CN101272793A - 含有鞘髓磷脂的药物、饮食品或饲料 - Google Patents

含有鞘髓磷脂的药物、饮食品或饲料 Download PDF

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Abstract

本发明发现了鞘髓磷脂的新医药用途，其课题在于提供各种疾病的预防剂或治疗剂以及配伍有这些药物的饮食品和饲料。本发明为含有鞘髓磷脂作为有效成分的下述任一种药物：1)唾液粘蛋白的分泌促进剂、2)防醉剂、3)抗过敏剂、4)抗氧化剂、5)抗感染剂、6)生发剂、7)脱髓鞘病治疗剂、8)抗色素沉着剂、9)抗炎剂或10)学习能力提高剂。本发明还提供以配伍有上述药物为特征的饮食品或饲料。鞘髓磷脂优选来自于奶。

Description

含有鞘髓磷脂的药物、饮食品或饲料
技术领域
本发明涉及含有鞘髓磷脂、具有新用途的药物。更详细地说，本发明涉及含有鞘髓磷脂、作为唾液粘蛋白的分泌促进剂、防醉剂、抗过敏剂、抗氧化剂、抗感染剂、生发剂、脱髓鞘病治疗剂、抗色素沉着剂、抗炎剂或学习能力提高剂的药物及配伍有这些药物的饮食品或饲料。
背景技术
鞘髓磷脂是磷脂的一种，多存在于奶中，在牛奶中鞘髓磷脂占磷脂的约30％。鞘髓磷脂具有使磷酸胆碱键合于含有鞘氨醇和脂肪酸的神经酰胺骨架上的结构，鞘髓磷脂也存在于脑或神经组织中。另外，有报告指出鞘髓磷脂也微量含于蛋黄等食品中。
已知鞘髓磷脂在生物体内通过信息传递系统影响细胞的增殖或分化。另外虽然启示，鞘髓磷脂具有抑制老化所导致的蛋白激酶C活性降低的效果，在阿尔茨海默型记忆障碍的预防或治疗中也有效(专利文献1)，但对于提高一般意义上的学习能力的效果尚未知晓。另外，虽然已知鞘髓磷脂具有改善伴随老化的脂质消化吸收功能的作用(专利文献2)，但对于其它作用基本上未知。因此，期待开发以鞘髓磷脂为有效成分的药物、饮食品或饲料。
专利文献1：特开2003-146883号公报
专利文献2：特开平11-269074号公报
发明内容
发明要解决的课题
本发明发现了鞘髓磷脂的新型药物用途，其课题在于提供作为各种疾病的预防剂或治疗剂的有效的药物及配伍有这些药物的饮食品和饲料。
解决课题的方法
本发明人等为了解决课题对鞘髓磷脂所具有的药理效果进行了各种研究，结果发现，鞘髓磷脂的新用途唾液粘蛋白的分泌促进效果、防醉效果、抗过敏效果、抗氧化效果、抗感染效果、生发效果、脱髓鞘病治疗效果、抗色素沉着效果、抗炎效果或学习能力提高效果，从而完成了本发明。
即，本发明为含有鞘髓磷脂作为有效成分的下述任一种药物：1)唾液粘蛋白的分泌促进剂、2)防醉剂、3)抗过敏剂、4)抗氧化剂、5)抗感染剂、6)生发剂、7)脱髓鞘病治疗剂、8)抗色素沉着剂、9)抗炎剂或10)学习能力提高剂。
另外，本发明为上述药物，其特征在于，鞘髓磷脂来源于奶。
另外，本发明为饮食品或饲料，其特征在于，配伍有上述药物。
发明效果
根据本发明，可以使用鞘髓磷脂作为1)唾液粘蛋白的分泌促进剂、2)防醉剂、3)抗过敏剂、4)抗氧化剂、5)抗感染剂、6)生发剂、7)脱髓鞘病治疗剂、8)抗色素沉着剂、9)抗炎剂或10)学习能力提高剂。
附图说明
图1为表示本发明紧密粘合形成试验结果的曲线图。
具体实施方式
本发明中可用的鞘髓磷脂并无特别限定，可举出化学合成的鞘髓磷脂、天然来源的鞘髓磷脂，例如除了牛奶或羊奶等奶来源的鞘髓磷脂之外，还可举出鸡蛋等蛋黄来源的鞘髓磷脂，但更优选奶来源的鞘髓磷脂。在奶中，由于牛奶来源的鞘髓磷脂原料的鞘髓磷脂含量高达25％以上，为高浓度，市场上也有廉价品出售，因此特别优选。
予以说明，鞘髓磷脂可以使用进行精制、提高纯度的产品，还可以以含有鞘髓磷脂的磷脂的形态使用。
对于鞘髓磷脂或含有鞘髓磷脂的磷脂，例如可以使用通过用醚或丙酮提取奶或乳清蛋白浓缩物(WPC)等奶制品的方法(特开平3-47192号公报)所获得的奶来源的含有鞘髓磷脂的磷脂(磷脂中含有约28重量％的鞘髓磷脂)。另外，还可以使用通过加热熔解奶油而获得的含有奶油凝块或奶油乳清的水性组分作为含有鞘髓磷脂的磷脂(磷脂中含有约9重量％鞘髓磷脂)。而且，还可以使用酪乳或奶油乳清中所含的乳脂肪球膜组分作为含有鞘髓磷脂的磷脂(磷脂中含有约9重量％鞘髓磷脂)。而且，还可以使用通过透析、硫铵分离、凝胶过滤、等电点沉淀、离子交换色谱、溶剂分离等方法对这些含有鞘髓磷脂的磷脂进行精制而纯度提高的鞘髓磷脂。
