CN101272986A - 改性蒙脱石及其制备方法和其应用 - Google Patents

改性蒙脱石及其制备方法和其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN101272986A
CN101272986A CNA2006800282478A CN200680028247A CN101272986A CN 101272986 A CN101272986 A CN 101272986A CN A2006800282478 A CNA2006800282478 A CN A2006800282478A CN 200680028247 A CN200680028247 A CN 200680028247A CN 101272986 A CN101272986 A CN 101272986A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
montmorillonite
sodium
layer
modified
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2006800282478A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100513311C (zh
Inventor
吕光烈
郑海辉
胡秀荣
夏志国
陈绩馨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Qianyuan hailisheng Pharmaceutical Co.,Ltd.
Original Assignee
Zhejiag Hailisheng Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiag Hailisheng Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Zhejiag Hailisheng Pharmaceutical Co Ltd
Priority claimed from PCT/CN2006/002966 external-priority patent/WO2007051427A1/zh
Publication of CN101272986A publication Critical patent/CN101272986A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100513311C publication Critical patent/CN100513311C/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Landscapes

  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)

Abstract

本发明涉及一种无机药物,特别是涉及改性蒙脱石及其制备方法和其应用。所述的改性蒙脱石是指不破坏天然蒙脱石的二八面体层结构和不改变其基本化学组成,而通过改变二八面体层堆叠而成的微观结构,降低堆叠层的厚度,暴露和增加蒙脱石的端面电荷和层间电荷,使其具有更低的C轴有序度。从而大大强化蒙脱石已有的医疗用途,特别是对慢性萎缩性胃炎的逆转治疗作用。本发明还公开了含有改性蒙脱石的药物组合物,以及天然蒙脱石对慢性萎缩性胃炎的逆转治疗作用。

