CN101332130B

CN101332130B - 提供牙种植体表面形貌的方法

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Publication number: CN101332130B
Application number: CN2008100929493A
Authority: CN
Inventors: F·霍曼; P·哈伯塞特泽
Original assignee: Straumann Holding AG
Current assignee: Straumann Holding AG
Priority date: 2007-04-19
Filing date: 2008-04-18
Publication date: 2012-08-22
Anticipated expiration: 2028-04-18
Also published as: KR20080094625A; US10595967B2; CA2628911A1; ATE441378T1; AU2008201488B2; CN101332130A; JP5360642B2; EP1982670B1; US20200246115A1; EP1982670A1; KR101539229B1; ZA200802741B; JP2008264545A; US20080261178A1; DE602007002280D1; US20150056574A1; ES2331663T3; US20130177876A1; AU2008201488A1

Abstract

本发明涉及向牙种植体表面提供形貌的方法，所述表面由陶瓷材料制成。根据该方法，至少牙种植体表面的一部分用包含氢氟酸的蚀刻液在至少70℃温度蚀刻，由此从陶瓷材料中除去离散的粒子或粒子的附聚物。

Description

提供牙种植体表面形貌的方法

本发明涉及根据权利要求1向牙种植体表面提供形貌的方法，涉及根据权利要求12由该方法获得的牙种植体，以及涉及根据权利要求14包含氢氟酸的溶液用于蚀刻牙种植体的陶瓷表面的用途。

嵌入颚骨例如用于人造牙附着的牙种植体，自从十几年前就被成功使用。目前使用的牙种植体的主要部分是由钛组成的，这是由于钛是生物相容的，具有足够低的弹性模量以及较高的强度。

除其生物相容性和其机械性质，牙种植体的骨整合性至关重要。优良的骨整合性(osteointegration)是指在将牙种植体旋入骨头达到初步稳定后，在短恢复时间内安全地骨化以确保在种植体和骨之间永久结合。

当使用钛作为种植体材料时，通过适当处理牙种植体表面可达到骨整合性。为此目的，惯例上已通过减除加工法(subtractive removingprocess)，如喷砂处理、研磨或蚀刻，机械粗化钛表面。或者，该表面已经受附加加工，如涂覆有纹理表面。

US-B-6,174,167公开了具有用于骨组织同生(apposition)表面的种植体，所述表面通过机械加工、涂覆纹理表面或用粒子喷砂获得。其还公开了酸蚀刻，采用生长因素、蛋白质或其它促进、提高和/或保持骨组织生长和/或同生的材料。该种植体由生物相容材料，优选由钛或其合金制成。

DE-A-4012731描述了制造由钛制成的种植体的方法，该方法采用了火花电蚀技术以提供种植体表面所需粗糙度。

如果种植体表面的机械粗化与后续蚀刻该粗化表面结合，已表明骨整合性是特别有效的，例如描述在Li等，J.Biomed.Mater.Res.2002，60(2)，第325-332页。

类似地，EP-A-0388576描述了通过喷砂方法并随后用还原酸如HF、HCl或HCl与H₂SO₄蚀刻对钛种植体进行处理。

常规的经受该组合处理的钛种植体，在嵌入骨头后约3～4个月的恢复时间内安全骨化，由此在牙种植体和骨头间提供永久结合。

然而从审美观点来看，钛种植体的缺点在于它们的颜色暗并因此与天然牙色不匹配。

相反，陶瓷材料的颜色可以接近匹配于天然牙色。因此已付诸努力以提供嵌入后至少可见部分为陶瓷材料制成的牙种植体。

WO-A-0134056涉及由可安在颚骨的嵌入组件和在种植后突露出颚骨的支持组件组成的牙种植体。该文献公开了至少支持组件由氧化锆陶瓷制成。

DE-A-19530981涉及使用附着在钛种植体上的牙色氧化锆陶瓷的预制种植体上述构造。

尽管它们在颜色上的优良性质，在牙种植体上使用陶瓷材料受到其低疲劳稳定性和由此导致的裂化倾向的限制。

具有高机械强度的陶瓷材料公开于US-B-6,165,925。US-B-6,165,925，其涉及主体为四方形式的钇稳定的锆的氧化物(氧化锆)，其作为原材料用于生产假体制造用的烧结半成品制品。

