D]嘧啶-8-酮、它们的制备及作为蛋白激酶抑制剂的应用
本发明涉及新的7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮衍生物，涉及它们的制备方法，包含它们的药物组合物和它们的制备以及这些化合物作为药物活性剂的应用。
发明背景
蛋白激酶为催化磷酸基团从ATP转移至蛋白上的氨基酸残基如酪氨酸，丝氨酸，苏氨酸或组氨酸的酶。这些蛋白激酶的调节对于控制各种各样的细胞事件是必要的，所述细胞事件包括增殖和迁移。
已知酪氨酸激酶的不适当活化与多种疾病状态有关，这些疾病状态包括炎性的、免疫的、CNS病症，或者肿瘤病症，或者骨病。例如，参见Susva，M.等，Trends Pharmacol.Sci(药物科学趋势).，21(2000)489-495；Biscardi，J.S.等，Adv.Cancer Res.(癌症研究进展)76(2000)61-119。
酪氨酸激酶为一类蛋白激酶。由参与各种信号传导途径的至少8个成员(Src，Fyn，Lyn，Yes，Lck，Fgr，Hck和Blk)组成的Src家族代表细胞质蛋白酪氨酸激酶的主要家族(Schwartzberg，P.L.，Oncogene(致癌基因)17(1998)1463-1468)。此酪氨酸激酶家族的原型成员为Src，其与许多细胞类型中的增殖和迁移应答有关(Sawyer，T.，等，Expert Opin.Investig.Drugs(药物研究专家意见)10(2001)1327-1344)。已经表明Src活性在不同的癌症中升高，所述的癌症如乳腺，结肠(>90％)，胰腺(>90％)和肝(>90％)肿瘤。高度增加的Src活性还与转移(>90％)和不良预后有关。反义Src信息阻碍结肠肿瘤细胞在裸鼠中的生长(Staley，C.A.，Cell Growth Differ(细胞生长分化).8(1997)269-274)，提示Src抑制剂可以使肿瘤生长减慢。而且，除了其在细胞增殖中的作用外，Src还在应激反应途径，包括缺氧反应中起作用。具有表达反义Src信息的结肠肿瘤细胞的裸鼠研究具有减少的血管形成(Ellis，L.M.，等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)273(1998)1052-1057)，提示Src抑制剂可以是抗血管形成的以及抗增殖的。
Src破坏E-钙黏着蛋白相关的细胞-细胞相互作用(Avizienyte，E.，等，Nature Cell Bio(自然细胞生物学).4(2002)632-638)。低分子量的Src抑制剂防止此破坏，从而降低癌症细胞转移(Nam，J.S.，等，Clin.Cancer Res.(临床癌症研究)8(2002)2430-2436)。
Src抑制剂可以防止由VEGF-介导的血管渗透性增加所导致的继发损伤，如中风后所发现的(Eliceiri，B.P.，等，Mol.Cell(分子生物学)4(1999)915-924；Paul，R.，等，Nat.Med.(自然医学)7(2001)222-227)。
Src的阻断防止包括具有相同动力学的Flk，VE-钙黏着蛋白，和β-联蛋白的复合物的解离，防止VEGF-介导的VP/水肿，并且解释了VEGF-介导的渗透性中的Src需求，并为Src抑制作为对于具有急性心肌梗死的患者的治疗选择提供基础(Weis，S.，等，J.Clin.Invest(临床研究杂志).113(2004)885-894)。
Src还在骨质疏松症中起作用。发现缺乏Src生产的基因工程小鼠显示骨质疏松症，不能再吸收骨(Soriano，P.，等，Cell(细胞)64(1991)693-702；Boyce，B.F.，等，J.Clin.，Invest(临床研究杂志).90(1992)1622-1627)。这种缺陷的特征在于缺乏破骨细胞活性。由于破骨细胞通常表达高水平的Src，所以，Src激酶活性的抑制可以用于治疗骨质疏松症(Missbach，M.，等，Bone(骨)24(1999)437-449)。低分子量的蛋白激酶抑制剂在现有技术中是广泛已知的。对于src和其他激酶的抑制，这样的抑制剂基于即8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮衍生物(见，例如.WO 96/34867，WO 96/15128，US 5,733,914，WO 02/018379，WO 02/018380，WO 2005/034869，Klutchko，S.R，等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)41(1998)3276-3292或Blankley，C.J.，J.Med.Chem.(医药化学杂志)41(1998)1752-1763)或3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮衍生物(见例如WO 99/61444，WO 00/024744，WO 01/029041，WO 01/029042，WO 2004/011465，WO 2004/041821，WO 2004/041823，WO 2004/075852，WO 2004/089955或WO 2005/011597)。从交叉-偶联反应研究中已知一些吡啶并-嘧啶酮衍生物(Sakamoto，T.，等，Chemical & PharmaceuticalBulletin(化学和药物公报)30(1982)2410-2416)。
发明概述
本发明涉及通式I的7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮衍生物，
Figure A200780003598D00101
式I，
其中
R1     是卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基或卤代烷氧基；
R2     是氢，卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基或卤代烷氧基；
R3     是烷基，其任选地被以下取代一次或数次：氰基，-OR，
       -NRR’，-C(O)NRR’，-NR-C(O)-烷基，-S(O)2NRR’，
       -NR-S(O)2-烷基，杂芳基，杂环基，未取代的苯基或被
       卤素，烷基，烷氧基或氰基取代一次或数次的苯基；
R4     是a)烷基，其中所述烷基任选地被-OR或-NRR’取代
       一次或数次；
       b)苯基，其中所述苯基任选地被烷基，烷氧基，杂环基，
       -C(O)NRR’，-NR-C(O)-烷基，-S(O)-烷基，-S(O)2NR-烷基
       或-NR-S(O)2-烷基取代一次或数次，并且其中所有的烷
       基和烷氧基任选地被-OR或-NRR’取代一次或数次；或
       c)杂环基；
R和R’ 是氢或烷基；
及其所有的药用盐。
根据本发明的化合物显示出作为蛋白激酶抑制剂的活性，特别是src家族酪氨酸激酶抑制剂的活性(尤其作为src和lck抑制剂)，以及另外的作为Abl，PDGFR，Raf酪氨酸激酶抑制剂的活性，因而可用于治疗由所述酪氨酸激酶介导的疾病。
酪氨酸激酶家族在通过磷酸化肽和蛋白的酪氨酸残基而调节细胞信号传导和细胞增殖中具有重要的作用。已知酪氨酸激酶的不适当的激活涉及多种疾病状态，包括炎症，免疫疾病，CNS疾病或肿瘤疾病或骨病。见例如Susva，M.，等，Trends Pharmacol.Sci.(药物科学趋势)21(2000)489-495；Biscardi，J.S.，等，Adv.Cancer Res.(癌症研究进展)76(2000)61-119。
Src，Abl，PDGFR和Raf激酶抑制在肿瘤细胞系中发挥抗增殖作用。这说明Src，Abl，PDGFR和Raf激酶抑制剂可以用于治疗例如过度增生疾病如癌症，并且特别是结肠直肠癌，乳腺癌，肺癌，前列腺癌，胰腺癌，胃癌，膀胱癌，卵巢癌，黑素瘤，成神经细胞瘤，宫颈癌，肾癌(kidney)或肾脏(renal)癌，白血病或淋巴瘤。
还已知Src家族激酶涉及多种其他疾病状态。本发明的化合物还可以在预防和治疗例如移植排斥，炎性肠病综合征，类风湿性关节炎，银屑病，再狭窄，变应性哮喘，阿尔茨海默病、帕金森病、中风、骨质疏松症、良性增生中用作Src家族激酶抑制剂，尤其是Src激酶抑制剂。
还已知Abl家族激酶涉及多种其他疾病状态。本发明的化合物还在预防和治疗例如神经变性疾病，类风湿性关节炎和糖尿病，包括I型或II型糖尿病中用作Abl家族激酶抑制剂，尤其是作为Abl激酶抑制剂。
还已知PDGFR家族激酶涉及多种其他疾病状态。本发明的化合物还可以在预防和治疗，例如糖尿病，包括I型或II型糖尿病，再狭窄(例如气囊损伤诱导的再狭窄)，动脉粥样硬化或肺纤维化中用作PDGFR家族激酶抑制剂，尤其是作为PDGFR激酶抑制剂。
本发明的目的是式I的化合物及其互变异构体，药用盐，对映异构体形式，非对映异构体和外消旋物，它们抑制肿瘤生长的应用，上述化合物的制备，包含其的药物及其制备以及上述化合物在控制或预防疾病，尤其是癌症，如结肠直肠癌，乳腺癌，肺癌，前列腺癌，胰腺癌，胃癌，膀胱癌，卵巢癌，黑素瘤，成神经细胞瘤，宫颈癌，肾癌或肾脏癌，白血病或淋巴瘤中的应用或在制备相应的药物中的应用。
发明详述
1.定义：
术语“卤素”指氟，氯或溴，优选氟或氯，并且尤其是氯。
用于本文时，术语“烷基”指包含1-4个、优选1-3个碳原子的饱和的直链或支链烃。这些烷基的实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，2-丁基和叔丁基，优选地甲基。
用于本文时，术语“烷氧基”指其中烷基如上定义的烷基-O-基团。所述烷氧基的实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基和异丙氧基，优选地甲氧基。
用于本文时，术语“卤代烷基”指如上定义的烷基，其被卤素，优选氟或氯，尤其是氟取代一次或数次，优选地1-6次并且尤其是1-3次。实例是二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，等，尤其是三氟甲基。
用于本文时，术语“卤代烷氧基”指如上定义的烷氧基，其被卤素，优选地被氟或氯，尤其是氟取代一次或数次。实例是二氟甲氧基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，五氟乙氧基等，尤其是三氟甲氧基。
术语“杂芳基”指具有5-10，优选地5-6个环原子的单或二环芳香环，其包含至多3个，优选地1或2个杂原子，所述杂原子独立地选自N，O或S，并且余下的环原子是碳原子。所述杂芳基可以任选地被烷基，优选地被甲基取代1-3，优选地1或2次。所述杂芳基的实例包括吡咯基，咪唑基，吡唑基，甲基吡唑基，二甲基吡唑基，三唑基，四唑基，呋喃基，噁唑基，异噁唑基，噻吩基，甲基噻吩基，噻唑基，甲基噻唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基等，优选吡唑基，甲基吡唑基或二甲基吡唑基，尤其是二甲基吡唑基。
术语“杂环基”指具有5-6个环原子的饱和的单环烃环，其包含至多3个、优选地1或2个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O或S，并且余下的环原子是碳原子。所述饱和的杂环基可以任选地被烷基，优选地被甲基取代1-3，优选地1或2次。所述饱和的杂环基的实例是四氢呋喃基，四氢吡喃基，吗啉基，哌嗪基，N-甲基-哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基等，优选地四氢呋喃基，四氢吡喃基，吗啉基，或N-甲基-哌嗪基。
用于本文时，术语化合物的“治疗有效量”指有效防止，减轻或缓和疾病的症状或延长治疗的受试者的存活的化合物的量。治疗有效量的确定属于本领域的技术范围内。
根据本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在较宽的范围内变化并且可以以本领域已知的方式进行确定。在每种具体情况中所述剂量根据个体的需要而调整，包括施用的具体的化合物，施用的路径，治疗的疾病，以及被治疗的患者。通常，在口服或肠胃外施用于体重约为70Kg成人的情况中，约10mg到约10,000mg，优选地约200mg到约1,000mg的每日剂量应该是适合的，尽管当指出时，上限可以被超出。每日剂量可以作为单一剂量或分剂量施用，或对于肠胃外施用，其可以作为连续输注给药。
2.详细描述：
R1是卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基或卤代烷氧基，优选地卤素，烷基或烷氧基，并且更优选地是卤素或烷基。
R2是氢，卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基或卤代烷氧基，优选地氢。
R3是烷基，其任选地被以下取代一次或数次，优选地一次或两次：氰基，-OR，-NRR’，-C(O)NRR’，-NR-C(O)-烷基，-S(O)2NRR’，-NR-S(O)2-烷基，杂芳基，杂环基，未取代的苯基或被卤素，烷基，烷氧基或氰基取代一次或数次、优选地1次或2次的苯基。如果在R3的定义中的烷基被取代，其优选地被以下取代：-OR，-C(O)NRR’，杂芳基(优选地二甲基吡唑基)，杂环基(优选地四氢呋喃基)或被烷氧基取代一次或两次的苯基。
R4是a)烷基，其中烷基任选地被-OR或-NRR’取代一次或数次，优选地一次或两次；b)苯基，其中苯基任选地被以下取代一次或数次，优选地一次或两次：烷基，烷氧基，杂环基(优选地吗啉基或N-甲基-哌嗪基)，-C(O)NRR’，-NR-C(O)-烷基，-S(O)-烷基，-S(O)2NR-烷基或-NR-S(O)2-烷基，优选地被烷基，烷氧基，杂环基，-S(O)-烷基或-S(O)2NR-烷基取代，并且其中所有的烷基和烷氧基，优选地，烷基，烷氧基或-S(O)2NR-烷基任选地被-OR或-NRR’取代一次或数次，优选地一次或两次；或c)杂环基，优选地四氢呋喃基。
R和R’是氢或烷基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中
R1     是卤素或烷基；
R2     是氢；
R3   是烷基，其任选地被下列各项取代一次或数次：-OR，
     -C(O)NRR’，杂芳基，杂环基，未取代的苯基或被烷氧
     基取代一次或数次的苯基；和
R4   是a)烷基，其中所述烷基任选地被-OR或-NRR’取代
     一次或数次；b)苯基，其中苯基任选地被烷基，烷氧基，
     杂环基，-S(O)-烷基或-S(O)2NR-烷基取代一次或数次，
     并且其中所有的烷基和烷氧基任选地被-OR或-NRR’
     取代一次或数次；或
     c)杂环基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1   是卤素。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1   是烷基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R4是a)烷基，其中烷基任选地被-OR或-NRR’取代一次或数次，或b)杂环基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R4   是烷基，其中烷基任选地被-OR或-NRR’取代一次或数