Description

改性蒙脱石及其制备方法和其应用
技术领域
本发明涉及一种无机药物,特别是涉及改性蒙脱石、改性钠基蒙脱石及其制备方法和其应用。
背景技术
慢性萎缩性胃炎(Chronic Atrophic Gastritis,CAG)是一种常见的、较顽固的消化系统疾病,在一般人群中的发病率可达7.5-13.8%,我国约有一亿五千万慢性萎缩性胃炎患者。CAG也是公认的胃癌前期病变,其癌病率最高达10%左右,尤其与肠型胃癌的发生率显著相关,WHO早已将其列为胃癌的前期状态,并已将其列为胃癌的I级预防。
CAG的病因复杂,幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori,HP)、胆汁、酗酒和非甾体抗炎药等均是常见致病因素。我国医学将CAG归于“胃脘痛”、“嘈杂”、“痞满”等范畴,通常分为脾虚、湿困和肝郁型等三种类型,其中以脾虚型最为常见。但目前还没有发现有效阻断慢性萎缩性胃炎的治疗手段,更没有发现对慢性萎缩性胃炎具有逆转作用的治疗手段。
天然蒙脱石是具有二八面体层纹状结构和层间非均匀性电荷分布的硅酸盐类矿物,由二个共顶联接的硅氧四面体片中夹一个共边连接的铝氧八面体所组成的结构单位层,并由结构单元层重复堆迭而成的晶体。结构中铝对硅和镁对铝的随机取代,使其带有负电性,并由驻住在层间的可交换水合阳离子予以补偿,以达到电平衡。
蒙脱石的基本化学组成为硅酸盐或铝硅酸盐,外观呈土状,具滑腻感,并具有多变的化学活性,具有强烈的吸水性和膨胀性,遇水后膨胀、分散和悬浮,并在层与层之间形成细微的缝隙;在水溶液中呈悬浮状态和胶凝状态,可吸附消化道内的多种内、外源性致病因子,并使致病因子随消化道自身蠕动而排出,可作为消化道的病原清除剂,且不被消化道所吸收,不进入血液循环,对人体无毒性。另外,蒙脱石层间的水合阳离子具有可交换性,且其离子交换不易受介质酸碱度的影响,且蒙脱石可以鳌合消化道内的胆酸、胆盐,对病毒、细菌及其产生的毒素、气体及内源性毒素等具有极强的固定、抑制作用,可使上述致病原失去致病力;并对消化道粘膜具有很强的覆盖保护能力,具有修复、提高粘膜屏障对攻击因子的防御功能,平衡菌群和局部止痛止血作用。2003年2月10日《日刊工业新闻》报道,日本杏林大学讲师宫泽博的体外试验结果显示:蒙脱石具有吸附过敏源,具有抗过敏作用,且其吸附能力比活性炭高1倍。
蒙脱石安全无毒,对人、畜和植物无毒害和腐蚀作用,对人体皮肤无刺激,对神经、呼吸系统无影响,已作为婴幼儿腹泻治疗的首选药物和用作医药载体,并在制药领域具有多种用途,如口服蒙脱石可用于治疗甲状腺功能亢进、慢性肾功能衰竭、消除口腔异味、腹泻和消化道溃疡等病症。
蒙脱石能与多种有机化合物形成复合体,其制品在流变性、触变性、表面特性及晶体结构等方面显示一系列特性,已具有多种工业用途。如在石油工业中用作钻探泥浆,铸造工业中用作型砂和矿粉的成球粘结剂,纺织工业用作浆料;其矿物单体用作生产药品和调配处方的赋形剂,如药剂辅料、载体、缓释剂或控释剂等,以提高药物的稳定性,并起到缓释或控释药物的作用,并降低治疗药物的毒副作用,减少用药剂量,增强药物的药理活性;调节药物在体内的释放速度,达到控释或缓释的作用;减少对胃肠道的刺激等毒副作用。
发明内容
天然蒙脱石是由硅氧四面体片和铝氧八面体片组成的二八面体层状硅酸盐粘土矿物,铝和镁对结构中硅和铝的随机取代造成其电荷不平衡,而赋予其遇水特有的膨胀、吸附、带电和离子交换特性。天然蒙脱石在电荷量大小、电荷分布、层间阳离子种类上存在的差异,使其表现在水中的水化膨胀、分散等物化性质差异悬殊,并表现不同的药理作用。
本发明的目的一是提供一种对消化道疾患具有治疗作用的改性蒙脱石,所述的改性蒙脱石是指不破坏天然蒙脱石的二八面体层结构和不改变其基本化学组成,而通过改变二八面体堆叠层的微观结构,使其堆叠层变薄,暴露和增加其端面电荷和层间电荷,且具有更低的C轴有序度。
本发明所述的C轴有序度是指蒙脱石的X衍射图中d值为12-
Figure A20068002824700111
的001衍射峰计算出来的晶粒尺寸。
本发明所述的晶粒尺寸,又称相干畴尺寸,可用以衡量蒙脱石的有序度,晶粒尺寸越大,有序度越高,反之,有序度越低。
通常未改性蒙脱石的晶粒由10-15个二八面体堆叠层组成,厚度为15-23nm,而改性蒙脱石的晶粒由2-10个二八面体堆叠层组成,厚度为2-15nm,或2-9个二八面体堆叠层组成,厚度为2-13.5nm,或由2-8个二八面体堆叠层组成,厚度为2-12nm;或由2-7个二八面体堆叠层组成,厚度为2-10.5nm,或由2-6个二八面体堆叠层组成,厚度为2-9nm,或2-5个二八面体堆叠层组成,厚度为2-7.5nm,或由2-4个二八面体堆叠层组成,厚度为2-6nm;或由2-3个二八面体堆叠层组成,厚度为2-4.5nm;或由3-10个二八面体堆叠层组成,厚度为3-15nm,或3-9个二八面体堆叠层组成,厚度为3-13.5nm,或由3-8个二八面体堆叠层组成,厚度为3-12nm;或由3-7个二八面体堆叠层组成,厚度为3-10.5nm,或由3-6个二八面体堆叠层组成,厚度为3-9nm,或3-5个二八面体堆叠层组成,厚度为3-7.5nm,或由3-4个二八面体堆叠层组成,厚度为3-6nm;或由4-10个二八面体堆叠层组成,厚度为4-15nm,或由4-9个二八面体堆叠层组成,厚度为4-13.5nm,或由4-8个二八面体堆叠层组成,厚度为4-12nm,或由4-7个二八面体堆叠层组成,厚度为4-10.5nm,或由4-6个二八面体堆叠层组成,厚度为4-9nm,或由4-5个二八面体堆叠层组成,厚度为4-7.5nm;或由5-10个二八面体堆叠层组成,厚度为5-15nm,或由5-9个二八面体堆叠层组成,厚度为5-13.5nm,或由5-8个二八面体堆叠层组成,厚度为5-12nm,或由5-7个二八面体堆叠层组成,厚度为5-10.5nm,或由5-6个二八面体堆叠层组成,厚度为5-9nm;或由6-10个二八面体堆叠层组成,厚度为6-15nm,或由6-9个二八面体堆叠层组成,厚度为6-13.5nm,或由6-8个二八面体堆叠层组成,厚度为6-12nm,或由6-7个二八面体堆叠层组成,厚度为6-10.5nm;或由7-10个二八面体堆叠层组成,厚度为7-15nm,或由7-9个二八面体堆叠层组成,厚度为7-13.5nm,或由7-8个二八面体堆叠层组成,厚度为7-12nm;或由8-10个二八面体堆叠层组成,厚度为8-15nm,或由8-9个二八面体堆叠层组成,厚度为8-13.5nm;或由9-10个二八面体堆叠层组成,厚度为9-15nm。可见,本发明的改性蒙脱石具有比天然蒙脱石更薄的堆叠层、端面更丰富,经水化膨胀后,可形成更多的“车厢式”胶粒,可在更低浓度下产生触变性。
此外,改性蒙脱石不仅比天然蒙脱石具有更薄的堆叠层片、端面更丰富,且其层间电荷和端面电荷也大幅增加,因而,极大强化了天然蒙脱石的医药功能。所述的蒙脱石的总电荷由其层电荷和可变电荷两部分叠加而成。
本发明所述层电荷又称“永久电荷”或“层间电荷”,源于Al3+对硅氧四面体中Si4+和Mg2+、Fe2+对铝氧八面体中Al3+的同晶取代造成的电荷不平衡。
本发明所述的可变电荷又称“端面电荷”或“可变负电荷”,源于晶体中OH-基团在碱性介质中H+的解离,水化分散后四面体中Si-O,八面体中Al-O、Al-OH化学键的断键暴露,晶格表面Al3+等离子的解离。
蒙脱石的带电量测定方法分为两大类:一类是基于蒙脱石的晶体结构,从其化学组成推算的结构式以计算其带电量,可获得电荷总量和电荷在四面体和八面体片中的分布状况,称为化学组成结构计算法;第二类是基于蒙脱石层间水合阳离子具有可交换特性的阳离子交换容量法和碳原子数不同的系列烷基铵交换法。阳离子交换容量法不仅可以交换层间水合阳离子,还可被带负电的端面吸附,所测得的电荷量是层间负电荷与端面负电荷之和;系列直链烷基铵法只对层间可交换水合阳离子及其数目敏感,用于测定层间电荷量及其分布状况。
目前,常用的测定蒙脱石电荷密度和电荷分布的方法包括:
1.化学组成结构计算法:用硅酸盐全分析法测定提纯后蒙脱石化学组成(主要是SiO2、Al2O3、MgO、Fe2O3)的原子比,再按双八面体结构通式(E0.33){[Al2-x-y,MgxFey](Si4-zAlz)}O10(OH)2.nH2O中负电荷总量与正电荷总量(层间、八面体和四面体三个位置阳离子总数)平衡的原则,归化成原子数,分配到四面体片和八面体片,其阴阳离子差值之和,即为蒙脱石半晶胞总电荷密度值。层间可交换离子的电荷由阳离子交换容量法测得的Ca2+、Mg2+、Na+、K+之和获得。
2.阳离子交换容量(CEC)法:用氯化钴氨离子交换法测定提纯样中的阳离子交换总量,等离子发射光谱法测定其中的Ca2+、Mg2+、Na+、K+分量。
3.直链烷基铵正离子交换法:蒙脱石矿样经钠化、除有机质处理后与C6-C18直链烷基铵氯化物进行交换反应后,用95%的乙醇洗去多余的烷基铵氯化物,真空干燥,加SiO2作内标,用X射线衍射法在2θ为2-30°范围测定001衍射位置d001,绘制d001与碳原子数NC的关系图,用MCEwan随机混层函数关系式计算单层向双层过渡各点双层改变比例,绘制层电荷密度分布直方图,获得半晶胞层荷分布和平均值。
4.端面可变电荷测定法:基于蒙脱石端面电荷在不同pH条件下可变的特性,用氯化钴氨离子交换法测定不同pH范围的阳离子交换容量(CEC),绘制CEC-pH曲线,从中计算出端面电荷量。
本发明采用直链烷基铵正离子交换法来测定蒙脱石的层电荷密度和电荷分布,采用阳离子交换容量法测定蒙脱石的可变电荷和层电荷。
天然蒙脱石的层电荷一般在0.30-0.40eq/[(Si,Al)4O10],可变电荷0.0072-0.058eq/[(Si,Al)4O10]。
进一步,限定本发明改性蒙脱石的层间电荷不低于0.31eq/[(Si,Al)4O10],优选不低于0.34eq/[(Si,Al)4O10],更优选不低于0.40eq/[(Si,Al)4O10],最优选不低于0.43eq/[(Si,Al)4O10]。
进一步,限定本发明的改性蒙脱石可变电荷不低于0.058eq/[(Si,Al)4O10],优选不低于0.08eq/[(Si,Al)4O10],更优选不低于0.10eq/[(Si,Al)4O10],最优选不低于0.12eq/[(Si,Al)4O10]。
本发明所述的C轴有序度是显示蒙脱石单元结构层叠置状态和其分散、粘度、胶体性能的重要参数。C轴方向的无序主要是层堆叠引起的无序,与端面电荷(可变电荷)密切相关。本发明的改性蒙脱石的C轴晶粒尺寸小,有序度低,可变负电荷大,其001衍射峰宽化弥散,其相干畴尺寸选自2-10层、2-9层、2-8层、2-7层、2-6层、2-5层、2-4层、2-3层、3-10层、3-9层、3-8层、3-7层、3-6层、3-5层、3-4层、4-10层、4-9层、4-8层、4-7层、4-6层、4-5层、5-10层、5-9层、5-8层、5-7层、5-6层、6-10层、6-9层、6-8层、6-7层、7-10层、7-9层、7-8层、8-10层、8-9层或9-10层;而天然蒙脱石的C轴晶粒尺寸大,有序度高,可变负电荷小,001衍射峰宽化小,其相干畴尺寸达10-15层。
早在1974年,托雷志(Thorez)就根据定向甘油饱和样品,提出测量001衍射峰的峰高P,峰前谷V,并用V/P值来度量C轴有序度。V/P值越大,C轴有序度越高,反之则低。
蒙脱石是呈膺六方晶状结构、结构不甚完整的片层状铝硅酸盐矿物,其单元结构层常随机地以60°旋转或“湍流”状不规则堆叠,即蒙脱石是具有湍流结构、晶体薄而细小、结构无序的矿物。八面体中核心阳离子Al3+被不同离子半径的Mg2+、Fe2+、Fe3+的同晶置换以及空位的存在造成八面体畸变,共用棱缩短与拉长,八面体倾斜,迫使四面体片旋转、伸长、歪扭甚至断键,导致了结构上的无序。这种微结构特征的差异造成了蒙脱石矿在吸附性能、胶体性能、电荷密度、电荷分布和应用性能上的差异。此外,单个蒙脱石层状晶粒的底面部分呈负电,边缘因介质pH的变化可呈负电性与正电性,而带电性与其在水中的胶体性能相关。蒙脱石层状晶粒的厚度与宽度大小由其基本结构单元晶胞沿片层a、b轴方向延伸排列和垂直片层C轴方向堆叠的有序度所决定。而a、b轴有序度能显示蒙脱石晶体的畸变、缺陷、断裂的程度,a、b轴有序度越低,其化学活性越大。南京地矿所在八十年代末曾研究过100衍射(按过去单斜晶胞划分是020衍射)峰的高(h)和2/3峰宽(W)之比值h/W来度量b轴有序度,其值越大,有序度越高,但因有干扰因素,其峰型极不对称,易失真。
本发明采用宽化峰Fourier分析及全图拟合结构分析方法,并用晶粒尺寸作为表征结构有序度的指标,研究蒙脱石的C轴有序度。
另外,本发明的改性蒙脱石具有低电荷层、层电荷分布不均匀等特点,出现随机间层矿物部分有序堆叠结构,又称“超结构(superstructure)”,表现在其X射线衍射谱的低角度区域出现由多个结构层构成的周期性单元的一个衍射峰,所述结构层选自2-10层、2-9层、2-8层、2-7层、2-6层、2-5层、2-4层、2-3层、3-10层、3-9层、3-8层、3-7层、3-6层、3-5层、3-4层、4-10层、4-9层、4-8层、4-7层、4-6层、4-5层、5-10层、5-9层、5-8层、5-7层、5-6层、6-10层、6-9层、6-8层、6-7层、7-10层、7-9层、7-8层、8-10层、8-9层或9-10层。“超结构”的出现与结构层的“膨胀-坍塌-膨胀(expanded-Collapsed-expanded)”有关,因为在蒙脱石的堆叠层间共有四种作用力:①带负电的层与其层间阳离子间的吸引力;②范德华力;③层间阳离子间的排斥力;④相邻层之间的排斥力。当层间负电荷密度较小时,层间吸引力起主导作用,而使驻住在其间的层间水合阳离子迁移至相邻层,并在层与层之间进行离子的重新“分配”,导致层间离子迁移层的“塌坍”,而迁入阳离子的相邻层因其阳离子数增加而引起层的“膨胀”,从而形成较为有序的“膨胀-坍塌-膨胀”层构成的“超结构”,而在X射线衍射谱的低角度区域出现衍射峰的d值。坍塌层因无阳离子,层厚约为
Figure A20068002824700151
而相邻层因阳离子的迁入引起层的膨胀引起层间距的略为增大,层厚的增加幅度与迁入阳离子的种类和数量有关。水化阳离子为钙时,其结构层厚度为
Figure A20068002824700152
左右,水化阳离子为钠时,其结构层的厚度在左右。因此,可从001衍射峰的d值和超结构衍射峰的d值推测超结构的层数。同时超结构中层的堆叠又是无序的,“坍塌”层在其中的排列位置也是随机的,可以在周期结构的任何位置,正是这种周期内的随机性堆叠结构使得其在X射线衍射图中只出现一级衍射,而不出现二级、三级衍射。
超结构形成的几率与层间电荷分布层间阳离子的类型有关。层间低电荷密度层越多、分布越不匀匀,出现的几率越高;层间阳离子的种类不同,其迁移的难易程度也不同。虽然层间阳离子的迁移形成“超结构”,但总的层间负电荷密度及分布保持不变,仅是层间阳离子的分布发生变化。
进一步,本发明的改性蒙脱石选自改性钠基蒙脱石、改性钠钙基蒙脱石、改性氢基蒙脱石、改性镁基蒙脱石或改性钙基蒙脱石,优选为改性钠基蒙脱石。
本发明所述的“改性钠基蒙脱石”又称“钠型改性蒙脱石”、“改性钠质蒙脱石”、“钠基改性蒙脱石”或“钠化改性蒙脱石”,是指改性蒙脱石的层间可交换性阳离子主要为钠离子的改性蒙脱石。
本发明所述的“改性钠钙基蒙脱石”又称“钠钙型改性蒙脱石”、“改性钠钙质蒙脱石”、“钠钙基改性蒙脱石”或“钠钙化改性蒙脱石”,是指改性蒙脱石的层间可交换性阳离子主要为钠离子和钙离子的改性蒙脱石。
本发明所述的“改性氢基蒙脱石”又称“氢基改性蒙脱石”、“改性氢质蒙脱石”、“氢基型改性蒙脱石”或“氢基化改性蒙脱石”,是指改性蒙脱石的层间可交换性阳离子主要为氢离子的改性蒙脱石。
本发明所述的“改性镁基蒙脱石”又称“镁基改性蒙脱石”、“改性镁质蒙脱石”、“镁型改性蒙脱石”或“镁化改性蒙脱石”,是指改性蒙脱石的层间可交换性阳离子主要为镁离子的改性蒙脱石。
本发明所述的“改性钙基蒙脱石”又称“钙基改性蒙脱石”、“钙型改性蒙脱石”、“改性钙质蒙脱石”或“钙化改性蒙脱石”,是指改性蒙脱石的层间可交换性阳离子主要为钙离子的改性蒙脱石。
改性蒙脱石的层片变薄,端面电荷(可变电荷)增加,其水化膨胀后可以形成更多的带正电的层片端面,并与带负电的层片中间相互连接的车厢式结构,提高其凝胶、触变和水化性。另外,改性蒙脱石的层电荷增加(永久电荷)增加,层片变薄,层间阳离子由水合氢离子或钠化水合离子发生层间水合离子迁移,使其电荷分布范围变宽。因此,本发明的改性蒙脱石较天然蒙脱石具有更好的水化膨胀性,可提高蒙脱石在水中的剥片分离,增加层面与边缘构成的“车厢式”结构,形成的凝胶粒子数增多,暴露更多的微观电荷,具有更好的膨胀性、吸附力、更高的阳离子交换容量、更宽的电荷分布,因而,极大改善和提高了天然蒙脱石的药理活性。
进一步,由于钠基蒙脱石较钙基蒙脱石的物理化学性能和工艺技术性能优越,如吸水速度慢,但吸水率和膨胀倍数大,胶体性能好;阳离子交换量大;在水中的分散性好。另外,钠基蒙脱石可以分离成单个晶胞,其胶质价高,且其胶体悬浮液的触变性、粘度、润滑性好、pH高,热稳定性好,在较高的温度下保持其膨胀性能和一定的阳离子交换量,并有较强的粘结性和较高的可塑性。可见,钠基蒙脱石在膨胀性、吸附力、阳离子交换容量、电荷分布等方面较其他蒙脱石(如钙基蒙脱石、钠钙基蒙脱石、氢基蒙脱石、镁基蒙脱石)更为优越,具有更好的药理活性。
本发明所述CEC是指粘土矿物(如蒙脱石)吸附交换阳离子的数量,包括交换性盐基和交换性氢,其单位为mmol/100g。CEC的大小直接与粘土矿物(如蒙脱石)的纯度、水化、膨胀、带电性相关,是表征、判断其性质、用途的重要指标。
目前测定阳离子交换容量的方法主要有NH4+交换法(醋酸铵淋洗法等)、Mg2+交换法(氧化镁浸提法)、Na+交换法(醋酸钠淋洗法)等,即用中性盐淋洗矿物,将其全部交换性阳离子交换淋洗出来,但这些测定方法的操件繁琐而费时。
本发明采用氯化钴氨离子交换法测定CEC,即用[Co(NH3)6]3+作为交换性阳离子,测定粘土的阳离子交换容量。因[Co(NH3)6]3+是电荷高(3+)、离子半径大(0.2nm),在474nm处有最大吸收,并在pH1~14范围内稳定性好,为理想的交换离子;并且非粘土矿物对交换反应没有影响,游离的金属离子也不参加交换反应,并在测定时无需搅拌和重复交换。因而是测定CEC的专一方法,具有方便、灵敏、简捷、准确度高等特点。
氯化钴氨离子交换法测定CEC的过程包括:将蒙脱石样粉碎,过300目筛,60℃烘3小时,备用;再将蒙脱石试样与一定量的0.025mol/L[Co(NH3)6]Cl3溶液混合,调pH至7~8,摇匀,待离子交换平衡后,在474.0nm处测其吸光度,由交换前后的吸光度之差ΔA,计算离子交换对应的浓度C,根据公式CEC=300CV/W计算粘土的阳离子交换容量,公式中V为交换液体积,W为称取的试样量。
进一步,限定本发明蒙脱石的阳离子交换容量(CEC)为75-140mmol/100g,优选为80-135mmol/100g,更优选为90-130mmol/100g,最优选为100-125mmol/100g。
蒙脱石丰度(又称蒙脱石的纯度)是衡量膨润土质量和应用性能的关键指标,与其膨胀、阳离子交换特性、带电性、剥离成纳米尺寸板块等特性直接相关。
目前测定蒙脱石丰度的常用方法是亚甲基兰法(MB)、烷基铵法等,但存在误差较大、操作繁琐等缺点。
本发明测定蒙脱石丰度的方法参见文献(胡秀荣、吕光烈等,《矿物学报》,2005年6月,25(2):153-157,天然膨润土中蒙脱石丰度的定量方法研究),主要利用同一产地蒙脱石的层间电荷密度值和阳离子交换容量值具有专一性、单位质量蒙脱石在整个倒空间的散射总量与其丰度十分接近、并呈线性正相关等特性来测定其丰度。
进一步,限定本发明改性蒙脱石的纯度不低于95%,优选不低于96%,更优选不低于97%,还优选不低于98%,另优选不低于99%,最优选不低于99.5%。
本发明测定改性蒙脱石膨胀度、吸附力、重金属、有关物质的方法参见文献(WS1-(X-165)-2004Z,蒙脱石的质量标准)。
进一步,限定本发明改性蒙脱石的膨胀度不小于4.0,优选不得小于5.0,更优选不得小于7.0,还优选不得小于9.0,另优选不得小于10.0,最优选不得小于12.0。
进一步,限定本发明每1g改性蒙脱石对硫酸士的宁的吸附量为0.30-0.75g,优选为0.40-0.70g,更优选为0.45-0.65g,最优选为0.50-0.60g。
进一步,限定本发明改性蒙脱石的重金属不得超过10ppm,优选不得超过7ppm,更优选不得超过5ppm,最优选为3-4ppm。
进一步,限定本发明改性蒙脱石的有关物质不得超过5%,优选不得超过4%,更优选不得超过3%,还优选不得超过2%,另优选不得超过1%,最优选不得超过0.5%。
本发明所述的“有关物质”是指除蒙脱石以外的杂质。
本发明的另一目的是提供一种制备改性蒙脱石的方法,包括如下步骤:纯度不低于80%的蒙脱石粉体,与0.1-10mol/L的混合酸以土∶酸的质量比为1∶1-100均匀混合,热煮,离心或过滤除去混合酸,洗涤、干燥即得。
进一步,所述蒙脱石的纯度不低于85%,更优选不低于90%,最优选不低于95%。
进一步,优选混合酸的浓度为0.5-8mol/L,更优选为0.8-6mol/L,另优选为1-5mol/L,最优选为2-4mol/L。
进一步,所述的混合酸由无机酸与有机酸混合而成。