本发明的药物可以以具有各种剂型的制剂使用，剂型并无特别限定。因此，可以将鞘髓磷脂和/或含有鞘髓磷脂的磷脂配伍在片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、粉剂、糖浆剂等液体制剂等各种剂型的制剂中。
另外，本发明的饮食品的种类也没有特别限定，可以配伍在牛奶、奶粉、乳饮料、酸奶、清凉饮料、咖啡饮料、果汁、乳酪、凝胶、薄酐饼、饼干、面包、面、香肠等饮食品或营养食品，以及营养补充用组合物中。另外，本发明的饲料的种类也并无特别限定。
予以说明，本发明的药物、饮食品和饲料除了含有鞘髓磷脂之外，可以通过常规方法制造。
本发明中，为了发挥各种药理效果，根据鞘髓磷脂的用途不同，可以调整其在药物、饮食品或饲料中的配伍量等，使得每日一般可以摄取0.1～100mg左右的鞘髓磷脂。
实施例
以下示出实施例和试验例，更加详细地说明本发明。实施例和试验例中的“％”只要无特殊说明，均表示“重量％”。
(实施例1)
使乳清蛋白浓缩物(WPC)的10％水溶液与蛋白水解酶相作用，将获得的反应液用氯仿-甲醇(2∶1)溶液提取，然后进行浓缩，再用丙酮提取，获得复合脂质极分。接着，使用硅酸镁柱色谱、利用氯仿-甲醇溶液梯度提取该复合脂质极分，获得磷脂极分。使用硅胶柱色谱、利用氯仿-甲醇溶液对该磷脂极分进行梯度提取，将所获得的极分冷冻干燥，获得鞘髓磷脂原料。对该鞘髓磷脂原料，用薄层色谱法处理后，利用Dittmer试剂显色，利用密度测定法测定鞘髓磷脂的含量，为95.2％。该鞘髓磷脂原料可以直接作为本发明药物使用。
(试验例1)
使用特开2001-206848号公报的“试验例1”的方法，对鞘髓磷脂的唾液粘蛋白的分泌促进作用进行试验。
即，向对照组(Control)给予AIN-93G的标准食物、向鞘髓磷脂给予组(SPM)给予用本说明书实施例1记载的鞘髓磷脂原料1％替换上述标准食物的蔗糖的一部分的饲料、向唾液乳糖给予组(SL)给予用唾液乳糖1％替换标准食物的蔗糖的一部分的饲料。
在湿度60％、室温24℃、明暗控制12小时的条件下饲养7周龄的SD系雄性大鼠(日本Charles River公司制)。全部的大鼠在用标准食物预饲养1周后，分成3组，每组12只，使它们自由地摄取各自的实验食物，饲养1周。给予实验食物后第7天采集大鼠的唾液，利用高效液相色谱测定唾液中的唾液粘蛋白含量。将各实验组的唾液中的唾液粘蛋白含量的测定结果示于表1中。由表1所示结果可知，鞘髓磷脂给予组的唾液粘蛋白含量与对照组相比显著增加，与唾液乳糖给予组相比也有所增加。
表1
  给予组   唾液粘蛋白含量(μg/μl)
  对照   21.3±3.5
  SPM   25.2±2.9
  SL   24.9±3.1
(试验例2)
使用特开2001-206848号公报的“试验例2”的霍乱毒素结合抑制活性的试验方法对鞘髓磷脂的唾液粘蛋白分泌促进作用进行试验。
使用本说明书试验例1的各实验组的唾液研究鞘髓磷脂的结合抑制活性。将含有0.1％神经节苷脂GM1的乙醇溶液(w/v)200μl添加到96孔ELISA试验用板中后，进行风干，使神经节苷脂GM1附着。用含有1％牛血清白蛋白(BSA)的PBS将各实验组的唾液稀释10倍后，添加生物素结合霍乱毒素，反应1小时。将反应液100μl添加到上述ELISA试验用板中放置30分钟后，除去上清液。用含有0.05％吐温20的PBS洗涤ELISA试验用板多次，添加生物素结合性的β半乳糖苷酶放置一定时间后，除去上清液。另外，用含有0.05％吐温20的PBS洗涤ELISA试验用板多次，添加4-甲基伞形基半乳糖反应30分钟后，利用荧光光度计(激发波长360nm、测定波长460nm)测定所产生的4-甲基伞形酮。接着，由下式计算抑制率。
抑制率(％)＝{1-(A/B)}×100
A：鞘髓磷脂给予组(SPM)和唾液乳糖给予组(SL)的荧光强度
B：对照组的荧光强度
结果示于表2。由表2的结果可知，鞘髓磷脂给予组的霍乱毒素的结合抑制活性与对照组相比，非常地高。而且，鞘髓磷脂给予组的霍乱毒素的结合抑制活性相比较于唾液乳糖给予组也很高。因此，通过口服摄取鞘髓磷脂，唾液中的唾液粘蛋白含量增加，结果，毒素中和能力也增强。
