CN101243053B - N-酰基氨基酸衍生物、其制备方法、药物组合物及其作为抗变应性、抗炎和降血脂药物的用途 - Google Patents

N-酰基氨基酸衍生物、其制备方法、药物组合物及其作为抗变应性、抗炎和降血脂药物的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(I)的N-酰基氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐，以抗变应性剂、抗过敏剂、抗炎剂和降血脂药的形式产生它的新方法、含有有效量的所述化合物的药理学组合物以及用于治疗变应性和炎性疾病及脂代谢紊乱：支气管哮喘、变应性鼻炎、花粉病、季节性和全年性变应性鼻炎、过敏性肺炎、特应性皮炎、银屑病、荨麻疹热、虫叮变态反应(包括过敏性)和对药物的过敏反应、冷过敏、过敏性结膜炎、动脉粥样硬化、肥胖、冠心病和脑缺血、心脏和卒中发作，其中n为2或3；并且R1表示式(II)或式(III)R2＝H、-CH3、-C2H5其中R2＝H、-CH3、-C2H5。

Description

N-酰基氨基酸衍生物、其制备方法、药物组合物及其作为抗变应性、抗炎和降血脂药物的用途
技术领域
本发明涉及生物有机化学的领域，并且涉及氨基酸的N-酰基衍生物及其药学上可接受的盐、合成所述化合物的新方法以及基于它们的药物组合物及其作为抗变应性、抗炎和降血脂药物在医学中的用途。
背景技术
目前，已知过敏性疾病及脂代谢紊乱是高度流行的，这是由于环境形势差、营养结构和人群生活方式的改变。因此，开发对抗这些病理学以及伴随炎症过程的变态反应的药物问题依然是实际的。
H1组胺受体阻滞剂是最流行的一类抗变应性药物。目前，将抗组织胺药分成两代[Mashkovsky M.D.Lekarstvennye sredstva(Medicaments)/Moscow，the Novaya Volna publishers，2005，p.285]。
第一代抗组织胺药通过血脑屏障，并能够引起中枢神经系统细胞的H1受体阻滞，这带来了它们的不利的镇静影响。为了达到所宣称的抗组胺作用需要这些药物的高血药浓度，因而需要以高剂量开药方。相当频繁的快速耐受性(tachyphylaxy)的发生，表现为协调紊乱、眩晕、感觉疲软、降低能力的集中注意力的对CNS的影响，为这些药物的负面特性。尽管前述原因，第一代抗组织胺药尤其依然用于需要很快治疗效果的情形(例如过敏性反应中)。Dimedrol(苯海拉明)、suprastine(氯吡拉敏)、tavegil(氯马斯汀)和双苯喹醇(chyphenadine)属于第一代抗组织胺药。
第二代抗组织胺药由于没有第一代抗组织胺药固有的不良反应，在变应学实践中已经得到广泛的应用。特别地，第二代抗组织胺药不能通过血脑屏障，不会产生镇静和催眠效应。这些药物的特征为快速和长效的抗组胺作用。氯雷他定(Loratadine)、西替利嗪(Cetirisine)、开思亭(依巴斯汀)属于第二代抗组织胺药。然而，所进行的临床试验揭示这些药物通过与其它药物的相互作用或通过干扰P450细胞色素引导的其代谢而产生的副作用。因此，已经在第二代抗组织胺药中检测到潜在的镇静(西替利嗪、氯雷他定)和潜在的心脏毒性(Terphenadine、Asthemisol(依巴斯汀))效应。
在某些情况下，例如在支气管哮喘中，应用可产生有效抗变应性作用的糖皮质激素。然而，其应用伴随系统性表现如Itsenko-Cushing综合征、高血压、高血钾症、骨质疏松症等[Mashkovsky M.D.Lekarstvennye sredstva(Medicaments)/Moscow，1993，Vol.1，p.365]。
过敏性应答发展的病理化学阶段其在显著程度上由第一级过敏性靶细胞(嗜碱性粒细胞和肥大细胞)的激活程度决定在过敏性疾病的发生中起特别的作用。在刺激(变应原)影响下累积和释放生物学上活性化合物(首先为组胺)的能力，是其重要的特征。在IgE-和/或IgG-介导的对抗原的应答中，正是这些细胞决定速发型变态反应临床现象的表现[Parker Ch.V./Mediators：Release and Functions.//In：Immunology.Edited by W.Pole.Moscow，the Mir publishers。1989.vol.3.pp.170-247；Chakravarty N.K.//In：The mast cell：Its role inhealth and disease，J.Pepys编.1979.p.38-46]。
有一组适用于支气管哮喘和支气管痉挛性病症的药物(色甘酸钠(色甘酸二钠盐)、ketotyphen、奥沙米特)，其作用基于抑制肥大细胞脱粒作用和阻碍介质物质(缓激肽、组胺)从中释放的能力，所述介质物质促进支气管痉挛、变态反应和炎症的发生。可观察到作为副作用的粘膜刺激、头痛、喉水肿、咳嗽、窒息[Mashkovsky M.D.Lekarstvennye sredstva(Medicaments)/Moscow，the Novaya Volnapublishers，2005，p.297]。
已知缺血性心脏病(全世界成年人群第一最常见的致死原因)为最常见的动脉粥样硬化的表现。公认脂代谢紊乱为该疾病中主要障碍之一，脂代谢紊乱表现为：升高的血浆胆固醇水平，包括低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)和极低密度脂蛋白胆固醇(VLDLC)(这些被称为“致动脉粥样化的”脂蛋白)，同时“抗致动脉粥样硬化的”脂蛋白数量的减少。
显示了血浆脂质含量和比率的变化反映它在实质器官的膜结构中的改变。细胞膜例如巨粒细胞macrosomal的组成，直接依赖于给予实验动物的饮食[Wade A.，Harred W.//Feder.Proct.1976，vol.55.pp.2475-2479]。给动物施用胆固醇引起胆固醇在细胞膜中蓄积，减少其流动性，其依次导致酶功能状态改变[Buters J.T.M.，Zysset T.，Reichen J.//Biochem.Pharmacol.1993.vol.46.Iss 6.pp.983-991]。
降低血胆固醇和甘油三酯水平的降血脂药可用于治疗和预防与脂质代谢紊乱相关的疾病。脂质代谢紊乱在疾病(如动脉粥样硬化、肥胖、缺血性心脏和脑病、心肌梗塞、中风)中的特征为升高水平的甘油三酯、总胆固醇(TC)、低密度和极低密度脂蛋白胆固醇(LDLC和VLDLC)，和降低水平的高密度脂蛋白胆固醇并且其充当所表现的糖尿病和血栓形成的危险因素。
所谓的他汀类(胆固醇生物合成抑制剂例如zokor(辛伐他汀))的临床应用是已知的。80mg日剂量的给定组的药物在主要关于降低总胆固醇水平方面是充分有效的，但是这些药物利用度差并代表是身体异种的化合物。此外，其应用可伴有副作用例如肝功能的变化，升高的血转氨酶水平和消化不良[Mashkovsky M.D.Medicaments./Meditsinapublishers.Moscow.1993.vol.1.p.463]。
由于前述原因，寻找新的有效抗变应性和降血脂药是实际需要的，其具有另一种作用机制，能够在低浓度下显示活性且没有副作用。基于这种考虑，包含天然来源的物质残基的化合物具有特别的兴趣，因为对于它们来说，它们更低的毒性和更低副作用发生率是可以预计的。