     次。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1   是卤素或烷基；
R2   是氢；
R3   是烷基，其任选地被-OR，-C(O)NRR’，杂芳基，杂环基，
     未取代的苯基或被烷氧基取代一次或数次的苯基取代
     一次或数次，并且
R4   是烷基，其中所述烷基任选地被-OR或-NRR’取代一次
     或数次。
所述化合物例如可以选自由下列各项组成的组：
2-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨基)-7-甲基-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
7-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-2-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨基)-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；和
3-[6-(2-氯-苯基)-2-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨基)-8-氧代-8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]-丙酰胺。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R4  是苯基，其中所述苯基任选地被烷基，烷氧基，杂环基，
    -S(O)-烷基或-S(O)2NR-烷基取代一次或数次，并且其
    中所有的烷基和烷氧基任选地被-OR或-NRR’取代一
    次或数次。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1  是卤素或烷基；
R2  是氢；
R3  是烷基，其任选地被-OR，-C(O)NRR’，杂芳基，杂环基，
    未取代的苯基或被烷氧基取代一次或数次的苯基取代
    一次或数次；和
R4  是苯基，其中所述苯基任选地被烷基，烷氧基，杂环基，
    -S(O)-烷基或-S(O)2NR-烷基取代一次或数次，并且其
    中所有的烷基和烷氧基任选地被-OR或-NRR’取代一
    次或数次。
所述化合物，例如可以选自由下列各项组成的组：
7-甲基-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
2-(3-羟基甲基-苯基氨基)-7-甲基-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
7-甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
2-{2-[4-(2-羟基-乙基氨磺酰)-苯基氨基]-8-氧代-6-邻甲苯基-8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基}-乙酰胺；
N-(2-羟基-乙基)-4-(7-甲基-8-氧代-6-邻甲苯基-7，8-二氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰胺；
2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-7-甲基-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
2-[2-(3-甲亚磺酰-苯基氨基)-8-氧代-6-邻甲苯基-8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]-乙酰胺；
2-(3-甲亚磺酰-苯基氨基)-7-甲基-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；7-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
7-(3-羟基-丙基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
N-(2-羟基-乙基)-4-[7-(3-羟基-丙基)-8-氧代-6-邻甲苯基-7，8-二氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺；
2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-7-(3-羟基-丙基)-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
7-(3-羟基-丙基)-2-(3-甲亚磺酰-苯基氨基)-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
7-(3-甲氧基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
N-(2-羟基-乙基)-4-[7-(3-甲氧基-苄基)-8-氧代-6-邻甲苯基-7，8-二氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺；
2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-7-(3-甲氧基-苄基)-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
2-(3-甲亚磺酰-苯基氨基)-7-(3-甲氧基-苄基)-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
3-[2-(3-羟基甲基-苯基氨基)-8-氧代-6-邻甲苯基-8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]-丙酰胺；
3-{2-[4-(2-羟基-乙基氨磺酰)-苯基氨基]-8-氧代-6-邻甲苯基-8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基}-丙酰胺；
3-[2-(3-甲亚磺酰-苯基氨基)-8-氧代-6-邻甲苯基-8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]-丙酰胺；
6-(2-氯-苯基)-7-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
6-(2-氯-苯基)-2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-7-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
6-(2-氯-苯基)-7-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-2-(3-甲亚磺酰-苯基氨基)-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
6-(2-氯-苯基)-7-(3-羟基-丙基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
6-(2-氯-苯基)-7-(3-甲氧基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
4-[6-(2-氯-苯基)-7-(3-甲氧基-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺；
6-(2-氯-苯基)-2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-7-(3-甲氧基-苄基)-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
6-(2-氯-苯基)-2-(3-甲亚磺酰-苯基氨基)-7-(3-甲氧基-苄基)-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
6-(2-氯-苯基)-2-(3-羟基甲基-苯基氨基)-7-(四氢-呋喃-2-基甲基)-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
6-(2-氯-苯基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7-(四氢-呋喃-2-基甲基)-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
4-[6-(2-氯-苯基)-8-氧代-7-(四氢-呋喃-2-基甲基)-7，8-二氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺；
6-(2-氯-苯基)-2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-7-(四氢-呋喃-2-基甲基)-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；和
6-(2-氯-苯基)-2-(3-甲亚磺酰-苯基氨基)-7-(四氢-呋喃-2-基甲基)-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R4  是杂环基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1  是卤素或烷基；
R2  是氢；
R3  是烷基，其任选地被-OR，-C(O)NRR’，杂芳基，杂环基，
    未取代的苯基或被烷氧基取代一次或数次的苯基取代
    一次或数次；
R4  是杂环基。
所述化合物例如可以选自由下列各项组成的组：
2-[8-氧代-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-6-邻甲苯基-8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]-乙酰胺；
7-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
7-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
7-(3-羟基-丙基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
7-(3-甲氧基-苄基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
3-[8-氧代-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-6-邻甲苯基-8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]-丙酰胺；
2-[6-(2-氯-苯基)-8-氧代-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]-乙酰胺；
6-(2-氯-苯基)-7-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
6-(2-氯-苯基)-7-(3-羟基-丙基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
6-(2-氯-苯基)-7-(3-甲氧基-苄基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；和
6-(2-氯-苯基)-7-(四氢-呋喃-2-基甲基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1  是卤素或烷基；
R2  是氢；
R3  是烷基；且
R4     是a)烷基，其中烷基任选地被-OR或-NRR’取代一次或
       数次；
       b)苯基，其中苯基任选地被烷基，烷氧基，杂环基，
       -S(O)-烷基或-S(O)2NR-烷基取代一次或数次，并且其中
       所有的烷基和烷氧基任选地被-OR或-NRR’取代一次或
       数次，或
       c)杂环基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R3     是烷基，其被-OH取代一次。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1     是卤素或烷基；
R2     是氢；
R3     是烷基，其被-OH取代一次；并且
R4     是a)烷基，其中所述烷基任选地被-OR或-NRR’取代一
       次或数次；
       b)苯基，其中所述苯基任选地被烷基，烷氧基，杂环
       基，-S(O)-烷基或-S(O)2NR-烷基取代一次或数次，并且
       其中所有的烷基和烷氧基任选地被-OR或-NRR’取代一
       次或数次；或
       c)杂环基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R3     是烷基，其被-C(O)NRR’取代一次；且
R是R’ 是氢。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1     是卤素或烷基；
R2     是氢；
R3     是烷基，其被-C(O)NRR’取代一次；
R4     是a)烷基，其中所述烷基任选地被-OR或-NRR’取代一
       次或数次；
       b)苯基，其中所述苯基任选地被烷基，烷氧基，杂环
       基，-S(O)-烷基或-S(O)2NR-烷基取代一次或数次，并且
       其中所有的烷基和烷氧基任选地被-OR或-NRR’取代一
       次或数次；或
       c)杂环基；且
R和R’ 是氢。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R3     是烷基，其被杂芳基取代一次。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1     是卤素或烷基；
R2     是氢；
R3     是烷基，其被杂芳基取代一次；且
R4     是a)烷基，其中所述烷基任选地被-OR或-NRR’取代
       一次或数次；
       b)苯基，其中所述苯基任选地被烷基，烷氧基，杂环基，
       -S(O)-烷基或-S(O)2NR-烷基取代一次或数次，且其中所
       有的烷基和烷氧基任选地被-OR或-NRR’取代一次或数
       次；或
       c)杂环基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R3     是烷基，其被杂环基取代一次。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1     是卤素或烷基；
