CN101284780B - 5-位酰化莽草酸及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明设计并合成5-位酰化莽草酸或其低碳醇酯。莽草酸是一种具有生理活性的天然产物，有抗血栓和减轻局灶性脑缺血损伤的作用。但由于其极性大，口服不易吸收，因而合成其单酰化衍生物，改善其极性，增强其脂溶性和血脑屏障的穿透能力，便具有重要意义；5-位酰化莽草酸或其低碳醇酯将是一类具有独特生理活性的化合物，将发展为一类新的药物。与此同时，5-位酰化莽草酸或其低碳醇酯因在结构上完好保持莽草酸本身所具有的三个手性中心，是一种有用的手性药物合成的出发物和中间体。除此之外，5-位酰化莽草酸或其低碳醇酯本身具有表面活性，可作为一种表面活性剂用于医药、食品及日用化妆品领域。
Description
技术领域
本发明属于多羟基环己烯酸或其低碳醇酯中特定羟基上形成的酯类化合物，具体地讲是属于5-位酰化莽草酸或其低碳醇酯衍生物。
背景技术
莽草酸是一种从中药木兰科植物八角茴香中提取的具有生理活性的天然产物，有抗血栓和减轻局灶性脑缺血损伤的作用[1]。但由于其存在极性大，口服不易吸收，无法通过血脑屏障等缺点，在一定程度上限制了它作为药物的应用。为了解决这一问题，人们纷纷设法合成其衍生物，如三乙酰莽草酸[2-5]、异亚丙基莽草酸[6-11]等，意在改善其极性，增强其脂溶性和血脑屏障的穿透能力。
莽草酸中有三个手性羟基，选择性地只酰化其中的一个羟基，所得到的单酰化衍生物，其油水分配特性将与莽草酸本身，或其全酰化衍生物，或双酰化衍生物有显著的差异，这不仅对于研究结构与活性的关系，而且对于由此可提供有效的高活性抗血栓药物，都是很有意义的，将形成一类具有独特生理活性的化合物，发展为一类新的药物。与此同时，5-位酰化莽草酸或其低碳醇酯衍生物因在结构上完好保持莽草酸本身所具有的三个手性中心，对于特定结构的手性药物或医药中间体的合成也是具有非常重要的意义的。除此之外，5-位酰化莽草酸或其低碳醇酯本身具有表面活性，可以作为阴离子型的或非离子型的表面活性剂应用于医药、食品或日用化妆品领域。
为此，本发明的目的是设计合成5-位酰化莽草酸或其低碳醇酯。
参考文献：
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发明内容
本发明是首次提供一类5-位酰化莽草酸或其低碳醇酯衍生物，其化学式表示如下：
式中
| R＝ | H | 烷基C1～C2 |
| R1＝ | 直链烃基C1～C23，可以 是饱和的或不饱和的。 | 直链烃基C15，C19～C23，可 以是饱和的或不饱和的。 |
本发明5-位酰化莽草酸或其低碳醇酯的制备方法如下面反应式所示：
式中
| R＝ | H | 烷基C1～C2 |
| R1＝ | 直链烃基C1～C23，可以 是饱和的或不饱和的。 | 直链烃基C15，C19～C23，可 以是饱和的或不饱和的。 |
R2＝H，烷基C1～C2，可以是饱和的或不饱和的。
该方法由下列步骤组成：
(1)以脂肪酶为催化剂，在特定的反应体系中，使莽草酸或莽草酸甲(乙)酯的5-羟基和脂肪酸或其低碳醇酯(如脂肪酸甲酯、乙酯、乙烯酯)发生酯化反应或醇解反应，生成5-位酰化的莽草酸或莽草酸甲(乙)酯，得到一个由反应物莽草酸或莽草酸甲(乙)酯、脂肪酸或其低碳醇酯(如脂肪酸甲酯、乙酯、乙烯酯)和反应产物5-位酰化的莽草酸或莽草酸甲(乙)酯以及水或相应的低碳醇(如甲醇、乙醇)构成的平衡混合物。
(2)对该平衡混合物进行分离提取，得到5-位酰化的莽草酸或莽草酸甲(乙)酯。
制备过程中所用的脂肪酶可以是Novozym435，也可以是胰脂肪酶或任何其它市场上可以买到的能够 催化该反应进行的脂肪酶品种。所采用的反应体系由溶剂、反应底物和脂肪酶构成。其中的溶剂可以是丙酮、叔戊醇(2-甲基-2-丁醇)、己烷、甲苯、离子液体、超临界流体、反应物本身以及其他任何可供脂肪酶在其中催化该反应进行的液体。反应在-30～200℃，最好是35～65℃，0.0001-0.5MPa，最好是0.001～0.005MPa的条件下进行。对反应混合物进行分离提取的步骤为萃取、结晶、柱层析、溶剂回收以及其他任何必要的从反应混合物中得到纯物质的操作过程。
