CN103142298B - 一种多尺度表面结构植入体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种多尺度表面结构植入体，提高植入体与活体组织的结合强度并缩短结合时间，提高生物相容性和结合牢固性，具有较高的临床应用价值。它包括微米级的微结构阵列，且所述植入体的表面遍布纳米级孔洞，所述微结构阵列是微金字塔阵列、微倒钩阵列或微沟槽阵列中的任一种；其中，所述微金字塔阵列为等距排列的若干个金字塔，所述金字塔的纵截面为三角形I；所述微倒钩阵列为等距排列的若干个倒钩，所述倒钩的纵截面为上下连接的三角形II和长方形；所述微沟槽阵列为等距排列的若干个沟槽，所述沟槽的纵截面为一倒三角形。

Description

一种多尺度表面结构植入体及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种多尺度表面结构植入体，具体涉及一种增强组织结合强度和生物相容性的多尺度表面结构植入体及其制备方法。属于医疗技术领域。

背景技术

生物医学工程是21世纪最关键、最核心，应用最广泛的技术领域之一，其发展水平很大程度上决定了人类生命的长度和质量。生物医用材料是生物医学工程的重要分支，其最大特点是学科交叉广泛、应用潜力巨大、挑战性强。随着新材料、新技术、新应用的不断涌现，吸引了许多科学家投入这一领域的研究，成为当今研究最活跃的领域之一。其中，植入体作为典型的生物医用材料随着人口老龄化、中青年创伤的增多、疑难疾病患者的增加，其应用越来越多，尤其是作为世界人口最多的国家，中国已进入老龄化国家行列，生物材料的市场潜力将更加巨大。然而，植入体领域也存在很多问题，如生物活性差，植入体内后需要较长时间才能与骨组织形成结构和功能上的重构；缺乏骨诱导作用，骨结合强度低，植入体有时候会从骨里脱落，病人不得不忍受再次植入的痛苦，尤其是骨质疏松的老年人植入体成功率较低。因此，改善植入体和活体组织的结合能力是目前面临的一个重要问题。研究证明粗糙的植入体表面不仅可以促进细胞的增殖和分化，还可以促进细胞与骨的结合，提高植入体的生物相容性和力学性能。

L.Scheideler等研究发现，在微结构化的培养基上生长的细胞有更好的固定接触能力。细胞和表面结构的交错结合可以引起机械联锁效应，这可以增强植入体在组织中的固定[Friederike Pfeiffer,Bertram Herzog,Dieter Kern,Lutz Scheideler,Jurgen Geis-Gerstorfer,Hartwig Wolburg.Cell reactions to microstructured implant surfaces，MicroelectronicEngineering67-68，(2003)913-922（细胞对微结构植入体表面的反应，微机电工程67-68，(2003)913-922）；L.Scheideler,J.Geis-Gerstorfer,D.Kern,F.Pfeiffer,F.Rupp,H.Weber,H.Wolburg.Investigation of cell reactions to microstructured implant surfaces.Materials Scienceand Engineering C23(2003)455–459]（细胞对微结构植入体表面反应研究，材料科学与工程C23(2003)455–459）。Sinan Filiz等在PMMA（聚甲基丙烯酸甲酯）材料上加工不同尺寸微倒钩，植入活体后，由于微倒钩的存在，植入体不宜松动和脱落。[Sinan Filiz,Luke Xie,Lee E.Weiss,O.B.Ozdoganlar.Micromilling of microbarbs for medical implants（微倒钩生物植入体的微铣削加工）。International Journal of Machine Tools&Manufacture48(2008)459–472.]。Y.Yoshida等人在钛棒上加工出具有微粗糙度的螺纹，然后通过阳极氧化在钛棒表面生成一层生物活性的二氧化钛膜，通过动物实验发现粗糙度小于0.1μm时，可以使植入体的牵出力矩增加，生物活性增强[Y.Yoshida,K.Kuroda,R.Ichino,N.Hayashi,N.Ogihara,Y.Nonaka.Influence of surface properties on bioactivity and pull-out torque in coldthread rolled Ti rod—Development of bioactive metal-forming technology.CIRP Annals-Manufacturing Technology61(2012)579–582.（表面性能对冷轧螺纹钛棒的生物反应和牵出力矩的影响-具有生物活性金属成形技术的开发）]。