R2     是氢；
R3     是烷基，其被杂环基取代一次；且
R4     是a)烷基，其中所述烷基任选地被-OR或-NRR’取代
       一次或数次；
       b)苯基，其中所述苯基任选地被烷基，烷氧基，杂环基，
       -S(O)-烷基或-S(O)2NR-烷基取代一次或数次，并且其中
       所有的烷基和烷氧基任选地被-OR或-NRR’取代一次或
       数次；或
       c)杂环基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R3     是烷基，其被以下取代一次：被烷氧基取代一次或数次
       的苯基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1     是卤素或烷基；
R2     是氢；
R3     是烷基，其被以下取代一次：被烷氧基取代一次或数次
       的苯基；并且
R4     是a)烷基，其中所述烷基任选地被-OR或-NRR’取代一
       次或数次；
       b)苯基，其中所述苯基任选地被烷基，烷氧基，杂环基，
       -S(O)-烷基或-S(O)2NR-烷基取代一次或数次，并且其中
       所有的烷基和烷氧基任选地被-OR或-NRR’取代一次或
       数次；或
       c)杂环基。
本发明的另一个实施方案是制备式I的化合物的方法，其包括下列步骤：
(a)使式VIII的化合物
Figure A200780003598D00211
式VIII，
其中R1，R2和R3具有上述对于式I给定的含义并且L是选自烷基磺酰基或烷基亚磺酰的离去基团，优选地L是烷基磺酰基并且更优选地是甲基磺酰基，
与式VIIIa的化合物反应，
R4-NH2
式VIIIa，
其中R4具有对于式I的给定的含义，
以得到式I的各个化合物，
Figure A200780003598D00221
式I，
其中R1，R2，R3和R4具有上述对于式I给定的含义，
(b)从反应混合物中分离所述式I的化合物，并且
(c)如果需要，转化为药用盐。
通式I的衍生物或其药用盐，可以通过可应用于本领域技术人员制备化学相关的化合物的已知的任何方法进行制备。所述方法，当用于制备式I的衍生物或其药用盐时，作为本发明的另外的特征进行提供并且由下列的方案1的代表性实施例举例说明，其中除非另外指出，R1，R2，R3和R4具有前述对于式I的给定含义。必要的原材料可以由有机化学的标准方法获得。所述原材料的制备在后附的实施例中描述。备选地，可以采用与属于有机化学家普通技术范畴内的方法类似的方法获得必要的原料。
方案1
在方案1中，R1，R2，R3和R4具有上述对于式I所给定的含义，X是溴或碘并且n是1或2。
步骤1
5-溴-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸甲酯是已知化合物。游离羧酸可以在碱性条件下从粘溴酸和S-甲基异硫脲制备。其还可以通过标准方法转化为甲酯，例如通过在无水盐酸存在下与甲醇缩合。
步骤2
式III的取代的苯基乙炔是本领域众所周知的，并且可以从相应的式II的溴代或碘代芳烃和保护的乙炔通过所谓的Sonogashira反应进行制备。用铜催化剂如CuI或CuCl，和钯催化剂如PdCl2(PPh3)2或PdCl2(PhCN)2/PtBu3，和碱如二异丙胺，二乙胺或三乙胺进行该偶联反应，所述碱也可以作为溶剂，或在惰性溶剂如四氢呋喃(THF)，二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈中。反应在室温或更高，高达160℃进行。在乙炔上的适合的保护基是三甲基甲硅烷基，其可以随后通过用在质子惰性溶剂如四氢呋喃中的包含氟化物的试剂如四丁基氟化铵处理进行裂解，或通过强碱如氢氧化钾在醇溶剂如甲醇中进行裂解。该去保护反应优选地在中等温度到低温、在-30℃-50℃的范围内进行。
步骤3
如关于步骤2所述，式III的苯基乙炔与5-溴-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸甲酯的偶联可以在所谓的Sonogashiro反应的条件下获得。
备选地，乙炔基-芳烃可以首先通过本领域已知的方法转化为更有反应性的炔基-Zn或-Sn衍生物：用强碱如丁基锂对乙炔-芳烃进行去质子以形成炔基-Li中间体，其与ZnCl2或Bu3SnCl反应以产生需要的锌或锡中间体。这些可以随后在标准的交叉偶联条件下偶联于5-溴-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸甲酯，例如通过在溶剂如二甲基乙酰胺，THF，或甲苯中的钯-膦复合物如Pd(PPh3)或PdCl2(PPh3)2/Pd2(dba)3/PtBu3的催化。
步骤4
式IV的乙炔嘧啶衍生物与式V的吡喃酮衍生物的环化可以在酸性条件下，任选地在水存在下获得。这可以在溶剂如四氢呋喃，二噁烷，N-甲基吡咯烷酮或环丁砜中进行。用于该反应的适合的酸可以是三氟乙酸，盐酸，硫酸，甲苯磺酸，甲烷磺酸或多磷酸。该反应可以任选地由汞盐如HgO催化。备选地，将Lewis酸如ZnBr2用于惰性溶剂如四氢呋喃中。
步骤5
将式V的吡喃酮衍生物与式Va的胺R3NH2反应以产生式VI的开环嘧啶羧酰胺。这可以通过在过量的胺，或在惰性溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃(THF)，乙醇，二甲苯，或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中加热纯反应配对物到40℃-170℃的温度范围内而实现。任选地可以将酸加入以促进反应。
步骤6
通过在酸的存在下加热，而将式VI的嘧啶羧酰胺再次环化形成式VII的嘧啶并吡啶酮。原则上，应用与步骤4所述相同的条件。
步骤6a
备选地，在某些情形中，将式IV的嘧啶羧酸酯直接转化为式VII的嘧啶并吡啶酮可能通过与纯的式Va的适合的胺R3NH2加热或在惰性溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃(THF)，二甲苯，乙醇或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中进行。任选地，可以将酸如三氟乙酸或盐酸，或过渡金属催化剂如钯膦复合物加入以促进反应。
步骤7
通过氧化成甲基亚磺酰或甲基磺酰基，将嘧啶并吡啶酮VII的甲硫基转化为离去基团。用于该目的的适合的氧化剂是在溶剂如二氯甲烷或THF中的间氯过苯甲酸或3-苯基-2-(甲苯-4-磺酰基)-oxaziridine或在甲醇或THF/水混合物中的过硫酸氢钾制剂或高碘酸钠。氧化反应在-20℃到60℃的范围的温度上进行，并且得到的式VIII(n＝1或2)的甲基亚磺酰-或甲基磺酰基-嘧啶并吡啶酮可以任选地直接使用在步骤8中而不需分离。
步骤8
式VIII的化合物的甲基亚磺酰或甲基磺酰基通过加热纯的反应物，或用惰性溶剂如N-甲基吡咯烷酮，二甲基乙酰胺，环丁砜，二氯甲烷，四氢呋喃(THF)或乙腈稀释来用式VIIIa的胺R4NH2置换以产生式I的最终产物。可以加入酸如三氟乙酸或无水盐酸以促进反应。在60℃-180℃范围的升高的温度上进行反应。备选地，胺R4NH2可以通过强碱如六甲基二硅叠氮化锂(lithium hexamethyldisilazide)或二异丙基氨基化锂进行去质子化并且与式VIH的化合物在-50℃和室温之间的温度下，在惰性溶剂如二乙醚或THF中反应。
本发明的化合物可以以其药用盐形式存在。术语＂药用盐＂指的是保持式I化合物的生物有效性和性质且由适宜的非毒性有机碱或无机碱或有机酸或无机酸形成的常规酸加成盐。碱加成盐的实例包括那些来源于钠、钾、铵和季铵氢氧化物(诸如氢氧化四甲基铵)的盐，尤其是来自钠的盐。酸加成盐的实例包括来源于无机酸的那些和来源于有机酸的那些酸加成盐，所述的无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；所述的有机酸诸如对-甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等。将药物化合物(即药物)化学改性成盐是药物化学工作者众所周知的技术，目的是为使化合物获得改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性。见，例如，在Stahl，P H.和Wermuth，G，(编辑)，Handbook of Pharmaceutical Salts(药物盐手册)，Verlag HelveticaChimica Acta(VHCA)，Zurich，(2002)或Bastin，R.J.等，Organic Proc.Res.Dev.(有机方法研究开发)4(2000)427-435。
式I的化合物可以含有一个或几个手性中心，并且于是可以以外消旋或旋光形式存在。可以按照公知的方法将外消旋物分离成对映体。例如，通过与旋光酸反应，可以由外消旋混合物形成可通过结晶分离的非对映体盐，所述的旋光酸如例如D-或L-樟脑磺酸。备选地，还可以通过使用商购的手性HPLC-相进行的色谱法实现对映体的分离。
包含本发明的化合物或其药用盐和治疗惰性载体的药物是本发明的目的，其制备方法也是本发明的目的，所述方法包括将本发明的一种或多种化合物和/或药用盐，以及如果需要，一种或多种其他的有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起形成盖仑制剂给药形式。
本发明的实施方案是药物组合物，其包含一种或多种根据式I的化合物，以及药用赋形剂。
本发明的另一个实施方案是药物组合物，其包含一种或多种根据式I的化合物，用于抑制肿瘤生长。
本发明的另一个实施方案是药物组合物，其包含一种或多种根据式I的化合物，用于治疗癌症。
本发明的另一个实施方案是包含一种或多种式I的化合物作为活性剂以及药物辅剂的药物，其用于治疗结肠直肠癌，乳腺癌，肺癌，前列腺癌，胰腺癌，胃癌，膀胱癌，卵巢癌，黑素瘤，成神经细胞瘤，宫颈癌，肾癌或肾脏癌，白血病或淋巴瘤。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物用于制备抑制肿瘤生长的相应的药物的应用。
本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物用于制备相应的药物的应用，所述药物用于治疗癌症。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物作为抗增殖药剂的应用。
本发明的另一个实施方案是一种或多种式I的化合物用于治疗癌症的应用。
药理学活性：
式I的化合物和它们的药用盐具有有价值的药理性质。已经发现所述化合物显示作为Src家族酪氨酸激酶抑制剂的活性。因此，本发明的化合物有效用于治疗和/或预防增殖性疾病如癌症。本发明的化合物的活性通过例如下列生物测定所证实。
SRC抑制剂-测定参数：
反应混合物：
ATP                      5μM
肽(Ro+Jal33-Ro)：        10μM
      Jal33-Ro           196nM
      Ro                 9.8μM
PT66                     230ng/ml
试验缓冲液：             4mM MgCl2
                         2mM TCEP
                         50mM HEPES
                         0,1％吐温20
                         pH 7.3
酶：                     2.5U/ml
抑制剂：                 最大值25μM
                         最小值0.42nM
材料：
Eu-标记的磷酸酪氨酸抗体：-用于Lck Cisbio Mab PT66-K；
                         -用于Src EG & G Wallac PT66Eu-W1024
                         (均为商购)。
肽类：Ro：NH2-A-E-E-E-I-Y-G-E-F-E-A-K-K-K-K-CONH2：和
     Jal33-Ro：Jal33-G-氨基辛酸-A-E-E-E-I-Y-G-E-F-E-A-
              K-K-K-K-CONH2，其中Jal33为LightCycler-Red
              640-N-羟基琥珀酰亚胺酯；
由此通过最优化固相肽合成方案(Merrifield，Fed.Proc.Fed.Amer.Soc.Exp.Biol.21(1962)412)，用Zinsser SMP350肽合成仪合成两种肽。简单的说，通过反复偶联20倍过量的氨基酸，将所述肽组装在160mg(22.8μmol级)Rink-接头改性的聚苯乙烯固相上，其中所述的氨基酸随侧链功能的不同而各自被暂时的哌啶不稳定的Fmoc-和永久的酸不稳定的叔-Bu-、BOC-和O-叔-Bu-基团保护。底物序列AEEEIYGEFEAKKKK在N-末端还固定有间隔基氨基酸，即氨基辛酸和甘氨酸。在裂解N-末端临时保护基后，用1.5倍量的LightCycler-Red 640-N-羟基琥珀酰亚胺酯(购自RocheDiagnostics GmbH(罗氏诊断公司))和三乙胺标记仍然连接和被保护的肽。3小时后，用二甲基甲酰胺和异丙醇洗涤树脂，直到蓝色树脂的洗脱液变无色为止。从固相中取出被完全保护和标记的肽，并通过用80％三氟乙酸、10％乙二硫醇、5％硫代茴香醚和5％水的混合物处理使其从永久保护基释放。最终通过制备型反相HPLC纯化分离底物。该纯化得到12.2mgRP-HPLC单峰的纯蓝色物质(冻干物)。通过MALDI质谱法证实同一性[2720.0]。
酶：Upstate Lck(p56lck，活性)、Upstate Src(p60c-src，部分纯化)购自UBI，Upstate生物技术有限公司。
时间分辨荧光试验：读出器：Perkin Elmer(铂尔金爱尔默)，WallacViktor 1420-040多标记计数器；液相操作系统：Beckman Coulter，Biomek2000。
ATP、吐温TM 20、4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)购自RocheMolecular Biochemicals(罗氏分子生物化学)；MgCl2和MnCl2购自MerckEurolab；三(2-羧基乙基)膦盐酸盐(TCEP)购自Pierce，384孔低体积荧光板购自Falcon。
分析描述：
首先将所述酶在15℃下在含有相应量的本发明抑制剂的水溶液中预保温15分钟。然后通过加入含有ATP、肽和PT66的反应混合物且随后进行振摇，起始磷酸化反应。立即使用时间分辨荧光光谱在合适的孔平板读出器上监视该反应的进行情况。
可以通过使用非线性曲线拟合(XLfit软件(ID商业解决方案有限公司(ID Business Solution Ltd.)，Guilford，萨里，UK))由反应速率得到IC50值。结果显示在表1中。
           表1
 