为了得到足够的机械稳定性，US-B-6,165,925中公开的氧化锆陶瓷必须高度致密。所述高度致密氧化锆陶瓷的表面整齐(clean cut)，极硬且基本无孔隙。因此，用这样的氧化锆陶瓷制成的牙种植体为生物惰性的，并且仅有弱的骨整合性。常规的用于处理种植体的表面以获得骨整合表面的技术已失效，主要是因为该材料极硬。

建议了其它用于提供骨整合陶瓷表面的技术：

WO-A-2005/027771涉及制备牙植入体的方法，其中在具有第一孔隙率的基底上施涂分散体，所述分散体烧结后形成具有第二孔隙率的陶瓷层。

EP-A-0870478涉及具有芯为高强度材料如氧化锆的牙保持元件，所述芯涂覆有陶瓷材料，其可以化学和/或机械加工。

WO-A-2005/027771和EP-A-0870478公开的复合材料结构的缺点在于其陶瓷涂层易剥离。

或者，EP-B-1450722建议了包括喷砂和酸蚀刻的处理用于提供陶瓷种植体表面的骨整合性。EP-B-1450722涉及由氧化锆陶瓷制成的牙种植体，其在喷砂后又经受用磷酸、硫酸、盐酸或其混合物的处理。

但是，由它们的旋出扭矩值(removal torque value)揭示的该类氧化锆种植体的骨整合性水平显示出低于常规使用的钛种植体。虽然在植入后，可以测得氧化锆种植体的旋出扭矩值最初的增长，但在一段时间后观察到其降低。相应的研究讨论见：Gudehus，H.T.；Undersuchung desEinwachsverhaltens von Zirkoniumdioxid-Implantaten in dieKieferkochenstruktur-Eine experimentelle Studie am Miniaturschwein，Dissertation Ludwig-Maximilians München，2006。

近来，Takemoto M.等(J.Biomed.Mater.Res.，2006，78A，第693-701页)发表了关于羟基磷灰石包覆的氧化锆-氧化铝复合材料的骨键合能力的报道，其中所述氧化锆-氧化铝复合材料在包覆羟基磷灰石之前先在60℃于氢氟酸中进行处理，然后清洗并在1300℃热处理。该方法要求专门的以及复杂的设备以对种植体热处理。

本发明的目的是提供简单而直接的方法，用于对牙种植体陶瓷表面提供高度骨整合性。

该目的是通过权利要求1的方法实现的。该方法的优选实施方案由从属权利要求2～11限定。

本发明基于惊人的发现，即通过用包含氢氟酸的蚀刻液在至少70℃的温度蚀刻牙种植体的陶瓷表面，离散的粒子或粒子的附聚物被从主体陶瓷材料上去除。通过这样的去除，形成具有凹穴和洞穴的表面。随着蚀刻液穿透更深进入陶瓷材料，进一步去除粒子或粒子附聚物，这样，形成进一步的凹穴和洞穴。由此，就对牙种植体的陶瓷表面提供了高度骨整合的形貌。

无意受缚于理论，认为骨整合性改进的一个原因是由于从陶瓷表面去除离散粒子或粒子附聚物导致的表面积的增加。

因其高度骨整合的表面形貌，本发明方法得到的牙种植体迅速与骨头结合在一起。通过对本发明牙种植体的细胞响应的研究，对此进一步证实，展示出已知在骨形成过程中起作用的分化因子(differentiationfactor)高得多的表达(expression)。

当牙种植体表面由陶瓷材料制成，其使得至少它的安装部分的颜色近似于天然牙色。因此，可以制造看起来完全天然的陶瓷再建体。

本发明的方法非常简易并允许高度骨整合的陶瓷牙种植体以快、有效且易于工业采用的方式来生产。

本发明的方法允许牙种植体任何部分如接骨区、接软组织区或二者，的表面独立地被处理。因此，牙种植体表面的任何部分可以选择性地提供具有骨整合形貌。同样地，可以用本发明的方法处理牙种植体的整个表面。