在国际申请公布WO 99/01103中公开了抗变应性和降血脂作用的生物胺的N-酰基衍生物，例如γ-谷氨酰组胺及其最接近类似物戊二酰组胺；这些化合物是结构和作用上最接近所要求保护化合物的化合物。在Krzhechkovskaya V.V.，Zheltukhina G.A.，Nebolsin V.E.等.Studyof anti-anaphylactic activity and mechanisms of action ofγ-L-glutamyl histamine.//Pathogenez(Pathogenesis).2003.Vol.1 No2，pp.60-64的文章中，当应用不同的动物物种和给药等级时，γ-谷氨酰组胺显示具有直接的抗变过敏活性。所获得的结果显示：在γ-谷氨酰组胺的作用下在动物肥大细胞中出现了显著降低的组胺水平和其抗原刺激的分泌。当与对照组比较时，在戊二酰组胺对抗原引起的支气管痉挛表现程度的影响试验中，显示了支气管痉挛值降低超过50％。以低剂量50μg/kg口服和气管内途径给药中均表现了立即的效果。戊二酰组胺能够降低被动皮肤过敏反应的表现。WO 99/01103中，给动物施用50和500μg/kg剂量戊二酰组胺，显示显著的降低迟发型超敏反应的强度。此外，当与患有致动脉粥样化的动物比较时，50和500μg/kg剂量的戊二酰组胺也具有一些抗胆甾醇血的活性，总胆固醇降低5至7％。
戊二酰组胺的缺点为相当高的成本和制备它的原料(即组胺)的可利用性差。此外，所示物质在上述试验中不够有效。
为了扩展技术方法库和创造更有效和可利用的抗变应性、抗炎和降血脂的药物，本发明者揭示了通式I的某些特定的氨基酸N-酰基衍生物，它公开于国际申请公布WO 99/01103中，但是在其中除了戊二酰-L-组氨酸甲酯(XII)外，没有具体地描述、制备和表征。
因此，本发明的化合物被上述所示的国际申请的通式I所涵盖。然而，在所示公布中既没有提出指定化合物的具体结构式又没有提出任何物理-化学特征，以及没有公开其制备方法。本发明的化合物落入国际申请公布WO 03/072124中公开的具有诱导细胞分化活性的化合物的一般结构式中。然而，在给出的公布中，没有公开其合成方法，并且没有提出任何物理-化学常数。
化合物之一，戊二酰组胺，在US 3,963,691中仅仅提及它的组氨酸C端甲酯的形式[Glt-His(OMe)(XII)]，作为用于肽Glt-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-poly-Lys合成中的中间体。此外，在国际申请公布WO 99/01103中，公开了戊二酰-L-组氨酸甲酯(XII)的合成，并提出了物理-化学特征：1H-NMR、质谱法、HPLC的数据。
在国际申请公布WO 93/04690中，提到琥珀酰组氨酸化合物。在该公布中，显示加入游离的咪唑(imidasole)或琥珀酰组氨酸，以加速肌肽和二羟丙酮之间的反应。没有提出琥珀酰组氨酸的合成和物理-化学常数。
在美国申请2005079515中，提到琥珀酰色氨酸的结构式。在所示公布中，既没有提出琥珀酰色氨酸的合成又没有提出物理-化学常数。
在期刊“Byuleten’experimental’noy biologii i meditsiny”，1998，vol.125，No5，pp.544-547中，公开了具有抗心律失常和抗纤维性颤动活性的N-琥珀酰-d，l-色氨酸二钾盐，它在急性心肌缺血中提供了抗缺血和抗低氧的作用以及使血液动力学参数稳定。
在Justus liebigs annalen der chemie，1966，Band 691.P.159-164中，公开了外消旋的琥珀酰色氨酸。
在Tetrahedron，2005，v.61，№4，P.919-926中，提出了琥珀酰-L-色氨酸和琥珀酰-D-色氨酸的物理-化学特征。但没有提出关于其生物活性的任何信息。
在Joseph R.Votano等的Inhibition of deoxyhemoglobin Spolymerization by biaromatic peptides found to associate with thehemoglobin molecule at a preferred site，Biochemistry，1977，v.16，№25，pp.5484-5491的文章中，提到琥珀酰-L-色氨酸并研究了其结合脱氧血红蛋白的能力。
在Dongmei H.，Chao W.，Ming Z.，Shiqi P.Synthesis andanalgesic activity of N,N′-dicarbonyltryptamines.Prep.Biochem.&Biotechnol.，2000，V.30(3)，P.231-240的文章中，公开了Nα-琥珀酰-L-色氨酸甲酯(XI)的合成，其由色氨酸甲酯和琥珀酸酐在二甲胺吡啶存在下产生，随后用色谱法纯化目标产物。Nα-琥珀酰-L-色氨酸甲酯通过如下物理-化学数据表征：1H-NMR-、IR-光谱学、质谱法、熔点和元素分析数据。
戊二酰-L-色氨酸甲酯(XIII)在Raimondi S.，Monti D.，PagnoniU.M.，Riva S.Glutaryl acylases：One-reaction enzymes or versatileenantioselective biocatalysts？Adv.Synth.Catal.2003.V.345(6-7).P.783-789的文章中提到，其中只提出了典型的合成技术，并只给出了物理-化学常数中的1H-NMR数据。以戊二酰酰基酶的底物形式，合成化合物(XIII)。
Nα-戊二酰-L-组氨的制备在国际申请公布WO 99/01103中被公开，该方法为在无水N,N-二甲基甲酰胺介质中生物胺与戊二酸酐的N-酰化反应。此外，在Gershkovich A.A.，Kibirev V.K.//Chemicalsynthesis of peptides./Kiev，Naukova Dumka publishers，1992，p.360的出版物中，公开了在含水-有机的强碱性介质中氨基酸酰化的方法。
在Sorm F.，Pravda Z.Proteins and amino acids.X.Synthesis oftwo peptide analogs.//Chemicke Listy pro Vedu a Prumysl.1951.V.45.P.423-425的出版物中，公开了在水和乙酸乙酯1∶1比例的混合物中琥珀酰酪氨酸乙酯的合成方法，其由水合氯化酪氨酸乙酯氯水合物(chlorohydrate)和戊二酸酐在维持弱碱性pH的NaHCO3存在下产生。
该文献中没有公开游离组氨酸与羧酸酐的酰化作用。
本发明的目的是提供新的有效的在低剂量时具有抗变应性、抗炎和降血脂的作用且不显示副作用的氨基酸N-酰基衍生物及其药学上可接受的盐；基于它们的药物组合物；其作为更有效的抗变应性、抗炎和降血脂的药物的用途；以及氨基酸N-酰基衍生物合成的新方法。
本发明者开发了简单有效的合成通式I化合物的方法，其在于向没有无机和有机碱的氨基酸水溶液中加入固体形式的戊二酸酐或琥珀酸酐，获得55～60％足够高的产率的目标产物。
本发明者开发了包括组氨酸和色氨酸的N-酰基衍生物的通式I化合物的再一个合成方法，所述方法为应用过量的酰化剂在适当有机溶剂中在由含水组氨酸溶液或色氨酸盐和酰化剂溶液组成的两相系统中的反应。
发明内容
概述
本发明涉及新的通式I的氨基酸N-酰基衍生物：
其中n为2或3；并且
R1表示
Figure S2006800296822D00072
或
Figure S2006800296822D00073
R2＝H、-CH3、-C2H5
及其药学上可接受的盐，其具有抗变应性、抗炎和降血脂的作用。
本发明也涉及制备式I氨基酸N-酰基衍生物及其盐的方法，该方法包含向如下通式I的氨基酸水溶液中加入固体形式的戊二酸酐或琥珀酸酐：
Figure S2006800296822D00074
其中R1表示
Figure S2006800296822D00075
并且任选地将目标产物转化为其盐。