实施例编号. IC50src[μM]  
1 0.0029
12 0.687
3，5，6，7，8，10，20，21，23，30，31，33，37                          0.001-0.500
4 0.500-1.500
Abl激酶抑制剂的IC 50 测定
使用对应于小鼠Abl(27-末端)的融合蛋白，荧光素标记的肽底物(具有序列EAIYAAPFAKKK)进行Abl测定，并且通过分子装置(MolecularDevices)的IMAP荧光偏振技术进行量化。在384孔平板中以系列稀释的浓度测试化合物。在22.8uM ATP存在下，在KAB缓冲液(10mM HEPES，pH 7，50mM NaCl，5mM MgCl2，1mM DTT，0.1mM NaVO4，0.02％ BSA)中进行激酶反应，在37℃温育60分钟。用IMAP珠混合物(以1:400稀释)终止反应。在室温温育3小时后，在LJL Acquest(485nM激发并且530nM发射)上分析反应产物。
将FP读数(以mP表示)用于计算反应速率。Tomtec Quadra工作站对测定进行半自动化。结果显示在表2中。
            表2
 
实施例号 IC50 Abl激酶抑制[μM]         
5 0.077
8 0.214
1，3，6，7，10，20，21，22，23，30，31，33，37 0.001-0.500
4，12 0.500-15.00
PDGFR激酶抑制剂的IC 50 测定
测定原理
使用384-孔平板，用人重组PDGFR β ，荧光素标记的肽底物(具有肽序列ALTSNQEYLDLSMPL)和测试化合物(系列稀释)进行PDGFR测定。在48uM ATP存在下，在MOPS缓冲液(20mM MOPS pH 7.1，5mM乙酸钠，6.25mM MgCl2，0.5mM EDTA，1mM DTT，0.04mM NaVO4，0.02％BSA)中进行激酶反应，在室温温育60分钟。用IMAP珠结合系统(分子装置)终止反应。在室温温育2小时后，在LJL Acquest上分析反应产物。
将FP读数(以mP表示)用于计算反应速率。用Tomtec Quadra工作站使测定半自动化。结果显示在表3中。
      表3
 