通过本发明方法获得的形貌可以通过3D具体值(specific value)来定义。

尽管没有用3D具体值来表征形貌的标准，可以通过从各自2D具体值简单展开得到这些值。

就二维而言，采用粗糙度深度抑制的用于滤波的附加程序得到根据DIN 4776的粗糙度轮廓。其中的定义可直接被转换到三维中。

尤其是，该形貌可通过3D具体核心剖面深度(3D specific KernalRoughness Depth)(或核心粗糙度深度(Core Roughness Depth))S_k 来定义，和2D具体核心粗糙度深度R_k一样，S_k可以从称之为材料比率曲线(Material Ratio Curve)(也称之为“埃伯特曲线”(Abbott curve))中得到。

埃伯特曲线代表表面的材料的高度分布。它是在表面最高峰以下某一特定深度的表面的材料部分的累积函数。换句话说，埃伯特曲线描述了表面的材料部分随着粗糙度轮廓增加的深度而增加。在最高峰，材料部分为0％，而在最深凹穴(或“谷”)材料部分为100％。最小的割线斜率，即拟合最好的限定线，将埃伯特曲线分成如下3个范围：

a)核心粗糙度深度S_k[μm]，即粗糙度中心轮廓的深度，

b)折合峰高S_pk[μm]，即伸出中心范围的峰的平均高度，以及

c)折合槽深S_vk[μm]，即伸出中心范围的凹槽的平均深度。

如何从埃伯特曲线得到这些数值的概念是本领域技术人员公知的。在图1中进一步图示表明了理想的埃伯特曲线，由此可得到2D具体核心粗糙度深度R_k、折合峰高R_pk以及折合槽深R_vk。这些参数可直接转换为3D具体核心粗糙度深度S_k、折合峰高S_pk以及折合槽深S_vk。

如图1所示，核心粗糙度深度R_k或在三维中，S_k对应于穿过埃伯特曲线的最小割线斜率窗口的末端的线的左右截距之间的垂直距离。最小割线斜率窗口的定位可以通过使其沿着埃伯特曲线移动直至在两个交点之间的斜率变得最小来确定。

该形貌可进一步通过偏度S_sk来规定。该偏度测定其中间面附近表面变化的对称性。高斯表面，具有对于高度分布的对称形状，偏度为0。具有主要的平顶和深凹穴的表面将趋向于具有负偏度，而具有高于平均值的多个峰的表面将趋向于具有正偏度。

就二维轮廓而言，2D具体偏度R_sk是根据DIN EN ISO 4287通过下式定义的：

R_{sk} = \frac{1}{R_{q}^{3}} \cdot \frac{1}{N} \cdot Σ_{n = 1}^{N} {(z_{n} - \overset{&OverBar;}{z})}^{3}

其中z_n分别是各个峰或谷的高度或深度，

是平均高度以及R_q是表面的均方根偏差。

为测定3维形貌的偏差S_sk，上式如下变换：

S_{sk} = \frac{1}{S_{q}^{3}} \cdot \frac{1}{M \cdot N} \cdot Σ_{m = 1}^{M} Σ_{n = 1}^{N} {(z_{n} - \overset{&OverBar;}{z})}^{3}

其中S_q是根据下式的表面的均方根偏差

S_{q} = \sqrt{\frac{1}{M \cdot N} \cdot Σ_{m = 1}^{M} Σ_{n = 1}^{N} {(z_{n} - \overset{&OverBar;}{z})}^{2}}

在实践中如何确定S_k和S_sk值的具体描述提供在下面实施例的第2项。

在图2所示的表中给出了由不同S_k和S_sk值定义的不同轮廓的示意图。在该表中，在第1行中所示的轮廓具有正偏度S_sk，在第2行中所示的轮廓具有约为0的偏度S_sk，而在第3行中所示的轮廓具有负偏度S_sk。在左列所示的轮廓具有小于1μm的(低)核心粗糙度深度S_k，而在右列所示的轮廓具有大于1μm的(高)核心粗糙度深度S_k。

由本发明方法获得的形貌的核心粗糙度深度S_k一般小于1μm。优选地，其核心粗糙度深度S_k为0.3μm～1μm，更优选为0.4μm～1μm。

从图2第1列可以看到，这样的形貌的主要部分位于极值范围；在核心水平上或者是高峰或者是深刻痕占主导地位。已发现具有如此表面形貌的牙种植体高度骨整合。

得到的形貌的偏度S_sk优选落在下面方程(I)内：

S_sk≤-m*S_k(I)