本发明进一步涉及制备氨基酸N-酰基衍生物及其盐的方法，该方法包含在与水不混溶的有机溶剂中在戊二酸酐或琥珀酸酐与如下通式的氨基酸水溶液的两相系统中反应
Figure S2006800296822D00076
其中R1表示
Figure S2006800296822D00081
或
Figure S2006800296822D00082
并且任选地将目标产物转化为其盐。
本发明也涉及通式I的化合物及其药学上可接受的盐作为抗变应性、抗炎和降血脂的药物的用途。
此外，本发明涉及具有抗变应性、抗过敏、抗炎和降血脂作用的药物组合物和药物，其包含有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐以及如果需要包含药学上可接受的载体。
本发明的再一个目的是治疗下述疾病的方法：过敏性疾病包括支气管哮喘、过敏性鼻炎、花粉病、季节性鼻炎、全年性鼻炎、特应性皮炎、银屑病、荨麻疹、对虫叮和药物的变应性(包括过敏性)反应、冷过敏、过敏性结膜炎、慢性阻塞性肺疾病(即慢性阻塞性支气管炎)、肺气肿、闭塞性支气管炎、粘稠物阻塞症以及脂质代谢紊乱相关的疾病：动脉粥样硬化、肥胖、缺血性心脏和脑疾病、心肌梗塞、中风；该方法包含给受试者施用有效量的通式I的化合物或其药学上可接受的盐。
发明的详细内容
通式I优选的化合物在表1中提出。
表1
Figure S2006800296822D00083
Figure S2006800296822D00091
通式I化合物的合成可通过两种方法来实现。第一种方法包含向如下通式的氨基酸水溶液中，
Figure S2006800296822D00092
其中R1表示
Figure S2006800296822D00093
逐渐加入固体形式的戊二酸酐或琥珀酸酐，随后应用离子交换色谱法分离目标产物，优选地将反应混合物通过阳离子交换剂柱，随后从含水溶液中结晶。将获得的目标产物的结晶用适当的溶剂洗涤，优选用甲醇。该要求保护的方法的主要优点在于在氨基酸水溶液中没有碱，这防止二羧酸酐因水解而失活。此外，氨基酸分子中的咪唑残基可产生氨基酸氨基基团酰化反应的酸-碱自动催化。在应用所要求保护的方法中达到相当高的产率(55-60％)，特别是由于采用逐渐加入过量的二羧酸酐，和剧烈搅拌反应物质。
通式I化合物也可应用替代选择的两相系统中的方法制得，该方法包含向如下通式的氨基酸水溶液中加入与水不混溶的溶剂中的戊二酸酐或琥珀酸酐：
Figure S2006800296822D00101
其中R1表示
Figure S2006800296822D00102
或
本方法允许应用过量的酰化剂，达到氨基酸α-氨基基团的完全酰化，产生大约70％目标产物。为了维持所需的pH，应用有机碱吡啶代替无机碱，它不会水解酸酐并且另外为已知的酰化催化剂。应用吡啶可避免无机盐污染最终产物，无机盐与反应产物一起保留在水层。所用的方法可简化目标产物从非反应的酸酐和各自的氨基酸中分开，并且可通过简单的结晶分离出目标产物。
优选的与水不混溶的有机溶剂为丁醇、乙酸乙酯和氯仿。
优选的可用于使目标产物结晶的溶剂为水-醇混合物，尤其为水-乙醇。
本发明的氨基酸酯的N-酰基衍生物(VI-XIII)可在有机或水-有机介质中通过各自内在的二羧酸酐对氨基游离的组氨酸或色氨酸酯的作用制得。优选在两相系统中应用与水不混溶的有机溶剂丁醇、乙酸乙酯和氯仿制得化合物VI-XIII。
通式I的化合物也可制成药学上可接受盐的形式，这可应用文献中广泛公开的常规方法，通过例如与氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸镁、氢氧化锂、碳酸钙反应制得。
通式I的化合物具有抗变应性、抗炎和降血脂的活性，它们可用于治疗变应性、过敏性疾病(包括伴有炎症的那些)，以及脂代谢紊乱。
特别地，本发明化合物可用于治疗下述过敏性疾病：支气管哮喘、过敏性鼻炎、花粉病、季节性鼻炎、全年性鼻炎、特应性皮炎、银屑病、荨麻疹、对虫叮和药物的变应性(包括过敏性)反应、冷过敏、过敏性结膜炎、慢性阻塞性肺疾病，即慢性阻塞性支气管炎、肺气肿、闭塞性支气管炎、粘稠物阻塞症以及脂质代谢紊乱相关的疾病例如：动脉粥样硬化、肥胖、缺血性心脏和脑疾病、心肌梗塞和中风。
以提供理想的治疗结果的有效量施用本发明化合物。
为了治疗过敏性疾病包括支气管哮喘、过敏性鼻炎、花粉病、季节性鼻炎、全年性鼻炎、特应性皮炎、银屑病、荨麻疹、对虫叮和药物的变应性(包括过敏性)反应、冷过敏、过敏性结膜炎、慢性阻塞性肺疾病，即慢性阻塞性支气管炎、肺气肿、闭塞性支气管炎、粘稠物阻塞症以及脂质代谢紊乱相关的疾病例如：动脉粥样硬化、肥胖、缺血性心脏和脑疾病、心肌梗塞和中风，通式I的化合物可以以包含无毒的药学上可接受的载体的单位剂型，经口服、局部、胃肠外、由鼻吸入或经直肠给药。当用于本公开内容中时，术语“肠胃外给药”是指皮下、静脉内、肌内或腹膜内注射或输注。
本发明化合物可给患者施用0.01～10mg/kg体重的每日剂量，优选0.05～5mg/kg每日一次或多次。
同时，应当注意每个特定患者的特定剂量依赖于多种因素，包括所用指定化合物的活性、患者的年龄、体重、性别、一般健康状况和营养方案、施用药物的时间和途径、药物从身体消除的速率、所用药物的特定组合以及在指定个体中所要治疗疾病的严重程度。
本发明的药物组合物包含以达到预期结果的有效量的通式I化合物，并可以以包含与载体或赋形剂混合的作为活性成分的本发明化合物的单位剂型(例如固体、半固体或液体形式)施用，所述载体或赋形剂适合于肌内、静脉内、口服、舌下、吸入、鼻内和鞘内施用。活性成分可与常规应用无毒的药学上可接受的载体一起包括在组合物中，所述载体适用于制备溶液、片剂、小丸、胶囊、锭剂、栓剂、乳剂、混悬液、软膏、凝胶剂和任何其它剂型。
作为赋形剂，可应用不同的物质如糖类(例如葡萄糖、乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨醇)、纤维素衍生物和/或磷酸钙(例如磷酸三钙或酸性磷酸钙)，并且作为粘合成分可应用这样的物质如淀粉糊(例如玉米、小麦、米、土豆淀粉)、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可应用崩解剂如上所述的淀粉和羧甲基淀粉、交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐如海藻酸钠。
可应用任选的添加剂诸如控制流动性的试剂和润滑剂，如硅石、滑石、硬脂酸及其盐(如硬脂酸镁或硬脂酸钙)和/或丙二醇。
核芯通常由抵抗胃液作用的涂层包衣。为此，可应用浓的糖溶液，该溶液可任选包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛，和适合的有机溶剂或其混合物。
作为添加剂，也可应用稳定剂、增稠剂、着色剂和矫味剂。
作为软膏基质，可应用碳水化合物软膏基质(如白和黄凡士林(Vaselinum album，Vaselinum fiavum))、凡士林油(Oleum Vaselini)、白和黄(liquid)软膏(Unguentum album，Unguentum flavum)，作为赋予更致密稠度的添加剂，可应用硬石蜡和蜡，吸收性软膏基质如亲水性凡士林(Vaselinum hydrophylicum)、羊毛脂(Lanolinum)、防寒霜(Unguentum leniens)；可水洗的软膏基质如亲水性软膏(Unguentumhydrophylum)；水溶性软膏基质，如聚乙二醇软膏(Unguentum GlycolisPolyaethyleni)、膨润土基质和其它的基质。
作为凝胶剂的基质，可应用甲基纤维素、羧甲基纤维素钠盐、丙氧基纤维素(oxypropylcellulose)、聚乙二醇或聚氧化乙烯和卡波普。