进一步,所述的无机酸包括但不仅限于一元酸、二元酸或三元酸。所述的一元酸选自盐酸、硝酸、氢溴酸或氢氟酸,二元酸选自硫酸,三元酸选自磷酸或磺酸;优选无机酸为一元酸,最优选为盐酸或硝酸。
进一步,所述的有机酸包括但不仅限于羧酸、羟基酸、酮酸或果酸的任一种或其组合,按照与烃基连接的不同,可以分为脂肪酸,芳香酸,氨基酸,核酸,饱和酸或不饱和酸的任一种或其组合。优选本发明的有机酸选自醋酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、甲酸、丙酸、丁酸、丙二酸、丁二酸、丙酮酸、谷氨酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、富马酸、衣康酸、抗坏血酸、延胡索酸、α-酮戊二酸或羧酸的任一种或其组合,更优选为醋酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、丙酸、丁酸、丁二酸或丙二酸的任一种或其组合。
进一步,所述混合酸的摩尔比为无机酸∶无机酸和/或有机酸∶有机酸为5-150∶1-200∶5-200,优选为10-120∶5-150∶10-150,更优选为20-100∶10-120∶20-120,还优选为30-80∶20-100∶30-100;最优选盐酸∶草酸∶醋酸为30-80∶20-100∶30-100的混合酸。
进一步,优选土∶酸的质量比为1∶2-50,更优选为1∶2.5-25,最优选为1∶3-10。
进一步,优选热煮0.5-100小时,还优选为2-70小时,更优选3-40小时,最优选5-20小时。
进一步,热煮温度为10-100℃,优选为20-95℃,另优选为30-90℃,更优选为40-85℃,最优选为50-80℃。
除非另有说明,本发明所述的百分比均为重量百分比。
对蒙脱石进行钠化改型可打开其层与层之间的叠加,改善蒙脱石的膨胀、吸附等特性,使其具有更好的应用前景。目前,蒙脱石钠化方法通常有干法和湿法两种。干法钠化法采用钠化剂和蒙脱石直接干混,经碾磨处理即得,如堆场法、挤压法或悬浮法等。其特点是工艺简单,但多存在钠化不均匀,易复钙化等缺点。
湿法钠化法是指将各种可溶性钠盐溶液与蒙脱石按一定比例配置,调节溶液pH在弱碱性至弱酸性之间,加热、搅拌处理即得。其特点是钠化彻底,但钠化液脱水困难。
本发明采用氢化钠化法或直接钠化法制备钠基改性蒙脱石。即可采用先提纯、改性、氢化、钠化的方法,或采用先改性、氢化、提纯、钠化的方法,或采用先提纯、改性、钠化的方法,以制备得到高纯度的改性钠基蒙脱石。
本发明的另一目的在于提供一种制备钠基改性蒙脱石的方法(氢化钠化法),包括如下步骤:将纯度不低于95%的改性钙基蒙脱石或改性镁基蒙脱石,加酸溶液配成含固量为10-50%的酸液料浆,搅拌,过滤除去酸溶液,洗涤滤饼至弱酸性,在含固量30-70%的滤饼中加入与其阳离子交换容量相当的钠化剂,搅拌钠化,干燥即得。
进一步,改性钙基蒙脱石或改性镁基蒙脱石的纯度不低于96%,优选不低于97%,更优选不低于98%,还优选不低于99%,最优选不低于99.5%。
进一步,所述酸溶液选自无机酸、有机酸的任一种或其组合。
进一步,所述的无机酸包括但不仅限于一元酸、二元酸或三元酸;所述的一元酸选自盐酸、硝酸、氢溴酸或氢氟酸,二元酸选自硫酸,三元酸选自磷酸或磺酸;优选为一元酸,最优选为盐酸、硝酸。
进一步,所述的有机酸包括但不仅限于羧酸、羟基酸、酮酸、果酸、脂肪酸,芳香酸,氨基酸,核酸,饱和酸,不饱和酸等,优选为醋酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、甲酸、丙酸、丁酸、丙二酸、丁二酸、丙酮酸、谷氨酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、富马酸、衣康酸、抗坏血酸、延胡索酸、α-酮戊二酸或羧酸,更优选为醋酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、丙酸、丁酸、丁二酸或丙二酸。
进-步,酸溶液的浓度为0.1-10N,优选为0.2-8N,更优选为0.3-6N,最优选为0.5-3N。
进一步,所述酸液料浆的含固量为15-45%,优选为20-40%,更优选为25-35%,最优选为30%。
进一步,所述弱酸性是指pH为1.0-7.0,优选pH为1.5-6.5,更优选pH为2.0-6.0,最优选pH为2.5-5.5。
进一步,优选滤饼的含固量为40-60%,更优选为50%。
进一步,本发明所述的钠化剂又称“钠盐改性剂”,可将钙基蒙脱石、镁基蒙脱石或氢基蒙脱石中的Ca2+、Mg2+或H+交换成Na+,所述钠化剂为本领域常用的可溶性钠盐,选自六偏磷酸钠、三偏磷酸钠、重偏磷酸钠、聚丙烯酸钠、焦磷酸钠、多聚磷酸钠、丙烯酸钠、硅酸钠、磷酸三钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、羧甲基纤维素钠、Na2HPO4、NaH2PO4、NaCl、NaF、硫酸钠、柠檬酸钠的任一种或其组合,优选为六偏磷酸钠、焦磷酸钠、多聚磷酸钠、三偏磷酸钠、重偏磷酸钠、聚丙烯酸钠、磷酸三钠、柠檬酸钠、Na2HPO4、NaH2PO4、NaCl、NaF、硫酸钠、氢氧化钠、碳酸钠的任一种或其组合。
进一步,所述钠化剂的用量与阳离子交换容量相当,是指钠化剂的用量比阳离子交换容量过量0.1-20%,换而言之,钠化剂的用量为0.5-15%,优选为1-12%,更优选为3-10%,最优选为4-7.5%。
本发明的另一目的在于提供一种制备钠基改性蒙脱石的方法(直接钠化法),包括如下步骤:将纯度不低于95%的改性钙基蒙脱石或改性镁基蒙脱石或改性氢基蒙脱石,加入与阳离子交换容量相当的钠化剂,配成含固量30-70%的料浆,搅拌钠化,干燥即得。
进一步,改性钙基蒙脱石、改性氢基蒙脱石或改性镁基蒙脱石的纯度不低于96%,优选不低于97%,更优选不低于98%,还优选不低于99%,最优选不低于99.5%。
进一步,所述钠化剂为本领域常用的可溶性钠盐,选自六偏磷酸钠、三偏磷酸钠、重偏磷酸钠、聚丙烯酸钠、焦磷酸钠、多聚磷酸钠、丙烯酸钠、硅酸钠、磷酸三钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、羧甲基纤维素钠、Na2HPO4、NaH2PO4、NaCl、NaF、硫酸钠、柠檬酸钠的任一种或其组合,优选为六偏磷酸钠、焦磷酸钠、多聚磷酸钠、三偏磷酸钠、重偏磷酸钠、聚丙烯酸钠、磷酸三钠、柠檬酸钠、Na2HPO4、NaH2PO4、NaCl、NaF、硫酸钠、氢氧化钠、碳酸钠的任一种或其组合。
进一步,所述钠化剂的用量与阳离子交换容量相当,是指钠化剂的用量比阳离子交换容量过量0.1-20%,换而言之,钠化剂的用量为0.5-15%,优选为1-12%,更优选为3-10%,最优选为4-7.5%。
进一步,优选料浆的含固量为40-60%,更优选为50%。
本发明的另一目的在于提供一种高纯度的改性钠基蒙脱石,由如下方法(氢化钠化法)制得:将纯度不低于95%的改性钙基蒙脱石或改性镁基蒙脱石,加酸溶液配成含固量为10-50%的酸液料浆,搅拌,过滤除去酸溶液,洗涤滤饼至弱酸性,在含固量30-70%的滤饼中加入与其阳离子交换容量相当的钠化剂,搅拌钠化,干燥即得。
进一步,改性钙基蒙脱石或改性镁基蒙脱石的纯度不低于95%,优选不低于96%,另优选不低于97%,更优选不低于98%,还优选不低于99%,最优选不低于99.5%。
进一步,所述酸溶液选自无机酸、有机酸的任一种或其组合。
进一步,所述的无机酸包括但不仅限于一元酸、二元酸或三元酸;所述的一元酸选自盐酸、硝酸、氢溴酸或氢氟酸,二元酸选自硫酸,三元酸选自磷酸或磺酸;优选为一元酸,最优选为盐酸、硝酸。
进一步,所述的有机酸包括但不仅限于羧酸、羟基酸、酮酸、果酸、脂肪酸,芳香酸,氨基酸,核酸,饱和酸,不饱和酸等,优选为醋酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、甲酸、丙酸、丁酸、丙二酸、丁二酸、丙酮酸、谷氨酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、富马酸、衣康酸、抗坏血酸、延胡索酸、α-酮戊二酸或羧酸,更优选为醋酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、丙酸、丁酸、丁二酸或丙二酸。
进一步,酸溶液的浓度为0.1-10N,优选为0.2-8N,更优选为0.3-6N,最优选为0.5-3N。
进一步,所述酸液料浆的含固量为15-45%,优选为20-40%,更优选为25-35%,最优选为30%。
进一步,所述弱酸性是指pH为1.0-7.0,优选为1.5-6.5,更优选为2.0-6.0,最优选为2.5-5.5。
进一步,优选滤饼的含固量为40-60%,更优选为50%。
进一步,所述钠化剂为本领域常用的可溶性钠盐,选自六偏磷酸钠、三偏磷酸钠、重偏磷酸钠、聚丙烯酸钠、焦磷酸钠、多聚磷酸钠、丙烯酸钠、硅酸钠、磷酸三钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、羧甲基纤维素钠、Na2HPO4、NaH2PO4、NaCl、NaF、硫酸钠、柠檬酸钠的任一种或其组合,优选为六偏磷酸钠、焦磷酸钠、多聚磷酸钠、三偏磷酸钠、重偏磷酸钠、聚丙烯酸钠、磷酸三钠、柠檬酸钠、Na2HPO4、NaH2PO4、NaCl、NaF、硫酸钠、氢氧化钠、碳酸钠的任一种或其组合。
进一步,所述钠化剂的用量与阳离子交换容量相当,是指钠化剂的用量比阳离子交换容量过量0.1-20%,换而言之,钠化剂的用量为0.5-15%,优选为1-12%,更优选为3-10%,最优选为4-7.5%。
本发明的另一目的在于提供一种高纯度的改性钠基蒙脱石,由如下方法(直接钠化法)制得:将纯度不低于95%的改性钙基蒙脱石或改性镁基蒙脱石或改性氢基蒙脱石,加入与阳离子交换容量相当的钠化剂,配成含固量30-70%的料浆,搅拌钠化,干燥即得。
进一步,改性钙基蒙脱石、改性氢基蒙脱石或改性镁基蒙脱石的纯度不低于95%,优选不低于96%,另优选不低于97%,更优选不低于98%,还优选不低于99%,最优选不低于99.5%。
进一步,所述钠化剂为本领域常用的可溶性钠盐,选自六偏磷酸钠、三偏磷酸钠、重偏磷酸钠、聚丙烯酸钠、焦磷酸钠、多聚磷酸钠、丙烯酸钠、硅酸钠、磷酸三钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、羧甲基纤维素钠、Na2HPO4、NaH2PO4、NaCl、NaF、硫酸钠、柠檬酸钠的任一种或其组合,优选为六偏磷酸钠、焦磷酸钠、多聚磷酸钠、三偏磷酸钠、重偏磷酸钠、聚丙烯酸钠、磷酸三钠、柠檬酸钠、Na2HPO4、NaH2PO4、NaCl、NaF、硫酸钠、氢氧化钠、碳酸钠的任一种或其组合。
进一步,所述钠化剂的用量与阳离子交换容量相当,是指钠化剂的用量比阳离子交换容量过量0.1-20%,换而言之,钠化剂的用量为0.5-15%,优选为1-12%,更优选为3-10%,最优选为4-7.5%。
进一步,优选料浆的含固量为40-60%,更优选为50%。
天然蒙脱石中伴生有二氧化硅、蛋白石、长石、石膏、方解石、珍珠岩、沸石等非粘土硅酸盐矿物和高岭石、伊利石、绿泥石等粘土矿物及少量的有机质,其蒙脱石的矿物含量通常在50%-70%,部分富矿含量可达80%-90%。利用蒙脱石在水中膨胀的特性,达到与共生非金属矿物分离,然后利用二者粒度大小和密度差异,借助旋流、离心等机械设备把粒子粗的非粘土矿物分离掉,但粒度细小与蒙脱石紧密共生的α-石英及粒度极其细小同蒙脱石镶嵌在一起的方石英,蒙脱石的水化膨胀力尚不足以打开二者包裹状况,特别是层电荷高的钙基土。根据层电荷大小,加上适量不同的改性剂,在不同pH、温度条件下,辅以搅拌,最后在高速离心分离设备中加速蒙脱石与杂质的强行分散,以分离除去高密度、非膨胀的α-石英等杂质。另外,可利用蒙脱石晶片与方石英在不同水热条件下的稳定性差异,用碱性溶液将方石英水解、变成液相,通过高速离心将其分离除去。
本发明的目的一是提供一种提纯蒙脱石的方法,包括如下步骤:1)天然膨润土经干燥、粉碎、过筛,得粉体;2)粉体加水分散,配成含固量10-50%的浆料,加入粉体量0.05-1.2%的分散剂,打浆,过筛,去除粗砂;3)溢流浆料加水配成含固量0.5-12%的悬浮液后,投入高速离心分离设备,进行高速分离,除去包裹或镶嵌蒙脱石中的杂质,得离心浆料;4)离心浆料经浓缩、干燥即得。
进一步,优选2)步浆料的浓度为15~45%,更优选为20~40%,最优选为25-35%。
本发明所述分散剂选自六偏磷酸钠、三偏磷酸钠、重偏磷酸钠、聚丙烯酸钠、氨水、焦磷酸钠、多聚磷酸钠、丙烯酸、丙烯酸钠、硅酸钠、磷酸三钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、Na2HPO4、NaH2PO4、NaCl、NaF、硫酸钠、硅溶胶、尿素、聚山梨酸酯、盐酸、醋酸、混合酸的任一种或其组合,优选为六偏磷酸钠、焦磷酸钠、多聚磷酸钠、三偏磷酸钠、重偏磷酸钠、聚丙烯酸钠、磷酸三钠、柠檬酸钠、Na2HPO4、NaCl、NaF、尿素、NaH2PO4、氨水、硫酸钠、盐酸、醋酸的任一种或其组合。
进一步,所述的混合酸由无机酸与有机酸混合而成;所述的无机酸包括但不仅限于一元酸、二元酸或三元酸;所述的一元酸选自盐酸、硝酸、氢溴酸或氢氟酸的任一种或其组合,二元酸选自硫酸,三元酸选自磷酸或磺酸;优选无机酸为一元酸,最优选为盐酸或硝酸。
进一步,所述的有机酸包括但不仅限于羧酸、羟基酸、酮酸、果酸或醋酸,按照与烃基连接的不同,可以分为脂肪酸、芳香酸、氨基酸、核酸、饱和酸或不饱和酸等,如本发明的有机酸可选自醋酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、甲酸、丙酸、丁酸、丙二酸、丁二酸、丙酮酸、谷氨酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、富马酸、衣康酸、抗坏血酸、延胡索酸、α-酮戊二酸或羧酸,优选有机酸为醋酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、丙酸、丁酸、丁二酸或丙二酸的任一种或其组合。
为了清楚表述本发明,本发明所述的“分散剂”又称“选矿剂”、“高纯度剂”或“高纯度处理剂”。
进一步,优选分散剂的用量为粉体量的0.10-1.0%,还优选0.15-0.80%,更优选0.20-0.70%,最优选0.25-0.5%。
进一步,优选打浆时间1-5h,更优选为2-4h,最优选为3h。
进一步,3)步浆料含固量为1-10%,还优选为2-8%,更优选为3-6%,最优选为4-5%。
进一步,所述高速离心分离设备选自碟式离心机、水力漩流器或卧式离心机的任一种或其组合。
进一步,3)步所述浓缩选自高速离心浓缩、薄膜浓缩、减压浓缩或压滤脱水。
进一步,可将3)步所得离心浆料直接进行喷雾干燥。
进一步,为了分离除去包裹或镶嵌蒙脱石晶粒之间的细微杂质,可在3)步采用强制剥片技术,如采用高速剪切机、高速分散机、球磨机或高压均质机进行强制剥片,充分暴露蒙脱石中的杂质颗粒,再经高速离心除去解离或暴露的固体杂质,以得到纯度更高的蒙脱石。
进一步,所述的强制剥片技术选自高速剪切机、高速分散机、球磨机或高压均质机的高速分散和剪切作用。强制剥片的技术参数选择主要依据原矿的物相分析结果和提纯过程中蒙脱石物相检测结果而定。
高压均质机以高压往复泵为动力传递及物料输送机构,将物料输送至工作阀(一级均质阀及二级乳化阀)部分。要处理物料在通过工作阀的过程中,工作区内形成了高强度的能量聚集,当流体流经均质阀微小的流道时所产生的强烈的剪切、撞击、湍流和空穴作用,将液态物质或以液体为载体的固体颗粒得到超微细化。
进一步,所述的高压均质可为连续均质或多级均质,优选为多级均质,更优选为1-3级均质,最优选为10-60MPa一级均质和70-300MPa二级均质。
进一步,可在3)步对蒙脱石料浆进行钠化改型处理,以打开蒙脱石晶粒层与层之间的叠加,增大其层间通道,暴露包裹或镶嵌层间的细小杂质,再经高速离心除去解离或暴露的固体杂质,以得到纯度更高的蒙脱石。
进一步,所述细小杂质或细微杂质选自α-石英或粒径大小0.1-0.5μm的矿物杂质。
进一步,所述钠化改型为氢化钠化改型或直接钠化改型,优选为氢化钠化改型。
进一步,所述氢化钠化改型是指蒙脱石粉体加水分散后,加入适量酸溶液将其改型为氢基蒙脱石后,再加入钠化剂进行钠化改型。
进一步,所述直接钠化改型是指蒙脱石粉体加水分散后,再加入钠化剂进行钠化改型。
本发明提纯方法的原理为:蒙脱石颗粒具有表面带负电和边缘带正电等特性,在水分散介质中,颗粒之间靠正负电性吸引,形成以“工”字型缔合为主的搭接结构,一些细微的固体杂质被这种缔合所支托或包裹,难以除尽,给蒙脱石矿物的提纯带来很大困难。通过加入分散剂,调节浆料的pH、温度等条件,并辅以搅拌,使蒙脱石颗粒正电荷边缘变成负电性边缘,使蒙脱石颗粒全部变成负双电层胶体,使其相互排斥,缔合结构消失,同时胶体粘度锐减,使细粒固体杂质失去支托,靠重力迅速下沉,采用静置、过滤或离心等方式,加速蒙脱石与杂质的强行分散,以除去细小的固体杂质。
蒙脱石颗粒表面带负电的主要原因有:1)八面体片中Al3+被Mg2+、Fe2+、Fe3+等随机取代;2)四面体中Si4+被Al3+取代;3)表面O2-的一个键与硅连接,另一个键游离。蒙脱石颗粒边缘带正电的主要原因:1)八面体片上断裂部分与氧化铝颗粒表面相比,在中性或酸性悬浮液中带正电,并随pH值的减小而增加带正电荷量;2)四面体断裂处与氧化铝颗粒表面相比,虽氧化铝表面带负电,但当悬浮液中黏土颗粒轻微溶解,少量铝原子存在而使断裂四面体片带正电;3)四面体片中在铝代替硅的地方优先破裂,以致暴露出的表面与氧化铝表面相当。
本发明的蒙脱石提纯方法为湿法提纯,天然膨润土经烘干粉碎后,配成一定浓度的料浆,加入适量的分散剂,打浆或剥片,把膨润土中各种矿物组分变成均匀混合的浆料,以便利用各种矿物物理性质上的差异,如颗粒大小或密度差异,再利用旋流器或高速离心机(如碟式离心机、卧式离心机),把比重大的矿物组分分离除掉,如天然沸石、长石、碳酸钙、粗颗粒石英砂等。
对于含有方英石的蒙脱石,则利用蒙脱石纳米晶片与方英石在碱性介质中水化解离能力的差异,将方英石水解变成液相,而将其从蒙脱石中加以分离除去。因此,本发明还提供一种提纯含方英石的蒙脱石的方法,包括如下步骤:1)将蒙脱石粉体加水配成含固量10-50%的料浆,打浆、过滤除去粗砂,得过滤浆料;2)过滤浆料中加入碱性溶液后,置于密闭容器中进行水热处理,过滤,洗涤,得滤饼;3)滤饼加水配成含固量0.5-12%的料浆,投入高速离心分离设备,高速离心除去杂质,得离心浆料;4)离心浆料经浓缩、干燥即得。
进一步,优选1)步浆料的浓度为15~45%,更优选为20~40%,最优选为25-35%。
所述的碱性溶液由本领域熟知的碱性物质溶于水而制得,如碱金属盐、碱金属氧化物、碱土金属盐、碱土金属氧化物、弱酸强碱盐或氨水。
进一步,优选所述的碱性物质选自碳酸钠、碳酸氢钠、氟化钠、氯化钠、硫酸钠、氢氧化钠、铝酸钠、氨水、碳酸钾、碳酸氢钾、氟化钾、氯化钾、硫酸钾、氢氧化钾、铝酸钾、碳酸钙、碳酸氢钙、氟化钙、氯化钙、硫酸钙、氢氧化钙或铝酸钙的任一种或其混合物,更优选为氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、氟化钠、氯化钠、硫酸钠、氢氧化钠或铝酸钠的任一种或其混合物。
进一步,所述碱性溶液的浓度为0.5-5N,优选为1-4.5N,更优选为1.5-4N,还优选为2-3.5N,最优选为2.5-4N。
进一步,所述水热处理温度为60-160℃,优选为70-140℃,更优选为80-120℃,最优选为85-100℃。
进一步,2)步所得滤饼的pH7-10,优选为pH7.5-9,更优选为pH8-8.5左右。
进一步,3)步浆料含固量为1-10%,还优选为2-8%,更优选为3-6%,最优选为4-5%。
进一步,所述高速离心分离设备选自碟式离心机、水力漩流器或卧式离心机的任一种或其组合。
进一步,4)步所述浓缩选自高速离心浓缩、薄膜浓缩、减压浓缩或压滤脱水。
进一步,可将3)步所得离心浆料直接进行喷雾干燥。
进一步,为了分离除去包裹或镶嵌蒙脱石晶粒之间的细微杂质,可在3)步采用强制剥片技术,如采用高速剪切机、高速分散机、球磨机或高压均质机进行强制剥片,充分暴露蒙脱石中的杂质颗粒,再经高速离心除去解离或暴露的固体杂质,以得到纯度更高的蒙脱石。
进一步,所述的强制剥片技术选自高速剪切机、高速分散机、球磨机或高压均质机的高速分散和剪切作用。强制剥片的技术参数选择主要依据原矿的物相分析结果和提纯过程中蒙脱石物相检测结果而定。
进一步,所述的高压均质可为连续均质或多级均质,优选为多级均质,更优选为1-3级均质,最优选为10-60MPa一级均质和70-300MPa二级均质。
进一步,可在3)步对蒙脱石料浆进行钠化改型处理,以打开蒙脱石晶粒层与层之间的叠加,增大其层间通道,暴露包裹或镶嵌层间的细小杂质,再经高速离心除去解离或暴露的固体杂质,以得到纯度更高的蒙脱石。
进一步,所述细小杂质或细微杂质选自α-石英或粒径大小0.1-0.5μm的矿物杂质。
进一步,所述钠化改型为氢化钠化改型或直接钠化改型,优选为氢化钠化改型。
进一步,所述氢化钠化改型是指蒙脱石粉体加水分散后,加入适量酸溶液将其改型为氢基蒙脱石后,再加入钠化剂进行钠化改型。