其中m为0～1，优选为约0.25，更优选为约0.1。

更优选地，偏度S_sk低于0，指的是在该形貌中深的凹槽是占主导的。

已发现具有深凹槽的不对称形貌是高度骨整合的，并且由此，例如EP-B-1450722中提及的绝对粗糙度值(S_a、R_max等)是非相关的。

本发明获得的形貌的S_k和S_sk值强烈不同于商业上获得的种植体形貌的值，后者的骨整合性已详细研究过。因此根据本发明方法获得的完全不同形貌为骨整合的，这是非常惊人的。

根据本发明的优选实施方案，陶瓷材料的平均粒度为约0.1μm～0.6μm。根据本发明方法处理该材料得到具有特高骨整合性的表面形貌。

术语“陶瓷材料”包括任何类型的陶瓷如基于氧化锆、氧化铝、二氧化硅或其混合物的陶瓷，任选地包含另外的组分。优选地，该陶瓷材料基于氧化锆，更优选地为氧化钇稳定的氧化锆。除了获得所需的骨整合性，该材料还具有高断裂韧性和弯曲强度的优点。

氧化钇稳定的氧化锆陶瓷的一个实例由国际标准ASTM F 1873和ISO 13356所述，规定了用作手术种植体原材料的基于氧化钇稳定的四方氧化锆(氧化钇四方氧化锆多晶，Y-TZP)的生物相容和生物稳定陶瓷骨-替代物材料的特性和相应的测试方法。

氧化钇稳定的氧化锆的具体实例为获自Metoxit AG，瑞士的 (ZrO₂)生物陶瓷和获自德国CeramTecAG，Plochingen的

两种材料都提供特别高的机械稳定性和强度，尤其是当通过热等静压或通过烧结随后热等静压致密化来制备时。US-B-6,165,925中给出了

(ZrO₂)生物陶瓷的详述，其公开内容在此引入作为参考。

特别地，氧化钇稳定的氧化锆的组合物包含约4.5～约5.5wt％的Y₂O₃和低于约5wt％的HfO₂，ZrO₂、Y₂O₃和HfO₂的总量高于约99.0wt％。

共沉淀是最常用的将氧化钇均匀地分布在氧化锆基质中的方法。在沉淀和煅烧过程开始之前，向纯化氧化锆盐中加入作为钇盐的稳定量的氧化钇，如Haberko K.，Ciesla A.，和Pron A.在Ceramurgia Int.1(1975) 111中所述。或者，氧化锆可以被氧化钇涂层稳定。这样在粉末中出现了氧化钇浓度的径向梯度，在烧结期间动力学地分布其中，如Burger，W.、Richter，H.G.、Piconi，C.、Vatteroni，R.、Cittadini，A.、Boccalari，M.在NewY-TZP powders for medical grade zirconia，J.Mater.Sci.Mater.Med.1997，8(2)，第113-118页中所述。

还优选在根据本发明的蚀刻之前，通过喷砂处理、研磨和/或注射成型技术向牙种植体的陶瓷表面提供宏观粗糙度。这样，就获得了具有特别优良骨整合性的牙种植体。

喷砂处理通常是采用1～12bar，优选4～10bar的压力实施的。当使用如碳化硼之类的硬质材料时得到相当改进的宏观粗糙度。在另一优选实施方案中，使用平均直径为250～500μm的Al₂O₃颗粒。

作为喷砂处理的替代方案，还可通过注射成型技术提供宏观粗糙度。注射成型技术是技术人员公知的并且例如描述于US-A-2004/0029075中，其内容在此引入作为参考。根据这些技术，使用具有洞穴的铸造模具，所述洞穴对应于模制种植体宏观粗糙度的峰。考虑到在注射成型后陶瓷的收缩，铸造模具的洞穴按比例稍大于被提供的峰。铸造模具本身可通过喷砂、阳极化、激光和/或腐蚀技术的处理，以在模具的内表面产生洞穴或结构化的表面。

注射成型技术的优点在于在其处理期间在陶瓷材料里不出现相转化，因此改进了机械性能。此外，通过注射成型的牙种植体的制造包括提供宏观粗糙度的附加步骤并因此快。另外，其重复性优异，并没有来自喷砂处理颗粒的污染。