作为栓剂的基质，可应用不溶水的基质如可可脂；水溶性或水混溶性基质如明胶-甘油或聚氧化乙烯和组合(皂-甘油)。
在制备单位剂型中，用于与载体结合的活性成分的量，可以根据受到治疗的接收者和药物特定的给药途径而变化。
因此，在以注射溶液形式应用本发明化合物中，其中活性成分的含量为0.01～5％。作为稀释剂，可应用0.9％氯化钠溶液、蒸馏水、奴佛卡因注射液、林格液、葡萄糖溶液和特定的溶出用添加剂。在以片剂和栓剂形式施用本发明化合物至体内中，每个单位剂型中化合物的量为5.0～500.0mg。
本发明的剂型根据标准技术制得，例如混合、制粒、形成锭剂、溶解和冷冻干燥的方法。
应当注意到本发明化合物以实际相似效力在低于已知的用于比较的药物的剂量2-3倍的剂量下表现出生物活性，并因此没有检测到不良副作用，也没有发现其应用禁忌证。同时，在以口服3,000mg/kg剂量检查根据本发明的化合物的毒性中，没有记录到实验动物的死亡。
在下述实施例中提出了根据本发明化合物的详细描述、其制备和药理学活性研究，旨在用于举例说明本发明优选的实施方案，而不用于限制本发明的范围。
具体实施方式
通式I的N-酰基衍生物的合成实施例
以甲醇(1)，氯仿-甲醇-氨(4∶3∶1)(2)的系统，在板“硅胶(Kieselgel)60 F254”“Merck”(德国)上，应用TLC方法，检查所制备的化合物的个性特征。
在UV光下通过氯甲苯胺(chlorotolidine)试剂、茚三酮、碘使色谱图发光而显影。
在旋光计“Perkin Elmer 341”(瑞典)上测量光学旋转角。
在仪器“AMX-400 Bruker”(德国)上记录1H-NMR。
在仪器“Boetius”(德国)上测定熔点。
在仪器“System Gold”(“Beckman”，USA)上进行分析HPLC，洗脱速率为0.25ml/min，在下述条件下在214nm处检测：柱Ultrasphere ODS“Beckman”，2×250mm，5μm，用0.1％TFA洗脱，洗脱速率0.25ml/min(1)；洗脱速率1ml/min，在220nm处检测；柱Luna-5“Phenomenex”，C18，250×4.6mm，用25％乙腈(acetonitryl)的0.05M磷酸盐缓冲液(pH3.0)(2)洗脱。
实施例1
Nα-戊二酰-L-组氨酸(IV)
方法A
向于400ml水中的103.4g(0.67mmol)组氨酸溶液中，加入83.7g(0.73mol)戊二酸酐。搅拌混悬液1小时，将生成的溶液煮沸至体积为150ml，放置冰箱中16小时。滤出沉淀物，用150ml乙醇洗涤，干燥。通过离子交换色谱法，在H+形式的树脂Purolight上，用水洗脱，进行纯化。将包含目标产物的部分合并，煮沸至开始产生沉淀，在4℃下保持16小时。滤出沉淀物，用200ml甲醇洗涤，干燥至恒重。产量98.8g(55％)。Rf 0.55(1)，0.37(2)。Tm.p.＝222-224℃。[α]D 20+15.95°(C0.53，水)。[M+H]+270.1。1H-NMR光谱(D2O)，δ，m.d.：1.60-1.80(m，2H，β-CH2-Glt)，2.10-2.25(m，4H，α，γ-CH2-Glt)，2.90-3.25(m，2H，β-CH2-His)，4.40-4.50(m，1H，α-CH-His)，7.15(s，1H，CH-4-Im)，8.50(s，1H，CH-2-Im)。发现值，％：C49.18；H5.91；N15.42。C11H15N3O5。计算值，％：C49.07；H5.62；N15.61。
方法B
在剧烈搅拌下，向于5ml水中的0.3g(1.93mmol)组氨酸混悬液中，加入溶于2.5ml乙酸乙酯中的0.44g(3.86mmol)戊二酸酐。将混悬液搅拌2小时，用吡啶调节pH至7，再搅拌1小时。分离乙酸乙酯和水层。将水层用酯洗涤两次，弃去酯层。在真空中除去水，将沉淀物溶于最小量的水中，在开始沉积白色沉淀之前加入乙醇，在+4℃下保持20小时。滤出沉淀物，在真空中干燥。产量0.36g(70％)。Rf0.56(1)，0.35(2)。Tm.p.＝219-221℃。[α]D 20＝+15.71°(C0.56，水)。[M+H]+270.1。1H-NMR光谱(D2O)，δ，m.d.：1.40-1.55(m，2H，β-CH2-Glt)，1.90-2.0(m，4H，α，γ-CH2-Glt)，2.7-3.0(m，2H，β-CH2-His)，4.20-4.30(m，1H，α-CH-His)，6.95(s，1H，4-CH-Im)，8.30(s，1H，2-CH-Im)。条件(1)下的HPLC-个体峰，保留时间14.55分钟。发现值，％：C49.07；H5.65；N15.65。C11H15N3O5。计算值，％：C49.07；H5.62；N15.61。
实施例2
Nα-琥珀酰-L-组氨酸(V)
根据为化合物IV所提出的方法A，进行合成。
产量0.08g(57％)。
Rf0.44(1)，0.25(2)。
Tm.p.＝179-181℃。
[α]D 20＝+30.71°(C0.56，水)。
[M]+255.2。
1H-NMR光谱(D2O)，δ，m.d.：2.15-2.30(m，4H，(CH2)2-Suc)，2.75-2.95(m，2H，β-CH2-His)，4.25(br.s，1H，α-CH-His)，6.95(s，1H，4-CH-Jm)，8.25(s，1H，2-CH-Jm)。
发现值，％：C47.09；H5.04；N16.40。C10H13N3O5。计算值，％：C47.06；H5.13；N16.46
根据为化合物IV所实施的方法B，进行合成。
产量0.101g(Γ)(67％)。
Rf 0.45(1)，0.27(2)。
Tm.p.＝178-180℃。
[α]D 20＝+30.8°(C0.57，水)。
条件(1)下的HPLC-个体峰，保留时间7.54分钟(MNH)。
发现值％：C47.15；H5.2；N16.50。C10H13N3O5。计算值％：C47.06；H5.13；N16.46。
实施例3
Nα-戊二酰色氨酸(III)
向于7ml水中的1.0g(4.9mmol)色氨酸混悬液中，滴加1NNaOH溶液(4.9mmol)。向制备的溶液中，加入于3ml乙酸乙酯中的0.56g(4.9mmol)戊二醛(glutaric aldehyde)的溶液。在室温氩气下黑暗中，将反应混合物搅拌3小时，在+4℃下保持16小时。在真空中从反应混合物中除去溶剂。将获得的油状剩余物搅拌下溶于30ml水中，冷却至0℃，加入1N HCl调节pH至4。用乙酸乙酯(3×25ml)萃取产物。将合并的乙酸乙酯萃取物冷却至0℃，用水(4×25ml)洗涤以调节pH至7.0，用5％HCl(5ml)洗涤然后用水(4×25ml)洗涤以调节pH至7.0，经无水的Na2SO4干燥1小时。滤出Na2SO4残渣，用乙酸乙酯洗涤，在真空中除去溶剂。获得淡灰色的固体沉淀物，在真空中干燥。
产量1.0g(70％)。
Rf 0.54(1)。
Tm.p.＝150-152℃。
[α]D 20＝+8.20°(C0.5，甲醇)。
1H-NMR光谱(CD3OD)，δ，m.d.：1.75-1.84(m，2H，β-CH2-Glt)，2.15-2.30(m，4H，α，γ-CH2-Glt)，3.30-3.40(m，2H，β-CH2-Trp)，3.80-3.90(m，1H，α-CH-Trp)，6.97(t，J＝7Hz，1H，CH-6-Ind)，7.06(t，J＝7Hz，1H，CH-7-Ind)，7.15(d，J＝7Hz，1H，CH-2-Ind)，7.33(d，J＝7Hz，1H，CH-5-Ind)，7.55(d，J＝7Hz，1H，CH-8-Ind)。