表2
  给予组   抑制率(％)
  对照   31.4±3.0
  SPM   38.9±3.8
  SL   37.9±2.9
予以说明，唾液中的唾液粘蛋白含量的测定法如下所示。
(1)唾液的采集
将0.2ml的戊巴比妥液肌肉注射于禁食2小时以上的大鼠，麻醉后，肌肉注射作为唾液分泌促进剂的盐酸毛果芸香碱溶液。3分钟后，通过自动吸管将大鼠舌下分泌的唾液采集到微管中，正确地进行该操作9分钟。唾液采集结束后，注射0.1ml作为唾液分泌抑制剂的0.1％硫酸阿托品，结束唾液采集。
(2)唾液粘蛋白极分的回收
迅速将采集的唾液冷藏于0℃以下后，利用冷却至4℃的离心分离机进行处理(11000rpm、60分钟)，获得上清液。通过分极分子量100000的微透析管用生理盐水透析上清液3天，回收内容液作为唾液中的唾液粘蛋白极分。
(3)唾液粘蛋白含量的定量
唾液粘蛋白极分中所含的唾液粘蛋白含量用唾液酸荧光标记盒(Takara公司制)进行定量。将一定量的唾液粘蛋白极分采集于试验管中，利用旋转蒸发仪减压干燥后，加入2N醋酸，在80℃下水解3小时。向游离的N-乙酰基唾液酸或O-乙酰化唾液酸中，加入作为荧光标记化剂的DMB试剂，在55℃下反应2.5小时后，利用高效液相色谱定量。
(试验例3)
通过特开2001-199880号公报的“实施例1”的方法对鞘髓磷脂的防醉效果进行试验。
预饲养Wistar系雄性大鼠1周后，以体重110～120g使用。实验前禁食1晚，实验中禁食、禁水。将大鼠分为乙醇单独给予组(对照组)、鞘髓磷脂给予组，每组5只。
向乙醇单独给予组(对照组)口服给予40(v/v)％乙醇水溶液10ml/kg、向鞘髓磷脂给予组给予40(v/v)％乙醇水溶液10ml/kg和本说明书实施例1的鞘髓磷脂原料2mg/kg。给予后，直到喝醉症状恢复为止进行观察。
结果，乙醇单独给予组(对照组)至喝醉症状恢复需要5小时，给予时的症状为腹卧状态、踉跄、握力降低，相反，鞘髓磷脂给予组在1小时以内喝醉症状即恢复，给予时的状态为轻微程度的踉跄。由此可确认，鞘髓磷脂对防止饮酒时的醉酒症状的效果显著。
(试验例4：紧密粘合形成试验)
通过特开平8-109133号公报的“试验例1”的方法对鞘髓磷脂的抗过敏作用进行试验。
在无血清培养基Cosmedium 001(Cosmo Bio公司制)中分别添加神经节苷脂GM3或鞘髓磷脂，使得培养基中的神经节苷脂GM3(Sigma公司制)或本说明书实施例1的鞘髓磷脂原料的浓度分别达到2μg/ml。在24孔微板中设置Millicell-CM膜(Millipore公司制；孔径0.4μm；0.6cm2)，用胶原(高研公司制)处理膜表面后，培养人结肠腺癌细胞株Caco-2，用添加10％FCS的培养基(10％FCS)和未添加任何物质的Cosmedium 001培养基(无添加)培养，对以下方面进行比较。即，使用电阻测定器Millicell-ERS(Millipore公司制)在培养第1、4和7天测定Millicell-CM内外的电阻(R)值。结果示于图1。由图1所示结果可知，鞘髓磷脂添加培养基(SPM)与神经节苷脂GM3添加培养基(GM3)或10％FCS添加培养基同样，R值上升。由此认为，在添加有鞘髓磷脂和GM3的培养基中，Caco-2的紧密粘合促进，细胞间的间隙减少。与此相对，在无添加培养基中，R值并未上升。因而可知，鞘髓磷脂具有与肠道粘膜细胞紧密粘合的效果，具有防止过敏物质进入体内的抗过敏作用。
(试验例5：分泌型IgA产生促进试验)
通过特开平8-109133号公报的“试验例2”的方法对鞘髓磷脂的抗过敏作用进行试验。
用含有150mM NaCl的10mM磷酸缓冲液(PBS、pH7.2)将无菌采集的人母乳5ml稀释2倍后，在装有5ml分离液[以5∶12混合有33.4％Conray400(第一制药公司制)和9％Ficoll(Pharmacia公司制)的溶液]的试管中叠层。以400×g离心分离30分钟后，用巴斯德氏吸管回收集中有淋巴细胞的中间层。将淋巴细胞分散于10ml的PBS中洗涤后，以150×g离心分离10分钟。重复该洗涤操作3次后，添加含有胰岛素(10μg/ml)和铁传递蛋白(5μg/ml)的RPMI-1640培养基12ml，分别注入到3个培养皿(A、B、C)中，每培养皿3ml。在培养皿A中添加0.3ml胎牛血清(FCS)、在培养皿B中添加3μg本说明书实施例1的鞘髓磷脂原料、在培养皿C中不添加任何物质。