以上这些研究的侧重点在植入体表面微米级结构的加工和实验，没有很少涉及纳米尺度的表面改性，单一的尺度带来的效果远没有多尺度表面结构的综合效应优良。

国内主要侧重于生物医学材料和表面改性的研究。比如利用阳极氧化和微弧氧化两种电化学方法分别对医用钛材料进行表面改性。赵领洲等利用微弧氧化处理在TLM表面形成一层多孔生物活性氧化层，增大其表面粗糙度并提高其表面湿润性和表面能，体外细胞培养实验发现成骨细胞在微弧氧化表面的早期粘附明显高于抛光表面[赵领洲,张玉梅,魏艳萍,李健学,于振涛.近β钛合金TLM表面处理后表面特性分析及对成骨细胞粘附的影响，稀有金属材料与工程]。多孔钛的多孔结构有利于生物组织长入，有研究人员以碳酸氢铵做造孔剂，采用粉末冶金法制备出多孔钛，经碱处理及热处理表面改性，通过体外模拟研究其生物活性[杨涵崧.生物活性多孔钛医学材料的研究.硕士学位论文.佳木斯大学.2007年]。

总之，目前国内外的研究多偏重于单一尺度的研究，在提高植入体生物相容性和结合强度方面仍远远不够。

发明内容

本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种多尺度表面结构植入体，是一种应用于骨科内固定的多尺度表面结构植入体，在保证植入体宏观尺寸精度和形状的同时，利用微细加工技术生成微观结构，利用生物化学方法生成表面纳米结构，其协同作用可提高植入体与活体组织的结合强度并缩短结合时间，提高生物相容性和结合牢固性，具有较高的临床应用价值。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

一种多尺度表面结构植入体，它包括微米级的微结构阵列，且所述植入体的表面遍布纳米级孔洞，所述微结构阵列是微金字塔阵列、微倒钩阵列或微沟槽阵列中的任一种；其中，所述微金字塔阵列为等距排列的若干个金字塔，所述金字塔的纵截面为三角形I；所述微倒钩阵列为等距排列的若干个倒钩，所述倒钩的纵截面为上下连接的三角形II和长方形；所述微沟槽阵列为等距排列的若干个沟槽，所述沟槽的纵截面为一倒三角形。

所述纳米级孔洞的直径为200～500nm。

所述三角形I的底边长为30～50μm，高度为20～30μm，相邻的两个三角形I之间的间距为80～100μm，所述金字塔的尺寸与植入体的植入位置相适应。

所述三角形II的顶角为60～100°，底边长为30～120μm，所述倒钩的总高度为100～400μm，相邻的两个长方形之间的间距为80～100μm，所述倒钩的尺寸与植入体的植入位置相适应。

所述倒三角形的底部夹角为20～130°，深度为50～100μm，宽度为50～100μm，所述沟槽的尺寸与植入体的植入位置相适应。

上述多尺度表面结构植入体的制备方法，具体步骤如下：

1）将植入体微加工，使植入体表面形成微结构阵列，所述微结构阵列是微金字塔阵列、微倒钩阵列或微沟槽阵列中的任一种；

2）酸蚀处理植入体表面，使植入体表面遍布纳米级孔洞。

步骤1）中，所述微结构阵列是微金字塔阵列时，用V型微铣刀在超精密微细铣削机床上加工获得。

步骤1）中，所述微结构阵列是微倒钩阵列时，用V型微铣刀和T型微铣刀在超精密微铣削机床上加工获得。

步骤1）中，所述微结构阵列是微沟槽阵列时，用V型微铣刀在超精密微细铣削机床上加工获得。

步骤2）中，所述酸蚀的具体方法是：将植入体浸入硝酸/氢氟酸混合溶液，10～15分钟后，用双蒸水清洗植入体表面；之后用盐酸/硫酸混合溶液预酸蚀20～25分钟，最后将植入体放入体积比为1:1的质量浓度30%双氧水和质量浓度98%硫酸的混合溶液中，室温处理1～1.5小时，双蒸水清洗，氮气吹干，即得表面遍布纳米级孔洞（直径约在400纳米左右）的植入体；其中，硝酸/氢氟酸混合溶液中硝酸的浓度为0.09mol/L，氢氟酸的浓度为0.11mol/L；盐酸/硫酸混合溶液中盐酸的浓度为2.9mol/L，硫酸的浓度为4.5mol/L。