条件(2)下的HPLC-个体峰，保留时间6.77分钟。
发现值，％：C60.07；H5.65；N8.75。C16H18N2O5计算值，％：C60.37；H5.7；N8.8。
实施例4
Nα-琥珀酰-L-色氨酸(II)
根据为化合物III所提出的方法，进行合成。
产量100.5mg(67％)。
Rf 0.63(1)。
[α]D 20＝+21.05°(C0.6，水)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)，δ，m.d.：2.33-2.41(d，4H，α，β-CH2-Suc)，2.93-3.01(d，1H，β-CH2-Trp)，3.10-3.16(m，1H，β-CH2-Trp)，4.39-4.47(m，1H，α-CH-Trp)，6.93-7.06(m，2H，CH-6，7-Ind)，7.11(d，J＝2.2Hz，1H，CH-2-Ind)，7.30-7.32(m，1H，CH-5-Ind)，7.44-7.47(m，1H，CH-8-Ind)。[M]+304.3。
条件(2)下的HPLC-个体峰，保留时间6.35分钟。
发现值，％：C59.07；H5.65；N9.35。C15H16N2O5计算值，％：C59.21；H5.3；N9.21。
实施例5
Nα-戊二酰-L-组氨酸一钠盐(IV)
向于15ml水中的1.0g(3.7mmol)Nα-戊二酰-L-组氨酸溶液中，搅拌下加入于20ml水中的0.15g(3.7mmol)NaOH溶液，冷却至+5℃。将溶液搅拌30分钟，在真空中除去溶剂。向油状剩余物中，分部分加入苯，在真空中除去溶剂。将固体剩余物经颗粒状碱干燥。
产量1.07g(99.7％)。
Tm.p.＝208-210℃。
[α]D 20＝+16.27°(C0.58，水)。
发现值，％：C45.25；H5.51；N14.52。C11H15N3O5Na。计算值，％：C45.21；H5.17；N14.38。
实施例6
Nα-琥珀酰-L-组氨酸一钠盐(V)
根据为Nα-戊二酰-L-组氨酸一钠盐(IV)(实施例5)所提出的方法，进行合成。
产量1.06g(97.0％)。
[α]D 20＝+40.21°(C0.48，水)。
发现值，％：C43.25；H4.51；N15.52。C10H13N3O5Na。计算值，％：C43.17；H4.71；N15.10。
实施例7
Nα-琥珀酰-L-色氨酸一钠盐 (II)
根据为Nα-戊二酰-L-组氨酸一钠盐(IV)(实施例5)所提出的方法，进行合成。
产量0.21g(98.0％)。
Tm.p.＝147-150℃。
[α]D 20＝+22.02°(C0.39，水)。
发现值，％：C55.25；H4.51；N8.32。C15H16N2O5Na。计算值，％：C55.05；H4.93；N8.56。
条件(2)下的HPLC-个体峰，保留时间6.56分钟。
实施例8
Nα-戊二酰-L-色氨酸一钠盐(III)
根据为Nα-戊二酰-L-组氨酸一钠盐(IV)(实施例5)所提出的方法，进行合成。
产量0.11g(99.0％)。
Tm.p.＝128-130℃。
[α]D 20＝+22.06°(C0.34，甲醇)。
发现值，％：C56.15；H5.21；N8.22。C16H18N2O5Na。计算值，％：C56.30；H5.32；N8.21。
条件(2)下的HPLC-个体峰，保留时间6.96分钟。
实施例9
Nα-戊二酰-L-组氨酸一钠盐(IV)
向于15ml水中的1.0g(3.7mmol)Nα-戊二酰-L-组氨酸溶液中，搅拌下加入于15ml水中的0.3g(7.44mmol)NaOH溶液，冷却至+5℃。将溶液搅拌30分钟，在真空中除去溶剂。向油状剩余物中，分部分加入苯，在真空中除去溶剂。将固体剩余物经颗粒状碱干燥。
产量1.15g(99.0％)。
[α]D 20＝+11.92°(C0.57，水)。
发现值，％：C41.25；H4.51；N13.52。C11H15N3O5Na2。计算值，％：C41.91；H4.80；N13.3。
实施例10
Nα-琥珀酰-L-组氨酸二钠盐  (V)
根据为Nα-戊二酰-L-组氨酸二钠盐(IV)(实施例9)所提出的方法，进行合成。
产量1.16g(99.0％)。
Tm.p.＝124-128℃。
[α]D 20＝+20.06°(C0.67，水)。
发现值，％：C39.55；H4.31；N13.52。C10H13N3O5Na2。计算值，％：C39.88；H4.35；N13.95。
实施例11
Nα-琥珀酰-L-色氨酸二钠盐(II)
根据为Nα-戊二酰-L-组氨酸二钠盐(IV)(实施例9)所提出的方法，进行合成。
产量0.56g(97.7％)。
发现值，％：C51.35；H4.31；N8.22.C15H16N2O5Na2。计算值，％：C51.43；H4.60；N8.0。
实施例12
Nα-戊二酰-L-色氨酸二钠盐(III)
根据为Nα-戊二酰-L-组氨酸二钠盐(IV)(实施例9)所提出的方法，进行合成。
产量0.56g(98.5％)。
发现值，％：C52.55；H4.71；N7.52。C16H18N2O5Na2。计算值，％：C52.75；H4.98；N7.69。
实施例13
Nα-琥珀酰-L-组氨酸甲酯
在剧烈搅拌下向于5mlN,N-二甲基甲酰胺中的1.0g(4.13mmol)组氨酸甲酯溶液中，加入5ml水和于2.5ml乙酸乙酯中的0.41g(4.13mmol)琥珀酸酐(succinic anhydrife)溶液。在室温下将混合物搅拌2小时。分离乙酸乙酯和水层。将水层用酯洗涤两次，弃去酯层。在真空中除去水，将剩余物用10ml己烷研磨。滤出剩余物，在真空中干燥。
产量0.70g(67％)。
Rf 0.38(1)。
Tm.p.＝171-173℃。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)，δ，m.d.：2.26-2.37(m，4H，α，β-CH2-Suc)，2.70(s，3H，-O-CH3)，2.76-2.87(m，2H，β-CH2-His)，4.33-4.45(m，1H，α-CH2-His)，6.78(s，1H，4-CH-Im)，7.93(s，1H，2-CH-Im)，8.25(d，J＝7Hz，NH-酰胺.)。[α]D 20＝+11.92°(C0.57，水)。
根据相似的一般技术，表2中提出的通式I的新化合物也得到制备。
表2
通式I化合物的结构和特征
化合物编号     R1   R2  n 物理-化学特征
VII Im -C2H5 2 1H-NMR光谱(DMSO-d6)，δ，m，d，：1.12(t,J＝6.7Hz，3H，-CH3)，2.15-2.27(m，4H，α，β-CH2-Suc)，2.37(s，5H，-O-C2H5)，2.70-2.85(m，2H，β-CH2-His)，3.57(q，J＝6.7Hz，2H，-O-CH2-)，4.27(br.s，1H，α-CH-His)，6.97(s，1H，4-CH-Jm)，8.35(s，1H，
Figure S2006800296822D00211
X Im -C2H5 3 1H-NMR光谱(DMSO-d6)，δ，m.d.：1.11(t,J＝6.7Hz，3H，-CH3)，1.67-1.83(m，2H，β-CH2-Glt)，2.10-2.25(m，4H，(α,γ-CH2-Glt)，2.90-3.25(m，2H，β-CH2-His)，3.57(q，J＝6.7Hz，2H，-O-CH2-)，4.40-4.50(m，1H，α-CH-His)，7.15(s，1H，CH-4-Im)，8.55(s，1H，CH-2-Im)。发现值，％：C49.18；H5.91；N15.42。C11H15N3O5。计算值，％：C49.07；H5.62；N15.61，[M]+297.3
