CN101230001B - 3-位酰化莽草酸或莽草酸甲(乙)酯衍生物 - Google Patents

3-位酰化莽草酸或莽草酸甲(乙)酯衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明设计并合成3-位酰化莽草酸或莽草酸甲(乙)酯衍生物。莽草酸是一种具有生理活性的天然产物，有抗血栓和减轻局灶性脑缺血损伤的作用。但由于其极性大，口服不易吸收，因而合成其单酰化衍生物，改善其极性，增强其脂溶性和血脑屏障的穿透能力，便具有重要意义；3-位酰化莽草酸或莽草酸甲(乙)酯衍生物将是一类具有独特生理活性的化合物，将发展为一类新的药物。同时，3-位酰化莽草酸或莽草酸甲(乙)酯衍生物因在结构上完好保持莽草酸本身所具有的三个手性中心，是一种有用的手性药物合成的出发物和中间体。

Description

3-位酰化莽草酸或莽草酸甲(乙)酯衍生物
技术领域
本发明属于多羟基环己烯酸或其低碳醇酯中特定羟基上形成的酯类化合物，具体地讲是属于莽草酸或莽草酸甲(乙)酯的衍生物。
背景技术
莽草酸是一种从中药木兰科植物八角茴香中提取的具有生理活性的天然产物，有抗血栓和减轻局灶性脑缺血损伤的作用[1]。但由于其存在极性大，口服不易吸收，无法通过血脑屏障等缺点，在一定程度上限制了它作为药物的应用。为了解决这一问题，人们纷纷设法合成其衍生物，如三乙酰莽草酸[2-5]、异亚丙基莽草酸[6-11]等，意在改善其极性，增强其脂溶性和血脑屏障的穿透能力。
莽草酸中有三个手性羟基，选择性地只酰化其中的一个羟基，所得到的单酰化衍生物，其油水分配特性将与莽草酸本身，或其全酰化衍生物，或双酰化衍生物有显著的差异，这不仅对于研究结构与活性的关系，而且对于由此可提供有效的高活性抗血栓药物，都是很有意义的，将形成一类具有独特生理活性的化合物，发展为一类新的药物。同时，3-位酰化莽草酸或莽草酸甲(乙)酯衍生物因在结构上完好保持莽草酸本身所具有的三个手性中心，对于特定结构的手性药物或医药中间体的合成也是具有非常重要的意义的。
为此，本发明的目的是设计合成3-位酰化莽草酸或莽草酸甲(乙)酯衍生物。
参考文献：
[1]MA Yi(马怡)，Sun Jianning(孙建宁)，Xu Qiuping(徐秋萍).Inhibitory Effects of Shikimic Acid on PlateletAggragation and Blood Coagulation.(莽草酸对血小板聚集和凝血的抑制作用)，[J]药学学报，2000，35(1)：1-3
[2]CHONG Zhao-zhong(种兆忠)，XU Qiu-ping(徐秋萍)，SUN Jian-ning(孙建宁).Effects of triacetylshikimicacid on brain damage and blood rheology after focal cerebral ischemia in rats(三乙酰莽草酸对局灶性脑缺血后脑组织损伤和血液流变学的作用)，Chin Pharm(中国药学)，2000，35，(8)：520～523
[3]LI Xin-zhi(李欣志)，CHONG Zhao-zhong(种兆忠)，XU Qiu-ping(徐秋萍)，et al.Inhibitory effect oftriacetylshikimic acid on plasma contents of vasoactive substances and brain myeloperoxidase activity duringfocal cerebral is chemical reperfusion in rats(三乙酰莽草酸对大鼠局灶性脑缺血再灌注过程中血浆血管活性物质量和脑髓过氧化物酶活性的抑制作用).Chin J Pharmacol Toxicol(中国药理学与毒理学杂志).2006，20(1)：13～18
[4]HUANG Fengyang(黄丰阳)，Xu Qiuping(徐秋萍)，Sun Jianning(孙建宁)，et al.Inhibitory effects oftriacetylshikimic acid on platelet aggregation(三乙酰莽草酸对血小板聚集的抑制作用).ActaPharmaceutica Sinica(药学学报)，1999，34(5)：345～348
[5]CHONG Zhao-Zhong(种兆忠)，SUN Jian-Ning(孙建宁)，XU Qiu-Ping(徐秋萍).Effects oftriacetylshikimicacid on reperfusion induced brain damage and blood rheological changes of rats subjected to focal cerebralischemia(三乙酰莽草酸对局灶性脑缺血再灌注后脑组织损伤和血液流变学的作用)Chin J PharmacolToxicol.(中国药理学与毒理学杂志)，2001，15(1)：1～5