实施例号. IC50 PDGFR激酶抑制[μM]            
3 0.094
10 0.417
1，3，6，7 0.001-0.500
20，30 0.500-15.00
抗增殖活性
可以通过下列生物测定证实本发明化合物作为抗增殖剂的活性：
在HCT 116细胞上的CellTiter-Glo TM 测定
CellTiter-GloTM发光细胞存活测定(Promega)是基于量化存在的ATP来测定培养物中的活细胞的数目的均质(homogeneous)方法，所述ATP表示代谢活性细胞的存在。
将HCT 116细胞(人结肠癌，ATCC-No.CCl-247)在含有GlutaMAXTM I(Invitrogen，目录号61870-010)，5％胎牛血清(FCS，西格玛目录号F4135(FBS))；100单位/ml青霉素/100μg/ml链霉素(＝Pen/Strep来自Invitrogen目录号15140)的RPMI 1640培养基中进行培养。对于测定，将细胞在相同的培养基中接种在384孔平板中，1000细胞/孔。次日，将测试化合物以30μM-0.0015μM(10个浓度，1:3稀释)的各种浓度加入。5天后，根据生产商的说明书(CellTiter-GloTM发光细胞存活测定，来自Promega)进行CellTiter-GloTM测定。简而言之：将孔-平板平衡到室温约30分钟并且接着加入CellTiter-GloTM试剂。将内容物小心混合15分钟以诱导细胞裂解。45分钟后，在Victor 2(扫描多孔分光光度计，Wallac)中测量发光信号。
详述：
第一天：
-培养基：含有GlutaMAXTM I(Invitrogen，目录号61870)，5％ FCS(西格玛目录号F4135)，Pen/Strep(Invitrogen，目录号15140)的RPMI 1640。
-HCT116(ATCC-No.CCl-247)：在384孔平板(Greiner 781098，μClear-白色平板)中1000个细胞/60μl。
-在接种后，在37℃，5％ CO2下温育平板24小时
第2天：诱导(用化合物进行处理，10个浓度)：
为了获得30μM终浓度作为最高浓度，将3，5μl的10mM化合物贮存液直接加入163μl培养基。接着进行下述稀释方法的步骤e)。
为了获得次高到最低的浓度，根据如下所述的方法(a-e)进行1:3稀释步骤的系列稀释：
a)对于次高浓度，将10μl的10mM化合物的贮存液加入20μl的二甲基亚砜(DMSO)
b)在该DMSO稀释行中稀释8x1:3(总是10μl加至20μl DMSO)(得到9个孔，其浓度从3333,3μM到0.51μM)
c)稀释每个浓度1:47,6(3,5μl化合物稀释液加至163μl培养基中)
d)将10μl各个浓度加入细胞平板中的60μl培养基
在每个孔中得到DMSO的最终浓度：0.3％
并且得到从30μM到0.0015μM的10个终浓度的化合物
-一式三份地测试每种化合物
-在37℃，5％ CO2温育120小时(5天)
分析：
-每孔加入30μl CellTiter-GloTM试剂(制备自CellTiter-GloTM缓冲液和CellTiter-GloTM底物(冻干)，购自Promega)
-在室温摇动15分钟
-在室温另外温育45分钟，不摇动
测量：
-Victor 2扫描多孔分光光度计(Wallac)，发光模式(每次读数0.5秒，477nm)
-使用非线性曲线拟合(XLfit软件(ID商业解决方案有限公司，Guilford，萨里，UK))测定IC50
可以将根据本发明的化合物及其药用盐用作药物，例如以药物组合物的形式存在。所述药物组合物可以口服施用，例如以片剂，包衣片剂，糖锭剂，硬和软明胶胶囊，溶液，乳剂或混悬剂的形式。然而，给药也可以以直肠方式进行，例如以栓剂形式，或以肠胃外形式进行，例如以注射液形式进行。
可以通过加工本发明的化合物和药物惰性无机或有机载体来获得上述药物组合物。例如，可以使用乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等作为片剂，包衣片剂，糖锭剂和硬明胶胶囊的所述载体。用于软明胶胶囊的适合的载体是例如植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等。但是取决于活性物质的性质，通常在软明胶胶囊的情况中不需要载体。用于生产溶液和糖浆的适合的载体是例如水，多元醇，甘油，植物油等。用于栓剂的适合的载体是例如天然或硬化油，蜡，脂肪，半固体或液体多元醇等。
此外，药物组合物可以包含防腐剂，增溶剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其他的有治疗价值的物质。
药物组合物包含例如下列各项：
a)片剂制剂(湿法制粒)：
Figure A200780003598D00331
制备方法：
1.混合1，2，3和4项并且用纯化的水成粒。
2.在50℃干燥所述颗粒。
3.将所述颗粒通过适合的研磨设备。
4.加入第5项并且混合3分钟；在适合的压片机上进行压缩。
b)胶囊制剂：
Figure A200780003598D00341
制备方法：
1.在适合的混合器中混合项目1，2和3达30分钟。
2.加入项目4和5并且混合3分钟。
3.填充到适合的胶囊中。
提供下列实施例以辅助理解本发明，本发明的真实范围在后附的权利要求中限定。要理解的是，可以在提出的方法中进行修饰，条件是不背离本发明的精神。
实验过程：
实验方法
使用Bruker 250 Avance分光光度计记录1H-NMR光谱。在相对于三甲基硅烷内标的δ级上以百万分之一(ppm)报道化学位移。使用Phenomenex Gemini C18柱(5μm，30mm x 2.0mm)，流动相5-95％乙腈/水(包含0.05％氨)在4.5分钟内，保持1.5分钟，流速1ml/分钟，在210-220nm进行二极管阵列检测，通过在HP1100系统上进行分析LC-MS来进行鉴定和纯度测定。质谱是Micromass Platform LC，其以可转换的阳离子和阴离子电雾化模式操作。分析GC在Agilent 6890N GC系统上进行，使用Z5-5柱(15m，0.32mm x 0.25mm)，50℃保持2.5分钟，50℃-275℃，10分钟，1ml/分钟，注射器温度300℃，在300℃进行火焰电离检测。
在具有与硅氧烷隔片配合的铝制曲帽的厚壁玻璃Smith处理瓶中进行微波反应。微波加热在个人化学产生器(Personal Chemical Creator)EXP系统中进行到特定的温度并且进行特定的持续时间。所有的反应在氮气气氛下进行。
合成关键中间体
实施例A
5-溴-2-甲硫基嘧啶-4-羧酸甲酯
Figure A200780003598D00351
将三乙胺(161.5ml，1.16mol)在25分钟内逐滴加入5-甲基异硫脲氢碘化物(85.0g，0.39mol)和粘溴酸(100.0g，0.39mol)在水(500ml)中的搅拌的混悬液中。在这段时间中观察到放热曲线(20℃-50℃)。在室温搅拌混合物18小时，接着使用10％盐酸在0-5℃将其酸化到pH 2。通过过滤收集得到的沉淀物并且在真空中干燥以得到作为棕色固体的5-溴-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸(71.4g)，不经过进一步的纯化来使用它。
将乙酰氯(6.26ml，0.088mol)在0-5℃逐滴加入甲醇(100ml)。在0-5℃搅拌混合物5分钟。在0-5℃按份加入5-溴-2-甲硫基嘧啶-4-羧酸(20g，0.08mol)，接着在回流下将混合物加热1小时，在所述时期内将淤浆溶解，接着将其冷却到室温并且倾入饱和的碳酸氢钠水溶液(100ml)。将产物萃取到二氯甲烷(3 x 100ml)中，用水(100ml)洗涤提取物，并干燥(MgSO4)，在真空中蒸发。从已烷中结晶残余的固体以得到作为灰白色固体的5-溴-2-甲硫基嘧啶-4-羧酸甲酯(12.27g)，m.pt.67-70℃；250MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.6(s，3H)(-SCH3)，4.05(s，3H)(-OCH3)，8.7(s，1H)(ArH)；m/z(M+H)+. 249；HPLC纯度96％；HPLC保留时间1.58min.
式II的取代的苯基乙炔是文献已知的或根据下列实施例B1和B2进行制备：
实施例B1
1-乙炔-2-甲基苯
Figure A200780003598D00361
将2-碘甲苯(81.5ml，0.64mol)和三甲基甲硅烷基乙炔(99ml，0.71mol)溶解在三乙胺(250ml)中。加入三苯膦(0.427g，1.6mmol)，碘化铜(I)(0.3g，1.6mmol)和双-三苯膦钯(II)二氯化物(0.53g，0.71mmol)并且在回流下加热混合物达18小时。将混合物冷却到环境温度并且小心加入10％盐酸(480ml)，将产物提取到已烷(3 x 200ml)中。用10％盐酸(200ml)和水(2 x 200ml)洗涤提取物，接着干燥(MgSO4)并且在真空中蒸发以得到三甲基-(2-甲基苯基)乙炔硅烷(114.06g)，其是黄色的油，其不经过进一步纯化进行使用。
在0℃，将氢氧化钾(100g，1.8mol)以4份加入三甲基-(2-甲基苯基)乙炔硅烷(114.0g，0.61mol)在甲醇(400ml)中的搅拌溶液。将混合物在0℃搅拌直到反应结束(通过tlc 1：1乙酸乙酯：已烷)。通过加入10％盐酸中和混合物并且将产物提取到二氯甲烷(2 x 150ml)中。干燥(MgSO4)合并的提取物并且在真空中蒸发。通过短路蒸馏(Kugelrohr)纯化残余的油以得到1-乙炔-2-甲基苯(52.03g)，其为澄清的油。B.pt.45℃/12m巴.250MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.35(s，3H)(ArCH3)，3.2(s，1H)(CH)，7.0-7.2(m，3H)(3 xArH)，7.4(m，1H)(ArH)；GC纯度98％，GC保留时间7.94min.
实施例B2
1-氯-2-乙炔苯
Figure A200780003598D00362
将2-溴氯苯(54.1ml，0.46mol)和三甲基甲硅烷基乙炔(72ml，0.51mol)溶解在三乙胺(250ml)中。加入三苯膦(0.4g，1.5mmol)，碘化铜(I)(0.3g，1.6mmol)和双-三苯膦钯(II)二氯化物(0.5g，0.67mmol)并且在回流下加热混合物达18小时。将反应混合物冷却到环境温度并且小心加入10％盐酸(480ml)。将产物提取到已烷(3 x 200ml)中，用10％盐酸(200ml)和水(2 x 200ml)洗涤提取物，接着干燥(MgSO4)并且在真空中蒸发以得到(2-氯苯基乙炔)-三甲基硅烷(95.4g)，其为橙色的油，将其不经过进一步纯化进行使用。
在0℃，将氢氧化钾(77.5g，1.38mol)以4份加入(2-氯苯基乙炔)-三甲基硅烷(95.0g，0.46mol)在甲醇(250ml)中的搅拌溶液。将混合物在0℃搅拌直到反应结束(通过tlc 1：1乙酸乙酯：已烷)。通过加入10％盐酸中和混合物并且将产物提取到二氯甲烷(2 x 150ml)中。干燥(MgSO4)合并的提取物并且在真空中蒸发。通过短路蒸馏(Kugelrohr)纯化残余的油以得到1-氯-2-乙炔苯(41.23g)，其为澄清的油。B.pt.38℃/10m巴.250MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.25(s，1H)(CH)，7.1-7.5(m，4H)(ArH)；GC纯度89％，GC保留时间2.67min.
实施例C1
2-甲硫基-6-(2-甲基苯基-吡喃并[3，4-d]嘧啶-8-酮
Figure A200780003598D00371
将1-乙炔-2-甲基苯(0.53g，4.6mmol)，5-溴-2-甲硫基嘧啶-4-羧酸甲酯(1.0g，3.8mmol)，三乙胺(2.5ml)，三苯膦(0.125g，0.48mmol)，碘化铜(I)(0.025g，0.13mmol)，双-三苯膦钯(II)二氯化物(0.10g，0.14mmol)和二甲基甲酰胺(1ml)的混合物在厚壁Smith处理瓶中搅拌并且用微波照射以维持100℃达20分钟。用二氯甲烷(20ml)稀释冷却的混合物并且用5％盐酸(20ml)，水(20ml)，饱和的碳酸氢钠水溶液(20ml)和水(20ml)洗涤，接着干燥(MgSO4)并且在真空中蒸发。通过使用1:4的已烷和二氯甲烷的混合物作为洗脱剂，在硅石上通过急骤柱色谱法纯化残余的油。合并适合的级分并且在真空中去除溶剂以得到作为橙色的油的2-甲硫基-5-(2-甲基苯基)乙炔嘧啶-4-羧酸甲酯(0.9g)。250MHz1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.45(s，3H)(ArCH3)，2.55(s，3H)(-SCH3)，3.95(s，3H)(CO2CH3)，7.05-7.25(m，3H)(3 xArH)，7.45(m，1H)(ArH)，8.7(s，1H)(ArH)；m/z(M+H)+. 299，HPLC纯度96％，HPLC保留时间4.15min.
将2-甲硫基-5-(2-甲基苯基)乙炔嘧啶-4-羧酸甲酯(5.0g，16.8mmol)(以类似于上述的方式制备)，在二氯甲烷(15ml)和水(1ml)中的50％(v/v)三氟乙酸的混合物在厚壁Smith处理瓶中搅拌并且照射到120℃达45分钟。将混合物在真空中蒸发到干燥并且使用已烷和二氯甲烷的3:7混合物作为洗脱剂，在硅石上进行急骤柱色谱法纯化残余的油。合并适合的级分并且在真空去除溶剂以得到作为橙色的油的2-甲硫基-6-(2-甲基苯基-吡喃并[3，4-d]嘧啶-8-酮(3.75g)。250MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.45(s，3H)(ArCH3)，2.65(s，3H)(-SCH3)，6.45(s，1H)(＝CHAr)，7.15-7.45(m，4H)(4x ArH)，8.85(s，1H)(ArH)；m/z(M+H)+. 285，HPLC纯度98％，HPLC保留时间3.64min.
实施例C2
6-(2-氯苯基)-2-甲硫基吡喃并[3，4-d]嘧啶-8-酮
Figure A200780003598D00381
将1-氯-2-乙炔苯(0.63g，4.6mmol)，5-溴-2-甲硫基嘧啶-4-羧酸甲酯(1.0g，3.8mmol)，三乙胺(2.5ml)，三苯膦(0.125g，0.48mmol)，碘化铜(I)(0.025g，0.13mmol)，双-三苯膦钯(II)二氯化物(0.10g，0.14mmol)和二甲基甲酰胺(1ml)的混合物在厚壁Smith处理瓶中进行搅拌并且用微波照射以维持在100℃达20分钟。将混合物用二氯甲烷(20ml)稀释并且用5％盐酸(20ml)，水(20ml)，饱和的碳酸氢钠水溶液(20ml)和水(20ml)洗涤，接着干燥(MgSO4)并且在真空中蒸发。使用已烷和二氯甲烷的1:4混合物作为洗脱剂，在硅石上通过急骤柱色谱法纯化残余的油。合并适合的级分并且在真空中去除溶剂以得到作为黄色的油的5-(2-氯苯基乙炔)-2-甲硫基嘧啶-4-羧酸甲酯(0.9g)。250MHz 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.5(s，3H)(-SCH3)，3.9(s，3H)(-CO2CH3)，7.1-7.5(m，4H)(ArH)，8.65(s，1H)(ArH)；m/z(M+H)+.319，HPLC纯度91％，HPLC保留时间4.08min.
将5-(2-氯-苯基乙炔)-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸甲酯(5.0g，9.4mmol)(以类似于上述的方式制备)，在二氯甲烷(15ml)和水(1ml)中的50％(v/v)三氟乙酸的混合物在厚壁Smith处理瓶中搅拌并且照射到120℃达45分钟。将混合物在真空中蒸发到干燥并且使用已烷和二氯甲烷的3:7混合物作为洗脱剂在硅石上进行急骤柱色谱法纯化残余的油。合并适合的级分并且在真空去除溶剂以得到作为浅黄色油的6-(2-氯苯基)-2-甲硫基吡喃并[3，4-d]嘧啶-8-酮(3.15g)。250MHz 1H-nmr(CDCl3)δ(ppm)：2.65(s，3H)(-SCH3)，6.95(s，1H)(＝CHAr)，7.25-7.4(m，3H)(ArH)，7.65(m，1H)(ArH)，8.85(s，1H)(ArH)；m/z(M+H)+. 305，HPLC纯度100％，HPLC保留时间3.66min。
实施例D
2-甲硫基-5-(2-氧代-2-邻甲苯基-乙基)-嘧啶-4-羧酸酰胺
Figure A200780003598D00391
将2-甲硫基-6-(2-甲基苯基)-吡喃并[3，4-d]嘧啶-8-酮(0.5g，1.8mmol)，适合的胺(3.6mmol)和二氯甲烷(3.5ml)的混合物在厚壁Smith处理瓶中搅拌并且照射到120℃达15分钟。将混合物用二氯甲烷(10ml)稀释，并且用水(2 x 10ml)洗涤，接着干燥(MgSO4)并且在真空中蒸发以得到作为暗色的油的期望的酰胺，其不经过进一步纯化进行使用。
合成的化合物：
Figure A200780003598D00401
Figure A200780003598D00411
实施例E
7-取代的-2-甲硫基-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮
Figure A200780003598D00412
将适合的酰胺(1.8mmol)(在(D)中制备)和在二氯甲烷(4ml)中的10％(v/v)三氟乙酸的混合物在厚壁Smith处理瓶中搅拌并且照射到120℃，进行20分钟。将混合物倾入饱和的碳酸氢钠水溶液(20ml)并且将提取的产物倾入二氯甲烷(2 x 20ml)中。干燥(MgSO4)合并的提取物并且在真空中蒸发以得到需要的内酰胺，将其不经过进一步纯化使用。
合成的化合物：
Figure A200780003598D00421
实施例F
2-甲磺酰基-7-取代的-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮
将适合的内酰胺(0.7mmol)(在(E)中制备)溶解在氯仿(4ml)中。加入3-氯过苯甲酸(mCPBA)(1.0mmol)并且在环境温度下搅拌混合物达1小时。加入第二份3-氯过苯甲酸并且再搅拌混合物达18小时。将混合物倾入饱和的亚硫酸钠水溶液(25ml)并且将产物提取到二氯甲烷(2 x 15ml)中。用2M碳酸钠水溶液(25ml)洗涤合并的提取物，接着干燥(MgSO4)并且在真空中蒸发。使用二氯甲烷作为洗脱剂，在硅石上通过急骤柱色谱法纯化残余的油。合并适合的级分并且在真空中去除溶剂以得到需要的砜。
合成的化合物：
Figure A200780003598D00432
实施例G
5-[2-(2-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸酰胺
Figure A200780003598D00441
使用5-(2-氯-苯基乙炔)-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸甲酯和适合的胺，根据在上述(D)中的方法进行合成。
合成的化合物：
Figure A200780003598D00442
Figure A200780003598D00451
实施例H
6-(2-氯-苯基)-7-取代的-2-甲硫基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮
Figure A200780003598D00452
使用在(G)中合成的适合的酰胺，根据上述(E)中所述方法进行合成。
合成的化合物：
Figure A200780003598D00453
实施例I
6-(2-氯-苯基)-2-甲磺酰基-7-取代的-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮
Figure A200780003598D00462
使用在(H)中合成的适合的内酰胺根据上述(F)中所述的方法进行合成。
合成的化合物：
合成终产物
Figure A200780003598D00472
将来自实施例F或I的适合的砜(0.4mmol)，指定的胺R4NH2(0.8mmol)和N-甲基吡咯烷酮(0.1ml)的混合物在厚壁Smith处理瓶中搅拌。加入三氟乙酸(0.12mmol)并且将混合物照射到120℃达2小时。将得到的油稀释在甲醇中并且直接应用于制备HPLC/MS纯化。包含产物的级分被合并并且蒸发，任选地还进一步通过在硅石上，在乙酸乙酯/已烷混合物中进行色谱法纯化以得到适合的7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮衍生物。
合成的化合物：
实施例1-47：
 