还考虑通过研磨或磨来提供宏观粗糙度。为此目的，使用具有限定粒度的研磨或磨设备以保证表面所需的宏观粗糙度。

根据本发明的另一优选实施方案，蚀刻液包含至少50vol％，更优选至少80vol％的浓氢氟酸。用该蚀刻液的蚀刻在相当短的蚀刻时间后在整个处理表面上产生均一形貌。

蚀刻液还可包含至少一种选自磷酸、硝酸、氟化铵、硫酸、过氧化氢和溴酸的化合物。优选地，该蚀刻液包含的硫酸的量至多为50vol％。

蚀刻时间非常取决于所用的蚀刻液并通常在约10s～约120min间变化。蚀刻时间优选为约1min～约60min，更优选为约20min～约40min以及最优选为约30min。

优选地，在蚀刻后紧接着清洗牙种植体，该清洗包括如下后续步骤：

c)用NaCl溶液冲洗牙种植体和/或

d)用去离子水冲洗牙种植体。

清洗步骤的性能可通过使用超声来改进。由此，松散附着在表面的粒子、粒子附聚体或反应产物被有效地去除。

除了权利要求1限定的方法，本发明还涉及由此方法获得的牙种植体。

一般而言，牙种植体为单部分(one-part)或两部分(two-part)牙种植体，其中所述两部分牙种植体包含用于将种植体固着于颚骨内的结合部分和用于接收修复内建构造的安装部分。

两部分体系是本领域已知的。它们或可龈下(subgingivally)或可越龈(transgingivally)嵌入。

根据(闭合)龈下体系，牙种植体的结合部分被包埋直至骨嵴使得在种植体之上可被粘膜骨膜包封。在初生恢复相结束时，然后对安装部分和所需桥或冠进行二次手术。

根据(开放)越龈体系，牙种植体的结合部分在黏膜水平上被埋嵌进骨嵴最高达约3mm，从而避免二次手术。伤口端可直接适合种植体净部分，由此影响至种植体的初生软组织闭合。然后，将所需的桥或冠旋入或接合到种植体的安装部分，一般使用中间支座。

优选越龈施加的牙种植体。当种植这样的种植体时，在恢复过程期间软组织附着不受如用黏膜包覆痊愈的体系出现的二次手术的干扰。

例如，本发明的牙种植体可以是两部分的，越龈施加的牙种植体类似于Institut Straumann AG，Basel/Switzerland以商品名“Straumann牙种植体体系”销售的钛种植体。

该两部分牙种植体优选具有由相同陶瓷材料制成的结合和安装部分。因此，结合部分和安装部分具有相同的热膨胀系数，使得它们紧密地组配并避免在它们之间形成缝隙。

或者，本发明的牙种植体还可以是单部分的牙种植体。单部分的牙种植体的机械稳定性一般高于多部分体系的机械稳定性。结合所用的陶瓷材料的高强度，因此本发明的单部分牙种植体具有特别高的机械稳定性。该单部分牙种植体另外的优势在于它们没有空隙并因此没有可导致牙周炎或牙龈炎的细菌形成的开始点。

本发明的牙种植体可直接研磨，使其适合于以简单方法安装的另外的元件。

本发明的牙种植体或可完全由陶瓷材料制成或可具有由另一种材料如金属例如钛或其合金或另一陶瓷材料制成的芯。

本发明包括其中整个表面由陶瓷材料制成的牙种植体和仅有表面一部分由陶瓷材料制成的牙种植体。

同样地，本发明包括这样的种植体，即其中仅有部分表面，如结合部分表面的骨组织连接区，具有根据权利要求1的方法获得的形貌。同样地，仅有种植体表面连接软组织的区域可能具有根据权利要求1的方法获得的形貌。已发现当使用在软组织连接区域具有根据权利要求1的方法获得的形貌的牙种植体时，血液凝块被稳定，其进一步加速痊愈过程。因此在本发明的另一实施方案中，骨和软组织连接区二者可以具有根据权利要求1的方法获得的形貌。

还优选结合部分包括带螺纹段。这样，该种植体可被植入，具有所需的初步稳定性使得后续通过采用临时手段对该种植直接进行初步处理变得可能。带螺纹段的表面优选具有根据权利要求1的方法获得的形貌以提高骨整合性。

实施例

1.蚀刻由氧化钇稳定的氧化锆陶瓷的表面

对于实施例1～11，通过注射成型和后续热等静压法制备Burger，W.等人在New Y-TZP powders for medical grade zirconia，J.Mater.Sci.Mater.Med.1997，8(2)，第113-118页中所述并具有直径为15mm且厚度为2mm的圆盘形氧化钇稳定的氧化锆陶瓷制成的致密烧结坯体。该材料落在ASTM F 1873和ISO 13356定义内并进一步规定了平均粒度为约0.1～约0.3μm。