生物活性试验
实施例14
通式I化合物对速发型过敏反应的影响(卵白蛋白(OA)-引起免疫的豚鼠血嗜碱性粒细胞脱粒的体外试验)
根据Freemel的方法[Immunologicheskiye Metody under editionof G.Frimel/Moscow.,“Meditsina”publishers，1987，p.222，以发明人的改进]，分离出豚鼠血的白细胞。
应用两种性别的重量600～800g的豚鼠进行了试验。根据Andersson[Anderson P.Antigen-induced bronchial anaphylaxis inactively sensitized guinea-pigs.//Allergy.1980.Vol.35.P.63-71]的方法，每个动物使用10μg卵白蛋白和100mg氢氧化铝的混合物使得动物免疫一次。
在乙醚(ester)麻醉下，从豚鼠心脏中取15ml血。将应用EDTA和含柠檬酸盐的沉淀液体的细胞双重沉淀用于分离出白细胞混悬液中的嗜碱性粒细胞。
将血与5％EDTA·Na2 2H2O(“Sigma”)溶液以9∶1的比混合并在30分钟后，使其受到温和的离心作用(80g，12分钟)。收集上清液并在500g离心15分钟。
向余下的细胞中，以3∶10比例加入含柠檬酸盐的沉淀液体(3)(其在37℃恒温30分钟)。将富集白细胞的上清液部分在100g下离心7分钟。向白细胞沉淀物中加入0.85％NaCl溶液，以使细胞浓度为30×103/μl。
体外嗜碱性粒细胞脱粒试验的方案[Spravochnil po klinicheskimlaboratornym metodam issledovaniya(临床实验室检查法的参考书)/编辑E.A.Cost/Moscow，“Meditsina”出版公司，1975，p.130]。
关于试验，将离心管(每个样品3个管)装入300μl细胞混悬液，然后加入受试化合物的盐溶液(或自发和最大脱粒的对照中的盐溶液)，在37℃预孵育15分钟，然后向每个管加入300μl 1％OA溶液(自发脱粒的对照中加入同样量的盐溶液)，再一次在37℃预孵育10分钟。功能性白细胞的浓度为104/μl。从每个管中取出样品(100μl)置于单独的管中以评价完全的嗜碱性粒细胞脱粒，向余下的细胞中，加入冷却的盐溶液(每个管5ml)以阻止脱粒反应，然后在100g下将这些管离心7分钟，从沉淀物制备显微镜检查用标本。将这些标本固定并染色，这可根据Seder等的方法[Seder R.A.等.Mouse splenic and bonemarrow cell populations that express high-affinity Fcε receptors andproduce interleukin-4 are highly enriched in basophils.//Proc.Natl.Acad.USA，1991，V.88，P.2835-2839]进行。
为了检测特定的嗜碱性粒细胞颗粒，应用染料0.5％氰蓝(alcyanic blue)(pH1.0)，细胞核另外用藏红(safranin)(在1％乙酸中的0.1％溶液)染色。这些标本用于评价总脱粒抑制。
根据下式计算总脱粒抑制(DI)(％)：
DI = ( max - experimental ) ( max - spon tan eous ) × 100 ( % ) , 其中
max-在最大脱粒(OA)下脱粒的嗜碱性粒细胞的％
自发的(spontaneous)-在自发脱粒(对照)中脱粒的嗜碱性粒细胞的％
实验的(experimental)-接触受试化合物后脱粒的嗜碱性粒细胞的％
完全的嗜碱性粒细胞脱粒的评价
在嗜碱性粒细胞脱粒试验(各100μl)后，所选样品以1∶1的比倾入含有染料(0.5％氰蓝(alcyane blue)，pH 1.0)的管中。在室温下进行染色至少50分钟。应用Fooks-Rosenthal隔室计算染色的嗜碱性粒细胞。根据下式计算完全的嗜碱性粒细胞脱粒的抑制(ICD)：
ICD(％)＝1-[(Mm(c)-Mm(exper.)]/[Mm(c)-Mm(OA)]×100，其中
Mm(c)-在自发嗜碱性粒细胞脱粒试验中的平均(三个样品)的嗜碱性粒细胞数；
M±m(OA)-在最大的抗原诱导的嗜碱性粒细胞脱粒试验中的平均(三个样品)的嗜碱性粒细胞数；
M±m(exper.)-在用受试化合物孵育后的嗜碱性粒细胞脱粒试验中的平均(三个样品)的嗜碱性粒细胞数。
表3
通式I化合物产生的OA-引起的豚鼠血嗜碱性粒细胞脱粒的体外抑制
试验序号 组 完全脱粒的抑制(CDI)，(％) 完全脱粒的嗜碱性粒细胞数，(％)
1.   对照1(自发脱粒) 100 0
2.   1％卵白蛋白(最大脱粒) 0 35.2±0.8
3.   化合物IV(10-3M) 99.2±11.2 2.6±2.6＊
4. 化合物IV(10-4M) 99.5±12.0 2.9±1.6＊
    5.     化合物IV(10-5M)   113.5±2.7     0
    6.     化合物IV(10-6M)   90.0±1.8     3.9±0.6
    7.     化合物IV(10-7M)   76.7±1.5     9.1±0.8
    8.     戊二酰组胺(10-3M)   9.3±5.5     31.6±6.33
    9.     戊二酰组胺(10-4M)   24.1±1.1     25.3±3.38
    10.     戊二酰组胺(10-5M)   0     29.8±6.73
    11.     对照2   100     0
12.     1％卵白蛋白(最大脱粒) 0 38.9±8.43
    13.     化合物V(10-3M)   10.6±7.6     35.3±7.29
    14.     化合物V(10-4M)   18.9±11.8     31.2±6.8
    15.     化合物V(10-5M)   44.0±11.27     24.6±10.38
    16.     氢化可的松(10-3M)   71.0±1.6     10.0±0.7
    17.     氢化可的松(10-4M)   48.0±0.8     17.3±0.9
    18.     氢化可的松(10-5M)   40.0±0.6     20.0±1.3
(＊-P＜0.001)
表3的数据显示，在完全OA引起的免疫豚鼠中所收集的血嗜碱性粒细胞的脱粒试验中，当与戊二酰组胺比较时，化合物(IV)产生显著的由实际100％脱粒抑制所证明的抗过敏作用(在无钙介质中的体外过敏反应)。化合物(IV)的显著抗过敏效果也由脱粒的细胞数减少所证明，在浓度10-5M时尤其显著的(没有脱粒的细胞)。
实施例15
在体内通式I的化合物对系统性过敏反应影响的研究
应用有意识豚鼠的支气管痉挛模型，通过接触作为抗原的卵白蛋白气雾剂而使其主动致敏[Kovaleva V.L.“Metodicheskiye ukazaniyapo izucheniyu bronkholiticheskikh I protivovospalitel’nykh sredstv.//Rukovodstvo po experimental’nomy(doklinicheskomu)izucheniyunovykh pharmacologicheskikh veshchestv，Moscow.2000.pp.242-250]。