本发明的有益效果是：

本发明将微米级结构和纳米级结构结合，解决了微纳尺度微结构在相同的表面共存的问题，制造出多尺度的表面结构，能改善植入体的综合性能，即植入体与骨组织结合的力学性能和生物相容性。

本发明在三种尺度上做三维工艺处理，对控制组织生长发挥着关键作用：宏观尺度（厘米到毫米尺度）决定了工程化组织总的形状和尺寸，微米尺度结构阵列的尺寸和结构控制细胞的浸润、生长以及与骨组织的机械嵌合作用，纳米尺度的表面促进细胞分化成熟来刺激新骨成熟和遗传基因的表达。

（1）本发明的植入体采用微米级的微结构阵列，该阵列改变了接骨板植入体的表面粗糙度，从而可以提高接骨板与骨结合的机械嵌合力和结合强度。

（2）表面遍布纳米级孔洞，可以提高接骨板的生物相容性，并可以加速成骨细胞的增殖和分化，加速骨整合，缩短手术之后的愈合时间。

附图说明

图1是多尺度微金字塔阵列结构示意；

图2是多尺度微倒钩阵列结构二维示意图；

图3是多尺度微倒钩阵列结构三维示意图；

图4是多尺度微沟槽阵列结构示意；

图5是临床用植入体中的接骨板三维模型图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。

实施例1：

一种多尺度表面结构植入体，它包括微米级的微结构阵列，且植入体的表面遍布直径为200nm的纳米级孔洞，微结构阵列是微金字塔阵列、微倒钩阵列或微沟槽阵列中的任一种。

其中，微金字塔阵列为等距排列的若干个金字塔，金字塔的纵截面为三角形I；三角形I的底边长b1为30μm，高度h1为20μm，相邻的两个三角形I之间的间距s1为80μm，金字塔的尺寸与植入体的植入位置相适应，见图1。

微倒钩阵列为等距排列的若干个倒钩，倒钩的纵截面为上下连接的三角形II和长方形，三角形II的顶角a2为60°，底边长b2为30μm，倒钩的总高度h2为100μm，相邻的两个长方形之间的间距s2为80μm，倒钩的尺寸与植入体的植入位置相适应，见图2和图3。

微沟槽阵列为等距排列的若干个沟槽，所述沟槽的纵截面为一倒三角形，倒三角形的底部夹角a3为20°，深度h3为50μm，宽度b3为50μm，沟槽的尺寸与植入体的植入位置相适应，见图4。

上述多尺度表面结构植入体的制备方法，具体步骤如下：

1）将植入体微加工，使植入体表面形成微结构阵列，所述微结构阵列是微金字塔阵列、微倒钩阵列或微沟槽阵列中的任一种；

2）酸蚀处理植入体表面，使植入体表面遍布纳米级孔洞。

步骤1）中，微结构阵列是微金字塔阵列时，用V型微铣刀在超精密微细铣削机床上加工获得。

步骤1）中，微结构阵列是微倒钩阵列时，用V型微铣刀和T型微铣刀在超精密微铣削机床上加工获得。

步骤1）中，微结构阵列是微沟槽阵列时，用V型微铣刀在超精密微细铣削机床上加工获得。

步骤2）中，酸蚀的具体方法是：将植入体浸入硝酸/氢氟酸混合溶液，10分钟后，用双蒸水清洗植入体表面；之后用盐酸/硫酸混合溶液预酸蚀20分钟，最后将植入体放入体积比为1:1的质量浓度30%双氧水和质量浓度98%硫酸的混合溶液中，室温处理1小时，双蒸水清洗，氮气吹干，即得表面遍布纳米级孔洞（直径约在400纳米左右）的植入体；其中，硝酸/氢氟酸混合溶液中硝酸的浓度为0.09mol/L，氢氟酸的浓度为0.11mol/L；盐酸/硫酸混合溶液中盐酸的浓度为2.9mol/L，硫酸的浓度为4.5mol/L。

实施例2：

一种多尺度表面结构植入体，它包括微米级的微结构阵列，且植入体的表面遍布直径为500nm的纳米级孔洞，微结构阵列是微金字塔阵列、微倒钩阵列或微沟槽阵列中的任一种。

其中，微金字塔阵列为等距排列的若干个金字塔，金字塔的纵截面为三角形I；三角形I的底边长b1为50μm，高度h1为30μm，相邻的两个三角形I之间的间距s1为100μm，金字塔的尺寸与植入体的植入位置相适应，见图1。