为制备该坯体，使用铸造模具，其任选地已用腐蚀技术处理过以在该模具内表面获得宏观粗糙度(或“宏观粗糙度”)。取决于所用腐蚀参数，由此对该坯体表面提供显著的或非显著的宏观粗糙度。或者，也可以通过对该坯体和Al₂O₃在6bar压力和2cm平均工作距离下进行喷砂处理获得显著的宏观粗糙度。用以对表面提供宏观粗糙度的腐蚀和喷砂处理技术二者都是本领域技术人员公知的。

然后将根据实施例1～7以及10～11的坯体加入在聚四氟乙烯容器内的蚀刻液中，于限定蚀刻温度下并持续限定的蚀刻时间。然后立即将它们用去离子水和/或乙醇在超声设备中冲洗5min并随后在氮气或热空气中干燥。

对比例8和9不加入蚀刻液中。

实施例1～11的详细数据在表1中给出。

表1

实施例	蚀刻液	蚀刻温度	蚀刻时间	宏观粗糙度
					1	80vol％HF和 20vol％H₂SO₄ 混合物	104℃	10min	显著(腐蚀)
2	浓HF	104℃	10min	显著(腐蚀)
					3	85vol％HF和 15vol％H₂SO₄ 混合物	102～104℃	5min	不显著
4	50vol％HF和 50vol％H₂O混合物	102～104℃	5min	不显著
					5	浓HF	102～104℃	10min	不显著
6	50vol％HF和 50vol％H₂O混合物	102～104℃	5min	显著(腐蚀)
					7	50vol％HF和 50vol％H₂O混合物	102～104℃	10min	不显著
8 (对比例)	不蚀刻 (仅腐蚀)	-	-	显著 (腐蚀)
					9 (对比例)	不蚀刻 (仅喷砂处理)	-	-	显著 (喷砂处理)
10	浓HF	102～104℃	5min	不显著
					11	浓HF	102～104℃	5min	显著 (喷砂处理)

对于实施例1～9，由上述处理得到的表面结构示于图3～11，其中图3是根据实施例1的处理得到的表面两个不同放大水平的SEM图，SEM图中给出的标尺分别对应于20μm(上)和5μm(下)；

图4是根据实施例2的处理得到的表面两个不同放大水平的SEM图，SEM图中给出的标尺分别对应于20μm(上)和5μm(下)；

图5是根据实施例3的处理得到的表面两个不同放大水平的SEM图，SEM图中给出的标尺分别对应于20μm(上)和5μm(下)；

图6是根据实施例4的处理得到的表面两个不同放大水平的SEM图，SEM图中给出的标尺分别对应于20μm(上)和5μm(下)；

图7是根据实施例5的处理得到的表面两个不同放大水平的SEM图，SEM图中给出的标尺分别对应于20μm(上)和5μm(下)；

图8是根据实施例6的处理得到的表面两个不同放大水平的SEM图，SEM图中给出的标尺分别对应于20μm(上)和5μm(下)；

图9是根据实施例7的处理得到的表面两个不同放大水平的SEM图，SEM图中给出的标尺分别对应于20μm(上)和5μm(下)；

图10是根据实施例8的表面两个不同放大水平的SEM图，SEM图中给出的标尺分别对应于50μm(上)和20μm(下)；以及

图11是根据实施例9的表面两个不同放大水平的SEM图，SEM图中给出的标尺分别对应于50μm(上)和20μm(下)。

从图3～9可以看出，对由氧化钇稳定的氧化锆陶瓷制成的表面进行的根据本发明的蚀刻导致具有类弹坑结构的表面。该表面高度骨整合。

通过蚀刻其它氧化钇稳定的氧化锆陶瓷得到类似的结构。在另一实施例中，用50vol％浓氢氟酸(HF)和50vol％浓磷酸的混合物作为蚀刻液对由获自Metoxit AG，瑞士的