7天后，培养液中IgA的含量如下：培养皿A为3.89μg/ml、培养皿B为3.11μg/ml、培养皿C为小于0.1μg/ml。培养皿A和B中IgA的产量高，但培养皿C基本不产生IgA。由此结果可知，鞘髓磷脂具有提高淋巴细胞的IgA产生能力的效果，具有抗过敏作用。
(试验例6：抑制过敏原侵入的效果的试验)
通过特开平8-109133号公报的“试验例3”的方法对鞘髓磷脂的抗过敏作用进行试验。
将乳儿期的Wistar系大鼠(14日龄、体重20g左右、8只、日本Charles River公司)分为对照组和鞘髓磷脂给予组(SPM给予组)，均用近似大鼠乳汁组成的人工乳汁饲养。在第14～20天，使用微量移液管向SPM给予组每日口服给予50μl由本说明书实施例1的鞘髓磷脂原料配制的鞘髓磷脂溶液(1mg/ml)。在第21天，口服给予100μ1的β-Lg液(10mg/ml)，在1小时后和2周后采集血液。另外，混合β-Lg溶液和弗氏完全佐剂进行乳化，注射到3月龄的兔子(白色日本种、雄性、Kitayama Labes公司制)的皮下3个位置(两背侧部和臀部)，获得抗β-Lg血清。使用1小时后的血液，利用将该抗血清作为一抗、将辣根过氧化酶(PO)标记抗体作为二抗的夹心ELISA法，测定血中的β-Lg含量。另外，2周后的血液中的抗β-LgIgE使用β-Lg和PO标记的抗大鼠IgE抗体(Nordic公司制)，用ELISA法测定。将结果示于下述表3中。由表3所示结果可知，给予每1kg体重0.1mg/天以上鞘髓磷脂的组与对照组相比，消化道的β-Lg的粘膜透过性显著降低，由IgE产生被抑制可知鞘髓磷脂具有抗过敏作用。
表3血中β-Lg和抗β-Lg抗体的测定结果
β-Lg(ng/ml)   抗β-Lg IgE(ng/ml)
  对照组   35.7±16.9   470.5±98.7
  SPM给予组(0.05mg/kg/天)   38.6±14.7   498.2±156.8
  SPM给予组(0.1mg/kg/天)   13.4±6.6   190.6±77.8
  SPM给予组(5.0mg/kg/天)   5.6±3.8   165.4±65.9
平均值±标准偏差(n＝2)
(试验例7)
根据特开平11-209756号公报的“试验例1”的方法对鞘髓磷脂的抗氧化作用进行试验。
根据大泽等人的方法(J.Agric.Food Chem.，vol.35，pp.809-812，1987)测定鞘髓磷脂的抗氧化活性。即，在兔子保存血液中混合等量的等渗液(10mM磷酸缓冲液/152mM氯化钠、pH7.4)，在4℃、1500×g(3500rpm)下离心分离20分钟。重复该操作3次。在所洗涤的血细胞中混合等量的等渗液(10mM磷酸缓冲液、pH7.4)，在4℃、20000×g(11000rpm)下离心分离40分钟，再重复该操作4次，获得缓慢沉淀部分(红细胞影)，使用该沉淀部分研究抗氧化活性。使用本说明书实施例1的鞘髓磷脂原料，调制鞘髓磷脂达到各初始浓度(0mM、0.01mM、0.1mM、1mM、10mM)后，混合红细胞影，进而添加氧化剂进行氧化反应。接着，进行TBA反应后，在532nm处测定吸光度，定量氧化产物。抗氧化活性，是在以未添加鞘髓磷脂时的吸光度为100％的情况下，由添加各鞘髓磷脂时的吸光度来进行计算。予以说明，吸光度越低，则红细胞影的氧化越被抑制，抗氧化活性越高。将其结果示于表4中。由表4所示结果可知，鞘髓磷脂的抗氧化作用很高。
表4
将无添加时的吸光度作为100％。
(试验例8)
根据特开平11-209756号公报的“试验例2”的方法对鞘髓磷脂的抗氧化作用进行试验。