进一步,所述直接钠化改型是指蒙脱石粉体加水分散后,再加入钠化剂进行钠化改型。
除非另有说明,本发明所述的百分比均为重量百分比。
本发明所述的膨润土又称斑脱岩、膨胀岩、膨土岩、斑脱石、甘土、皂土、陶土、白泥或观音土。
本发明所述的方英石又称方石英。
进一步,控制膨润土粉体或蒙脱石粉体的粒径为50目-300目,优选为100目-200目。
进一步,浆料过50目-300目筛,优选为100目-200目筛。
本发明的另一目的在于提供碟式离心机在提纯高纯蒙脱石方法中的应用,所述碟式离心机可以方便除去水化膨胀膨润土中的细小颗粒,如α石英等,并可方便解决湿法提纯蒙脱石方法中提纯液的浓缩脱水困难等技术难题。
本发明所述的碟式离心机又称“碟式分离机”、“碟片离心机”、“碟片分离机”或“薄层分离沉降离心机”,是一种立式离心机,分离因素可达3000-10000。转鼓装在立轴上端,通过传动装置由电动机驱动而高速旋转。转鼓内装有一组互相套叠在一起的倒锥形碟形零件,又称碟片。碟片与碟片之间留有很小的间隙,碟片间隙可为0.5-1.5mm。悬浮液(或乳浊液)由位于转鼓中心的进料管加入转鼓,分配在碟片之间形成薄层流动。在离心力作用下,颗粒沉降到碟片内侧表面并向外滑动,清液则沿碟片外侧表面向内流动。当悬浮液(或乳浊液)通过碟片之间的间隙时,固体颗粒(或液滴)在离心机作用下沉降到碟片上形成沉渣(或液层)。沉渣沿碟片表面滑动而脱离碟片,并积聚在转鼓内直径最大的部位,分离后的液体从出液口排出转鼓。碟片缩短了固体颗粒(或液滴)的沉降距离、扩大转鼓的沉降面积,转鼓中由于安装了碟片而大大提高了分离机的生产能力和分离效率,适于处理粒径0.1~100mm、固含量小于25%的悬浮液。积聚在转鼓内的固体在分离机停机后拆开转鼓由人工清除,或通过排渣机在不停机的情况下从转鼓中排出。
还有一种碟式离心机为“碟式管式离心机”,其特点是转鼓(管)直径小、长度大、转速高、分离效率很高,可连续处理颗粒粒径为0.01mm的悬浮液和难分离的乳浊液。悬浮液或乳浊液由转鼓下端加入,被转鼓内的纵向肋板带动迅速达到与转鼓同角速度旋转。在离心力作用下,颗粒或重液层甩向鼓壁由重液出口引出,轻液则从转鼓中心部位溢出。其离心分离因数可达65000。工业上可用于油水分离,实验室中可用于分离微生物和蛋白质。
可见,碟式分离机可以完成澄清操作和分离操作,即液-固分离(即低浓度悬浮液的分离)和液-液(或液-液-固)分离(即乳浊液的分离),其线速度可达200米/秒。本发明所用的碟式分离机具有结构紧凑,占地面积小,生产能力大等特点。
本发明的另一目的在于提供水力旋流器在提纯高纯蒙脱石方法中的应用,所述水力旋流器可以方便除去水化膨胀膨润土中的细小颗粒,如α石英等,并可方便解决湿法提纯蒙脱石方法中提纯液的浓缩脱水困难等技术难题。
水力旋流器是一种按粒度、密度进行分级或分离的设备。待分级物料切线从园筒内壁高速给入,介质、颗粒的混合体产生旋转形成离心力场,不同粒度,不同密度的颗粒(或液相)产生不同的运动轨迹,在离心力、介质粘滞阻力、浮力、重力等力场的作用下,粗颗粒、大密度的颗粒向周边运动,通过锥形体从沉砂口排出;细颗粒、低密度的颗粒(或液相)向中心运动,由溢流管排出;实现固体颗粒的粗细分级和不同密度流体的分离。
本发明的另一目的在于提供卧式离心机在提纯高纯蒙脱石方法中的应用,所述卧式离心机可以方便除去水化膨胀膨润土中的细小颗粒,如α石英等,并可方便解决湿法提纯蒙脱石方法中提纯液的浓缩脱水困难等技术难题。
卧式离心机的工作原理为:悬浮液沿进料管连续加入,经螺旋小端壁上的6个进料孔分散到转鼓壁上。由于离心力的作用,液体通过滤网及鼓壁上的孔被甩出,并经机壳上的滤液出口被排出机外;固体则截留在滤网上,形成滤渣层。由于螺旋与转鼓存在差转速,而形成的螺旋输送器的作用将滤渣由小端不断推向大端,被推出转鼓大端的滤渣机壳排渣口排出,悬浮液就是这样自动、连续地被分离为滤液和滤渣。
悬浮液的分离效果与转鼓转速、转鼓与螺旋差转速、进料速率、悬浮液的浓度等因素密切相关,不同的悬浮液应通过试验来选择最适宜的参数,在转鼓转速和差速器比不变的情况下,调节转入轴转速可以改变差转速。
本发明将除去粗砂和其他矿物的蒙脱石料浆,加水稀释成含固量1-6%的浆料,利用碟式离心机、水力旋流器或卧式离心机把非膨胀的α石英或其他细微杂质从膨胀水化的蒙脱石粘胶中加以分离除去,并以极高线速度从设备喷嘴排出来,以提高蒙脱石的纯度,并可方便解决湿法提纯蒙脱石方法中提纯液的浓缩脱水困难等技术难题。
本发明还提供一种高纯度的蒙脱石组合物,其特征在于,所述蒙脱石的纯度不低于95%,优选不低于96%,更有选不低于97%,还优选不低于98%,另优选不低于99%,最优选不低于99.5%。
进一步,限定本发明蒙脱石的阳离子交换容量(CEC)为75-140mmol/100g,优选为80-130mmol/100g,更优选为90-125mmol/100g,最优选为100-120mmol/100g。
进一步,限定本发明提纯蒙脱石的膨胀度不小于4.0,优选不得小于5.0,更优选不得小于7.0,还优选不得小于9.0,另优选不得小于10.0,最优选不得小于12.0。
进一步,组合物中每1g蒙脱石对硫酸士的宁的吸附量为0.30-0.70g,优选为0.40-0.65g,更优选为0.5-0.6g。
进一步,组合物中蒙脱石的重金属不得超过10ppm,优选不得超过7ppm,更优选为5ppm,最优选为3-4ppm。
进一步,组合物中蒙脱石的有关物质不得超过5%,优选不得超过4%,更有选为3%,还优选2%,另优选为1%,最优选为0.5%。
进一步,组合物中蒙脱石选自膨润土经提纯处理的高纯度蒙脱石、高纯度改性蒙脱石或纳米改性蒙脱石。
进一步,所述的改性蒙脱石选自改性钠基蒙脱石、改性钠钙基蒙脱石、改性氢基蒙脱石或改性钙基蒙脱石,优选为改性钠基蒙脱石。
本发明的另一目的在于提供一种制备纳米改性蒙脱石的方法,包括如下步骤:将纯度不低于95%改性蒙脱石配制成含固量0.5-60%的水溶液,置高速剪切机、高速分散机、球磨机或高压均质机中进行高速剪切分散、均质后,干燥,粉碎,即得。
进一步,所述改性蒙脱石的纯度不低于95%,优选不低于96%,另优选不低于97%,更优选不低于98%,还优选不低于99%,最优选不低于99.5%。
进一步,所述的改性蒙脱石选自改性钠基蒙脱石、改性钠钙基蒙脱石、改性氢基蒙脱石、改性镁基蒙脱石或改性钙基蒙脱石,优选为改性钠基蒙脱石。
进一步,所述纳米改性蒙脱石的粒径不大于1μm,优选不大于0.8μm,更优选不大于0.6μm另优选不大于0.4μm,最优选不大于0.2μm。
进一步,所述水溶液的浓度为5-50%,更优选为10-40%,还优选15-30%,最优选为20-25%。
进一步,所述均质压力不低于10MPa,优选为20-800MPa,更优选为30-600MPa,还优选50-500MPa,最优选为80-300MPa。
进一步,所述的高压均质机选自中高压均质、超高压均质机、纳米超高压均质机、纳米对撞机或高压微射流均质机的任一种或其组合。
进一步,所述粉碎为粗级粉碎后气流粉碎。
进一步,所述粉碎细度为不低于300目,优选不低于500目,另优选不低于1000目,更优选不低于3000目,最优选不低于5000目。
改性蒙脱石固体颗粒以水为介质,在高速分散机的强剪切作用下进行预分散,并经高压均质(也称剥片)由较低压力到高压的连续或多级均质后,得到平均颗粒直径不大于1μm,目的在于通过强行粉碎增加其边缘,强化其水化剥片性能,增加“车厢”数量,改善吸附性能和提高其药用效果。
本发明的另一目的在于提供一种纳米改性蒙脱石,由如下方法制得:将纯度不低于95%改性蒙脱石配制成0.5-60%的水溶液,置高速剪切机、高速分散机、球磨机或高压均质机中进行高速剪切分散、均质后,干燥,粉碎,即得。
进一步,所述改性蒙脱石的纯度不低于95%,优选不低于96%,另优选不低于97%,更优选不低于98%,还优选不低于99%,最优选不低于99.5%。
进一步,所述的改性蒙脱石选自改性钠基蒙脱石、改性钠钙基蒙脱石、改性氢基蒙脱石、改性镁基蒙脱石或改性钙基蒙脱石,优选为改性钠基蒙脱石。
进一步,所述纳米改性蒙脱石的粒径不大于1μm,优选不大于0.8μm,更优选不大于0.6μm另优选不大于0.4μm,最优选不大于0.2μm。
进一步,所述水溶液的浓度为5-50%,更优选为10-40%,还优选15-30%,最优选为20-25%。
进一步,所述均质压力不低于10MP,优选为20-800MPa,更优选为30-600MPa,还优选50-500MPa,最优选为80-300MPa。
进一步,所述的高压均质机选自中高压均质、超高压均质机、纳米超高压均质机、纳米对撞机或高压微射流均质机的任一种或其组合。
进一步,所述粉碎为粗级粉碎后气流粉碎。
进一步,所述粉碎细度为不低于300目,优选不低于500目,另优选不低于1000目,更优选不低于3000目,最优选不低于5000目。
进一步,纳米改性蒙脱石的阳离子交换容量(CEC)为75-140mmol/100g,优选为80-135mmol/100g,更优选为90-130mmol/100g,最优选为100-128mmol/100g。
进一步,纳米改性蒙脱石的膨胀度不小于4.0,优选不得小于5.0,更优选不得小于7.0,还优选不得小于9.0,另优选不得小于10.0,最优选不得小于12.0。
进一步,限定本发明每1g纳米改性蒙脱石对硫酸士的宁的吸附量为0.30-0.70g,优选为0.40-0.65g,更优选为0.5-0.6g。
进一步,限定本发明纳米改性蒙脱石的重金属不得超过10ppm,优选不得超过7ppm,更优选为5ppm,最优选为3-4ppm。
进一步,限定本发明纳米改性蒙脱石的有关物质不得超过5%,优选不得超过4%,更优选为3%,还优选2%,另优选为1%,最优选为0.5%。
本发明的另一目的是提供一种用于治疗肠道疾患的药物组合物,由改性蒙脱石和药物上可接受的载体组成。
进一步,所述的消化道疾病疾患选自消化道溃疡、腹泻或胃炎,优选所述的胃炎为慢性胃炎,更优选为慢性萎缩性胃炎,最优选为对慢性萎缩性胃炎的逆转治疗作用。
进一步,所述的改性蒙脱石选自改性钠基蒙脱石、改性钠钙基蒙脱石、改性氢基蒙脱石、改性镁基蒙脱石或改性钙基蒙脱石,优选为改性钠基蒙脱石。
进一步,优选组合物中改性蒙脱石∶辅料的重量比(按干品计)为0.001-99∶1-99,优选为0.001-90∶1-95,更优选为0.001-80∶1-90,最优选为0.001-70∶1-85。
进一步,组合物中蒙脱石的重量百分含量为1-100%,优选为5-95%,还优选为10-90%,更优选为15-85%,最优选为20-80%。
本发明的组合物可为本领域熟知的各种剂型,可采用本领域常规的制剂技术以制备得到本发明的组合物。适合于本发明的制剂选自口服制剂或外用制剂,优选为口服制剂。
进一步,所述的口服制剂选自片剂、混悬液、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸、糖浆剂、合剂、露剂、泡腾剂、糊剂、乳剂或茶剂等;优选为散剂、混悬液、颗粒剂、片剂、胶囊剂或泡腾剂。
进一步,适合于本发明的外用制剂可选自凝胶剂、贴膏剂、膏药、霜剂、软膏剂、搽剂、洗剂、栓剂、涂抹剂、膏剂或凝膏剂等,优选为凝胶剂。
所述的药学上可接受的载体为本领域熟知用于制备上述制剂的常用赋形剂或辅料,口服制剂或外用制剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于填充剂(又称稀释剂)、润滑剂(又称助流剂或抗粘着剂)、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、矫味剂、赋香剂等。粘合剂,例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮,优选的纤维素衍生物为微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素;填充剂,例如乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐、山梨醇或甘氨酸,优选无机钙盐为硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙;润滑剂,例如微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇;崩解剂,例如淀粉及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素,优选的淀粉衍生物为羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉;湿润剂,例如十二烷基硫酸钠、水或醇等。
另外,还可将活性成分与药学上可接受的缓控释载体按其制备要求加以混合,再按照本领域熟知的缓控释制剂的制备方法,如加入阻滞剂包衣或将活性成分微囊化后再制成微丸,如缓释微丸或控释微丸;所述的缓控释载体包括但不仅限于油脂性掺入剂、亲水胶体或包衣阻滞剂等,所述的油脂性掺入剂为单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、矿油、聚硅氧烷、二甲基硅氧烷;所述的亲水胶体为羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等纤维素衍生物,或PVP、阿拉伯胶、西黄耆胶或卡波普等;所述的包衣阻滞剂为乙基纤维素(EC)、羟丙甲基纤维素(HMPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、丙烯酸类树脂等。
本发明的另一目的是提供改性蒙脱石在制备药物中的应用。
本发明的改性蒙脱石不仅具备强化的天然蒙脱石原有的医药用途,还特别表现对胃炎的逆转治疗作用,尤其是慢性萎缩性胃炎的逆转治疗作用,其主要医药用途如下:(1)改性蒙脱石在制备治疗消化道疾患的药物中的应用,所述的消化道疾病包括但不仅限于急慢性腹泻、反流性食管炎、慢性胃炎、消化性溃疡、肠易激综合症、炎性肠道疾患、胃炎等,优选所述的胃炎为慢性胃炎,更优选为慢性萎缩性胃炎,最优选为对慢性萎缩性胃炎的逆转治疗作用。虽然蒙脱石不具有抗菌类药物直接杀菌、抑菌的功能,但可利用其层间离子的可交换特性,将细菌和其代谢毒素吸附交换到层间,促进受损肠粘膜的修复,而对细菌引起的急慢性腹泻性疾患具有很好的治疗效果,并且对腹泻的治疗效果与其层电荷密度呈正相关;另外,蒙脱石具有独特的层片结构,不均匀电荷分布和滑动粘塑性,可均匀连续覆盖在消化道表面,以静电和物化作用发挥疗效,对胃肠道疾患具有很好的防治作用;(2)改性蒙脱石在制备治疗或防治甲状腺功能亢进的药物中的应用;(3)改性蒙脱石在制备治疗慢性肾功能衰竭的药物中的应用;(4)改性蒙脱石在制备预防或消除口腔异味的药物中的应用;(5)改性蒙脱石在制备药物载体或药物辅料中的应用,改性蒙脱石可作为药物载体或药物辅料,与某些抗生素或酶相复合,制成络合药物,如链霉素-蒙脱石络合物,其中的药物组分只有当发生阳离子交换反应时才能释放出来发挥药性,增强蒙脱石对细菌、病毒等的固定、抑制、杀菌等作用;优选用作口服制剂、外用制剂、缓释制剂或控释制剂的基质,更优选用作片剂、混悬液、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸、糖浆剂、合剂、露剂、泡腾剂、糊剂、茶剂、生物粘附制剂、凝胶剂、软膏、霜剂、栓剂、乳剂、膏剂、无机抗菌剂、皮肤用制剂、搽剂、洗剂、涂抹剂、凝膏剂、化妆品或悬浮剂的基质;所述药物选自口服药物、外用药物、缓释药物或控释药物的任一种或其组合;(6)改性蒙脱石在制备治疗皮肤病药物中的应用,通过离子交换法,可将杀菌、抑菌的金属离子或抗菌素交换、吸附至蒙脱石的层间,以制备含微量杀菌金属离子或杀菌、抑菌作用的蒙脱石,使其具备吸附和抑菌或杀菌双重功能,作为治疗皮肤病的外用药;(7)改性蒙脱石在制备解酒保肝药物中的应用;(8)改性蒙脱石在制备清除或杀灭幽门螺杆菌药物中的应用。
改性蒙脱石对慢性萎缩性胃炎的治疗和逆转治疗作用基于如下药理作用:改性蒙脱石能与消化道中的粘液结合,增强粘液的内聚力和粘弹性,刺激内源性前列腺素的合成,促进粘液分泌,降低粘液糖蛋白硫酰基成分,增加N-乙酰半乳糖胺和半乳糖成分,并络合胆盐,固定、抑制幽门螺杆菌等致病性病原体,在质和量两个方面加强粘液的屏障作用,防止胃酸、胃蛋白酶、胆盐及非甾体类消炎药对消化道粘膜的侵蚀,帮助和加速上皮细胞的再生和修复,促进受损粘膜的愈合。发明人通过研究发现,蒙脱石和改性蒙脱石特有的微观带电性,使其在胃粘膜萎缩发生发展的过程中可以发挥良好的逆转作用,可用于慢性萎缩性胃炎的逆转治疗,逆转作用与其微观带电量呈正相关。
已有药理研究表明:天然蒙脱石无抑菌或杀菌作用,对细菌主要是吸附作用,临床上将其用作治疗腹泻和消化道溃疡的药物,其“车厢式”凝胶结构可吸附固定细菌和其代谢毒素,为其治疗腹泻的药理基础。天然蒙脱石还对大肠杆菌、霍乱弧菌、空肠弯曲菌、金葡菌和轮状病毒及胆盐都有较好的吸附作用;对细菌和其代谢毒素具有很好的固定作用。另有研究还表明,蒙脱石只吸附、固定表面带有粒编码蛋白(CS31A)的致病性带电病原菌,对表面不带CS31A的正常菌群无固定清除作用,因而无毒性。
蒙脱石水化膨胀后的带负电板块表面与带正电的边缘相连接,形成“表面边缘”的“车厢”式悬浮物,具有“凝胶-溶胶-凝胶”样的“触变性”。而“车厢”式悬浮颗粒将细菌锁定到“车厢”中,并将其加以清除。本发明的改性蒙脱石通过改变天然蒙脱石堆叠层的微观结构,层片变薄,端面电荷和可变电荷均增加,电荷分布变宽,在层间交换易水化的阳离子,并强行粉碎以增加边缘,强化其水化剥片、凝胶性能,增加“车厢”数量,大大增强了天然蒙脱石对细菌和毒素的清除能力,而极大强化和扩展其医疗应用。
进一步,限定本发明改性蒙脱石的日用药剂量为0.5-10g,优选为1-8g,更优选为1.5-6g,还优选为2-4g,最优选为2-3g。蒙脱石的实际日用剂量可根据患者的病情、体质、体重、年龄、性别等因素进行适当调整。
蒙脱石作为消化道药物的药理是基于其溶胶粘胶性能和微观带电性。改性处理后的蒙脱石,可增加天然蒙脱石隐藏的可变负电荷中心的暴露,增加端面电荷,同时溶出八面体片层结构中的Fe2+,Mg2+、Fe3+,提高其层电荷,加宽层电荷的分布范围,提高了电荷分布的不均匀性,提高其水化膨胀剥片性和电荷特性,强化其药理活性。
本发明的改性蒙脱石CEC、吸附性与膨胀性比天然蒙脱石更为优越,与软组织(如胃肠间的黏膜、皮肤层黏膜、口腔黏膜等)粘连时间大大延长,延长活性成分在软组织的滞留时间,增加活性成分与机体的交换时间和交换效率,实现活性成分的定点给药和控释释放,可提高有效成分的生物利用度和药物安全性,因此,本发明的改性蒙脱石可用于制备医药或食用辅料:1)用作生物粘附制剂的载体,以控制药物释放,并降低或减少表面活性物质对皮肤刺激作用,所述的生物粘附制剂选自口含生物粘附剂、鼻用生物粘附剂、眼用生物粘附剂,阴道生物粘附剂、直肠生物粘附剂或胃肠道生物粘附剂等。如用本发明的改性蒙脱石制备壬苯醇醚的阴道粘膜粘附药物转运系(AmDDS),可增强药物与阴道粘膜的粘蛋白聚合物的相互作用,延长药物释放时间;与枸橼酸铋钾制成胃生物粘附剂,既延长枸橼酸铋钾在胃肠的滞留时间,而且对清除和杀灭幽门螺杆菌具有协同增效作用,还能大大减少铋剂的突释现象,提高药物的安全性;与抗肿瘤药物(抗结肠癌药物)制成胃肠(结肠)定位释放制剂,可延长抗肿瘤药物在肠胃道的作用时间,控制抗肿瘤药物的释放速率,提高药物生物利用度和安全性,并减少或降低药物的不良反应;2)用作凝胶剂的载体:一定浓度范围的改性蒙脱石水溶液可成为良好的凝胶基质,具有水分散性基质的特点,无油腻感,具有很好的黏附性、成膜性及细菌专属吸附性,易于涂铺,对皮肤及粘膜无刺激性,且与皮肤粘结效果好,并能吸收和清除组织渗出液,是心电图诊断性凝胶剂、超声波诊断性凝胶剂、齿科用凝胶剂、成牙科用粘固粉、治疗口腔疾病的牙粉、牙膏用增稠剂或皮肤用凝胶剂的优良药学上可接受载体;3)利用改性蒙脱石的助悬性、黏附性及流变学改进剂的特性,可用作水溶性软膏、霜剂、栓剂等半固体制剂的基质。如与适量的愈创木胶、CMC、琼脂、PVP、油酸、甘油、丙二醇和蒸馏水制成的栓剂,具有常温下不变形、不液化的特性,利于药物扩散及吸收;4)用作医用糊剂、无机抗菌剂、皮肤用膏剂、乳剂的基质,如改性钠基蒙脱石加入MgO,具有高度的亲水性、分散性,制备得到的无机抗菌剂的抗绿脓杆菌效果较好;5)用作优良的助悬剂,因改性蒙脱石带有更多的负电荷,吸水量大,具有很好的凝胶性、触变性、润滑性,且配伍禁忌少,不加防腐剂等优点,其助悬效果明显优于羟甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和海藻酸钠;6)用作面膜、香粉、水粉、防晒化妆品等的吸附剂,因蒙脱石可吸附各种有机分子,如皮肤分泌物、汗液、油脂等,而成为重要的化妆品基质。
本发明的目的还在于提供一种新型生物粘附型的枸橼酸铋钾制剂,该制剂由枸橼酸铋钾、改性蒙脱石和其他药用辅料组成。
进一步,制剂中各成分的重量百分含量为:枸橼酸铋钾1-98%,改性蒙脱石1-98%,余量为其他辅料。
进一步,制剂中各成分的重量百分含量为:枸橼酸铋钾5-90%,改性蒙脱石5-90%,余量为其他辅料。
进一步,制剂中各成分的重量百分含量为:枸橼酸铋钾7.5-85%,改性蒙脱石7.5-85%,余量为其他辅料。