本发明对5-位酰化莽草酸或其低碳醇酯的安全性、生理活性和表面活性进行了评价，发现该类物质无毒、具有抗凝血的生理活性和一定的表面活性，适合作为功能性表面活性剂用于医药用品、食品或日用化妆品。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面以实施例说明之，但并不限止本发明的内容。
实例1，莽草酸酶促酰化合成
在一个500ml具塞三角瓶中加入1g莽草酸和200g 25％的油酸(市售工业级)叔戊醇溶液，然后放入恒温空气浴振荡器中加热，使物料达到55℃，然后加入Novozym 435 10g，让体系反应20hrs，得到反应混合物。该混合物经HPLC-MS分析检测，发现有油酸、亚油酸、棕榈油酸、花生酸等一系列脂肪酸的莽草酸单酰化产物生成。相应的分子离子峰分别为：
单油酰莽草酸：MS(m/z)：461(M+Na+)，437(M-1)。
单亚油酰莽草酸：MS(m/z)：459(M+Na+)，435(M-1)。
单棕榈油酰莽草酸：MS(m/z)：433(M+Na+)，409(M-1)。
单花生酰莽草酸：MS(m/z)：467(M+Na+)，491(M-1)。
实例2，月桂酰莽草酸甲酯的酶促合成
在一个500ml具塞三角瓶中加入1g莽草酸甲酯和200g 25％的月桂酸乙酯叔戊醇溶液，然后放入恒温空气浴振荡器中加热，使物料达到55℃，然后加入Novozym 435 10g，让体系反应20hrs，得到反应混合物。用TLC法检测，在硅胶GF254板上点样，用氯仿-甲醇-正己烷-甲酸(5∶1∶1∶0.1)进行展开，可观测到反应产物的出现，即在Rf＝0.4-0.5附近出现一个新的斑点，此斑点的Rf值与反应物莽草酸甲酯(Rf＝0.35)和月桂酸乙酯(Rf＝0.8，碘薰法显色)有明显差异。注意待叔戊醇挥发后再展开，未挥发的叔戊醇会影响Rf值。混合物经HPLC-MS分析检测，反应体系中主要含两种物质：单月桂酰莽草酸甲酯和月桂酸乙酯。其中单月桂酰莽草酸甲酯的分子离子峰为：
MS(m/z)：393(M++Na+)，369(M-1)。
实例3，棕榈酰莽草酸的酶促合成
在一个500ml具塞三角瓶中加入1g莽草酸和200g 25％的棕榈酸叔戊醇溶液，然后放入恒温空气浴振荡器中加热，使物料达到55℃，然后加入Novozym 435 10g，让体系反应20hrs，得到反应混合物。用TLC法检测，在硅胶GF254板上点样，用氯仿-甲醇-正己烷-甲酸(5∶1∶1∶0.1)进行展开，可观测到反应产物的出现，即在Rf＝0.4-0.5附近出现一个新的斑点，此斑点的Rf至于反应物莽草酸(Rf＝0.1)和棕榈酸(Rf＝0.8，碘薰法显色)有明显差异。注意待叔戊醇挥发后再展开，未挥发的叔戊醇会影响Rf值。
实例4，棕榈酰莽草酸粗品的制备
将500ml在实例3中获得的液体反应混合物小心倾倒入一预先干燥的500ml蒸馏烧瓶中，跟酶分离，酶可回收再用。将收集得到的液体置旋转蒸发仪上减压蒸馏回收溶剂。烧瓶中的残余溶剂和水分用氮气吹干，得到35.72g固体，为棕榈酰莽草酸，未反应的棕榈酸和莽草酸的混合物。
实例5，产物的纯化与结构确认
将实验4中得到的留在蒸馏烧瓶中的固体35.72g，然后将固体粉碎后上柱，用柱层析硅胶(200～300目) 分离。在一根φ40×500mm具塞砂芯过滤层析柱中上样，然后用己烷3个柱体积、乙醚2个柱体积(此时上样固体几乎消失)，氯仿-甲醇-己烷(5∶1∶4)2个柱体积、氯仿-甲醇(5∶1)2个柱体积，甲醇1个柱体积作为流动相，依次洗脱，用TLC跟踪监测流出液的组成，获得仅含有单一的反应产物组分的流出液。若上柱一次达不到纯化效果，可再上柱纯化一次，φ30×300mm具塞砂芯过滤层析柱，正己烷1个柱体积，氯仿甲醇(5∶1)2个柱体积，甲醇1个柱体积对含有单一的反产物组分的流出液进行溶剂回收，得到产物0.5328g，若产物呈淡黄色，可再-4℃下用0.5ml-1ml甲醇洗涤。经结构确认，该产物为5-棕榈酰酰莽草酸。其特征的理化及结构分析参数为：
m.p.115-116℃
IR(KBr，cm-1)：3353.53，2916.05，2849.45，1740.59，1695.36，1651.24.