微倒钩阵列为等距排列的若干个倒钩，倒钩的纵截面为上下连接的三角形II和长方形，三角形II的顶角a2为100°，底边长b2为120μm，倒钩的总高度h2为400μm，相邻的两个长方形之间的间距s2为100μm，倒钩的尺寸与植入体的植入位置相适应，见图2和图3。

微沟槽阵列为等距排列的若干个沟槽，所述沟槽的纵截面为一倒三角形，倒三角形的底部夹角a3为130°，深度h3为100μm，宽度b3为100μm，沟槽的尺寸与植入体的植入位置相适应，见图4。

上述多尺度表面结构植入体的制备方法，具体步骤如下：

1）将植入体微加工，使植入体表面形成微结构阵列，所述微结构阵列是微金字塔阵列、微倒钩阵列或微沟槽阵列中的任一种；

2）酸蚀处理植入体表面，使植入体表面遍布纳米级孔洞。

步骤1）中，微结构阵列是微金字塔阵列时，用V型微铣刀在超精密微细铣削机床上加工获得。

步骤1）中，微结构阵列是微倒钩阵列时，用V型微铣刀和T型微铣刀在超精密微铣削机床上加工获得。

步骤1）中，微结构阵列是微沟槽阵列时，用V型微铣刀在超精密微细铣削机床上加工获得。

步骤2）中，酸蚀的具体方法是：将植入体浸入硝酸/氢氟酸混合溶液，15分钟后，用双蒸水清洗植入体表面；之后用盐酸/硫酸混合溶液预酸蚀25分钟，最后将植入体放入体积比为1:1的质量浓度30%双氧水和质量浓度98%硫酸的混合溶液中，室温处理1.5小时，双蒸水清洗，氮气吹干，即得表面遍布纳米级孔洞（直径约在400纳米左右）的植入体；其中，硝酸/氢氟酸混合溶液中硝酸的浓度为0.09mol/L，氢氟酸的浓度为0.11mol/L；盐酸/硫酸混合溶液中盐酸的浓度为2.9mol/L，硫酸的浓度为4.5mol/L。

实施例3：

一种多尺度表面结构植入体，它包括微米级的微结构阵列，且植入体的表面遍布直径为400nm的纳米级孔洞，微结构阵列是微金字塔阵列、微倒钩阵列或微沟槽阵列中的任一种。

其中，微金字塔阵列为等距排列的若干个金字塔，金字塔的纵截面为三角形I；三角形I的底边长b1为40μm，高度h1为25μm，相邻的两个三角形I之间的间距s1为90μm，金字塔的尺寸与植入体的植入位置相适应，见图1。

微倒钩阵列为等距排列的若干个倒钩，倒钩的纵截面为上下连接的三角形II和长方形，三角形II的顶角a2为75°，底边长b2为70μm，倒钩的总高度h2为250μm，相邻的两个长方形之间的间距s2为90μm，倒钩的尺寸与植入体的植入位置相适应，见图2和图3。

微沟槽阵列为等距排列的若干个沟槽，所述沟槽的纵截面为一倒三角形，倒三角形的底部夹角a3为80°，深度h3为80μm，宽度b3为70μm，沟槽的尺寸与植入体的植入位置相适应，见图4。

上述多尺度表面结构植入体的制备方法，具体步骤如下：

1）将植入体微加工，使植入体表面形成微结构阵列，所述微结构阵列是微金字塔阵列、微倒钩阵列或微沟槽阵列中的任一种；

2）酸蚀处理植入体表面，使植入体表面遍布纳米级孔洞。

步骤1）中，微结构阵列是微金字塔阵列时，用V型微铣刀在超精密微细铣削机床上加工获得。

步骤1）中，微结构阵列是微倒钩阵列时，用V型微铣刀和T型微铣刀在超精密微铣削机床上加工获得。

步骤1）中，微结构阵列是微沟槽阵列时，用V型微铣刀在超精密微细铣削机床上加工获得。

步骤2）中，酸蚀的具体方法是：将植入体浸入硝酸/氢氟酸混合溶液，12分钟后，用双蒸水清洗植入体表面；之后用盐酸/硫酸混合溶液预酸蚀23分钟，最后将植入体放入体积比为1:1的质量浓度30%双氧水和质量浓度98%硫酸的混合溶液中，室温处理1.3小时，双蒸水清洗，氮气吹干，即得表面遍布纳米级孔洞（直径约在400纳米左右）的植入体；其中，硝酸/氢氟酸混合溶液中硝酸的浓度为0.09mol/L，氢氟酸的浓度为0.11mol/L；盐酸/硫酸混合溶液中盐酸的浓度为2.9mol/L，硫酸的浓度为4.5mol/L。