[6]WANG Hong-tao(王宏涛)，JIN Hong-tao(靳洪涛)，SUN Jian-ning(孙建宁)，et al.Experimental studies onthe anti-thrombosis effect of 3，4-oxo-isopropylidene-shikimic acid.(异亚丙基莽草酸抗血栓作用的实验研究)。Acta Pharmaceutica Sinica(药学学报)，2002，37(4)：245～248
[7]MA Yi(马怡)，Sun Jianning(孙建宁)，Xu Qiuping(徐秋萍)，et al.Effects of3，4-oxo-isopropylidene-shikimic acid on the PGI2 Release in Vascular Endothelial Cell(异亚丙基莽草酸对血管内皮细胞释放前列环素的影响).Journal ofBeijing University of TCM(北京中医药大学学报)，2003，26(4)：25～27
[8]WANG Hong-Tao(王宏涛)，SUN Jian-Ning(孙建宁)，XU Qiu-Ping(徐秋萍)，et al.Effect of3，4-oxo-isopropylidene-shikimic acid on free radical metabolism in the brain issue of rats subjected tomiddle cerebral artery thrombosis(异亚丙基莽草酸对大脑中动脉栓塞大鼠脑组织自由基代谢的影响).Chinese Pharmacological Bulletin(中国药理学通报)，2002，18(5)：569～571
[9]WANG Hong-Tao(王宏涛)，SUN Jian-Ning(孙建宁)，XU Qiu-Ping(徐秋萍)，et al.Effect of3，4-oxo-isopropylidene shikimic acid on brain edema and energy metabolism in rats subjected to middlecerebral artery thrombosis(异亚丙基莽草酸对大脑中动脉栓塞大鼠脑含水量和能量代谢的影响)。ChinJ Pharmacol Toxicol.(中国药理学与毒理学杂志)，2002，16(4)：270～272
[10]MA Yi(马怡)，SUN Jian-ning(孙建宁)，XU Qiu-ping(徐秋萍)，et al.Protective effect of3，4-oxo-isopropylidene-shikimic acid on vascular endothelial cell injured by hydrogen peroxide(异亚丙基莽草酸对H2O2损伤血管内皮细胞的保护作用).Acta Pharmaceutica Sinica(中国药学)，2005，40(13)：897～899
[11]ZHANGGui-yan(张桂燕)，MAHong-fei(马红飞)，LI Shu-zhi(李淑芝)，et al.Studies on determinationof 3，4-o-isopropylidene-shikimic acid by HPLC and its stability in Kangshunsu tablet(异亚丙基莽草酸原料及其制剂抗栓素片的含量及稳定性研究).Chin Pharm(药学学报)，1990，25(1)：1020～1022
发明内容
本发明是首次提供一类3-位酰化莽草酸或莽草酸甲(乙)酯的衍生物，其化学式表示如下：
Figure S2007101915633D00021
式中
  R＝  H  烷基C1～C2
  R1＝  直链烃基C1～C23，可以是饱和的或不饱和的。  直链烃基C15，C19～C23，可以是饱和的或不饱和的。
本发明3-位酰化莽草酸或莽草酸甲(乙)酯的衍生物的合成方法如下面反应式所示：
式中
  R＝  H   烷基C1～C2
  R1＝  直链烃基C1～C23，可以是饱和的或不饱和的。   直链烃基C15，C19～C23，可以是饱和的或不饱和的。
R2＝H，烷基C1～C2，可以是饱和的或不饱和的。
该方法由下列步骤组成：