(ZrO₂)生物陶瓷制成的盘进行蚀刻，蚀刻时间为约20～约60s并且蚀刻温度为约106℃。图12给出了获得表面的SEM图，SEM图中给出的标尺对应于5μm。

2.表征表面形貌的参数

对于实施例1～11，用共焦3D白光显微镜(μSurf，NanoFocusAG，Oberhausen，德国)在770μm×770μm的面积上定量检测表面的形貌以计算3维形貌参数S_k和S_sk。该显微镜的横向分辨率为1.5μm(512 ×512像素)。

具体测量参数如下：

测量范围：770μm×770μm

孔径：50％

照明：最大强度Xe灯

物镜：20×

驱动器：Piezo

步长：0.6μm

规则系统：平均/快

陶瓷材料涂覆有约厚20nm的Au/Pd层。为此目的，使用溅射涂布机(SCD 050；BAL-TEC AG，Liechtenstein)。设置如下：

涂布距离：50mm

真空度：至4×10^-1mbar

冲洗：用Ar

电流：65mA

时间：55s

通过这些设定，获得了厚约20nm的Au/Pd层。

采用截止波长为10μm的高斯滤波器计算3D具体偏度S_sk和核心粗糙度深度S_k。用于分析核心粗糙度深度和其相关参数的高斯滤波器是ISO 13 565第1部分(DIN 4776)所述的特定滤波器。截止波长λ_c定义为：根据DIN 4768，被滤波器分成50％粗糙度和50％波度的正弦波的波长。

通过WinSAM软件(University of Erlangen，德国)对粗糙度参数S_k和S_sk进行计算。

WinSAM软件的细节：

Windows表面分析模块；2.6版，University of Erlangen，德国；“Polynom 3.Grades，MA-Gauss-Filter 7 Punkte＝截止(10×10μm²)；KFL-Analyse Amplitudendichte 10nm”。

滤波器造成波度和粗糙度的分离。该衍生以及还因此所测定的粗糙度参数的值取决于所选取的截止波长λ_c。为测定S_k和S_sk的值，设定截止波长为如上给出的10μm。

结果在图13的图表中给出，其中实施例1～11中的S_sk值和S_k值为逐点表示的。

作为比较，根据上述方法还测定了如下商业获得的牙种植体的S_k 和S_sk的值：德国Ziterion GmbH的

(实施例12)、德国z-SystemsAG的

(实施例13)、德国Bredent medical GmbH的

(实施例14)以及瑞士Straumann的

(实施例15)。

从图13可以看出，根据本发明方法获得的实施例1～7以及10～11的表面形貌具有约0.4μm～约1μm的核心粗糙度深度S_k。在这些实施例中，偏度S_sk低于0。图13还清楚地图示了根据本发明获得的表面形貌全然不同于商业获得的种植体，尤其是核心粗糙度深度S_k显著高于1μm的

的表面形貌。

3.体外细胞试验

因为人骨肉瘤细胞系MG-63对成人成骨细胞的辨别能力，用其进行体外细胞测试。

该细胞系培养于Dulbecco的改进Eagles的介质(DMEM；获自Sigma，瑞士)、青霉素-链霉素溶液(100×；获自Sigma，瑞士)以及FBS的混合物中。

在根据实施例1、2、7、9和15的每个盘上大约装入(plated)9000个细胞。

在将各自每一个盘在包含维生素D3的介质中培育后，取出它们并用1ml的PBS(室温)清洗。向每个盘加入350μl的RLT-缓冲物质(+β-巯基乙醇)并培育2～3min。

通过同时用移液吸头在盘表面刮擦(除去所有细胞)除去RLT缓冲物质并在-25℃冷冻直至RNA萃取。

用

分离RNA。然后产生cDNA并用“实时PCR”分析已知参与成骨过程的骨钙素(osteocalcin)、骨粘连蛋白(osteonectin) 以及TGFbeta的表达。使用18S rRNA作为参比基因。骨钙素、骨粘连蛋白以及TGFbeta为已知的成骨过程的合适生化标示物。

为计算各标示物相对表达倍数(relative fold expression)，使用Livak方法或2^-ΔΔCt方法。该方法基于如下假设，即将目标和参比基因扩增至效率接近100％(对应于2的扩增率)。Livak方法提出E_(目标)＝E_(参比)＝2，其中E为反应效率。

目标基因的循环阈值(Ct)归一化至用于测试样和校准样的参比基因。使用18S tRNA作为参比基因，而用在实施例9的盘上培育的细胞作为校准样。

测试样的ΔCt定义如下：

ΔCt_(测试样)＝Ct_(测试样)-Ct_(参比样)