实施例号     系统名称 m/z(MH+) 1H-NMR
1 7-甲基-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮 428.1 400MHz，CDCl3：8,84(s，1H)；7,68(宽s，1H)；7,62(宽d，2H)；7,39(t，1H)；7,34-7,28(m，2H)；7,23(d，1H)；6,97(宽d，2H)；6,29(s，1H)；3,88(m，4H)；3,31(s，3H)；3,14(m，4H)；2,18(s，3H).           
2 2-(3-羟基甲基-苯基氨基)-7-甲基-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮         
 
实施例号     系统名称 m/z(MH+) 1H-NMR
3 7-甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮 441.1 400MHz，DMSOd6：9,89(s，1H)；9,04(s，1H)；7,81(宽d，2H)；7,47-7,37(m，2H)；7,37-7,33(m，2H)；6,93(d，2H)；6,44(s，1H)；3,16(s，3H)；3,13-3,07(m，4H)；2,27-2,25(m，4H)；2,17(s，3H).                          
4 2-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨基)-7-甲基-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮                341.1 400MHz，DMSOd6：8,92(s，1H)；7,45-7,35(m，2H)；7,35-7,30(m，2H)；7,13(宽s，1H)；6,37(s，1H)；4,77(宽s，2H)；4,11-4,02(m，1H)；3,61-3,58(m，4H)；3,13(s，3H)；2,15(s，3H).            
5 2-{2-[4-(2-羟基-乙基氨磺酰)-苯基氨基]-8-氧代-6-邻甲苯基-8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基}-乙酰胺  509.5
6 N-(2-羟基-乙基)-4-(7-甲基-8-氧代-6-邻甲苯基-7，8-二氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰胺    466.0 400MHz，DMSOd6：10,61(s，1H)；9,20(s，1H)；8,18(d，2H)；7,74(d，2H)；7,48-7,38(m，3H)；7,37-7,35(m，2H)；6,53(s，1H)；4,66(t，1H)；3,37(q，2H)；3,20(s，3H)；2,80(q，2H)；2,18(s，3H).   
 