通过中山等人的方法(Mutation Research，vol.281，pp.77-80，1992)测定鞘髓磷脂的抗氧化活性。即，用含有10％胎牛血清的MEM培养基(Flow Labolatories公司制)接种中国仓鼠肺成纤维细胞的V79株，达到每培养皿200个细胞，在5％二氧化碳存在下、37℃下培养5天，作为试验用培养细胞使用。鞘髓磷脂的抗氧化活性，是通过以过氧化氢导致的集落形成率的降低作为毒性指标，评断在试验用培养细胞中添加鞘髓磷脂后集落形成率的降低恢复到何种程度来进行判定的。
将上述试验用培养细胞接种在培养板上，预培养(细胞粘附)2小时后，使用本说明书实施例1的鞘髓磷脂原料，添加调制成各初始浓度(0mM、0.01mM、0.1mM、1mM、10mM)的鞘髓磷脂溶液，培养4小时，相比较于过氧化氢，鞘髓磷脂更快地被摄入到细胞内。接着，添加过氧化氢，反应30分钟，给细胞带来障碍。在反应后，用加有血清的培养基培养5天。予以说明，过氧化氢浓度设定为使集落形成率降低至几％～40％的60μM。另外，对于鞘髓磷脂，预先研究了其自身的毒性，确认集落形成率不会由于其本身的毒性而降低。抗氧化活性的评价如下表示：培养5天后确认集落形成，进行吉母萨染色测量总集落数，以将作为对照的未添加鞘髓磷脂且未添加过氧化氢时的细胞存活率作为100％时的各自的细胞存活率(％)表示抗氧化活性。予以说明，细胞存活率越高，则添加的鞘髓磷脂的抗氧化活性越高。将其结果示于表5中。由表5所示结果可知，鞘髓磷脂的抗氧化作用很高。
表5
Figure A20068003486500131
(试验例9)
通过特开62-208261号公报所记载的方法对鞘髓磷脂的抗感染作用进行试验。
·病原性大肠杆菌导致的痢疾发生率抑制试验
使用30天龄的SD系雄性大鼠作为试验动物，向分别由10只大鼠构成的各试验组给予使用本说明书实施例1的鞘髓磷脂原料按照摄取量为鞘髓磷脂0(对照)、0.1、1.0、5.0、10.0mg/天而调制的饲料，对各大鼠给予一定量的病原性大肠杆菌，调查痢疾发生率。结果示于表6中。由表6可知，每日给予1.0mg以上鞘髓磷脂的大鼠的痢疾发生率显著降低。
表6
Figure A20068003486500132
(试验例10)
根据特开平2001-2704号公报的“试验例1”的方法，对鞘髓磷脂的病原性大肠杆菌O-157感染防止作用进行试验。
·病原性大肠杆菌O-157感染防止试验I
向5周龄的BALB/c系无菌小鼠(20只)每日口服摄取生理盐水(对照组)、本说明书实施例1的鞘髓磷脂原料(SPM组)。鞘髓磷脂的摄取量为5mg/天。在摄取开始后第3天，向每只小鼠口服给予8.5×106cfu病原性大肠菌O-157，使其感染。感染后，每日口服摄取鞘髓磷脂。观察给予大肠杆菌后8天间小鼠的存活，将给予病原性大肠杆菌O-157后的天数中的大鼠存活率示于表7中。由表7的结果可知，无菌小鼠的存活率由于给予鞘髓磷脂而提高。
表7存活率(％)
Figure A20068003486500141
(试验例11)
根据特开平2001-2704号公报的“试验例2”的方法，对鞘髓磷脂的病原性大肠杆菌O-157感染防止作用进行试验。
·病原性大肠杆菌O-157感染防止试验II
使鞘髓磷脂的摄取量为每日0.1～10mg，与试验例10同样操作来测定给予大肠杆菌第8天的小鼠存活率。将结果示于表8中。由表8的结果可知，摄取1.0mg/天以上鞘髓磷脂的组的存活率显著提高。
表8
(试验例12)
预饲养4周龄的裸鼠(CD-1(ICR)-nu/nu)1周后，用表9所示饲料饲养3周。其结果为，给予40mg/天含有15％鞘髓磷脂的牛奶来源的磷脂组分的组(SPM组)中，以7只/10只的比例长出毛。与此相比，未给予含有15％鞘髓磷脂的牛奶来源的磷脂组分的对照组仅以1只/10只的比例长出毛。
表9
  成分   对照组   SPM组
  酪蛋白   20.0   20.0
  牛奶来源的磷脂组分   1.74
  玉米油   5.0   5.0
  DL-蛋氨酸   0.30   0.30
  矿物质混合物   3.50   3.50
  维生素混合物   1.00   1.00
  纤维素   5.00   5.00
  玉米淀粉   15.00   15.00
  蔗糖   50.20   48.46
  合计   100.00   100.00
(试验例13：鞘髓磷脂对EAE大鼠的效果)