其中校准器的ΔCt定义如下：

ΔCt_(校准器)＝Ct_{(测试校准器)}-Ct_{(参比校准器)}

测试样的ΔCt被归一化至校准器的ΔCt，得到ΔΔCt：

ΔΔCt＝ΔCt_(测试样)-ΔCt_(校堆器)

并由下式计算归一化的表达比例：

归一化的表达比例＝2^-ΔΔCt

实施例1、2、7和15相较于实施例9的骨钙素和TGFbeta的表达倍数示于图14中。从图14可以看到，与对比例9相比，根据本发明处理的所有实施例都表现出较高的骨钙素和TGFbeta的表达。这证实了根据本发明处理的实施例具有改进的骨整合性的发现。在涉及Ti-

的实施例15中也发现了较高的骨钙素和TGFbeta的表达，众所周知Ti- 具有高的骨整合性。

进一步分析实施例2中其骨粘连蛋白的表达。如图15所示，实施例2显示出优于对比例9和对比例15二者(Ti-

)的骨粘连蛋白的表达。

附图说明

图1是理想的埃伯特曲线，由此可得到2D具体核心粗糙度深度R_k、折合峰高R_pk以及折合槽深R_vk；

图2是由不同S_k和S_sk值定义的不同轮廓的示意图；

图3是根据实施例1的处理得到的表面两个不同放大水平的SEM图，SEM图中给出的标尺分别对应于20μm(上)和5μm(下)；

图6是根据实施例4的处理得到的表面两个不同放大水平的SEM 图，SEM图中给出的标尺分别对应于20μm(上)和5μm(下)；

图12是通过如下所获得表面的SEM图，SEM图中给出的标尺对应于5μm：用50vol％浓氢氟酸(HF)和50vol％浓磷酸的混合物作为蚀刻液对由获自Metoxit AG，瑞士的ZrO₂-TZP/TZP-A Bio-

(ZrO₂)生物陶瓷制成的盘进行蚀刻，蚀刻时间为约20～约60s并且蚀刻温度为约106℃。

图13是根据实施例1～15的3维形貌参数S_k和S_sk；

图14是实施例1、2、7和15相较于实施例9的骨钙素和TGFbeta的表达倍数；

图15是实施例2相较于对比例9和对比例15二者(Ti-

)的骨粘连蛋白的表达。

Claims

1.向牙种植体表面提供形貌的方法，所述表面由陶瓷材料制成，其中至少牙种植体表面一部分用包含氢氟酸的蚀刻液在至少70℃温度蚀刻，由此从陶瓷材料中除去离散的粒子或粒子的附聚物。

2.权利要求1的方法，所述陶瓷材料的平均粒度为0.1μm～0.6μm。

3.权利要求1或2的方法，所述陶瓷材料基于氧化锆。

4.权利要求3的方法，所述陶瓷材料为氧化钇稳定的氧化锆。

5.权利要求4的方法，所述氧化钇稳定的氧化锆的组合物中包含4.5～5.5wt％的氧化钇和低于5wt％的HfO₂，ZrO₂、Y₂O₃和HfO₂的总量高于99.0wt％。

6.权利要求1的方法，其中在蚀刻前通过喷砂、研磨和/或注射成型技术对牙种植体表面提供粗糙度。

7.权利要求1的方法，其中所述蚀刻液包含至少50vol％的浓氢氟酸。

8.权利要求1的方法，其中所述蚀刻液还包含至少一种选自磷酸、硝酸、氟化铵、硫酸、过氧化氢和溴酸的化合物。

9.权利要求1的方法，其中所述蚀刻液还包含量至多为50vol％的硫酸。

10.权利要求1的方法，其中所述蚀刻实施1min～60min。

11.权利要求1的方法，其中所述蚀刻后进行牙种植体的清洗，所述清洗包括如下后续步骤：

c)用NaCl溶液冲洗牙种植体和/或

d)用去离子水冲洗牙种植体。

12.由前述任何一项权利要求的方法获得的牙种植体。

13.权利要求12的牙种植体，所述牙种植体是单部分的牙种植体。

14.包含氢氟酸的溶液在至少70℃用于蚀刻牙种植体陶瓷表面的用途。