(1)以脂肪酶为催化剂，在特定的反应体系中，使莽草酸或莽草酸甲(乙)酯的3-羟基和脂肪酸或其低碳醇酯(如脂肪酸甲酯、乙酯、乙烯酯)发生酯化反应或醇解反应，生成3-位酰化的莽草酸或莽草酸甲(乙)酯，得到一个由反应物莽草酸或莽草酸甲(乙)酯、脂肪酸或其低碳醇酯(如脂肪酸甲酯、乙酯、乙烯酯)和反应产物3-位酰化的莽草酸或莽草酸甲(乙)酯以及水或相应的低碳醇(如甲醇、乙醇)构成的平衡混合物。
(2)对该平衡混合物进行分离提取，得到3-位酰化的莽草酸或莽草酸甲(乙)酯。
所宣称的脂肪酶，系指Novozym435，胰脂肪酶等市场上可以买到的常见脂肪酶品种。
所宣称的反应体系系指由溶剂、反应物连同脂肪酶一起构成的混合物。
所宣称的酯化反应或醇解反应系指反应体系在一定的温度、压力下，利用脂肪酶，催化底物发生化学变化生成反应产物的过程。
所宣称的分离提取为萃取、结晶、柱层析、溶剂回收等从反应混合物中得到纯物质的操作过程。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面以实施例说明之，但并不限止本发明的内容。
实例1，莽草酸酶促酰化合成
在一个500ml具塞三角瓶中加入1g莽草酸和200g 25％的油酸(市售工业级)叔戊醇溶液，然后放入恒温空气浴振荡器中加热，使物料达到55℃，然后加入Novozym 435 10g，让体系反应20hrs，得到反应混合物。该混合物经HPLC-MS分析检测，发现有油酸、亚油酸、棕榈油酸、花生酸等一系列脂肪酸的莽草酸单酰化产物生成。相应的分子离子峰分别为：
单油酰莽草酸：     MS(m/z)：461(M+Na+)，437(M-1)。
单亚油酰莽草酸：   MS(m/z)：459(M+Na+)，435(M-1)。
单棕榈油酰莽草酸： MS(m/z)：433(M+Na+)，409(M-1)。
单花生酰莽草酸：   MS(m/z)：467(M+Na+)，491(M-1)。
实例2，月桂酰莽草酸甲酯的酶促合成
在一个500ml具塞三角瓶中加入1g莽草酸甲酯和200g 25％的月桂酸乙酯叔戊醇溶液，然后放入恒温空气浴振荡器中加热，使物料达到55℃，然后加入Novozym 435 10g，让体系反应20hrs，得到反应混合物。用TLC法检测，在硅胶GF254板上点样，用氯仿-甲醇-正己烷-甲酸(5∶1∶1∶0.1)进行展开，可观测到反应产物的出现，即在Rf＝0.4-0.5附近出现一个新的斑点，此斑点的Rf值与反应物莽草酸甲酯(Rf＝0.35)和月桂酸乙酯(Rf＝0.8，碘薰法显色)有明显差异。注意待叔戊醇挥发后再展开，未挥发的叔戊醇会影响Rf值。混合物经HPLC-MS分析检测，反应体系中主要含两种物质：单月桂酰莽草酸甲酯和月桂酸乙酯。其中单月桂酰莽草酸甲酯的分子离子峰为：
MS(m/z)：393(M++Na+)，369(M-1)。
实例3，棕榈酰莽草酸的酶促合成
在一个500ml具塞三角瓶中加入1g莽草酸和200g 25％的棕榈酸叔戊醇溶液，然后放入恒温空气浴振荡器中加热，使物料达到55℃，然后加入Novozym 435 10g，让体系反应20hrs，得到反应混合物。用TLC法检测，在硅胶GF254板上点样，用氯仿-甲醇-正己烷-甲酸(5∶1∶1∶0.1)进行展开，可观测到反应产物的出现，即在Rf＝0.4-0.5附近出现一个新的斑点，此斑点的Rf至于反应物莽草酸(Rf＝0.1)和棕榈酸(Rf＝0.8，碘薰法显色)有明显差异。注意待叔戊醇挥发后再展开，未挥发的叔戊醇会影响Rf值。
实例4，棕榈酰莽草酸粗品的制备
将500ml在实例3中获得的液体反应混合物小心倾倒入一预先干燥的500ml蒸馏烧瓶中，跟酶分离，酶可回收再用。将收集得到的液体置旋转蒸发仪上减压蒸馏回收溶剂。烧瓶中的残余溶剂和水分用氮气吹干，得到35.72g固体，为棕榈酰莽草酸，未反应的棕榈酸和莽草酸的混合物。
实例5，产物的纯化与结构确认
将实验4中得到的留在蒸馏烧瓶中的固体35.72g，然后将固体粉碎后上柱，用柱层析硅胶(200～300目)分离。在一根φ40×500mm具塞砂芯过滤层析柱中上样，然后用己烷3个柱体积、乙醚2个柱体积(此时上样固体几乎消失)，氯仿-甲醇-己烷(5∶1∶4)2个柱体积、氯仿-甲醇(5∶1)2个柱体积，甲醇1个柱体积作为流动相，依次洗脱，用TLC跟踪监测流出液的组成，获得仅含有单一的反应产物组分的流出液。若上柱一次达不到纯化效果，可再上柱纯化一次，φ30×300mm具塞砂芯过滤层析柱，正己烷1个柱体积，氯仿甲醇(5∶1)2个柱体积，甲醇1个柱体积对含有单一的反产物组分的流出液进行溶剂回收，得到产物0.5328g，若产物呈淡黄色，可再-4℃下用0.5ml-1ml甲醇洗涤。经结构确认，该产物为3-棕榈酰莽草酸。其特征的理化及结构分析参数为：
m.p.89-90℃
[α]D＝79.86°(c＝0.00611g/ml，CH3OH)
IR(KBr，cm-1)：3353.53，2916.05，2849.45，1740.59，1695.36，1651.24.