实施例号     系统名称 m/z(MH+) 1H-NMR
7 2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-7-甲基-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮            458.1
8 2-[2-(3-甲亚磺酰-苯基氨基)-8-氧代-6-邻甲苯基-8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]-乙酰胺       448.2
9 2-[8-氧代-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-6-邻甲苯基-8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]-乙酰胺      394.0
10 2-(3-甲亚磺酰-苯基氨基)-7-甲基-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮          405.0
 
实施例号     系统名称 m/z(MH+) 1H-NMR
11 7-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮            522.2
12 7-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮 351.1
13 7-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-2-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨基)-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮 435.1
14 7-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮                445.2
 
实施例号     系统名称 m/z(MH+) 1H-NMR
15 7-(3-羟基-丙基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮 485.5
16 N-(2-羟基-乙基)-4-[7-(3-羟基-丙基)-8-氧代-6-邻甲苯基-7，8-二氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺          510.1
17 2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-7-(3-羟基-丙基)-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮 502.2
18 7-(3-羟基-丙基)-2-(3-甲亚磺酰-苯基氨基)-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮            449.1
 
实施例号     系统名称 m/z(MH+) 1H-NMR
19 7-(3-羟基-丙基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮                395.3 400MHz，DMSOd6：8,91(s，1H)；7,46-7,29(m，5H)；6,32(s，1H)；4,35-4,29(m，1H)；4,14-4,01(m，2H)；3,94-3,86(m，2H)；3,42(宽t，2H)；3,22-3,12(m，2H)；2,13(s，3H)；1,93-1,82(m，2H)；1,68-1,44(m，4H).            
20 7-(3-甲氧基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮 547.5
21 N-(2-羟基-乙基)-4-[7-(3-甲氧基-苄基)-8-氧代-6-邻甲苯基-7，8-二氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺    572.4
22 2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-7-(3-甲氧基-苄基)-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮 564.5
 
实施例号     系统名称 m/z(MH+) 1H-NMR
23 2-(3-甲亚磺酰-苯基氨基)-7-(3-甲氧基-苄基)-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮                511.2
24 7-(3-甲氧基-苄基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮                457.3
25 3-[2-(3-羟基甲基-苯基氨基)-8-氧代-6-邻甲苯基-8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]-丙酰胺      
26 3-{2-[4-(2-羟基-乙基氨磺酰)-苯基氨基]-8-氧代-6-邻甲苯基-8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基}-丙酰胺 
 
实施例号     系统名称 m/z(MH+) 1H-NMR
27 3-[2-(3-甲亚磺酰-苯基氨基)-8-氧代-6-邻甲苯基-8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]-丙酰胺      
28 3-[8-氧代-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-6-邻甲苯基-8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]-丙酰胺     
29 2-[6-(2-氯-苯基)-8-氧代-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]-乙酰胺       400MHz，CDCl3：8,77(s，1H)；7,54-7,34(m，4H)；6,34(s，1H)；6,06(宽s，1H)；5,38(宽s，1H)；4,98(d，1H)；4,26(宽s，1H)；4,04-3,95(m，3H)；3,63-3,53(m，3H)；2,13-2,02(m，2H)；1,60(dq，2H).                          
30 6-(2-氯-苯基)-7-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮               
 
实施例号     系统名称 m/z(MH+) 1H-NMR
31 6-(2-氯-苯基)-2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-7-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮
32 6-(2-氯-苯基)-7-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮 465.3
33 6-(2-氯-苯基)-7-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-2-(3-甲亚磺酰-苯基氨基)-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮 519.0 400MHz，CDCl3：9,12(s，1H)；8,17(s，1H)；7,87-7,89(m，1H)；7,59-7,36(m，5H)；7,35-7,22(m，1H)；6,53(s，1H)；6,14(s，1H)；5,47(d，1H)；4,78(d，1H)；3,92(s，3H)；2,80(s，3H)；2,28(s，3H).                          
 