根据特开平2-250834号公报的“实施例3”的方法对鞘髓磷脂的脱髓鞘病治疗效果进行试验。
显示作为脱髓鞘病的一种的多发性硬化症模型的EAE大鼠的治疗效果。
使Lewis大鼠(雌6周龄)为1组5只，作为EAE诱发的抗原，将换算为脑匀浆达80mg的等量混合有同系大鼠脑匀浆和弗氏完全佐剂(Difco公司制)的制品，免疫于大鼠的后肢脚掌中。
从免疫当日起的18天间，以表9所示的量腹腔给予鞘髓磷脂，每日测量体重和观察EAE症状。作为EAE的症状进行6个等级的评价。即，0：无异常、1：尾麻痹、2：伴随尾麻痹的后肢衰弱、3：伴随尾麻痹的后肢麻痹、4：伴随后肢麻痹的前肢衰弱、5：四肢麻痹或临濒死，通过各症状的累积症状度判定效果。
鞘髓磷脂的给予如下进行：将本说明书实施例1的鞘髓磷脂原料混悬于经灭菌的0.5％甲基纤维素钠水溶液达到1mg/ml或2mg/ml的浓度，进行腹腔给予。对照组仅给予生理盐水。结果示于表10中。由表10的结果可知，鞘髓磷脂与仅使用生理盐水的对照相比，显著地抑制了EAE的发病。由其结果可知，鞘髓磷脂可以有效地用于治疗和预防多发性硬化症。
表10
  给予量(mg/kg)   发病频率   平均发病日   累积症状度   (％)
  生理盐水   -   5/5   13.0   57   100
  鞘髓磷脂   1   2/5   15.2   10   18
  鞘髓磷脂   2   2/5   14.5   11   19
％表示将给予生理盐水的对照组的累积症状度作为100％时的值。
(试验例14：鞘髓磷脂的抗体产生抑制效果)
根据特开平2-250834号公报的“实施例4”的方法对鞘髓磷脂的脱髓鞘病治疗效果进行试验。
对鞘髓磷脂的EAE发病抑制机理进行研究。即，对于给予试验例13所示生理盐水、2mg/kg鞘髓磷脂的大鼠，在第14天腹腔给予50％羊红细胞(SRBC)0.2ml，在第18天从各大鼠中摘除脾脏，无菌地制备单细胞悬液。通过溶血法除去红细胞后，用RPMI-1640培养基洗涤，制备2×109个/ml细胞密度的细胞悬液。
利用Jerne的方法计算相对羊红细胞的空斑形成细胞数，作为IgMPFC数。结果示于表11。由表11所示的结果可确认鞘髓磷脂具有抗体产生抑制活性，根据该活性抑制EAE发病。
表11
  给予量(mg/kg)   平均IgM/103spl   (％)
  生理盐水   -   138   100
  鞘髓磷脂   2   27   20
％表示以给予生理盐水的对照组的平均IgM/103spl作为100％时的值。
(试验例15)
根据特开平1-163112号公报所记载的方法对鞘髓磷脂的抗色素沉着作用进行试验。
使用作为促进色素沉着物质的经8MOP处理的光毒性色素沉着剂Weister Maple GP，在ICR系雌性小鼠(6周龄、1组5只)的剃毛背部约4cm2的范围每日1次涂覆50μl的样品，连续8周，用4分评价法(+表示脱色效果、-表示副作用)评价抗色素沉着效果和作为副作用显现的表12所示色素沉着程度。样品采用溶解后本说明书实施例1的鞘髓磷脂原料达到5％的制品。另外，将未涂覆有任何物质的情况作为对照。结果示于表13中。由表13所示可知，鞘髓磷脂没有副作用、抗色素效果优异。
表12
Figure A20068003486500171
表13
Figure A20068003486500172
(试验例16)
对于口服鞘髓磷脂所产生的抗色素沉着作用进行试验。
除去A-1系雌性豚鼠(体重约400g)的背毛，在背部照射紫外线(UVA(最大360nm)30.3kJ/m2、UVB(最大312nm)4.8kJ/m2)，每日1次，进行4天。之后，分为以下4个试验组(每组分别10只)：不给予鞘髓磷脂而向豚鼠以10g/1kg体重给予生理盐水的组(A组)、将实施例1的鞘髓磷脂原料作为鞘髓磷脂向豚鼠以2mg/1kg体重给予的组(B组)、将实施例1的鞘髓磷脂原料作为鞘髓磷脂向豚鼠以5mg/1kg体重给予的组(C组)、将实施例1的鞘髓磷脂原料作为鞘髓磷脂向豚鼠以10mg/1kg体重给予的组(D组)。用探棒每日1次口服给予饲养各组4周。实施例1的鞘髓磷脂原料混悬在10g的生理盐水中，分别口服给予B-D组。在开始给予样品和样品给予完成时，分别用MINOLTA公司制的色差计(CHROMA METER CR-200)测定对豚鼠背部皮肤的色素沉着的影响，计算从开始给予样品时起的亮度恢复率。结果示于表14中。