根据Andersson的方法[Anderson P.Antigen-induced bronchialanaphylaxis in actively sensitized guinea-pigs.//Allergy.1980.Vol.35.P.63-71]，通过卵白蛋白使豚鼠致敏，并在致敏后的1-2月内，通过气雾剂施用白蛋白加强剂量(3mg/kg，1ml生理盐水中)诱导支气管痉挛。
在试验组中，应用探针，以10μg/kg、50μg/kg、和150μg/kg的剂量给豚鼠施用三天的受试化合物。在实验的另一组中，也以50μg/kg的剂量(1ml生理盐水中)经鼻每日一次施用(应用喷雾器)三天的受试化合物。对照组施用生理盐水。最后一次施用物质后1小时，应用喷雾器，通过吸入施用卵白蛋白，评价动物中支气管痉挛反应的强度和持续时间(秒)。
表4
吸入施用50μg/kg剂量的化合物IV对豚鼠系统性过敏反应的抑制
  组     急性期的持续时间，秒   亚急性期的持续时间，秒
  对照1(生理盐水)     180±6   650±34
  化合物IV50μg/kg     0   400±25
表5
胃内施用10和150μg/kg剂量的化合物IV对豚鼠系统性过敏反应的抑制(M±m)
组 急性期的持续时间，秒     总反应时间，秒
对照2(生理盐水) 296.7±104.6     628.3±80.6
化合物IV10μg/kg 68.0±54.7＊     428.0±75.0
化合物IV150μg/kg 72.0±42.1＊     337.0±78.5＊
＊-P＜0.001
表4和5中所示的实验结果显示，在胃内施用10和150μg/kg的剂量和吸入50μg/kg剂量的化合物IV表现出抗过敏的活性。通过吸入给予50μg/kg剂量的物质阻滞了支气管收缩反应(其通过诱发窒息，为动物死亡的原因)的急性期发展。在胃内施用10和150μg/kg的剂量化合物IV，检测到对抗原诱导的支气管痉挛的显著保护效应。
因此，在体内化合物IV对系统性过敏反应表现出显著的保护效应。
实施例16
通式I的化合物对豚鼠过敏性鼻炎模型的抗变应性作用
根据确定的方案对豚鼠进行1.5-2个月的免疫(Hutson P.A.，Church M.K.等.1988)：首先以7-天间隔(两次)给动物腹膜内施用10mg/kg剂量的卵白蛋白而进行免疫，然后应用Pari喷雾器，以4-天的吸入间隔从开始为0.1％的浓度增加到1％的浓度，给豚鼠吸入卵白蛋白溶液。应用微量吸管将最后的卵白蛋白剂量施用至鼻道。在最后的卵白蛋白施用后24小时，收集(通过专门的管系统)鼻洗液，应用组织学和细胞学方法的复合方法，评价鼻粘膜的变化。应用喷雾装置，以吸入的形式每日施用受试化合物(0.1％溶液)6天；在给药的第6天，进行抗原(OA)攻击。攻击后24小时，获得鼻洗液。
表6
化合物IV对鼻洗液中细胞增多(在1μl中的细胞绝对数)的影响
组 未受损的对照     模型+攻击(鼻炎)     化合物IV(0.1％溶液)
    N     6     7      7
细胞增多 18.0±2.10 67.2±6.47＊＊ 43.7±6.65о＊
＊-与未受损的对照组的差异；о-与模型组的差异
(о-P＜0.05；＊-P＜0.01；＊＊-P＜0.001)
表7
化合物IV对豚鼠鼻洗液的细胞(citogram)参数(％)的影响
  组亚群   未受损的对照n＝6   模型(鼻炎)n＝7     化合物IV(0.1％溶液)n＝7
  巨噬细胞   21.8±1.64   12.7＊±1.57     14.6＊±1.27
  淋巴细胞   4.7±0.88   6.1±1.42     5.7±1.54
  嗜中性粒细胞   0.3±0.21   3.3＊±0.80     7.8＊＊о±1.35
  嗜酸性粒细胞   7.0±2.45   47.9＊＊＊±5.37     6.9ооо±1.32
  上皮细胞   66.2±3.09   27.1＊＊＊±5.01     63.6ооо±3.02
＊-与未受损的对照组的差异；о-与模型组的差异
(о-P＜0.05；＊＊，оо-P＜0.01；＊＊＊，ооо-P＜0.001)
表8
化合物IV对豚鼠鼻洗液(1μl)的细胞亚群绝对数的影响
组亚群     未受损的对照n＝6   模型(鼻炎)n＝7   化合物IV(0.1％溶液)n＝7
巨噬细胞     6.2±1.29   7.9±1.88   6.1±0.75
淋巴细胞     0.9±0.24   4.1＊±1.16   3.2＊±52
嗜中性粒细胞     0.03±0.021   2.1±0.67   3.1±1.02
嗜酸性粒细胞     1.2±0.46   26.5＊＊＊±4.47   3.2оо±0.97
上皮细胞     11.8±1.4   11.3±2.10   26.3＊＊оо±4.31
Note：＊-与未受损的对照组的差异；о-与模型组的差异
(＊-P＜0.05；＊＊，оо-P＜0.01；＊＊＊-P＜0.001)
根据表5-7，化合物IV在过敏性鼻炎模型情况下，显著地抑制嗜酸性粒细胞性炎症。这得到了以下的支持：降低嗜酸性粒细胞的标准绝对和相对数，以及显著降低鼻洗液中的细胞增多。
实施例17
通式I的化合物在豚鼠过敏性肺炎模型中的抗变应性活性应用豚鼠中的过敏性肺炎模型。
类似于实施例7中所述方法将动物进行免疫。
在最后的卵白蛋白施用后24小时，收集(通过插入气管中的插管)支气管肺泡的洗液，应用组织学和细胞学方法的复合方法，评价支气管粘膜的变化。
应用喷雾装置，以吸入的形式每日施用受试化合物(0.1％溶液)6天；在给药的第6天，进行抗原(OA)攻击。
表9
化合物IV对支气管肺泡洗液中细胞增多(在1μl中的细胞绝对数)的影响
组 未受损的对照   模型+攻击(鼻炎)     化合物IV(0.1％溶液)
    N   6   5     7
    细胞增多   726.8±82.4   1849.4±287.3＊     1331.3±277.4
＊P＜0.01-与未受损的对照组的差异
表10
化合物IV对豚鼠支气管肺泡洗液(1μl)的细胞亚群绝对数的影响
    组亚群     未受损的对照   模型  化合物IV(0.1％溶液)
巨噬细胞     502.6±60.31(n＝6)   680.3±105.0(n＝5)  640.1±57.98(n＝6)
淋巴细胞     101.4±24.3(n＝6)   328.3＊＊±49.18(n＝5)  233.0＊±45.77(n＝7)
嗜中性粒细胞     0(n＝6)   56.8±17.08(n＝5)  16.9°±4.22(n＝7)
嗜酸性粒细胞     37.0±9.04(n＝5)   773.0＊＊±171.7(n＝5)  487.4＊＊±98.70(n＝6)
上皮细胞     16.9±6.09(n＝6)   0(n＝5)  2.48＊±1.84(n＝7)
＊-与未受损的对照组的差异；о-与模型组的差异
(＊，о-P＜0.05；＊＊-P＜0.01)
根据表9和10的数据，化合物IV在过敏性肺炎模型情况下，显著地抑制炎症性过程，这得到了以下的证明：减少细胞增多症，降低主要炎症细胞嗜酸性粒细胞的水平，剧烈降低嗜中性粒细胞的水平以及减少淋巴细胞的数目。
实施例18
通式I的化合物对葡聚糖凝胶(sephadex)诱导的大鼠肺炎模型抗炎作用的研究
葡聚糖凝胶诱导的(6-天)大鼠肺炎模型
试验中应用重量270-300g的雄性Wistar大鼠。
应用定量装置，通过单次吸入5mg/kg剂量的葡聚糖凝胶A-25(20～80μm粒度的亲水性粉末)诱导肺部炎症，所述装置为吸入器“Cyclohaler”(the Scientific-Research Institute for Pulmonology of theRF)实验室类似物。
吸入施用葡聚糖凝胶和药理学物质的方法