另外,限定每剂本发明的制剂中含有枸橼酸铋钾50-2500mg,改性蒙脱石10-2500mg;优选含有枸橼酸铋钾100-2000mg,改性蒙脱石50-2000mg;更优选含有枸橼酸铋钾150-1500mg,改性蒙脱石100-1500mg;最优选含有枸橼酸铋钾200-1200mg,改性蒙脱石150-1200mg。
已知枸橼酸铋钾对胃肠道疾病(胃肠功能紊乱、腹泻、消化性溃疡或幽门螺杆菌(HP)感染)的治疗机制在于:1)在PH<5时,鳌合溃疡面的蛋白质,覆盖溃疡面,起到保护作用;2)无抗酸作用,但可抑制胃蛋白酶的活性,减少粘液中胃蛋白酶的降解而反馈抑制胃蛋白酶分泌;3)促进粘膜PG合成,减少粘液中EGF的降解,刺激粘液和碳酸氢盐的分泌,增加粘膜血流;4)促进巨噬细胞再聚集,利于溃疡的愈合;5)抑制尿素酶的作用,具有杀灭HP的作用。而蒙脱石对HP具有吸附、清除作用,与枸橼酸铋钾联用,对杀灭和清除HP具有协同增效作用。
本发明的目的还在于提供一种含有改性蒙脱石的化妆品,所述化妆品含有1-90%的改性蒙脱石,余量为其他辅料;化妆品中改性蒙脱石的含量优选为5-85%,更优选为7.5-80%,最优选为10-75%。
本发明的改性蒙脱石还可用于建筑业:1)改性蒙脱石作为优良的防水材料,改性蒙脱石有极强的吸水膨胀性,能吸附自身体积8~15倍的水,体积膨胀倍数可高达10~30倍,且水化后能形成粘稠而相对稳定的凝胶体,有很强的保水性能,即使长期存放,水分自然干燥后,遇水再吸湿仍能膨胀并再次形成凝胶,具有干燥收缩遇水反复膨胀,且能产生高达0.15MPa膨胀压力的特性和触变性,具有良好的防水性、防水自封性和耐久性,成为优良的防水材料,并可冬季施工;2)改性蒙脱石用于制备无机增稠剂:涂料有机分子(如聚乙烯醇、聚醋酸乙烯、丙烯酸、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素等)中的一OH、一COOH、一CH2CH2OH等极性基团被蒙脱石层间负电荷所吸引,插入层间,形成蒙脱石一有机复合物,使蒙脱石与有机物相互交联,形成网状立体结构,并使蒙脱石发生膨胀,使其成为增大涂料稠度的无机增稠剂,且其增稠效果明显,可以大大减少纤维素类增稠剂和乳液型增稠剂或其他填料(如轻质碳酸钙、聚乙烯醇)的用量,且对涂膜的耐洗刷性和耐水性几乎没有影响,并具有良好的防止颜料、填料沉淀的效果,大大降低涂料的生产成本;3)改性蒙脱石用于制备辅助黏结剂:主要利用蒙脱石的多种特性,如亲水、颗粒细小而不规则性,比表面积大,晶体表面电荷多样化,羟基与水形成氢键或溶胶等特性;4)改性蒙脱石用作悬浮防沉剂,主要基于其在水介质中良好的悬浮性和分散性。
蒙脱石表面具有吸附性,可和表面活性剂形成强烈的物理或化学吸附。蒙脱石表面的羟基和氧原子还可与表面活性剂分子之间形成氢键吸附,可用作石油钻井用泥浆、精炼石油中的催化剂、脱色剂、现场配制钻井液等。
此外,改性蒙脱石还可用于下述领域:1)改性蒙脱石用作农药、化肥的载体,以降低肥料的含水量,防止肥料结块,提高肥料的颗粒度,或解决复合肥的生产中过磷酸钙所含的水分、游离酸过高或原料发生化学反应产生过多水分所致的造粒困难,利于肥料的生产、运输、保存和使用;2)改性蒙脱石作为土壤改良剂,因其阳离子交换量高达120mmol/100g左右,吸水率高达200%以上,干压强度可达6kg/cm2,具有较强的保水能力及良好的黏结性,改变土壤中固体、液体、气体的比例,改善土壤的水热条件和土壤结构,使土壤保水、保肥又不污染土壤环境,还可增加土壤的缓冲能力,吸附土壤中的有害元素;3)改性蒙脱石作为饲料添加剂,因其含有Al、Si、Mg、Fe、K、Zn、Cu、Ca、P、Na、I、Se等多种常微量元素及生理活性物质,对家禽家畜有增加食欲、助消化、调节机体平衡、增加免疫机能、防病保健等作用,提高饲料的转化率,降低其成本,安全可靠,还有良好的适口性,明显延长饲料的保质期等;4)改性蒙脱石用作预混料载体,因其具有更好的吸附力,致密细腻,流动性大,不易扬尘,加工过程中不易分层,均匀混合性能好,对各种维生素、微量元素分散吸附力强,还可防潮、防霉、防虫蛀、防变质等;5)改性蒙脱石颗粒饲料和水产饲料胶黏剂,因其具有较强的矿产综合利用黏结性、抗热湿拉压力,完全可以代替常用的羧基纤维素、次粉等用作饲料成型的胶黏剂,而且胶黏效果好、可塑性强,粒型整齐,表面光滑,外观质量好,成本低廉;6)改性蒙脱石用作饲料解毒剂,可防止饲喂过程因精料采食过多或消化不良导致的酸中毒,以及饲料中所含毒素或饲料储存所生成的霉素对家畜的危害;7)改性蒙脱石作为发酵饲料的稀释剂,可延长发酵饲料的储存时间;8)改性蒙脱石主要用于作为土地填埋防渗材料,有效提高混凝土的隔水效果和防渗能力,防止有害物污染地下水质;9)改性蒙脱石可用作核电站核废料处理剂,用作高危害性废料的缓冲材料或回填材料,用于阻挡、缓冲放射性废料的扩散,保护环境和人身免受放射性污染物的危害;10)改性蒙脱石作为空气净化剂,能有效吸附空气中的氧化硫与氧化氮,达到净化空气的效果;11)用于制备纳米复合材料,具有不同于一般宏观复合材料的力学、热学及电、磁和光学性能;12)用作多种油类的脱色净化及酒类、果汁的澄清剂,以及用作动植物油的脱色、去除臭味和杂质处理;13)用作工业用催化剂、载体或吸附剂,以解决H2SO4、AlCl3等酸催化工艺过程中造成的大量废酸、设备腐蚀、产物分离困难等环境污染问题。
附图说明
图1实施例1所得提纯蒙脱石的x射线衍射物相分析图;
图2实施例1所得改性钙基蒙脱石的x射线衍射物相分析图;
图3实施例1所得改性钠基蒙脱石的x射线衍射物相分析图;
图4实施例2提纯蒙脱石的x射线衍射物相分析图;
图5实施例2所得改性钙基蒙脱石的x射线衍射物相分析图;
图6实施例2所得改性钠基蒙脱石的x射线衍射物相分析图;
图7实施例3原矿的x射线衍射物相分析图;
图8实施例3提纯蒙脱石的x射线衍射物相分析图;
图9实施例3所得改性钙基蒙脱石的x射线衍射物相分析图;
图10实施例3所得改性钠基蒙脱石的x射线衍射物相分析图;
图11实施例4提纯蒙脱石的x射线衍射物相分析图;
图12实施例4所得改性钙基蒙脱石的x射线衍射物相分析图;
图13实施例4所得改性钠基蒙脱石的x射线衍射物相分析图;
图14实施例5所得提纯蒙脱石的x射线衍射物相分析图;
图15实施例5所得改性钙基蒙脱石的x射线衍射物相分析图;
图16实施例5所得改性钠基蒙脱石的x射线衍射物相分析图;
图17实施例6原矿的x射线衍射物相分析图;
图18实施例6提纯蒙脱石的x射线衍射物相分析图;
图19实施例6所得改性钙基蒙脱石的x射线衍射物相分析图;
图20实施例6所得改性钠基蒙脱石的x射线衍射物相分析图;
图21实施例6所得改性钠钙基蒙脱石的x射线衍射物相分析图;
图22:试验各组对大鼠胃窦粘膜层厚度水平的影响;
图23:试验各组对大鼠胃窦部粘膜层厚度/粘膜肌层厚度(L1/L2)比值的影响;
图24:试验各组对大鼠胃窦部粘膜腺体密度的影响;
图25:试验各组对大鼠胃窦部炎症指数的影响;
图26:试验各组对大鼠胃粘膜氨基己糖水平的影响;
图27:试验各组对大鼠胃粘膜PGE2水平的影响。
具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明,本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案,并非限定本发明的实质。
实施例1改性蒙脱石的制备
提纯蒙脱石的物相分析,参见图1。
在提纯蒙脱石中,加入2mol/L的混合酸,混合酸的组成为(盐酸∶草酸∶醋酸的摩尔比为4∶10∶6),以土∶酸的质量比为1∶3进行混合,在100℃条件下,热煮5-6小时,过滤除去混合酸,滤饼用去离子水洗涤至pH≥4,在100℃干燥,粉碎成300-500目,即得改性钙基蒙脱石,其丰度或物相分析参见图2。
将所得的改性钙基蒙脱石用0.5N的盐酸溶液配成含固量20%的料浆,搅拌6h,过滤除去酸溶液,滤饼用60℃热水洗涤至PH约5左右,压滤成含固量约50%的滤饼,加入与阳离子交换容量相当的碳酸钠(如改性钙基蒙脱石用量的4.5-5%),搅拌钠化,使其PH为7-8,钠化34h,在120℃干燥,粉碎成300-500目,即得改性钠基蒙脱石,其丰度或物相分析参见图3。
实施例2改性蒙脱石的制备
提纯蒙脱石的物相分析,参见图4。
在提纯蒙脱石中,加入浓度1mol/L的混合酸,混合酸的组成为(盐酸∶草酸∶醋酸的摩尔比为3∶4∶3),以土∶酸的质量比为1∶4进行混合,在90℃条件下,热煮6-8小时,过滤除去混合酸,滤饼用去离子水洗涤至pH≥4,在120℃干燥,粉碎成300-500目,即得改性钙基蒙脱石,其丰度或物相分析参见图5。
将所得的改性钙基蒙脱石,用0.5N的硫酸溶液配成含固量15%的料浆,搅拌6h,过滤除去酸溶液,滤饼用70℃热水洗涤至PH约5.5左右,压滤成含固量约40%的滤饼,加入与阳离子交换容量相当的氢氧化钠(如改性钙基蒙脱石用量的5-5.5%),搅拌钠化,使其PH为8-9,钠化34h,在115℃干燥,粉碎成300-500目,即得改性钠基蒙脱石,其丰度或物相分析参见图6。
实施例3改性蒙脱石的制备
膨润土原矿的矿物组成:参见图7。
原矿经干燥,粉碎,过50目筛,加水和0.3%原矿粉体量的六偏磷酸钠,形成含固量20%的料浆,搅拌两小时后,过三级水力旋流器,分离除去粗砂,得分离浆料;分离料浆加水调成含固量3%的稀料浆,进入碟式离心机分离,分离出来的稀料浆再进入另一台碟式离心机浓缩,浓缩料浆经板框压滤得含固量40-50%的滤饼,滤饼在125℃烘干,粉碎至500目以上,提纯蒙脱石的矿物组成参见图8。
在提纯蒙脱石中,加入浓度2mol/L的混合酸(硫酸∶柠檬酸∶醋酸的摩尔比组成为6∶8∶6),以土∶酸的质量比为1∶6进行混合,在80℃条件下,热煮7-8小时,过滤除去混合酸,滤饼用去离子水洗涤至pH为4.5,在115℃干燥,粉碎成300-500目,即得改性钙基蒙脱石,其丰度或物相分析参见图9。
将所得的改性钙基蒙脱石,用1N的盐酸溶液配成含固量25%的料浆,搅拌7h,过滤除去酸溶液,滤饼用90℃热水洗涤至PH约5左右,压滤成含固量约60%的滤饼,加入与阳离子交换容量相当的氯化钠(如改性钙基蒙脱石用量的3.5-4%),搅拌钠化34h,在120℃干燥,粉碎成300-500目,即得改性钠基蒙脱石,其丰度或物相分析参见图10。
实施例4改性蒙脱石的制备
提纯蒙脱石的物相分析,参见图11。
在提纯蒙脱石中,加入浓度5mol/L的混合酸(磷酸∶酒石酸∶草酸的摩尔比组成为10∶12∶12),以土∶酸的质量比为1∶5进行混合,在70℃条件下,热煮9-10小时,过滤除去混合酸,滤饼用去离子水洗涤至pH为4.5左右,在120℃干燥,粉碎成300-500目,即得改性钙基蒙脱石,其丰度或物相分析参见图12。
将所得的改性钙基蒙脱石,用0.5N的硝酸溶液配成含固量30%的料浆,搅拌6h,过滤除去酸溶液,滤饼用60℃热水洗涤至PH约5左右,压滤成含固量约65%的滤饼,加入与阳离子交换容量相当的碳酸氢钠(如改性钙基蒙脱石用量的5-5.5%),搅拌钠化36h,在125℃干燥,粉碎成300-500目,即得改性钠基蒙脱石,其丰度或物相分析参见图13。
实施例5改性蒙脱石的制备
提纯蒙脱石的物相分析,参见图14。
在提纯蒙脱石中,加入浓度3mol/L的混合酸(硝酸∶苹果酸∶醋酸的摩尔比组成为75∶120∶105),以土∶酸的质量比为1∶3进行混合,在90℃条件下热煮7-8小时,过滤除去混合酸,滤饼用去离子水洗涤至pH≥4,在120℃干燥,粉碎成300-500目,即得改性钙基蒙脱石,其丰度或物相分析参见图15。
将所得的改性钙基蒙脱石,用0.5N的盐酸溶液配成含固量20%的料浆,搅拌6h,过滤除去酸溶液,滤饼用60℃热水洗涤至PH约5左右,压滤成含固量约50%的滤饼,加入与阳离子交换容量相当的碳酸钠(如改性钙基蒙脱石用量的4-4.5%),搅拌钠化,使其PH为7-8,钠化32h,在115℃干燥,粉碎成300-500目,即得改性钠基蒙脱石,其丰度或物相分析参见图16。
实施例6改性蒙脱石的制备
膨润土原矿的矿物组成,参见图17。
膨润土用0.9N醋酸和0.1N盐酸组成混合酸配成30%含固量的料浆,在60℃处理2h,过滤除去混合酸液,用60℃热水洗涤滤饼至pH5后,加水稀释成5%含固量的稀料浆,经碟式离心机两次分离和一次浓缩后得浓缩料浆,浓缩浆料经板框压滤成含固量40-50%的滤饼,120℃烘干后,粉碎至500目以上,提纯蒙脱石的矿物相组成,参见图18。
在提纯蒙脱石中,加入浓度5mol/L的混合酸(甲磺酸∶草酸∶丙二酸的摩尔比组成为40∶5∶10),以土∶酸的质量比为1∶4进行混合,在60℃条件下热煮5-10小时,过滤除去混合酸,滤饼用去离子水洗涤至pH≥4,在120℃空气中干燥,粉碎成300-500目,即得改性钙基蒙脱石,其丰度或物相分析参见图19。
将所得的改性钙基蒙脱石,用0.5N的盐酸溶液配成含固量30%的料浆,搅拌6h,过滤除去酸溶液,滤饼用60℃热水洗涤至PH约5左右,压滤成含固量约50%的滤饼,加入与阳离子交换容量相当的氟化钠(如改性钙基蒙脱石用量的5-6%),搅拌钠化32h,在110℃干燥,粉碎成300-500目,即得改性钠基蒙脱石,其丰度或物相分析参见图20。
将所得的改性钙基蒙脱石,用0.5N的盐酸溶液配成含固量20%的料浆,搅拌6h,过滤除去酸溶液,滤饼用70℃热水洗涤至PH约5左右,压滤成含固量约50%的滤饼,加入与阳离子交换容量一半量的氟化钠(如改性钙基蒙脱石用量的3-3.5%),搅拌钠化,32h,在120℃干燥,粉碎成300-500目,即得改性钠钙基蒙脱石,其丰度或物相分析参见图21。
实施例7改性蒙脱石的电荷测定
可用化学组成结构分析法、阳离子交换容量法和直链烷烃基铵法对蒙脱石的电荷来源、大小、分布进行研究,蒙脱石晶体结构中,铝对硅氧四面体片中硅的取代、镁对铝氧八面体片中铝的取代,以及晶层在三维空间断裂产生的断键-Si-OH,-Al-OH,使其层间及端面呈现负电性。通过测定其阳离子交换容量,以计算其带电量。测定方法如下:
1、层间电荷的测定
蒙脱石矿样经钠化、除有机质处理后与C6-C18直链烷基铵氯化物进行交换反应,用95%的乙醇洗去多余的烷基铵氯化物,真空干燥,加SiO2作内标,用X射线衍射法在2θ为2°-30°范围测定001衍射位置d001,绘制d001与碳原子数NC的关系图,用MCEwan随机混层函数关系式,计算单层向双层过渡各点双层改变的比例,绘制层电荷密度分布直方图,获得半晶胞层电荷分布和平均值。
2、可变电荷密度(Eq./(Al.Si)4O10)的测定
可变电荷又称端面电荷,其密度随pH值不同而发生变化。用氯化钴铵离子交换法,在pH4-12范围,测定不同pH的阳离子交换容量CEC,由CEC与pH之间关系曲线,再结合公式LC(Eq./(Al,Si)4O10)=CEC×360×10-5,将阳离子交换容量的单位(mmol/100g)换算成层电荷的单位(Eq./(Al.Si)4O10),公式中LC表示层电荷密度,CEC表示阳离子交换容量。
按照本发明公开方法制备得到的改性蒙脱石的层电荷密度、可变电荷密度、总电荷密度、膨胀度、吸附量和CEC的测定结果,参见表1。
表1天然蒙脱石和改性蒙脱石的理化性能参数的测定结果
Figure A20068002824700431
实施例8改性蒙脱石的制备
提纯蒙脱石的物相分析,参见图8。
在提纯蒙脱石中,加入浓度3mol/L的混合酸(即盐酸∶醋酸的摩尔比为10∶3),以土∶酸的质量比为1∶3进行混合,在80℃条件下,加热3小时,过滤除去混合酸,滤饼用去离子水洗涤至PH≥4,100℃干燥,粉碎成300-500目,即得改性钙基蒙脱石,其纯度为96.7%,CEC为106mmol/100g,膨胀度为6.5,每1g改性蒙脱石对硫酸士的宁的吸附量为0.475g。
将所得的改性钙基蒙脱石用0.5N的盐酸溶液配成含固量25%的料浆,搅拌3h,过滤除去酸溶液,滤饼用60℃热水洗涤至PH约5左右,压滤成含固量约50%的滤饼,加入与阳离子交换容量相当的5-5.5%焦磷酸钠,搅拌30小时,在120℃干燥,粉碎成300-500目,即得改性钠基蒙脱石,其纯度为96.7%,CEC为110mmol/100g,膨胀度为11.5,每1g改性蒙脱石对硫酸士的宁的吸附量为0.491g。
实施例9改性蒙脱石的制备
提纯蒙脱石的物相分析,参见图18。
在提纯蒙脱石中,加入浓度1.5mol/L的混合酸(盐酸∶醋酸的摩尔比为10∶4),以土∶酸的质量比为1∶4进行混合,在90℃条件下,加热3小时,过滤除去混合酸,滤饼用去离子水洗涤至PH≥4,100℃干燥,粉碎成300-500目,即得改性钙基蒙脱石,其纯度为98.1%,CEC为95mmol/100g,膨胀度为5.7,每1g改性蒙脱石对硫酸士的宁的吸附量为0.425g。
将所得的改性钙基蒙脱石用0.3N的盐酸溶液配成含固量30%的料浆,搅拌3h,过滤除去酸溶液,滤饼用40℃热水洗涤至PH约5左右,加水配成含固量10%的料浆,加入与阳离子交换容量相当的7.0-7.5%柠檬酸钠,搅拌40个小时,经高速离心,板框压滤成含固体量40-50%得滤饼,120℃干燥,粉碎成300-500目,即得改性钠基蒙脱石,其纯度为98.1%,CEC为101mmol/100g,膨胀度为7.5,每1g改性蒙脱石对硫酸士的宁的吸附量为0.425g。
实施例10纳米改性蒙脱石的制备
将纯度为97.1%的改性钠基蒙脱石与水按2∶9的比例配置泥浆,经高速剪切机、高速分散机或球磨机进行强制剪切,使泥浆充分分散后,在50Mpa和40℃以下的条件下进行一级均质,再在100Mpa和50℃以下的条件下进行二级均质后,送入热风干燥箱,在90℃进行干燥后,气流粉碎机粉碎至5000目以上,得到平均颗粒直径为0.6μm的纳米改性钠基蒙脱石,CEC为125mmol/100g,膨胀度为13.5,每1g改性蒙脱石对硫酸士的宁的吸附量为0.546g。
实施例11纳米改性蒙脱石的制备
将纯度为98.5%的改性钠基蒙脱石与水按1.2∶9的比例配置泥浆,经高速剪切机、高速分散机或球磨机进行强制剪切,使泥浆充分分散后,在70Mpa和40℃以下的条件下,进行一级均质,再在150Mpa和60℃以下的条件下,进行二级均质后,进入喷雾干燥器进行干燥(进风温度180℃,物料温度110℃)后,气流粉碎机粉碎至5000目以上,得到平均颗粒直径为0.3μm的纳米改性钠基蒙脱石,CEC为128mmol/100g,膨胀度为15.8,每1g改性蒙脱石对硫酸士的宁的吸附量为0.575g。
实施例12散剂的制备
3000g改性蒙脱石粉碎过300目筛,加入750g葡萄糖、6g糖精钠、6g香兰素,混合30分钟,包装即得改性蒙脱石散剂。
实施例13颗粒剂的制备
2000g改性蒙脱石原料过300目筛,加入150g乳糖、300g淀粉、5g糖精钠、3g香兰素,搅拌混合15分钟后,加2%K4M(K4M是以测定该物质粘度的指标)羟丙基甲基纤维素浆混合15分钟,20目制粒;湿颗粒在65℃干燥10小时,20目整粒,包装即得改性蒙脱石颗粒剂。
实施例14胶囊剂的制备
20000000g改性蒙脱石原料过300目筛,加入300g糖粉、100g淀粉,搅拌混合15分钟后,加10%淀粉浆混合15分钟,20目筛网制粒;湿颗粒在65℃干燥10小时,20目网整粒,颗粒加1%的硬脂酸镁均匀混合后,充填至空心胶囊、包装即得改性蒙脱石的胶囊剂。
实施例15混悬剂的制备
1000g改性蒙脱石原料过300目筛,加入250g糖粉、100g乳糖、10g聚乙烯吡咯烷酮K30(K30是以测定该聚合物粘度而得出的该聚合物分子量指标)、20g甘露醇,搅拌混合15分钟后,加0.5%K4M羟丙基甲基纤维素浆,混合15分钟,18目筛制粒;湿颗粒在65℃干燥10小时,喷洒柠檬香精,20目筛整粒,分装即得改性蒙脱石的干混悬剂;加水混匀后再分装,即得改性蒙脱石混悬液。
实施例16分散片的制备
3000g改性蒙脱石原料过300目筛网,加入10g糖粉、500g预胶化淀粉、30g聚乙烯吡咯烷酮K90(K90是以测定该聚合物粘度而得出的该聚合物分子量指标)、50g甘露醇,搅拌混合15分钟后,加0.2%K4M羟丙基甲基纤维素浆混合15分钟,40目筛制粒;湿颗粒在65℃干燥12小时,40目筛整粒,加1%的硬脂酸镁与3%的交联聚乙烯吡咯烷酮,混合均匀,压片,即得改性蒙脱石分散片。
实施例17泡腾片的制备
3000g改性蒙脱石原料过300目筛,加入50g葡萄糖、500g无水柠檬酸、390g乳糖、15g聚乙烯吡咯烷酮K90、1000g碳酸氢钠,搅拌混合15分钟后,压片,在65℃干燥13小时,即得。
实施例18糊剂的制备
1000g凡士林加热溶化,搅拌,缓慢加入300目的200g改性蒙脱石和100g淀粉,充分研磨均匀,即得。
实施例19凝胶剂的制备
取10g聚乙烯吡咯烷酮K90、10g羟丙基甲基纤维素在1000g蒸馏水溶解膨胀,然后将已过300目筛网的1000g改性蒙脱石缓缓加入,并混合均匀,即得。
实施例20粘附型枸橼酸铋钾颗粒的制备
枸橼酸铋钾                                  300.0g
改性蒙脱石                                  300.0g
淀粉                                        30.0g
1.0%羟丙基甲基纤维素(4500厘泊)水溶液       5.0g(以干物质计)
硬脂酸镁                     3.0g
香兰素                       0.5g
                                   