表14
  组   鞘髓磷脂给予量(mg/kg)   亮度恢复率(％)
  A   0   31
  B   2   48
  C   5   62
  D   10   78
由表14所示结果，口服给予4周后的亮度恢复率，在A组中低至31％、B组为48％、C组为62％、D组为78％，与A组相比，最大上升至2.5倍。
由此可知，通过口服给予鞘髓磷脂，亮度恢复率提高。即，确认口服鞘髓磷脂具有抗色素沉着效果。予以说明，作为给予量，当向豚鼠以2mg/1kg以上的剂量口服给予鞘髓磷脂对可见该效果，当向豚鼠以5mg/1kg体重以上的剂量口服给予鞘髓磷脂时，其效果显著。
(试验例17)
通过特开平1-163125号公报记载的方法对鞘髓磷脂的抗炎作用进行试验。
鞘髓磷脂的抗炎作用通过角叉菜胶脚掌浮肿法进行试验。
即，根据Winter等人的方法(Proceeding of the Society forExperimental Biology & Medicine，111卷、554页、1962)，向Wistar系雄性大鼠(体重110～130g、每组8只)口服给予(100mg/kg)混悬于0.5％羧甲基纤维素水溶液中的表15所示受试物。1小时后在该大鼠单侧后肢脚掌皮下给予0.1ml的1％λ-角叉菜胶/生理盐水作为发炎物质，引起浮肿。在给予发炎物质前和给予后的一定时间，测定各个脚掌体积，求出脚掌用量的增加率(V1)。对作为对照组的给予不含受试物的0.5％羧甲基纤维素水溶液的大鼠，同样地测定注入有λ-角叉菜胶时的足容量的增加率(V0)，通过(V0-V1)×100/V0的算式算出角叉菜胶浮肿抑制率(％)来作为受试物的抗炎活性。该值越大，则表示抗炎活性越高。将注入λ-角叉菜胶5小时后的测定值示于表15中。由表15所示结果可知，鞘髓磷脂显示出在消炎痛或唾液酸之上的强浮肿抑制率，抗炎作用强。
表15
 受试物   给予量(mg/kg)   抑制率(％)
 鞘髓磷脂(实施例1)   100   40.2
 消炎痛   100   37.5
 唾液酸(奶来源)   100   38.1
(试验例18)
(学习能力提高作用的确认)
使用实施例1所得鞘髓磷脂材料，为了研究口服摄取鞘髓磷脂对学习行动的影响，进行水迷宫实验。予以说明，实验根据特开平9-301874号公报的“试验例2”所记载的方法进行。首先，用标准食物(AIN-93G)预饲养8周龄的SD系雄性大鼠(日本Charles River公司)7天后，将大鼠分为3组，每组6只，将表16所示组成的饲料给予各个组10天。予以说明，大鼠的饲养在室温24℃、湿度60％、明暗控制12小时的条件下进行，使其自由摄取去离子水。
表16
Figure A20068003486500201
1)AIN-93G矿物质混合物、2)AIN-93G维生素混合物、3)BASISLP20(Nisshin-Oillio公司)
然后，在横纵各120cm、深度40cm的水槽中组合T字型迷宫，制作配置有11条盲路的“充水的多重T-迷宫”，根据石崎的方法(Ishizaki，Exp.Anim.，vol.27，pp.9-121978)，在水温23～24℃下进行水迷宫实验。首先，在试验前一日在直线水路中试行5次，驯化大鼠。接着，从第2天开始，在水迷宫中对每只大鼠重复试行3次，连续4天，测定大鼠从水迷宫的出发点至到达目标点所需的时间。将其结果示于表17。
表17到达目标点的时间(秒)
  第1天   第2天   第3天   第4天
  对照组   55±14   40±12   29±7   20±5
  大豆卵磷脂组   50±11   35±9   25±5   18±4
  本发明组   33±10   25±6   18±5   17±6
在水迷宫实验开始第1天～第3天，从出发点至到达目标点所需要的时间，本发明组(含有2％实施例1所得鞘髓磷脂材料的饲料摄取组)显著短于对照组和大豆卵磷脂组(含有2％作为大豆卵磷脂的约95％的Nisshin-Oillio公司制的BASIS LP20的饲料摄取组)。由此结果可知，鞘髓磷脂具有提高学习能力的作用。