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)6.885(d，1H)，4.12(m，1H)，4.02(t，1H)，3.65(m，3H)，0.90(d，3H)，0.90(d，3H)
13C NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)174.123，170.004(C7+C8)，134.425，132.695(C1+C2)，71.754(C4)，68.573(C5)，67.495(C3)，32.364，34.621(C9+C21)，25.327(C10)，23.143(C22)，29.959(C13+C14+C15+C16+C17+C18+C19+C20)，30.165(C6)，29.593，28.992(C11+C12)，14.567(C23)
MS(m/z)：435.8(M++Na+)，411.7(M-1)。
Figure S2007101915633D00041
实例6，3-棕榈酰莽草酸急性毒性试验
实验所用动物为清洁级ICR小白鼠，雌雄兼用，4周龄，体重23-25g，由扬州大学比较医学中心提供【许可证号：SCXK(苏)2007-0001】。实验结果如下：
  表1 3-棕榈酰莽草酸对小鼠体重的影响
  天数/组别   空白对照   试验组
  0d1d2d3d4d5d6d7d   23.6g24.6g25.5g27.5g28.0g28.5g28.5g29.0g   23.624.224.826.527.027.427.428.2
                            表2急性毒性实验结果
  组别   小鼠数量   给药剂量   一周体重增长   增长率   死亡数
  空白对照试验组   1010   0.5ml/只1200mg/kg   5.4g4.6g   22.9％19.5％   00
通过观察，给药后1h内小鼠活动均减少，4h后逐渐恢复正常活动。试验组7d内进食量逐渐增加，且小鼠食欲、精神、毛色均正常；7d后，脱颈处死，肉眼尸检未见心、肝、脾、肺、肾等主要脏器病变和中毒现象。观察期7d内每天称重，试验组小鼠的体重不断增加。研究结果表明，在3-棕榈酰莽草酸大剂量灌胃的情况下，未出现小鼠死亡，也未有明显毒性反应。说明其毒性很小，其最大安全剂量在1.2g/kg以上。
实例7，3-棕榈酰莽草酸药效试验：动静脉环路血栓
正常大鼠，雌雄各半，按表1随机分组，灌胃给药莽草酸水溶液和3-棕榈酰莽草酸水溶液(吐温10助溶，0.05ml/10ml)及对照组(等浓度吐温10溶液)，连续给药3d。末次给药后1h腹腔注射8％水合氯醛350mgkg-1麻醉，仰卧位固定，分离右侧颈总动脉和左侧颈外静脉。在10cm长的聚乙烯管中段放入一根提前称重的7号手术线(长约8cm)并充满生理盐水，其两端连接充满肝素的插管(长约3cm)，一端插入颈静脉，另一端插入颈总动脉。打开动脉夹后，形成体外环路血流。15min后中断血流，迅速取出血栓称重，该重量减去丝线重量即得血栓湿重。
血栓抑制率：(空白组血栓湿重-给药组血栓湿重)/空白组血栓湿重
统计学处理：实验数据以
Figure S2007101915633D00051
表示，用单因素方差分析判断差异的显著性。t1表示莽草酸和3-棕榈酰莽草酸与空白组之间的t检验结果，t2表示空白组和3-棕榈酰莽草酸与莽草酸之间的t检验结果。
                                表3血栓抑制率
  组别   n   剂量/mol·kg-1   血栓湿重/体重×100   血栓抑制率/％   t1   t2
  空白莽草酸棕榈酰莽草酸   468 5.75*10-47.24*10-4   11.914±0.24110.421±0.758**10.372±0.801**   -12.512.9   -0.0050.003   0.0030.900
方差分析，P＜0.05；与空白组比较**P＜0.01，*P＜0.05
由表3可知，3-棕榈酰莽草酸组和莽草酸组的血栓抑制率与对照组的差异具有显著性(P＜0.01)，3-棕榈酰莽草酸和莽草酸均能抑制血栓形成，增强其抗凝血功能。3-棕榈酰莽草酸血栓抑制率达12.9％，高于莽草酸的抑制率(12.5％)，但3-棕榈酰莽草酸组和莽草酸组之间差异不显著(P＞0.05)。

Claims (2)

1.棕榈酰莽草酸，其特征是化学式为
Figure FSB00000628026400011
式中R＝H，R1＝CH3(CH2)14。
2.权利要求1所述棕榈酰莽草酸的合成方法，其特征是：在一个500ml具塞三角瓶中加入1g莽草酸和200g 25％的棕榈酸叔戊醇溶液，然后放入恒温空气浴振荡器中加热，使物料达到55℃，然后加入Novozym435 10g，让体系反应20hrs，得到反应混合物，用TLC法检测，在硅胶GF254板上点样，用比例为5∶1∶1∶0.1的氯仿-甲醇-正己烷-甲酸进行展开，观测到反应产物的出现，在Rf＝0.4-0.5附近出现一个新的斑点。 
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