制成                         1000片
制备方法:称取配方量的枸橼酸铋钾、改性蒙脱石、淀粉、香兰素混匀,加羟丙基甲基纤维素水溶液拌匀、制粒,在65℃条件下干燥12小时,制成颗粒,整粒后,加处方量的硬脂酸镁总混,包装即得。
实施例21粘附型卡莫氟肠溶胶囊的制备
卡莫氟                  50.0g
改性蒙脱石              100.0g
香兰素                  0.4g
                               
制成                    1000粒
制备方法:称取配方量的卡莫氟、改性蒙脱石、香兰素混匀,总混,充填到肠溶(结肠型)空心胶囊,即得。
实施例22营养面膜
组分           质量分数(%)        组分                   质量分数(%)
透明质酸钠     0.01                改性蒙脱石             10
角鲨烷         1.8                 海藻酸钠               2.0
甘油           4.2                 对羟基苯甲酸甲酯       0.2
胶原蛋白       5                   香精(茉莉香)           0.1
去离子水       加至100
制备方法:将改性蒙脱石与去离子水混合均匀,加入甘油、透明质酸钠和胶原蛋白后,加热至70℃,搅拌均匀,制得水相;将对羟基苯甲酸甲酯、香精、角鲨烷和海藻酸钠均匀混合,加热至40℃,至完全溶解,制得油相;将水相与油相加入真空罐中混合,搅拌,均质脱气后,过滤,冷却后灌装,即得。
以下通过药效试验例来以验证本发明的改性蒙脱石对慢性萎缩性胃炎的逆转治疗效果。试验时用去离子水将改性蒙脱石或硫糖铝制成100mg/ml的悬浊液供试。除非另有说明,本发明试验例的给药剂量标准均以矿物生药计。
试验例1蒙脱石对慢性萎缩性胃炎的逆转治疗作用
采用健康、性成熟的8周龄雄性SD大鼠120只,平均体重250g±50g,采用架式笼养,饲养温度24±2℃,湿度55±5%,光照每12小时明暗交替,用混合饲料喂养。
综合采用60%酒精、20mmol/l去氧胆酸钠和0.1%氨水处理24周,按照姒氏建模法建立CAG模型。即每日灌胃20mmol/l去氧胆酸钠,其中每周二、五空腹灌胃(每周一、四晚9时取走饲料,次日清晨9时开始空腹灌胃),剂量如下:大鼠体重<200g,每次灌胃1mL;大鼠体重200~250g,每次灌胃1.5mL;大鼠体重>250g,每次灌胃2mL。60%酒精每周二、五空腹灌胃,空腹条件和剂量同去氧胆酸钠;而自由饮用0.1%氨水,并记录每日饮量。常规饲养24周宰杀。
120只SD大鼠分为12组,每组10只,分别设置为正常组、CAG组、NS组、硫糖铝组、蒙脱石治疗组(包括2个天然蒙脱石治疗组,编号为MontE与MontF组;4个改性钙基蒙脱石治疗组,编号为MontA至MontD组;1个改性钠基蒙脱石治疗组,编号为MontG;1个改性钠钙基蒙脱石治疗组,编号为MontH)。
正常对照组(正常组),即鼠CAG成模后,常规饲养至第24周末宰杀;安慰剂对照组(生理盐水组,NS组),即鼠CAG成模后,停止刺激并予生理盐水,每日灌胃一次,至第28周末宰杀;硫糖铝治疗组(硫糖铝组),鼠CAG成模后,停止刺激并予硫糖铝悬浊液(100mg/mL)灌胃,大鼠体重<200g,每次灌胃1mL/只/次,体重200-250g的大鼠给药1.5ml/只/次,大鼠体重>250g的大鼠,给药2ml/只/次;蒙脱石治疗组,给药方案同硫糖铝组,即鼠CAG成模后,停止刺激并每日灌胃给予蒙脱石的悬浊液(100mg/mL),大鼠体重<200g,每次灌胃1mL/只/次;体重200-250g的大鼠给药1.5ml/只/次;大鼠体重>250g的大鼠,给药2ml/只/次,至第28周末宰杀。
在禁食不禁水24小时后,予1%戊巴比妥(40mg/kg)腹腔麻醉固定后,立即剖腹暴露全胃,在距贲门和幽门1.5cm处离断取出全胃,沿胃大弯剪开,冰生理盐水冲洗,滤纸吸干后铺开;取胃窦部的1/2用载玻片刮取胃粘膜,液氮冷冻,-70℃保存。余胃粘膜标本用10%中性甲醛液固定,沿大弯侧条状取材,常规脱水,石蜡包埋,5μm厚度连续切片,拷至已用多聚-L-赖氨酸防脱片处理的载玻片上,进行苏木素-伊红(HE)染色。
样本病理组织学指标的观察及其结果:
1)胃粘膜炎症情况观察:采用半定量法,在低倍镜下观察整个胃粘膜,每片在胃窦部和胃体部分别观察10个视野,参照1994年在美国休斯顿提出的胃炎诊断标准,将炎细胞浸润的程度分为0、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0七个级别,用以上方法分别记录10个视野的炎症情况,平均以后得到每只大鼠胃体部和胃窦部的炎症指数。
2)胃粘膜腺体层厚度(L1)和粘膜肌层厚度(L2)及其比值(L1/L2比值)观察:借助显微镜下的测微器,在每张HE染色切片的窦、体部各取5个高倍视野,计算各部粘膜腺体层及肌层厚度的均数,同时用均值相比得到L1/L2。
3)胃粘膜腺体密度的观察:在每张PE染色切片上距幽门环、前胃与腺胃交界处200-1200μm间,利用显微镜下测微器,测量一定长度下粘膜固有腺体数,从而得到胃窦部和胃体部的粘膜固有腺体密度(单位为个/μm)。
4)同时对每张PE染色切片注意观察有无肠上皮化生、假性幽门腺化生、不典型增生、腺瘤、类癌、腺癌的发生。
获得样本生化指标及其测定方法:
1)氨基己糖的测定:在冻存的胃粘膜中加入500ul 1×PBS缓冲液后超声匀浆,4℃离心(3000r/min,5min),取上清,用Neuhaus法测定氨基己糖的绝对浓度,并按照公式,氨基己糖校正含量(mg/g蛋白)=匀浆上清液氨基己糖浓度(mg/L)/蛋白浓度(g/L),计算氨基己糖含量。
2)采用Bio-Rad公司提供的DC Protein Assay试剂测定蛋白质。
3)前列腺素E2(PGE2)的测定:取部分冻存的胃粘膜组织,加入500μl Krebs液(预先添加吲哚美辛,以防止操作过程中PGE2的释放),-4℃离心(2000r/min,5min)取上清,按放射免疫法测定PGE2,浓度以pg/ml表示,按照公式,PGE2校正含量(pg/mg蛋白)=匀浆上清液PGE2浓度(pg/ml)/蛋白浓度(mg/ml),计算PGE2的含量。
试验结果采用完全随机设计资料的方差分析方法(One-Way ANOVA)进行分析,应用SPSS11.0统计软件协助统计。
本发明采用姒氏法制造SD大鼠的CAG模型,观察了天然蒙脱石、改性蒙脱石和硫糖铝对SD大鼠慢性萎缩性胃炎的逆转治疗效果。并通过观察光镜下大鼠胃粘膜形态学变化和测定大鼠胃粘膜生化指标(氨基己糖、前列腺素E2)的水平,比较研究药物对大鼠CAG模型的逆转治疗效果。
研究结果表明,经过本发明蒙脱石的一个月治疗,SD大鼠的精神状态、活动能力、毛发的颜色和光泽比造模末期均有一定程度的改善;胃组织大体观察,可见粘膜色泽粉红,被覆较多粘液,粘膜面光滑,皱襞走行规则,总体感觉较模型对照组有明显改善;在显微镜下可见胃窦部粘膜腺体排列整齐,胃小凹清晰,炎症细胞浸润少,充血、水肿均不明显。各项定量指标的测定结果如下:
1、试验各组胃窦粘膜层厚度水平的影响可参见图22。可见,蒙脱石治疗组的胃窦部粘膜层厚度显著高于硫糖铝治疗组(P<0.01),特别是MontG治疗组非常显著地高于其他蒙脱石组治疗组(P<0.01),已达到正常对照组水平;其他治疗组仍然非常显著地低于正常对照组(P<0.01)。
2.试验各组对胃窦部粘膜层厚度/粘膜肌层厚度(L1/L2)比值影响可参见图23。可见,CAG模型对照组的L1/L2比值显著低于其他各组;正常对照组显著高于其他各组;安慰剂组和硫糖铝治疗组之间有显著差异性(P<0.05);蒙脱石治疗组非常显著高于CAG模型对照组和安慰剂组(P<0.01),其中MontG治疗组非常显著地高于其他蒙脱石组治疗组(P<0.01)。
3.试验各组对大鼠胃窦部粘膜腺体密度(个/mm)的影响如图24所示。可见,CAG模型对照组、安慰剂组和硫糖铝治疗组彼此之间无显著差异,三组都显著低于正常对照组;蒙脱石治疗组显著地高于CAG模型对照组、安慰剂组和硫糖铝治疗组,且MontG组显著高于其他蒙脱石治疗组(P<0.05)。
4.试验各组对胃窦粘膜炎症指数水平的影响参见图25。结果表明,在大鼠胃窦部粘膜炎症指数方面,蒙脱石治疗组显著轻于CAG模型对照组和安慰剂组;MontA组与MontG组显著轻于硫糖铝治疗组(P<0.05),且与正常对照组之间没有显著差异(P>0.05)。
此外,试验各组对胃体部粘膜的影响结果为:CAG对照组大鼠胃体部观察,粘膜腺体可见萎缩性胃炎的特征,腺体囊样有扩张现象,粘膜肌层增厚,向粘膜固有层成分枝状插入腺体之间,炎症程度与胃窦部类似。安慰剂组、硫糖铝治疗组和蒙脱石治疗组的胃体部的炎症情况与CAG模型对照组相比,略有好转或好转,同时所有样本没有发现肠上皮化生、假性幽门腺化生、不典型增生、腺瘤、类癌、腺癌等现象。
5.试验各组对胃粘膜氨基己糖水平的影响参见图26。可见,在胃粘膜氨基己糖含量方面,CAG模型对照组、安慰剂组以及硫糖铝治疗组三者彼此之间没有显著差异(P>0.05);蒙脱石组大鼠的胃粘膜氨基己糖水平非常显著高于其他参模组(P<0.01),其中MontG组显著高于其他蒙脱石组(P<0.05),且非常显著高于蒙脱石F组。
6.试验各组对胃粘膜PGE2水平的影响如图27所示。结果表明,蒙脱石治疗组大鼠的胃粘膜PGE2水平显著地高于CAG模型对照组和硫糖铝治疗组,且MontG组非常显著高于蒙脱石F组(P<0.01)。
结论:CAG模型大鼠在经过一个月蒙脱石的灌胃治疗以后,SD大鼠胃窦部粘膜的萎缩和炎症情况都较CAG组和安慰剂组有显著的改善,同时在粘膜的防御和合成能力方面都有显著的恢复,表明蒙脱石对于姒氏法建立的CAG大鼠模型有逆转治疗作用,并预知改性钠基蒙脱石对慢性萎缩性胃炎的逆转治疗效果更显著。
相比于蒙脱石治疗组,硫糖铝治疗组虽然在胃窦部的粘膜层厚度(P<0.01)、粘膜L1/L2比值、炎症指数和胃体部的粘膜L1/L2比值、炎症指数和粘膜氨基己糖含量等指标上较CAG组有显著的改善,但是仅在胃窦部粘膜层厚度上非常显著地高于安慰剂组(P<0.01),而且蒙脱石组特别是改性钠基蒙脱石组在胃窦部粘膜层厚度、粘膜氨基己糖含量和粘膜PGE2等方面,都非常显著地优于硫糖铝组。可见,硫糖铝对CAG大鼠模型具有粘膜保护作用,但不具有显著的逆转治疗作用;而蒙脱石对CAG大鼠模型具有显著的逆转治疗作用,且改性蒙脱石特别是改性钠基蒙脱石对慢性萎缩性胃炎的逆转治疗作用比天然蒙脱石更为显著。
本发明的蒙脱石对慢性萎缩性胃炎的逆转治疗机制如下:
(1)通过电荷间的相互吸引和与原有粘液的相互作用,形成了覆盖于粘膜表面的凝胶保护层,促进受损粘膜的修复。蒙脱石遇水后,通过颗粒间的渗透膨胀和层间水化,颗粒分散,叠层之间发生剥离,带负电的层面与端面相互作用,交联缔合形成水化凝胶。这些水化凝胶除有显著的粘附性,还能与消化道中的粘液结合,显著增强粘液的内聚力和粘弹性,牢固地覆盖于损伤的粘膜表面,在创面所带电荷恒定的情况下,这种物理作用强度与蒙脱石凝胶所带负电荷的数量呈正相关。并有研究表明,蒙脱石在胃粘膜表面形成的保护层厚达93nm,并且能够持续6小时以上。
硫糖铝是蔗糖硫酸酯的碱式铝盐,几乎不溶于水,但在pH<4时,一些Al2(OH)5 +从蔗糖八硫酸分子中解离出来,剩下的复合物带负电荷,并且聚合成胶冻样物质,牢固地黏附于上皮细胞和破损的胃粘膜表面,达到保护胃粘膜的目的,是一种依赖于酸性环境的药物,故不能与H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂等抑制胃内酸性环境的药物合用,而CAG患者的胃酸分泌明显减低,其泌酸功能随胃腺体的萎缩、肠化的加重而降低,而CAG患者的胃内pH值常常不能达到硫糖铝的起效要求,此时硫糖铝仅仅形成一种混浊液覆盖于胃粘膜表面,缺乏与受损粘膜和原有粘液间地相互作用,难以达到保护粘膜的作用,相比之下,蒙脱石层面的负电性和成胶性基本不受环境pH值的影响,因此,蒙脱石对于CAG患者胃粘膜的保护作用较硫糖铝更为有力和持久。且蒙脱石凝胶的强大保护作用,可以很好地阻止胃酸、胃蛋白酶、胆盐和乙醇等有害物质对粘膜细胞的直接损伤,为严重受损且变得十分脆弱的胃粘膜细胞(尤其是干细胞)提供了稳定而安全的环境,从而为粘膜的再生创造了有利条件。
(2)吸附“有害”物质,削弱它们侵袭、损伤胃粘膜能力。蒙脱石独特的物理结构使得它具有一般胃粘膜保护剂所不具备的阳离子交换吸附能力,在胃内可把某些有机阳离子(包括乙醇、胃蛋白酶、纤维蛋白片断、胆盐等)吸附到表面,最终将其固定至层间,形成蒙脱石-有机络合物,以减少这些有害的侵袭性物质对胃粘膜的直接伤害,从另一个方面达到了保护胃粘膜的作用。蒙脱石的这种离子交换作用受到其层间阳离子交换容量和各种空间条件的影响,而离子交换作用与层电荷密度成正比关系,因此,在其他条件固定的前提下,层电荷密度大的蒙脱石的离子交换能力强。
(3)微观带电性与受损粘膜间的相互作用,改善其新陈代谢环境,促进粘蛋白合成和分泌的作用。
试验例2改性蒙脱石的解酒保肝作用
少量饮酒,可以促进代谢,起到舒筋活血的作用,可以增进食欲,消除疲劳;但过度饮酒会引起慢性乙醇中毒、粘膜损伤、心肌乏力、血管变脆、呼吸系统的防御功能降低、肾功能衰竭等症状,对人体消化、神经、循环等系统造成严重损害,还会损脏腑、耗气血,引起机体生理功能紊乱,严重危害人体健康。本发明通过灌酒后,观察不同时间段小鼠胃、肠道内容物中的乙醇浓度及血醇浓度变化来研究改性蒙脱石的解酒效果及其解酒保肝机理。
体重25±2g的健康雄性ICR种鼠40只,随机分为对照组和治疗组,对照组灌胃给予生理盐水,治疗组灌胃给予本发明的改性蒙脱石,再将每组按不同时间随机分为4小组,每小组5只。
将小鼠禁食禁水过夜,次日,按0.10ml/25g鼠重剂量灌胃给予本发明的改性蒙脱石悬浊液和0.9%生理盐水,30min后,按0.15ml/25g鼠重剂量灌胃给予56°白酒,灌酒后,依次于30、60、90、180min从各小组的眼眶采血约1ml,将所得血样12000r/min离心分离,取血清200μl于1.5ml离心管中,分别加人甲醇1μl、20%氯醋酸溶液,混匀,4000r/min离心10min,取上清液,冷冻保存。
用气相色谱仪检测样品中乙醇浓度,结果见表2。
表2小鼠血中乙醇含量测定结果(mg/ml)
  酒后时间(分钟)   蒙脱石组(X±S)   对照组(X±S)   P值
  30   6.356±0.986   12.067±0.886   <0.001
  60   8.183±2.175   19.754±3.602   <0.001
  90   10.014±1.343   20.843±1.897   <0.001
  180   9.548±1.857   10.958±2.012   >0.05
试验结果表明:小鼠灌胃给酒后30min-180min内,蒙脱石对不同时间段乙醇吸收和代谢均有影响,给药组4个时间血液中乙醇浓度均显著低于对照组(P<0.01);且血液中乙醇测定值也表现为给药组较对照组大幅度下降。
改性蒙脱石的解酒保肝作用基于其特有的层片结构、不均匀电荷分布和滑动粘塑性,可均匀连续覆盖在消化道表面,以静电和物化作用发挥疗效,有效抑制、延缓和减少乙醇在消化道的吸收,有效减缓和阻碍乙醇进入体内的速度和浓度,并通过吸附、包裹加速乙醇的代谢和排泄,增强乙醇在胃肠道的首过效应,有效降低乙醇在体内的蓄积浓度,具有良好的防醉和解酒功效,并能有效保护胃肠壁,减少乙醇对胃肠壁的刺激和损伤,降低胃肠壁的出血量,明显减少乙醇对胃肠、肝脏等器官的危害,并具有很好的粘膜保护和粘膜修复作用,可作为治疗粘膜损伤和解酒保肝的药物。
试验例3改性蒙脱石对甲状腺功能亢进的预防与治疗作用
改性蒙脱石对甲状腺功能亢进的防治原理为:肝脏分泌的含有甲状腺素的胆汁排入肠道内后,被小肠黏膜再吸收入血,构成肠肝循环。当胆汁内的游离甲状腺素在肠道内被蒙脱石接触并抢先吸附后,将不再被小肠黏膜所吸收,并随消化道自身蠕动而排出,逐步减少重新吸收入血的甲状腺素,以降低体内血液循环中的甲状腺素浓度,达到了预防与治疗甲亢的目的。
甲亢小白鼠48只,分为高剂量组(3g/kg)、中剂量组(1.5g/kg)、低剂量组(0.75g/kg)和对照组,每组12只,灌胃给予本发明的改性蒙脱石和相应量生理盐水,每日一次,连续7日,与对照组相比,可显著延长甲亢小白鼠耐缺氧时间,并可使甲亢小白鼠的体重趋于正常。
甲亢大白鼠48只,分为高剂量组(4g/kg)、中剂量组(2g/kg)、低剂量组(1g/kg)和对照组,每组12只,灌胃给予本发明的改性蒙脱石和相应量生理盐水,每日二次,连续14日,与对照组相比,各给药组非常显著降低甲亢大白鼠血清中TT3、TT4、FT3和FT4的含量,中、低剂量组显著升高促甲状腺素(TSH)的作用,高、中剂量组显著降低甲亢大白鼠体温,并可使甲亢大白鼠的体重趋于正常。
结果证明:改性蒙脱石对主要药效学有关的耐缺氧、甲状腺激素及促甲状腺素(TSH)有显著的影响,利于甲亢的防治。
试验例4改性蒙脱石对慢性肾功能衰竭的治疗作用
改性蒙脱石对慢性肾功能衰竭的治疗原理为:经由肾脏排出体外的蛋白分解产物尿素氮(BUN)、钾离子等不能经由慢性肾功能衰竭患者的肾脏排出,在体内堆积过量成为毒素,并形成高钾血症等。口服肠道吸附剂(如改性蒙脱石)后,基于蒙脱石对消化道黏膜具有很强覆盖保护能力,修复、提高黏膜屏障对攻击因子的防御,在肠道内分散并贴附在肠道黏膜表面,造成肠道黏膜表面渗透压差的改变,使肠道黏膜内的毒素、钾离子等被吸附、透析出来,并随肠内容物一同排出体外,达到肠道透析作用,并对急性肾功衰的肠道出血具有止血止痛作用。
经临床诊断,将病因、病情基本相似的36例慢性肾功衰病人随机双盲分为治疗组20例和对照组16例。在慢性肾功衰竭常规治疗基础上,包括治疗原发病、血液透析、纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱、维持全身营养等,在血液透析治疗间期,治疗组口服本发明的蒙脱石,对照组口服活性炭,血透后第二天开始至下一次血透前一天;以饭后2-3小时给药,成人一次3克,一日三次(8小时1次)。
结果表明:与对照组相比,治疗组病人的血浆尿素氮(BUN)浓度水平下降,二氧化碳结合力有所上升,表现一定的肠道内透析疗效,经统计分析,两组无显著差异。
此外,用2%蒙脱石配成的炉甘石洗剂涂搽慢性肾功衰下肢皮肤,对其皮肤瘙痒具有明显的止痒作用,因慢性肾功衰竭患者的下肢皮肤有尿素氮的堆积而引起皮肤瘙痒,蒙脱石通过皮肤吸附尿素氮(BUN)起到经皮透析作用。另外,蒙脱石用于医用软膏,可在皮肤表面形成薄膜,对止痒药物有增效作用。
试验例5改性蒙脱石对口腔异味的防治作用
食物在消化道内的酵解、腐化、肠道菌群失调,产气菌的过度繁殖与大量死亡、全身各脏器慢性消耗性疾病、炎症及不同种消化酶缺乏、代谢产物堆积等,均与消化道产生经口腔呼出异味气体有关。蒙脱石作为高效的吸附剂,可吸附酵解、腐化的食物和覆盖产气菌表面,同时吸附消化道内产生的气体,并通过离子交换改变口腔产生气体的性质,达到遮盖、过滤与除臭作用。
口腔无呼出恶臭气体,各项生化指标正常成年人20名,随机分试验组10名和对照组10名,食纳拌餐生蒜15-20克(3瓣),在餐后第20分钟,试验组冲服3克蒙脱石,对照组服用橙汁;在用药20分钟内与对照组进行比较,同时同一人主观嗅觉结果是:试验组口腔呼出蒜昧臭气的恶性刺激量明显减轻,而对照组无效。
口腔呼出且由消化道产生恶臭气体的病人24名,随机分试验组12名和对照组12名,在晨起漱口后(避免口腔杂菌干扰),试验组冲服3克蒙脱石,对照组服用橙汁;在用药20分钟内与对照组进行比较,同时同一人主观嗅觉结果是:试验组口腔呼出臭气的恶性刺激量明显减轻,而对照组无效。
本发明的蒙脱石来源丰富、价廉、安全无毒,药理作用强,具有很强的吸附功能,口服可吸附消化道内各类型致病因子,如游离的甲状腺素、尿素氮(BUN)、钾离子、口腔呼出异味气体且其粘结性能强,不易解吸,将连同所吸附、固定的致病因子随消化道自身蠕动排出,达到遮盖、过滤与除臭作用,为安全的消化道内病原清除剂。
试验例6蒙脱石对幽门螺杆菌的体外吸附实验
1、以培养琼脂为基础,含多粘菌素B5mg/l,两性霉素2mg/l,万古霉素10mg/l,TMP5mg/l,1%玉米淀粉,0.2%药用碳末,5%新鲜卵黄,制得HP固体培养基。
2、300g猪心加水500ml,浸泡过夜,取上清液煮沸,加入蛋白胨10g,5g NaCl,加水至500ml,制得心浸基础肉汤;刮取新鲜猪胃内壁粘液层约50g,置于500ml蒸馏水中,100℃水浴溶解、过滤,蛋白定量,灭菌4℃冷藏备用,制得粘蛋白溶液。
心浸基础肉汤中加入粘蛋白,使其终浓度为0.20%,分装为16ml/瓶,110℃×20min高压灭菌,备用;称取丙酮酸钠、硫酸亚铁各1g,分别溶解于20ml水中,经0.2um滤膜除菌,制得其5.0%溶液;分别吸取100ul丙酮酸钠、硫酸亚铁的5.0%溶液,加入到16ml培养基中,再加入4ml马血清,均匀混合后,加入储存浓度的万古霉素等抗生素,使其最终浓度为:万古霉素10mg/l,两性霉素B5mg/l,多粘菌素B2500IU/l,制得HP的液体培养基。
3、无菌条件下,配制空白人工胃液,4%的改性蒙脱石(阳离子交换容量120mmol/100克)人工胃液,4%的天然蒙脱石(阳离子交换容量80mmol/100克)人工胃液和4%的云母(阳离子交换容量为0)人工胃液。
4、HP接种于固体培养基上,37℃条件下培养3-7d;无菌接种环挑取适量HP菌落,接种于液体培养基中,在37℃、5%CO2培养2h后;盖紧瓶口,置于恒温振荡器上(37℃,140-150r/min)培养48-72h;离心,取上清液,分别等量加入空白人工胃液、4%改性蒙脱石人工胃液、4%天然蒙脱石人工胃液和4%云母人工胃液,在37℃下搅拌2h,每隔30分钟取样观察培养基中的细菌浓度。结果见表3:
表3改性蒙脱石对幽门螺杆菌的体外吸附作用(浓度为Cfu/ml)
  0min   30min   60min   90min   120min
  空白   2.0×105   2.0×105   2.1×105   2.1×106   2.3×105
  改性蒙脱石   2.0×105   7×104   4×104   2.8×104   1×104
  天然蒙脱石   2.0×105   1.1×105   9×104   6×104   5×104
  云母   2.0×105   1.9×105   1.8×105   1.6×105   1.6×105
结果表明:改性蒙脱石对人工胃液中的幽门螺杆菌的吸附率达到95.0%,天然蒙脱石的吸附率为75.3%,云母的吸附率为30%,蒙脱石与云母对幽门螺杆菌的吸附能力存在明显差异,且改性蒙脱石明显优于天然蒙脱石。
天然蒙脱石是由硅氧四面体和铝氧八面体组成的二八面体层状硅酸盐粘土矿物,铝和镁对结构中硅和铝的随机取代造成的电荷不平衡,赋予它遇水特有的膨胀、吸附、带电和离子交换特性。水化膨胀的蒙脱石是带负电的板块表面与带正电的边缘相连接,被称之为“表面一边缘”的“车厢”式悬浮物,具有“凝胶一溶胶一凝胶”的“触变性”,而“车厢”式悬浮颗粒利于将幽门螺杆菌锁定到“车厢”中加以清除。蒙脱石经改性处理后,叠层厚度变薄,端面电荷增多,具有更多的“车厢”式结构,且比表面积大幅增大,从而显著增强对幽门螺杆菌等细菌和毒素的清除能力。而云母的层电荷密度为零,几无分散剥片能力,叠层厚度大,缺乏“车厢”式结构的悬浮颗粒,不利于吸附和清除HP。
试验例7改性蒙脱石对急性受损消化道粘膜的防治作用研究
将纯度为98%的改性蒙脱石、天然蒙脱石和云母粉碎后,过400目筛。
体重187±16g的SD健康大鼠80只,♀
Figure A20068002824700561
各半,随机分成8组,分别为正常对照、模型对照各1组,药物预防及药物治疗各3组。
大鼠禁食24小时后,按各大组试验目的的不同,作如下处理:第1组为正常对照组;第2组为模型组,1.0mL/只灌胃给予0.9%NaCl一次,3h后用无水乙醇5.0mL/kg/只灌胃;药物预防组下设3个小组,分别灌胃给予改性蒙脱石、天然蒙脱石、云母样品各0.15g/kg/只,给药3h后用无水乙醇5.0mL/kg/只灌胃,1h后麻醉(10.1mg/mL戊巴比妥钠1.0mL)处死;药物治疗组下设3个小组,先用无水乙醇5.0mL/kg/只灌胃1h后,分别灌胃给予改性蒙脱石、天然蒙脱石、云母样品各0.15g/kg/只,3h后麻醉(10.1mg/mL戊巴比妥钠1.0mL)处死。整个实验过程中,试验动物均正常饮水,处死后,刮取胃粘液后置-18℃冷藏,冷冻干燥后,称重,4mol/L盐酸2.0mL,沸水浴中回流4h,去离子水过滤至5mL。
采用Neuhaus法测定胃粘液中的氨基己糖:准确吸取组织滤液1.0ml,加入1滴0.5%酚酞酒精溶液,4mol/L NaOH逐滴加入至溶液变红,再逐滴加入0.5mol/L HCl至溶液红色消失。加入乙酰丙酮1.0mL,沸水浴中密闭加热20min,冷水冷却,加无水乙醇2.5mL。加入Ehrlich试剂1.0mL,轻轻振荡,驱除CO2。1h后移至10mL容量瓶中,加无水乙醇至10mL刻度处。在530nm波长处测定其吸光度。空白管以去离子水带标本,处理过程同前。依据氨基己糖溶液(1,2,5,7,10μg/mL)的标准曲线,测定试验动物胃粘液中的氨基己糖含量。数据用x±s表示,组间比较用t检验。结果见表4:
表4改性蒙脱石对急性受损消化道粘膜的防治作用研究
Figure A20068002824700571
结果表明:层状结构硅酸盐粘土矿物云母、天然蒙脱石、改性蒙脱石对损伤粘膜和未损伤粘膜间作用的差异明显,而改性蒙脱石对损伤粘膜的修复作用又显著由于天然蒙脱石。蒙脱石的带电性和层间阳离子的可交换性赋予其具有增强粘膜屏障和吸附侵袭粘膜的双重功能,且蒙脱石凝胶微观的电性与受损粘膜细胞间相互作用,改善受损粘膜的新陈代谢环境,并将弱极性的乙醇分子、其它攻击胃粘膜的胃蛋白酶、胆汁、胰液等吸附至层间,促进了受损粘膜的修复和保护胃粘膜。层电荷几乎为零的云母,无修复损伤粘膜细胞的功能。
试验例8改性蒙脱石对急性受损消化道粘膜血流量的保护作用研究
纯度为98%的改性蒙脱石和云母粉碎后,过400目筛。
体重190±15g的SD健康大鼠40只,♀
Figure A20068002824700572
各半,随机分成4组,分别为正常对照、模型对照、改性蒙脱石预防和云母预防组。大鼠禁食24小时后,模型组用0.9%NaCl1.0mL/只灌胃一次,3h后用无水乙醇5.0mL/kg/只灌胃,1h后用戊巴比妥钠麻醉;药物预防组按0.15g/kg/只分别灌胃给予改性蒙脱石和云母,给药3h后用无水乙醇5.0mL/kg/只灌胃,1h后用戊巴比妥钠麻醉。剑突下正中剪开腹壁,暴露鼠胃,钝性分离,保持胃部血流供应的完整性,于皮胃端剪开鼠胃,插入粘膜血流仪的探头,测取胃大弯粘膜血流值。结果见表5:
表5改性蒙脱石对胃大弯胃粘膜血流的影响(mv)
  胃粘膜血流(GMBF)
  正常对照   56.02±5.12
  模型对照   32.71±5.96
  云母   39.37±3.36
  改性蒙脱石   56.41±3.15
结果表明:改性蒙脱石带电性和层间阳离子的可交换性赋予其具有增强粘膜屏障和吸附侵袭粘膜的双重功能,可明显增加粘膜血流,利于损伤粘膜的修复和保护胃粘膜。而胃粘膜血流不仅为粘膜细胞供应营养物质和氧气,而且可以带走组织中H+,并向粘膜表面运送,以调节细胞内的酸碱平衡。而层电荷几乎为零的云母,几无粘膜血流量改善作用。
试验例9粘附型枸橼酸铋钾片剂的缓释作用研究
体重9~10kg的Beagle犬8只,月龄11~12月,雌雄各半,分为对照组与试验组,每组4只。对照组灌胃给予枸橼酸铋钾胶囊(每粒含55mg铋),试验组灌胃给予实施例12制备得到的改性蒙脱石枸橼酸铋钾粘附片剂(每片含55mg铋),试验剂量以铋计为11mg/kg。二周后,两组动物互换药物,再给药两周。
实验前禁食12h,给药后在1,2,3,4,5,6,9,12,24,48,72,96h各采血3ml,加4ml混合酸(HNO3;HCl=3;1),在180℃电热板上消化近干,残渣用1mol/L盐酸溶剂定容至1Oml作待测液。采用流动注射氢化物发生原子吸收法测定血液中的铋。取上述待测样品400uL进样,自动阀控制注入时间为15s,样品和硼氢化钠在载流中混合,铋被还原成BiH3气液混合物经分离器分出气态BiH3,BiH3被载气载入800℃石英管原子化器中进行原子化,在波长306.8nm处测定吸收值。
8条Beagle犬分别服用枸橼酸铋钾胶囊和改性蒙脱石枸橼酸铋钾粘附片剂后,其药动学参数分别为:Cmax为0.28±0.05和0.16±0.06μmol/L,AUC为4.51±0.08和4.87±0.11μmol.h/ml,Tmax为3.2±0.6和5.6±0.8h。可见,以枸橼酸铋钾胶囊为对照,Beagle犬单剂量服用改性蒙脱石枸橼酸铋钾粘附片剂相对等效的生物利用度,但达峰时间延迟,峰浓度下降,且未见具突释现象,有缓释效应。
试验例10改性蒙脱石对慢性萎缩性胃炎(CAG)的逆转治疗作用
1、病例选择:经胃镜证实为慢性萎缩性胃炎治疗(CAG),符合以下条件者作为观察对象。①活检病理证实有CAG;②无上消化道明显器质性病变,1周内未服用重要药物;③除外心肺肝肾等重要疾病及妊娠哺乳者;④患者愿意胃镜随访。选择40例病人,经电子胃镜诊断为慢性萎缩性胃炎,用快速尿素酶试验检测幽门螺杆菌(HP),男26例,女14例,年龄34~65岁,病史1~12年。
2、治疗方法和结果:将40例患者随机分为两组,治疗组20例,每日口服改性蒙脱石4克,分2次服用;对照组20例,每日口服硫糖铝4克,分2次服用。治疗8周后,进行电子胃镜及HP实验。结果见表6:
表6改性蒙脱石对CAG的逆转治疗作用
  完全逆转(%)   部分逆转(%)   无变化(%)   总有效率(%)
  治疗组   15.0   35.0   50.0   50.0
  对照组   0   15.0   85.0   15.0
说明:1)完全逆转:临床症状消失,电子胃镜下胃粘膜充血,水肿和糜烂消退,HP转阴;2)部分逆转:临床症状好转,电子胃镜下表现好转,HP阳性;3)无变化:临床症状无改善。
慢性萎缩性胃炎(CAG)是常见病,在CAG基础上伴发的肠上皮化生(IM)和异性增生(ATP)属胃癌前病变(PC),由慢性胃炎-萎缩-肠化生-异性增生-胃癌的发展过程得到多数学者的认同。改性蒙脱石特殊的带电不均匀性和水化膨胀性,加强修复消化道粘膜屏障,固定和消除多种病源体及毒素作用,口服后与消化道粘膜接触,并与消化道粘液糖蛋白相结合,增加粘液的弹性内聚力和增厚粘液层,从质和量两方面改善粘液,同时还具有消化道局部止血,吸附消化道内气体,促进受损粘膜上皮细胞修复和再生,改善胃内环境、消除致炎因素,恢复胃内防御机制,可完全逆转或部分逆转CAG及PC。同时,改性蒙脱石还显著改善慢性萎缩性胃炎患者的胃痛、胀满、恶心呕吐、返酸和呃逆等不适症状。