(实施例2)
以表18所示配伍混合原料后，通过常规方法成型、压片为1g，将本发明的药物制成片剂。
表18
  含水结晶葡萄糖   83.5(重量％)
  鞘髓磷脂原料(含量10％、磷脂500、Fonterra公司制)   10.0
  矿物质混合物   5.0
  糖酯   1.0
  香料   0.5
予以说明，该药物1g中含有10mg鞘髓磷脂。
(实施例3)
将鞘髓磷脂含量25％的鞘髓磷脂原料(磷脂700、Fonterra公司制)50g作为本发明制剂溶解于4950g去离子水中，加热至50℃后，使用TK匀浆机(TK ROBO MICS；特殊机化工业公司制)，在6000rpm下搅拌混合30分钟，获得鞘髓磷脂含量250mg/100g的鞘髓磷脂溶液。在该鞘髓磷脂溶液4.0kg中配伍酪蛋白5.0kg、大豆蛋白5.0kg、鱼油1.0kg、紫苏油3.0kg、糊精18.0kg、矿物质混合物6.0kg、维生素混合物1.95kg、乳化剂2.0kg、稳定剂4.0kg、香料0.05kg，填充到200ml的杀菌袋中，用蒸煮杀菌机(第1种压力容器、型号：RCS-4CRTGN、日阪制作所公司制)在121下灭菌20分钟，制备配伍有本发明药物的液体营养组合物50kg。予以说明，在该液体营养组合物的每100g中含有20mg鞘髓磷脂。
(实施例4)
将鞘髓磷脂含量10％的鞘髓磷脂原料(磷脂500、Fonterra公司制)10g作为本发明制剂溶解于700g去离子水中，加热至50℃后，使用超分散机(ULTRA-TURRAX T-25；IKA日本公司制)，在9500rpm下搅拌混合30分钟。在该溶液中添加山梨糖醇40g、酸味料2g、香料2g、果胶5g、乳清蛋白浓缩物5g、乳酸钙1g、去离子水235g，搅拌混合后，填充到200ml的带盖的袋子中，在85℃下灭菌20分钟后，密封，制备配伍有本发明药物的凝胶状食品5袋(装有200g)。如此获得的凝胶状食品均未见沉淀等，风味未感异常。予以说明，在该凝胶状食品的每100g中含有100mg鞘髓磷脂。
(实施例5)
将酸味料2g溶解于700g去离子水中后，将鞘髓磷脂含量25％的鞘髓磷脂原料(磷脂700、Fonterra公司制)10g作为本发明制剂溶解于其中，加热至50℃后，使用超分散机(ULTRA-TURRAX T-25；IKA日本公司制)，在9500rpm下搅拌混合30分钟。添加麦芽糖醇100g、还原糖释20g、香料2g、去离子水166g，填充于100ml的玻璃瓶中，在90℃下灭菌15分钟后，密封，制备配伍有本发明药物的饮料10瓶(装有100ml)。如此获得的饮料均未见沉淀等，风味未感异常。予以说明，在该饮料的每100g中含有250mg鞘髓磷脂。
(实施例6)
将鞘髓磷脂含量4％的鞘髓磷脂原料(SM-4、Corman公司制)2kg作为本发明制剂溶解于98kg的去离子水中，加热至50℃后，使用TK匀浆机(MARKII 160型；特殊机化工业公司制)，在3600rpm下搅拌混合40分钟，获得鞘髓磷脂含量80mg/100g的鞘髓磷脂溶液。在该鞘髓磷脂溶液10kg中添加大豆渣12kg、脱脂奶粉14kg、大豆油4kg、玉米油2kg、棕榈油23.2kg、玉米淀粉14kg、小麦粉9kg、麸子2kg、维生素混合物5kg、纤维素2.8kg、矿物质混合物2kg，在120℃下灭菌4分钟，制备配伍有本发明药物的犬用饲料100kg。予以说明，在该犬用饲料的每100g中含有8mg鞘髓磷脂。
产业实用性
本发明的以鞘髓磷脂为有效成分的各种疾病的预防剂或治疗剂的药物或配伍有这些药物的饮食品或饲料可用于各种疾病的预防或治疗、症状的改善等，非常有用。

Claims (3)

1.下述任一种药物：1)唾液粘蛋白的分泌促进剂、2)防醉剂、3)抗过敏剂、4)抗氧化剂、5)抗感染剂、6)生发剂、7)脱髓鞘病治疗剂、8)抗色素沉着剂、9)抗炎剂或10)学习能力提高剂，其特征在于，含有鞘髓磷脂作为有效成分
2.权利要求1所述的药物，其特征在于，鞘髓磷脂来自于奶。
3.饮食品或饲料，其特征在于，配伍有权利要求1或2所述的药物。
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