植入体由于具有微米级的微结构阵列，因此可以提高植入体与人体组织的结合强度和机械嵌合力，纳米级孔洞可以提高植入体的生物相容性，缩短组织的生长时间。

试验例

参照图5，一种用于骨折内固定的接骨板，在其表面进行微纳尺度的加工，得到微米级的金字塔阵列和纳米表面形貌。所制造的微纳表面结构植入体和对照组植入SD大鼠股骨远端，术后0、4、12周对大鼠进行活体显微CT扫描。术后12周大鼠处死取材，进行组织学分析及生物力学检测，分别检测骨小梁数目、骨体积分数、骨小梁间隙以及最大拔出力和骨结合率。经动物实验和分析证明，该植入体植入活体后，与没有微纳结构的植入体相比，最大拔出力提高50%以上，骨结合率提高40%以上，骨骼的生长和愈合时间缩短15%以上，基体排斥反应减弱。

结论：在活体大鼠的生物实验中，通过微观分析发现具有微纳尺度表面结构的植入体不近生物相容性好，而且可以促进骨整合，缩短骨骼成长时间。

上述虽然结合附图对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (10)

1.一种多尺度表面结构植入体，它包括微米级的微结构阵列，且所述植入体的表面遍布纳米级孔洞，其特征在于，所述微结构阵列是微金字塔阵列、微倒钩阵列或微沟槽阵列中的任一种；其中，所述微金字塔阵列为等距排列的若干个金字塔，所述金字塔的纵截面为三角形I；所述微倒钩阵列为等距排列的若干个倒钩，所述倒钩的纵截面为上下连接的三角形II和长方形；所述微沟槽阵列为等距排列的若干个沟槽，所述沟槽的纵截面为一倒三角形。

2.根据权利要求1所述的一种多尺度表面结构植入体，其特征在于，所述纳米级孔洞的直径为200～500nm。

3.根据权利要求1所述的一种多尺度表面结构植入体，其特征在于，所述三角形I的底边长为30～50μm，高度为20～30μm，相邻的两个三角形I之间的间距为80～100μm，所述金字塔的尺寸与植入体的植入位置相适应。

4.根据权利要求1所述的一种多尺度表面结构植入体，其特征在于，所述三角形II的顶角为60～100°，底边长为30～120μm，所述倒钩的总高度为100～400μm，相邻的两个长方形之间的间距为80～100μm，所述倒钩的尺寸与植入体的植入位置相适应。

5.根据权利要求1所述的一种多尺度表面结构植入体，其特征在于，所述倒三角形的底部夹角为20～130°，深度为50～100μm，宽度为50～100μm，所述沟槽的尺寸与植入体的植入位置相适应。

6.上述任一项权利要求所述的一种多尺度表面结构植入体的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：

1）将植入体微加工，使植入体表面形成微结构阵列，所述微结构阵列是微金字塔阵列、微倒钩阵列或微沟槽阵列中的任一种；

2）酸蚀处理植入体表面，使植入体表面遍布纳米级孔洞。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中，所述微结构阵列是微金字塔阵列时，用V型微铣刀在超精密微细铣削机床上加工获得。

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中，所述微结构阵列是微倒钩阵列时，用V型微铣刀和T型微铣刀在超精密微铣削机床上加工获得。

9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中，所述微结构阵列是微沟槽阵列时，用V型微铣刀在超精密微细铣削机床上加工获得。

10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中，所述酸蚀的具体方法是：将植入体浸入硝酸/氢氟酸混合溶液，10～15分钟后，用双蒸水清洗植入体表面；之后用盐酸/硫酸混合溶液预酸蚀20～25分钟，最后将植入体放入体积比为1:1的质量浓度30%双氧水和质量浓度98%硫酸的混合溶液中，室温处理1～1.5小时，双蒸水清洗，氮气吹干，即得表面遍布纳米级孔洞的植入体；其中，硝酸/氢氟酸混合溶液中硝酸的浓度为0.09mol/L，氢氟酸的浓度为0.11mol/L；盐酸/硫酸混合溶液中盐酸的浓度为2.9mol/L，硫酸的浓度为4.5mol/L。

Images