实施例号     系统名称 m/z(MH+) 1H-NMR
34 6-(2-氯-苯基)-7-(3-羟基-丙基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮
35 6-(2-氯-苯基)-7-(3-羟基-丙基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮         
36 6-(2-氯-苯基)-7-(3-甲氧基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮               
37 4-[6-(2-氯-苯基)-7-(3-甲氧基-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺   
 
实施例号     系统名称 m/z(MH+) 1H-NMR
38 6-(2-氯-苯基)-2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-7-(3-甲氧基-苄基)-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮
39 6-(2-氯-苯基)-2-(3-甲亚磺酰-苯基氨基)-7-(3-甲氧基-苄基)-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮
40 6-(2-氯-苯基)-7-(3-甲氧基-苄基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮
41 6-(2-氯-苯基)-2-(3-羟基甲基-苯基氨基)-7-(四氢-呋喃-2-基甲基)-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮         
 
实施例号     系统名称 m/z(MH+) 1H-NMR
42 6-(2-氯-苯基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7-(四氢-呋喃-2-基甲基)-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮
43 4-[6-(2-氯-苯基)-8-氧代-7-(四氢-呋喃-2-基甲基)-7，8-二氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺            
44 6-(2-氯-苯基)-2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-7-(四氢-呋喃-2-基甲基)-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮
 
实施例号     系统名称 m/z(MH+) 1H-NMR
45 6-(2-氯-苯基)-2-(3-甲亚磺酰-苯基氨基)-7-(四氢-呋喃-2-基甲基)-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮         
46 6-(2-氯-苯基)-7-(四氢-呋喃-2-基甲基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮
47 3-[6-(2-氯-苯基)-2-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨基)-8-氧代-8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]-丙酰胺 

Claims (9)

1.根据式I的化合物，
Figure A200780003598C00021
         式I，
其中
R1         是卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基或卤代烷氧基；
R2         是氢，卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基或卤代烷氧基；
R3         是烷基，其任选地被以下取代一次或数次：氰基，-OR，
           -NRR’，-C(O)NRR’，-NR-C(O)-烷基，-S(O)2NRR’，
           -NR-S(O)2-烷基，杂芳基，杂环基，未取代的苯基或被
           卤素、烷基、烷氧基或氰基取代一次或数次的苯基；
R4         是a)烷基，其中所述烷基任选地被-OR或-NRR’取代一
           次或数次；
           b)苯基，其中所述苯基任选地被以下取代一次或数次：
           烷基，烷氧基，杂环基，-C(O)NRR’，-NR-C(O)-烷基，
           -S(O)-烷基，-S(O)2NR-烷基或-NR-S(O)2-烷基，并且其中
           所有的烷基和烷氧基任选地被-OR或-NRR’取代一次或
           数次；或
           c)杂环基；
R和R’     是氢或烷基；
及其所有的药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R1        是卤素或烷基；
R2        是氢；
R3        是烷基，其任选地被下列各项取代一次或数次：-OR，
          -C(O)NRR’，杂芳基，杂环基，未取代的苯基或被烷氧
          基取代一次或数次的苯基；和
R4        是a)烷基，其中所述烷基任选地被-OR或-NRR’取代
          一次或数次；
          b)苯基，其中所述苯基任选地被烷基、烷氧基、杂环基、
          -S(O)-烷基或-S(O)2NR-烷基取代一次或数次，并且其
          中所有的烷基和烷氧基任选地被-OR或-NRR’取代一
          次或数次；或
          c)杂环基。
3.根据权利要求1-2任一项的化合物，其中
R4        是a)烷基，其中所述烷基任选地被-OR或-NRR’取代
          一次或数次；或
          b)杂环基。
4.根据权利要求1-2中任一项的化合物，其中
R4        是苯基，其中所述苯基任选地被烷基、烷氧基、杂环基、
          -S(O)-烷基或-S(O)2NR-烷基取代一次或数次，并且其中
          所有的烷基和烷氧基任选地被-OR或-NRR’取代一次或
          数次。
5.根据权利要求1的化合物，其选自由下列各项组成的组：
2-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨基)-7-甲基-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
7-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-2-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨基)-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
3-[6-(2-氯-苯基)-2-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨基)-8-氧代-8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]-丙酰胺；
7-甲基-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
2-(3-羟基甲基-苯基氨基)-7-甲基-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
7-甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
2-{2-[4-(2-羟基-乙基氨磺酰)-苯基氨基]-8-氧代-6-邻甲苯基-8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基}-乙酰胺；
N-(2-羟基-乙基)-4-(7-甲基-8-氧代-6-邻甲苯基-7，8-二氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰胺；
2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-7-甲基-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
2-[2-(3-甲亚磺酰-苯基氨基)-8-氧代-6-邻甲苯基-8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]-乙酰胺；
2-(3-甲亚磺酰-苯基氨基)-7-甲基-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
7-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
7-(3-羟基-丙基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
N-(2-羟基-乙基)-4-[7-(3-羟基-丙基)-8-氧代-6-邻甲苯基-7，8-二氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺；
2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-7-(3-羟基-丙基)-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
7-(3-羟基-丙基)-2-(3-甲亚磺酰-苯基氨基)-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
7-(3-甲氧基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
N-(2-羟基-乙基)-4-[7-(3-甲氧基-苄基)-8-氧代-6-邻甲苯基-7，8-二氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺；
2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-7-(3-甲氧基-苄基)-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
2-(3-甲亚磺酰-苯基氨基)-7-(3-甲氧基-苄基)-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
3-[2-(3-羟基甲基-苯基氨基)-8-氧代-6-邻甲苯基-8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]-丙酰胺；
3-{2-[4-(2-羟基-乙基氨磺酰)-苯基氨基]-8-氧代-6-邻甲苯基-8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基}-丙酰胺；
3-[2-(3-甲亚磺酰-苯基氨基)-8-氧代-6-邻甲苯基-8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]-丙酰胺；
6-(2-氯-苯基)-7-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
6-(2-氯-苯基)-2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-7-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
6-(2-氯-苯基)-7-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-2-(3-甲亚磺酰-苯基氨基)-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
6-(2-氯-苯基)-7-(3-羟基-丙基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
6-(2-氯-苯基)-7-(3-甲氧基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
4-[6-(2-氯-苯基)-7-(3-甲氧基-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺；
6-(2-氯-苯基)-2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-7-(3-甲氧基-苄基)-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
6-(2-氯-苯基)-2-(3-甲亚磺酰-苯基氨基)-7-(3-甲氧基-苄基)-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
6-(2-氯-苯基)-2-(3-羟基甲基-苯基氨基)-7-(四氢-呋喃-2-基甲基)-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
6-(2-氯-苯基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7-(四氢-呋喃-2-基甲基)-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
4-[6-(2-氯-苯基)-8-氧代-7-(四氢-呋喃-2-基甲基)-7，8-二氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺；
6-(2-氯-苯基)-2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-7-(四氢-呋喃-2-基甲基)-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
6-(2-氯-苯基)-2-(3-甲亚磺酰-苯基氨基)-7-(四氢-呋喃-2-基甲基)-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
2-[8-氧代-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-6-邻甲苯基-8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]-乙酰胺；
7-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
7-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
7-(3-羟基-丙基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
7-(3-甲氧基-苄基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-6-邻甲苯基-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
3-[8-氧代-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-6-邻甲苯基-8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]-丙酰胺；
2-[6-(2-氯-苯基)-8-氧代-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]-乙酰胺；
6-(2-氯-苯基)-7-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
6-(2-氯-苯基)-7-(3-羟基-丙基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；
6-(2-氯-苯基)-7-(3-甲氧基-苄基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮；和
6-(2-氯-苯基)-7-(四氢-呋喃-2-基甲基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-7H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮。
6.制备权利要求1中的式I的化合物的方法，其包括下列步骤：
(a)使式VIII的化合物
Figure A200780003598C00071
     式VIII，
其中R1，R2和R3具有以上对于权利要求1中的式I给定的含义，并且L是选自烷基磺酰基或烷基亚磺酰的离去基团，与式VIIIa的化合物反应，
R4-NH2
式VIIIa，
其中R4具有对于权利要求1中的式I给定的含义，以得到各自的式I的化合物，
Figure A200780003598C00072
     式I，
其中R1，R2，R3和R4具有以上对于权利要求1中的式I给定的含义，
(b)从反应混合物中分离所述式I的化合物，并且
(c)如果需要，转化为药用盐。
7.药物组合物，其包含一种或多种如权利要求1-5中任一项所述的化合物以及药用辅剂。
8.根据权利要求7的药物组合物，其用于治疗癌症。
9.权利要求1-5中任一项的化合物在制备用于治疗癌症的相应药物中的应用。
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