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ(ppm)12.422(s，1H)，6.632(d，1H)，5.004(s，1H)，4.991(m，1H)，4.963(t，1H)，4.172(s，1H)，3.672(t，1H)，2.671(d，1H)，2.288(t，2H)，2.132(d，1H)，1.494(m，2H)，1.234(m，24H)，0.869(t，3H)
MS(m/z)：435.8(M++Na+)，411.7(M-1)。
实例6，5-棕榈酰酰莽草酸急性毒性试验
实验所用动物为清洁级ICR小白鼠，雌雄兼用，4周龄，体重23-25g，由扬州大学比较医学中心提供【许可证号：SCXK(苏)2007-0001】。实验结果如下：
表15-棕榈酰酰莽草酸对小鼠体重的影响
表2急性毒性实验结果
通过观察，给药后1h内小鼠活动均减少，4h后逐渐恢复正常活动。试验组7d内进食量逐渐增加，且小鼠食欲、精神、毛色均正常；7d后，脱颈处死，肉眼尸检未见心、肝、脾、肺、肾等主要脏器病变和中毒现象。观察期7d内每天称重，试验组小鼠的体重不断增加。研究结果表明，在5-棕榈酰酰莽草酸大剂量灌胃的情况下，未出现小鼠死亡，也未有明显毒性反应。说明其毒性很小，其最大安全剂量在1.2g/kg以上。
实例7，5-棕榈酰酰莽草酸药效试验：动静脉环路血栓
正常大鼠，雌雄各半，按表1随机分组，灌胃给药莽草酸水溶液和5-棕榈酰酰莽草酸水溶液(吐温10助溶，0.05ml/10ml)及对照组(等浓度吐温10溶液)，连续给药3d。末次给药后1h腹腔注射8％水合氯醛350mgkg-1麻醉，仰卧位固定，分离右侧颈总动脉和左侧颈外静脉。在10cm长的聚乙烯管中段放入一根提前称重的7号手术线(长约8cm)并充满生理盐水，其两端连接充满肝素的插管(长约3cm)，一端插入颈静脉，另一端插入颈总动脉。打开动脉夹后，形成体外环路血流。15min后中断血流，迅速取出血栓称重，该重 量减去丝线重量即得血栓湿重。
血栓抑制率：(空白组血栓湿重-给药组血栓湿重)/空白组血栓湿重
统计学处理：实验数据以x±s表示，用单因素方差分析判断差异的显著性。t1表示莽草酸和5-棕榈酰莽草酸与空白组之间的t检验结果，t2表示空白组和5-棕榈酰莽草酸与莽草酸之间的t检验结果。
表3血栓抑制率
方差分析，P＜0.05；与空白组比较**P＜0.01，*P＜0.05
由表3可知，5-棕榈酰酰莽草酸组和莽草酸组的血栓抑制率与对照组的差异具有显著性(P＜0.01)，5-棕榈酰酰莽草酸和莽草酸均能抑制血栓形成，增强其抗凝血功能。5-棕榈酰酰莽草酸血栓抑制率达12.9％，高于莽草酸的抑制率(12.5％)，但5-棕榈酰酰莽草酸组和莽草酸组之间差异不显著(P＞0.05)。
Claims (6)
1.一类5-位酰化莽草酸，其特征是化学式为
式中R＝H，R1＝直链烃基C1～C23，可以是饱和的或不饱和的。
2.权利要求1所述的5-位酰化莽草酸的制备方法，其特征是以莽草酸为底物，在脂肪酶Novozym435的催化下，在反应体系中，跟另一底物脂肪酸或脂肪酸甲酯、乙酯按照下面的反应方程式发生酯化反应或醇解反应制得：
式中R＝H；R1＝直链烃基C1～C23，可以是饱和的或不饱和的；R2＝H，烷基C1～C2；该方法由下列步骤组成：
(1)以脂肪酶Novozym435为催化剂，在由溶剂、反应物连同脂肪酶Novozym435一起构成的反应体系中，使莽草酸的5-羟基和脂肪酸或脂肪酸甲酯、乙酯发生酯化反应或醇解反应，生成5-位酰化的莽草酸，得到一个由反应物莽草酸、脂肪酸或脂肪酸甲酯、乙酯和反应产物5-位酰化的莽草酸以及水或相应的甲醇或乙醇构成的平衡混合物；
(2)对该平衡混合物进行分离提取，得到5-位酰化的莽草酸。
3.如权利要求2所述的5-位酰化莽草酸的制备方法，其特征是分离提取为萃取、结晶、柱层析、溶剂回收以及其他任何必要的从反应混合物中得到纯物质的操作过程。
4.如权利要求2所述的5-位酰化莽草酸的制备方法，其特征是所述的溶剂选自丙酮、叔戊醇、己烷、甲苯、离子液体、超临界流体、反应物本身以及其他任何可供脂肪酶在其中催化该反应进行的液体。
5.如权利要求2所述的5-位酰化莽草酸的制备方法，其特征是酯化反应或醇解反应，在-30-200℃，0.0001-0.5MPa的条件下进行。
6.权利要求1所述的5-位酰化莽草酸作为医疗用品中的活性成分、药物合成中间体或表面活性剂在医药、食品、日用化妆品领域中的应用。
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