Claims (75)

1、一种对消化道疾患具有治疗作用的改性蒙脱石,其特征在于:不破坏天然蒙脱石的二八面体层结构和不改变其基本化学组成,而通过改变二八面体堆叠层的微观结构,使其堆叠层变薄,暴露和增加其可变电荷和层间电荷,且具有更低的C轴有序度。
2、权利要求1所述的改性蒙脱石,所述的C轴有序度是指蒙脱石的X衍射图中d值为12-
Figure A20068002824700021
的001衍射峰计算出来的晶粒尺寸或相干畴尺寸。
3、根据权利要求2所述的改性蒙脱石,所述的晶粒尺寸2-10个二八面体堆叠层组成,厚度为2-15nm,或2-9个二八面体堆叠层组成,厚度为2-13.5nm,或由2-8个二八面体堆叠层组成,厚度为2-12nm;或由2-7个二八面体堆叠层组成,厚度为2-10.5nm,或由2-6个二八面体堆叠层组成,厚度为2-9nm,或2-5个二八面体堆叠层组成,厚度为2-7.5nm,或由2-4个二八面体堆叠层组成,厚度为2-6nm;或由2-3个二八面体堆叠层组成,厚度为2-4.5nm;或由3-10个二八面体堆叠层组成,厚度为3-15nm,或3-9个二八面体堆叠层组成,厚度为3-13.5nm,或由3-8个二八面体堆叠层组成,厚度为3-12nm;或由3-7个二八面体堆叠层组成,厚度为3-10.5nm,或由3-6个二八面体堆叠层组成,厚度为3-9nm,或3-5个二八面体堆叠层组成,厚度为3-7.5nm,或由3-4个二八面体堆叠层组成,厚度为3-6nm;或由4-10个二八面体堆叠层组成,厚度为4-15nm,或由4-9个二八面体堆叠层组成,厚度为4-1 3.5nm,或由4-8个二八面体堆叠层组成,厚度为4-12nm,或由4-7个二八面体堆叠层组成,厚度为4-10.5nm,或由4-6个二八面体堆叠层组成,厚度为4-9nm,或由4-5个二八面体堆叠层组成,厚度为4-7.5nm;或由5-10个二八面体堆叠层组成,厚度为5-15nm,或由5-9个二八面体堆叠层组成,厚度为5-13.5nm,或由5-8个二八面体堆叠层组成,厚度为5-12nm,或由5-7个二八面体堆叠层组成,厚度为5-10.5nm,或由5-6个二八面体堆叠层组成,厚度为5-9nm;或由6-10个二八面体堆叠层组成,厚度为6-15nm,或由6-9个二八面体堆叠层组成,厚度为6-13.5nm,或由6-8个二八面体堆叠层组成,厚度为6-12nm,或由6-7个二八面体堆叠层组成,厚度为6-10.5nm;或由7-10个二八面体堆叠层组成,厚度为7-15nm,或由7-9个二八面体堆叠层组成,厚度为7-13.5nm,或由7-8个二八面体堆叠层组成,厚度为7-12nm;或由8-10个二八面体堆叠层组成,厚度为8-15nm,或由8-9个二八面体堆叠层组成,厚度为8-13.5nm;或由9-10个二八面体堆叠层组成,厚度为9-15nm。
4、根据权利要求1所述的改性蒙脱石,所述的层间电荷不低于0.31eq/[(Si,Al)4O10],优选不低于0.34eq/[(Si,Al)4O10],更优选不低于0.40eq/[(Si,Al)4O10],最优选不低于0.43eq/[(Si,Al)4O10]。
5、根据权利要求1所述的改性蒙脱石,所述的可变电荷不低于0.058eq/[(Si,Al)4O10],优选不低于0.08eq/[(Si,Al)4O10],更优选不低于0.10eq/[(Si,Al)4O10],最优选不低于0.12eq/[(Si,Al)4O10]。
6、根据权利要求1所述的改性蒙脱石,所述的改性蒙脱石具有“超结构”。
7、根据权利要求6所述的改性蒙脱石,所述“超结构”是指改性蒙脱石在其X射线衍射谱的低角度区域出现由多个结构层构成的周期性单元衍射峰。
8、根据权利要求7所述的改性蒙脱石,所述“超结构”的结构层选自2-10层、2-9层、2-8层、2-7层、2-6层、2-5层、2-4层、2-3层、3-10层、3-9层、3-8层、3-7层、3-6层、3-5层、3-4层、4-10层、4-9层、4-8层、4-7层、4-6层、4-5层、5-10层、5-9层、5-8层、5-7层、5-6层、6-10层、6-9层、6-8层、6-7层、7-10层、7-9层、7-8层、8-10层、8-9层或9-10层。
9、根据权利要求1-8任一项所述的改性蒙脱石,所述的改性蒙脱石选自改性钙基蒙脱石、改性钠钙基蒙脱石、改性氢基蒙脱石、改性镁基蒙脱石或钠基蒙脱石,优选为改性钠基蒙脱石。
10、根据权利要求9所述的改性蒙脱石,所述改性蒙脱石的阳离子交换容量为75-140mmol/100g,优选为80-135mmol/100g,更优选为90-130mmol/100g,最优选为100-125mmol/100g。
11、根据权利要求9所述的改性蒙脱石,所述改性蒙脱石的纯度不低于95%,优选不低于96%,更优选不低于97%,还优选不低于98%,另优选不低于99%,最优选不低于99.5%。
12、根据权利要求9所述的改性蒙脱石,所述改性蒙脱石的膨胀度不小于4.0,优选不小于5.0,更优选不小于7.0,还优选不小于9.0,另优选不小于10.0,最优选不小于12.0。
13、根据权利要求9所述的改性蒙脱石,每1g改性蒙脱石对硫酸士的宁的吸附量为0.30-0.75g,优选为0.40-0.70g,更优选为0.45-0.65g,最优选为0.50-0.60g。
14、根据权利要求9所述的改性蒙脱石,所述改性蒙脱石的重金属不得超过10ppm,优选不得超过7ppm,更优选不得超过5ppm,最优选为3-4ppm。
15、根据权利要求9所述的改性蒙脱石,所述改性蒙脱石的有关物质不得超过5%,优选不得超过4%,更优选不得超过3%,还优选不得超过2%,另优选不得超过1%,最优选不得超过0.5%。
16、一种制备改性蒙脱石的方法,包括如下步骤:纯度不低于80%的蒙脱石粉体,与0.1-10mol/L的混合酸以土∶酸的质量比为1∶1-100均匀混合,热煮,离心或过滤除去混合酸,洗涤、干燥即得。
17、根据权利要求16所述的方法,所述蒙脱石的纯度不低于85%,优选不低于90%,更优选不低于95%。
18、根据权利要求16所述的方法,所述混合酸的浓度为0.5-8mol/L,优选为0.8-6mol/L,更优选为1-5mol/L,最优选为2-4mol/L。
19、根据权利要求16所述的方法,所述混合酸由无机酸与有机酸混合而成。
20、根据权利要求19所述的方法,所述无机酸选自一元酸、二元酸或三元酸;所述的一元酸选自盐酸、硝酸、氢溴酸或氢氟酸;二元酸选自硫酸;三元酸选自磷酸或磺酸;优选无机酸为一元酸,最优选为盐酸或硝酸。
21、根据权利要求20所述的方法,所述有机酸选自羧酸、羟基酸、酮酸或果酸的任一种或其组合;优选有机酸为醋酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、甲酸、丙酸、丁酸、丙二酸、丁二酸、丙酮酸、谷氨酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、富马酸、衣康酸、抗坏血酸、延胡索酸、α-酮戊二酸或羧酸的任一种或其组合;更优选为醋酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、丙酸、丁酸、丁二酸或丙二酸的任一种或其组合。
22、根据权利要求19所述的方法,所述混合酸的组成摩尔比为无机酸∶无机酸和/或有机酸∶有机酸为5-150∶1-200∶5-200,优选为10-120∶5-150∶10-150,更优选为20-100∶10-120∶20-120,还优选为30-80∶20-100∶30-100;最优选盐酸∶草酸∶醋酸为30-80∶20-100∶30-100的混合酸。
23、根据权利要求16所述的方法,所述土∶酸的质量比为1∶2-50,优选为1∶2.5-25,更优选为1∶3-10。
24、根据权利要求16所述的方法,所述热煮时间为0.5-100小时,优选为2-70小时,更优选3-40小时,最优选5-20小时。
25、根据权利要求16所述的方法,所述热煮温度为10-100℃,优选为20-95℃,另优选为30-90℃,更优选为40-85℃,最优选为50-80℃。
26、一种用于治疗肠道疾患的药物组合物,由改性蒙脱石和药物上可接受的载体组成。
27、根据权利要求26所述的组合物,组合物中改性蒙脱石∶药物上可接受的载体的干品重量比为0.001-99∶1-99,优选为0.001-90∶1-95,更优选为0.001-80∶1-90,最优选为0.001-70∶1-85;或者组合物中蒙脱石的重量百分含量为1-100%,优选为5-95%,还优选为10-90%,更优选为15-85%,最优选为20-80%。
28、根据权利要求26所述的组合物,组合物的制剂形式选自口服制剂或外用制剂,优选为口服制剂。
29、根据权利要求28所述的组合物,所述的口服制剂选自片剂、混悬液、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸、糖浆剂、合剂、乳剂、露剂、泡腾剂、糊剂或茶剂;优选为散剂、混悬液、颗粒剂、片剂、胶囊剂或泡腾剂。
30、根据权利要求28所述的组合物,所述的外用制剂选自凝胶剂、贴膏剂、霜剂、软膏剂、搽剂、洗剂、栓剂、涂抹剂或凝膏剂,优选为凝胶剂。
31、改性蒙脱石在制备治疗疾病药物中的应用。
32、改性蒙脱石在制备治疗消化道疾患的药物中的应用。
33、根据权利要求32所述的应用,所述的消化道疾病选自急慢性腹泻、反流性食管炎、慢性胃炎、消化性溃疡、肠易激综合症、炎性肠道疾患或胃炎;优选为慢性胃炎;更优选为慢性萎缩性胃炎;最优选为对慢性萎缩性胃炎的逆转治疗作用。
34、改性蒙脱石在制备治疗或防治甲状腺功能亢进的药物中的应用。
35、改性蒙脱石在制备治疗慢性肾功能衰竭的药物中的应用。
36、改性蒙脱石在制备预防或消除口腔异味的药物中的应用。
37、改性蒙脱石在制备药物载体或药物辅料中的应用,优选用作口服制剂、外用制剂、缓释制剂或控释制剂的基质,更优选用作片剂、混悬液、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸、糖浆剂、合剂、露剂、泡腾剂、糊剂、茶剂、生物粘附制剂、凝胶剂、软膏、霜剂、栓剂、乳剂、膏剂、无机抗菌剂、皮肤用制剂、搽剂、洗剂、涂抹剂、凝膏剂、化妆品或悬浮剂的基质。
38、根据权利要求37所述的应用,所述药物选自口服药物、外用药物、缓释药物或控释药物的任一种或其组合。
39、改性蒙脱石在制备治疗皮肤病药物中的应用。
40、改性蒙脱石在制备解酒保肝药物中的应用。
41、改性蒙脱石在制备清除或杀灭幽门螺杆菌药物中的应用。
42、一种制备钠基改性蒙脱石的方法,包括如下步骤:将纯度不低于95%的改性钙基蒙脱石或改性镁基蒙脱石,加酸溶液配成含固量为10-50%的酸液料浆,搅拌,过滤除去酸溶液,洗涤至弱酸性,在含固量30-70%的滤饼中加入与阳离子交换容量相当的钠化剂,搅拌钠化,干燥即得。
43、根据权利要求42所述的方法,所述酸液料浆的含固量为15-45%,优选为20-40%,更优选为25-35%,最优选为30%。
44、根据权利要求42所述的方法,所述弱酸性是指pH为1.0-7.0,优选为1.5-6.5,更优选为2.0-6.0,最优选为2.5-5.5。
45、一种制备钠基改性蒙脱石的方法,包括如下步骤:将纯度不低于95%的改性钙基蒙脱石或改性镁基蒙脱石或改性氢基蒙脱石,加入与阳离子交换容量相当的钠化剂,配成含固量30-70%的料浆,搅拌钠化,干燥即得。
46、根据权利要求42或45所述的方法,所述改性钙基蒙脱石、改性氢基蒙脱石或改性镁基蒙脱石的纯度不低于96%,优选不低于97%,更优选不低于98%,还优选不低于99%,最优选不低于99.5%。
47、根据权利要求42或45所述的方法,所述滤饼的含固量为40-60%,优选为50%。
48、根据权利要求42或45所述的方法,所述钠化剂为本领域常用的可溶性钠盐,优选为六偏磷酸钠、三偏磷酸钠、重偏磷酸钠、聚丙烯酸钠、焦磷酸钠、多聚磷酸钠、丙烯酸钠、硅酸钠、磷酸三钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、羧甲基纤维素钠、Na2HPO4、NaH2PO4、NaCl、NaF、硫酸钠、柠檬酸钠的任一种或其组合,更优选为六偏磷酸钠、焦磷酸钠、多聚磷酸钠、三偏磷酸钠、重偏磷酸钠、聚丙烯酸钠、磷酸三钠、柠檬酸钠、Na2HPO4、NaH2PO4、NaCl、NaF、硫酸钠、氢氧化钠、碳酸钠的任一种或其组合。
49、根据权利要求42或45所述的方法,所述钠化剂的用量与阳离子交换容量相当,是指钠化剂的用量比阳离子交换容量过量0.1-20%,即钠化剂的用量为0.5-15%,优选为1-12%,更优选为3-10%,最优选为4-7.5%。
50、一种高纯度的钠基改性蒙脱石,由如下方法制得:将纯度不低于95%的改性钙基蒙脱石或改性镁基蒙脱石,加酸溶液配成含固量为10-50%的酸液料浆,搅拌,过滤除去酸溶液,洗涤至弱酸性,在含固量30-70%的滤饼中加入与阳离子交换容量相当的钠化剂,搅拌钠化,干燥即得。
51、根据权利要求50所述的钠基改性蒙脱石,所述酸液料浆的含固量为15-45%,优选为20-40%,更优选为25-35%,最优选为30%。
52、根据权利要求50所述的钠基改性蒙脱石,所述弱酸性是指pH为1.0-7.0,优选为1.5-6.5,更优选为2.0-6.0,最优选为2.5-5.5。
53、一种高纯度的钠基改性蒙脱石,由如下方法制得:将纯度不低于95%的改性钙基蒙脱石或改性镁基蒙脱石或改性氢基蒙脱石,加入与阳离子交换容量相当的钠化剂,配成含固量30-70%的料浆,搅拌钠化,干燥即得。
54、根据权利要求50或53所述的钠基改性蒙脱石,所述改性钙基蒙脱石、改性氢基蒙脱石或改性镁基蒙脱石的纯度不低于96%,优选不低于97%,更优选不低于98%,还优选不低于99%,最优选不低于99.5%。
55、根据权利要求50或53所述的钠基改性蒙脱石,所述滤饼的含固量为40-60%,优选为50%。
56、根据权利要求50或53所述的钠基改性蒙脱石,所述钠化剂为本领域常用的可溶性钠盐,优选为六偏磷酸钠、三偏磷酸钠、重偏磷酸钠、聚丙烯酸钠、焦磷酸钠、多聚磷酸钠、丙烯酸钠、硅酸钠、磷酸三钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、羧甲基纤维素钠、Na2HPO4、NaH2PO4、NaCl、NaF、硫酸钠、柠檬酸钠的任一种或其组合,更优选为六偏磷酸钠、焦磷酸钠、多聚磷酸钠、三偏磷酸钠、重偏磷酸钠、聚丙烯酸钠、磷酸三钠、柠檬酸钠、Na2HPO4、NaH2PO4、NaCl、NaF、硫酸钠、氢氧化钠、碳酸钠的任一种或其组合。
57、根据权利要求50或53所述的钠基改性蒙脱石,所述钠化剂的用量与阳离子交换容量相当,是指钠化剂的用量比阳离子交换容量过量0.1-20%,即钠化剂的用量为0.5-15%,优选为1-12%,更优选为3-10%,最优选为4-7.5%。
58、一种制备纳米改性蒙脱石的方法,包括如下步骤:将纯度不低于95%改性蒙脱石配制成含固量0.5-60%的水溶液,置高速剪切机、高速分散机、球磨机或高压均质机中进行高速剪切分散、均质后,干燥,粉碎,即得。
59、根据权利要求58所述的方法,所述改性蒙脱石的纯度不低于96%,优选不低于97%,更优选不低于98%,还优选不低于99%,最优选不低于99.5%。
60、根据权利要求58所述的方法,所述的改性蒙脱石选自改性钠基蒙脱石、改性钠钙基蒙脱石、改性氢基蒙脱石、改性镁基蒙脱石或改性钙基蒙脱石,优选为改性钠基蒙脱石。
61、根据权利要求58所述的方法,所述纳米改性蒙脱石的粒径不大于1μm,优选不大于0.8μm,更优选不大于0.6μm,另优选不大于0.4μm,最优选不大于0.2μm。
62、根据权利要求58所述的方法,所述水溶液的浓度为5-50%,更优选为10-40%,还优选15-30%,最优选为20-25%。
63、根据权利要求58所述的方法,所述均质压力不低于10MPa,优选为20-800MPa,更优选为30-600MPa,还优选50-500MPa,最优选为80-300MPa。
64、根据权利要求58所述的方法,所述的高压均质机选自中高压均质、超高压均质机、纳米超高压均质机、纳米对撞机或高压微射流均质机的任一种或其组合。
65、根据权利要求58所述的方法,所述粉碎为粗级粉碎后气流粉碎,优选所述粉碎细度为不低于300目,还优选不低于500目,另优选不低于1000目,更优选不低于3000目,最优选不低于5000目。
66、一种纳米改性蒙脱石,由如下方法制得:将纯度不低于95%改性蒙脱石配制成0.5-60%的水溶液,置高速剪切机、高速分散机、球磨机或高压均质机中进行高速剪切分散、均质后,干燥,粉碎,即得。
67、根据权利要求66所述的纳米改性蒙脱石,其阳离子交换容量(CEC)为75-140mmol/100g,优选为80-135mmol/100g,更优选为90-130mmol/100g,最优选为100-128mmol/100g。
68、根据权利要求66所述的纳米改性蒙脱石,所述纳米改性蒙脱石的膨胀度不小于4.0,优选不得小于5.0,更优选不得小于7.0,还优选不得小于9.0,另优选不得小于10.0,最优选不得小于12.0。
69、一种新型生物粘附型的枸橼酸铋钾制剂,该制剂由枸橼酸铋钾、改性蒙脱石和其他药用辅料组成,优选制剂中各成分的重量百分含量为:枸橼酸铋钾1-98%,改性蒙脱石1-98%,余量为其他辅料;更优选制剂中各成分的重量百分含量为:枸橼酸铋钾5-90%,改性蒙脱石5-90%,余量为其他辅料;最优选制剂中各成分的重量百分含量为:枸橼酸铋钾7.5-85%,改性蒙脱石7.5-85%,余量为其他辅料;或优选制剂中含有枸橼酸铋钾50-2500mg,改性蒙脱石10-2500mg;另优选含有枸橼酸铋钾100-2000mg,改性蒙脱石50-2000mg;更优选含有枸橼酸铋钾150-1500mg,改性蒙脱石100-1500mg;最优选含有枸橼酸铋钾200-1200mg,改性蒙脱石150-1200mg。
70、一种含有改性蒙脱石的化妆品,所述化妆品中含有1-90%的改性蒙脱石,余量为其他辅料,优选化妆品中改性蒙脱石的含量为5-85%,更优选为7.5-80%,最优选为10-75%。
71、改性蒙脱石用于制备建筑材料中的应用,所述建筑材料选自防水材料、无机增稠剂、辅助黏结剂或悬浮防沉剂。
72、改性蒙脱石用于制备石油工业材料中的应用,所述石油工业材料选自石油钻井用泥浆、石油催化剂、脱色剂或钻井液。
73、改性蒙脱石用于制备农药载体、化肥载体、饲料添加剂、饲料解毒剂、土壤改良剂、预混料载体、废料处理剂或纳米复合材料中的应用。
74、一种提纯蒙脱石的方法,包括如下步骤:1)天然膨润土经干燥、粉碎、过筛,得粉体;2)粉体加水分散,配成含固量10-50%的浆料,加入粉体量0.05-1.2%的分散剂,打浆,过筛,去除粗砂;3)溢流浆料加水配成含固量0.5-12%的悬浮液后,投入高速离心分离设备,进行高速分离,除去包裹或镶嵌蒙脱石中的杂质,得离心浆料;4)离心浆料经浓缩、干燥即得。
75、一种提纯含方英石的蒙脱石的方法,包括如下步骤:1)将蒙脱石粉体加水配成含固量10-50%的料浆,打浆、过滤除去粗砂,得过滤浆料;2)过滤浆料中加入碱性溶液后,置于密闭容器中进行水热处理,过滤,洗涤,得滤饼;3)滤饼加水配成含固量0.5-12%的料浆,投入高速离心分离设备,高速离心除去杂质,得离心浆料;4)离心浆料经浓缩、干燥即得。
CNB2006800282478A 2005-11-04 2006-11-06 改性蒙脱石及其制备方法和其应用 Active CN100513311C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200510119745.0 2005-11-04
CN200510119745 2005-11-04
CN200610054632.1 2006-02-09
PCT/CN2006/002966 WO2007051427A1 (fr) 2005-11-04 2006-11-06 Montmorillonite modifiee, son procede de preparation et ses utilisations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101272986A true CN101272986A (zh) 2008-09-24
CN100513311C CN100513311C (zh) 2009-07-15

Family

ID=40006330

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2006800282478A Active CN100513311C (zh) 2005-11-04 2006-11-06 改性蒙脱石及其制备方法和其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN100513311C (zh)

Cited By (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010078833A1 (zh) * 2009-01-08 2010-07-15 浙江海力生制药有限公司 一种改性钠基蒙脱石、其制备方法和用途
CN102579275A (zh) * 2012-02-22 2012-07-18 合肥学院 一种含铝镁硅酸盐的美容牙膏及其制备方法
CN102845616A (zh) * 2012-09-20 2013-01-02 常州大学 一种补磷剂及其制备方法
CN103979562A (zh) * 2014-05-16 2014-08-13 龙岩高岭土有限公司 一种表面活性剂和络合剂联合酸处理活化高岭土的方法
CN105289542A (zh) * 2015-11-13 2016-02-03 无锡清杨机械制造有限公司 一种亲水改性膨润土的制备方法
CN106835842A (zh) * 2016-12-27 2017-06-13 唐林元 一种汽车发动机滤清器用耐水空气滤纸的制备方法
CN107148405A (zh) * 2014-09-30 2017-09-08 土耳其科学技术研究理事会 通过天然粘土涂覆改进用作道路标记中逆反射材料的玻璃珠的表面性能
CN107265472A (zh) * 2017-08-24 2017-10-20 于向真 一种改性粘土及其制备方法
CN108671896A (zh) * 2018-05-17 2018-10-19 盐城工学院 一种改性蒙脱石及其制备方法、重金属捕集剂
CN108840348A (zh) * 2018-09-06 2018-11-20 河南理工大学 一种柠檬酸化法改性坡缕石抑爆材料的制备方法
CN109126646A (zh) * 2018-09-06 2019-01-04 江苏圣纳米科技有限公司 低重金属和方英石的高悬浮矿物凝胶及其制备方法
CN109939648A (zh) * 2019-03-15 2019-06-28 上海岩康生物科技有限公司 一种复合型广谱性霉菌毒素吸附剂及其制备方法
CN110357118A (zh) * 2019-08-29 2019-10-22 苏州中材非金属矿工业设计研究院有限公司 一种膨润土制备无机凝胶的低能耗生产工艺
CN110496597A (zh) * 2018-05-18 2019-11-26 南京理工大学 氧化石墨烯改性蒙脱土复合吸附材料及其制备方法和应用
CN110527500A (zh) * 2018-05-24 2019-12-03 中国石油化工股份有限公司 白油基钻井液用有机膨润土的制备方法
CN110734071A (zh) * 2019-10-16 2020-01-31 林亚庆 一种硅酸镁及其衍生物及制备方法
CN111436459A (zh) * 2019-12-27 2020-07-24 福建格瑞诗化工科技有限公司 无机防霉抗菌材料及其制备方法、应用和无机防霉抗菌液
CN111871369A (zh) * 2020-07-10 2020-11-03 武汉理工大学 一种应用于水中吡虫啉去除的氢氧化钾改性磁性玉米芯生物炭复合材料的制备方法
CN111957734A (zh) * 2020-07-03 2020-11-20 广东省生态环境技术研究所 一种原位修复土壤重金属污染的方法
CN112755973A (zh) * 2020-12-16 2021-05-07 重庆天外天生物技术有限公司 一种应用于血液净化领域的复合型吸附材料及其制备方法
CN113321317A (zh) * 2021-05-31 2021-08-31 杨丰彰 一种生活污水净水剂及其制备方法
CN113680313A (zh) * 2021-09-15 2021-11-23 成都理工大学 一种易再生的亚甲基蓝吸附剂的制备方法
CN113813369A (zh) * 2021-11-09 2021-12-21 浙江省农业科学院 用于预防/治疗仔猪肠道损伤的egf/mmt复合物
CN114929280A (zh) * 2019-08-20 2022-08-19 特库瓦兹健康服务医疗清洁化学品产业和贸易有限公司 用于生产含生物活性成分的纳米复合物和含生物活性成分的蒙脱石基纳米复合物的方法
CN115072729A (zh) * 2022-07-08 2022-09-20 西南科技大学 白云母转化为蒙脱石的方法及含蒙脱石的粉体
CN115260592A (zh) * 2022-08-02 2022-11-01 浙江丰虹新材料股份有限公司 一种聚合物用纳米有机粘土复合物的制备方法
CN116590023A (zh) * 2023-07-14 2023-08-15 广东万山环境科技有限公司 一种促进土壤农药降解及增加土壤有机质的方法

Cited By (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9095542B2 (en) 2009-01-08 2015-08-04 Hailisheng Pharmaceutical Co., Ltd Modified sodium-montmorillonite, preparation method and uses thereof
WO2010078833A1 (zh) * 2009-01-08 2010-07-15 浙江海力生制药有限公司 一种改性钠基蒙脱石、其制备方法和用途
CN102579275A (zh) * 2012-02-22 2012-07-18 合肥学院 一种含铝镁硅酸盐的美容牙膏及其制备方法
CN102579275B (zh) * 2012-02-22 2013-06-12 合肥学院 一种含铝镁硅酸盐的美容牙膏及其制备方法
CN102845616A (zh) * 2012-09-20 2013-01-02 常州大学 一种补磷剂及其制备方法
CN103979562B (zh) * 2014-05-16 2016-03-30 龙岩高岭土有限公司 一种表面活性剂和络合剂联合酸处理活化高岭土的方法
CN103979562A (zh) * 2014-05-16 2014-08-13 龙岩高岭土有限公司 一种表面活性剂和络合剂联合酸处理活化高岭土的方法
CN107148405A (zh) * 2014-09-30 2017-09-08 土耳其科学技术研究理事会 通过天然粘土涂覆改进用作道路标记中逆反射材料的玻璃珠的表面性能
CN107148405B (zh) * 2014-09-30 2019-12-31 土耳其科学技术研究理事会 通过天然粘土涂覆改进用作道路标记中逆反射材料的玻璃珠的表面性能
CN105289542A (zh) * 2015-11-13 2016-02-03 无锡清杨机械制造有限公司 一种亲水改性膨润土的制备方法
CN106835842A (zh) * 2016-12-27 2017-06-13 唐林元 一种汽车发动机滤清器用耐水空气滤纸的制备方法
CN106835842B (zh) * 2016-12-27 2018-09-28 上海名冠净化材料股份有限公司 一种汽车发动机滤清器用耐水空气滤纸的制备方法
CN107265472A (zh) * 2017-08-24 2017-10-20 于向真 一种改性粘土及其制备方法
CN108671896A (zh) * 2018-05-17 2018-10-19 盐城工学院 一种改性蒙脱石及其制备方法、重金属捕集剂
CN110496597A (zh) * 2018-05-18 2019-11-26 南京理工大学 氧化石墨烯改性蒙脱土复合吸附材料及其制备方法和应用
CN110527500A (zh) * 2018-05-24 2019-12-03 中国石油化工股份有限公司 白油基钻井液用有机膨润土的制备方法
CN109126646B (zh) * 2018-09-06 2021-04-23 江苏圣一纳米科技有限公司 低重金属和方英石的高悬浮矿物凝胶及其制备方法
CN109126646A (zh) * 2018-09-06 2019-01-04 江苏圣纳米科技有限公司 低重金属和方英石的高悬浮矿物凝胶及其制备方法
CN108840348A (zh) * 2018-09-06 2018-11-20 河南理工大学 一种柠檬酸化法改性坡缕石抑爆材料的制备方法
CN109939648A (zh) * 2019-03-15 2019-06-28 上海岩康生物科技有限公司 一种复合型广谱性霉菌毒素吸附剂及其制备方法
CN109939648B (zh) * 2019-03-15 2023-04-14 上海岩康生物科技有限公司 一种复合型广谱性霉菌毒素吸附剂及其制备方法
CN114929280A (zh) * 2019-08-20 2022-08-19 特库瓦兹健康服务医疗清洁化学品产业和贸易有限公司 用于生产含生物活性成分的纳米复合物和含生物活性成分的蒙脱石基纳米复合物的方法
CN110357118B (zh) * 2019-08-29 2021-08-13 苏州中材非金属矿工业设计研究院有限公司 一种膨润土制备无机凝胶的低能耗生产工艺
CN110357118A (zh) * 2019-08-29 2019-10-22 苏州中材非金属矿工业设计研究院有限公司 一种膨润土制备无机凝胶的低能耗生产工艺
CN110734071A (zh) * 2019-10-16 2020-01-31 林亚庆 一种硅酸镁及其衍生物及制备方法
CN111436459B (zh) * 2019-12-27 2021-12-28 福建格瑞诗化工科技有限公司 无机防霉抗菌材料及其制备方法、应用和无机防霉抗菌液
CN111436459A (zh) * 2019-12-27 2020-07-24 福建格瑞诗化工科技有限公司 无机防霉抗菌材料及其制备方法、应用和无机防霉抗菌液
CN111957734A (zh) * 2020-07-03 2020-11-20 广东省生态环境技术研究所 一种原位修复土壤重金属污染的方法
CN111871369A (zh) * 2020-07-10 2020-11-03 武汉理工大学 一种应用于水中吡虫啉去除的氢氧化钾改性磁性玉米芯生物炭复合材料的制备方法
CN112755973A (zh) * 2020-12-16 2021-05-07 重庆天外天生物技术有限公司 一种应用于血液净化领域的复合型吸附材料及其制备方法
CN113321317A (zh) * 2021-05-31 2021-08-31 杨丰彰 一种生活污水净水剂及其制备方法
CN113680313A (zh) * 2021-09-15 2021-11-23 成都理工大学 一种易再生的亚甲基蓝吸附剂的制备方法
CN113813369A (zh) * 2021-11-09 2021-12-21 浙江省农业科学院 用于预防/治疗仔猪肠道损伤的egf/mmt复合物
CN113813369B (zh) * 2021-11-09 2023-09-22 浙江省农业科学院 用于预防/治疗仔猪肠道损伤的egf/mmt复合物
CN115072729A (zh) * 2022-07-08 2022-09-20 西南科技大学 白云母转化为蒙脱石的方法及含蒙脱石的粉体
CN115072729B (zh) * 2022-07-08 2023-05-12 西南科技大学 白云母转化为蒙脱石的方法及含蒙脱石的粉体
CN115260592A (zh) * 2022-08-02 2022-11-01 浙江丰虹新材料股份有限公司 一种聚合物用纳米有机粘土复合物的制备方法
CN116590023A (zh) * 2023-07-14 2023-08-15 广东万山环境科技有限公司 一种促进土壤农药降解及增加土壤有机质的方法
CN116590023B (zh) * 2023-07-14 2023-10-31 广东万山环境科技有限公司 一种促进土壤农药降解及增加土壤有机质的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN100513311C (zh) 2009-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100513311C (zh) 改性蒙脱石及其制备方法和其应用
CN101340979B (zh) 提纯蒙脱石的方法和提纯蒙脱石及其组合物
CN101774599B (zh) 一种改性钠基蒙脱石、其制备方法和用途
US9095542B2 (en) Modified sodium-montmorillonite, preparation method and uses thereof
CN1957948A (zh) 改性蒙脱石及其制备方法和其应用
DE69533593T2 (de) Zubereitungen zur behandlung von gastrointestinalen störungen, welche arabinogalactan und polyphenole von larix enthalten.
CN101773539B (zh) 一种具有缓解和治疗骨关节病功能的配方
CN107048360A (zh) 制备具有调理胃肠道润肠通便功能的植物酵素的发酵组合物及制法
DE3406127A1 (de) Diaet-faserprodukt
CN105725219A (zh) 一种含水溶性膳食纤维和非水溶性膳食纤维的组合物
JP3010007B2 (ja) 配合下剤
CN101002796B (zh) 纳米蒙脱石在制药中的应用及其药物组合物
CN102100898A (zh) 一种半夏泻心汤整合型新剂型制备技术及其生产方法
CN103458876A (zh) 适合给予非人类动物的盖仑制剂组合物、其用途和相关方法
CN106110276A (zh) 一种具有改善胃肠道功能紊乱作用的复合物
KR20090007226A (ko) 칼슘을 함유하는 나노입자 및 그 제조방법
CN108969458A (zh) 固齿护齿牙膏及其制备方法
CN102335191A (zh) 一种治疗腹泻复方药物的制备方法
CN100509028C (zh) 老人通便胶囊及其制备方法
CN103145167A (zh) 氢氧化镧纳米颗粒的可控合成
CN105193840B (zh) 一种治疗慢性腹泻的高岭土混悬液及其制备方法
CN108186740A (zh) 岩黄连与其提取物制备治疗肠道紊乱药物或保健品及应用
Greenblatt et al. Carcinogenesis and chronic toxicity of nitrilotriacetic acid in Swiss mice
CN111973636A (zh) 一种肛肠凝胶及其制备方法
WO2002082928A1 (en) Health foods supplementary for treatment and prevention of constipation

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: 316100 No. 265, Putuo District Road, Zhoushan, Zhejiang

Patentee after: Zhejiang Qianyuan hailisheng Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 316100 No. 265, Putuo District Road, Zhoushan, Zhejiang

Patentee before: ZHEJIANG HAILISHENG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

CP01 Change in the name or title of a patent holder