在乙醚麻醉下，应用吸入给药干粉的原始定量装置，给大鼠施用5mg/kg体重剂量的葡聚糖凝胶A-25。给予葡聚糖凝胶A-25后，Wistar大鼠迅速从麻醉中复原，没有观察到其行为和呼吸特征的奇特性。葡聚糖凝胶给药后1小时，通过吸入施用500μg/kg剂量的干粉形式的物质，然后在一和同样的上午时间接连5天地每日一次给药。对照由两组表示：未受损的动物组和通过吸入施用一次葡聚糖凝胶的大鼠组。
应用形态学和形态测定的参数(体积密度和肺泡炎)在葡聚糖凝胶气雾剂给药后6天，评价药理学物质对肺炎发展的治疗作用的结果。
研究中所用的方法
组织学方法
通过苏木精和曙红染色进行肺组织学检查。
形态测定的方法
制备4-5μm厚的肺组织学切片，其中计算嗜中性粒细胞数以及评价肺泡炎和肺气肿的体积密度，应用Avtandilov’s mesh[AvtandilovG.G.，Vvedeniye v kolichestvennuyu pathologicheskuyumorphologiyu.//Moscow.“Meditsina”publishers.1980.p.203]。也进行肺淋巴组织形态测定的检查。最后，固定肺的微标本，根据Beinenstock等的方法[Bienenstock J.，Johnson N.，Perey D.Y.E.Bronchial lymphoid tissue 1.Morphologic characteristics//Lab.Invest.1973.v.28 p.693-698.]。除去胸腔肺气管，将微标本置于2％醋酸水溶液中。18-24小时后，切开气管、主支气管和小叶支气管，在放大镜(放大倍数x7)下应用点计算方法，进行与支气管相关的淋巴组织的体积密度的形态测定性评价。应用点计算方法测定肺泡炎和肺气肿的体积密度。
细胞学方法
在环己巴比妥(hexenal)麻醉下，用10ml生理盐水经气管双重清洗肺，获得大鼠和豚鼠的支气管肺泡的洗液。试验中用锥虫蓝测定细胞活力。应用Goryaev’s隔室，在支气管肺泡的洗出液体中(BAW)，测定1ml中细胞的绝对数(细胞增多)。应用200g将BAW液体离心10分钟获得沉淀物，涂片，然后根据Romanovsky-Gimza染色，计算肺内细胞数(endopulmonary cytogram)(百分数)[Avtsyn A.P.，Lukomskij G.I.，Romanova L.K. 等. Endopul’monal’nayacytogramma.//Sov.Med.1982.No 7.pp.8-14]。
应用方差统计学方法和学生(Student)t-检验处理研究结果。
表11
暴露给葡聚糖凝胶A-25气雾剂和用药理学试剂处理后的Wistar大鼠支气管肺泡洗液中细胞增多参数(M±m)
细胞增多
在1μl BAW中的细胞绝对数
标准 未受损的对照n＝5     葡聚糖凝胶(模型)n＝6     化合物IVn＝6
    细胞增多 160.4±20.65     259.2＊±32.42     178.6＊±20.4
    P     0.05     0.05
注释：＊-与未受损的对照组的差异
表12
暴露给葡聚糖凝胶A-25气雾剂和用药理学试剂处理后的Wistar大鼠支气管肺泡洗液中细胞增多参数(M±m)
细胞增多
在1μl BAW中的细胞绝对数
亚群     未受损的对照     模型(葡聚糖凝胶)     化合物IV
N 4 5 6
巨噬细胞     124.8±16.35     226.1＊±30.83     152.4±18.5
淋巴细胞     15.5±4.27     28.2±6.01     22.0＊±3.5
嗜中性粒细胞     0     20.4＊±6.38     5.1＊±0.6
注释：＊-与未受损的对照组的差异(P＜0.05)
肺的组织学检查
化合物IV诱导不同的抗炎作用：与动物模型组相比，肺泡炎的盛行显著降低；实际上检测不到肺气肿；没有观察到嗜中性粒细胞浸润肺泡间隔。从BAW中的细胞增多水平和嗜中性粒细胞数来看，在施用葡聚糖凝胶5天后的动物中炎症性过程也是显著地更不明显。
因此，所有应用的实验模型综合结果提示，通式I化合物具有显著的抗变应性、抗过敏和抗炎的活性，这在体外试验和体内模建过敏性和炎症性病理学中得到证实。
实施例19
通式I化合物对大鼠高胆固醇血症模型降血脂作用的研究
本研究在重量200±20g的雄性Wistar大鼠上进行。通过口服施用胆固醇负载物，如下的油性胆固醇混悬液来诱导高脂血症：
橄榄油(Acorsa，西班牙)-5ml/kg动物重量；
胆固醇(Sigma，美国)-1g/kg重量；
胆酸钠(Sigma，美国)-100mg/kg重量。
作为参考制剂，应用40mg/kg剂量的他汀类制剂如Merck Sharp&Dohn厂商制造的“Mevacor”(洛伐他汀)。每日早上施用胆固醇混悬液，连续10天。受试化合物(剂量500μg/kg)和参考制剂(剂量40mg/kg)与胆固醇混悬液一起给动物施用10天。所有动物接受标准压块饲料。
将动物分成以下组：
“对照”-未受损的动物(n＝6)；
“胆固醇”-口服接受胆固醇负载物的大鼠(n＝10)；
“洛伐他汀”-口服接受胆固醇负载物和洛伐他汀的大鼠(n＝10)；
“化合物IV”-口服接受胆固醇负载物和受试化合物IV的大鼠(n＝10).
在实验的第5、8和10天取血样。
关于“胆固醇组”，进行受试物质的降血脂作用数据的统计学处理(表13)。
表13
口服给予10天的橄榄油、胆固醇和与胆固醇负载物同时给予的化合物IV的大鼠血清和肝中的胆固醇和甘油三酯的水平
 对照(n＝6)  胆固醇(n＝10)   洛伐他汀(n＝10)  化合物IV(n＝9)
    总胆固醇
    血清(mg/100ml)  67.2±6.1  120.0±8.4   100.5±6.7＊  96.6±5.7＊＊
    CHDL(mg/100ml)  41.6±1.3  54.3±1.7   50.6±1.3  50.5±1.3＊
    CLLD+CLVLD(mg/100ml)  25.6±0.8  65.7±1.2   49.9±0.9＊＊＊  46.1±0.9＊＊＊
    肝(mg/g组织) 2.29±0.13 3.6±0.4 2.41±0.17＊＊＊ 2.78±0.28＊＊＊
    甘油三酯
    血清(mg/100ml)  85.7±9.2  99.2±8.7   93.6±7.5  95.1±7.9
    肝(mg/g组织) 3.89±0.14 6.83±0.39 6.25±0.13 5.53±0.19＊＊＊
＊-p＜0.1
＊＊-p＜0.05
＊＊＊-p＜0.01
以500μg/kg剂量施用化合物IV导致显著降低19.5％的血清总胆固醇、22.7％的肝胆固醇、29.8％的LDL胆固醇和19％的肝甘油三酯。国际申请公布WO 99/01103中显示了化合物戊二酰组胺降低总胆固醇的水平仅9％，并只对LDL和VLDL(低和极低密度脂蛋白)发挥作用，在相似的生物学实验中其效果显然比化合物IV更差。
以下提供其它所要求保护的化合物的研究结果。
实验组包括：
1)“胆固醇”-口服施用10天的油性胆固醇混悬液的大鼠；
2)“化合物IV”-口服施用油性胆固醇混悬液和受试化合物IV的大鼠；
3)“化合物IV-1Na”-口服施用油性胆固醇混悬液和受试化合物IV的一钠盐的大鼠；
4)“化合物IV-2Na”-口服施用油性胆固醇混悬液和受试化合物IV的二钠盐的大鼠；
5)“化合物V-1Na”-口服施用油性胆固醇混悬液和受试化合物V的一钠盐的大鼠；
6)“化合物III-1Na”-口服施用油性胆固醇混悬液和受试化合物III的一钠盐的大鼠；
7)“化合物II-1Na”-口服施用油性胆固醇混悬液和受试化合物II的一钠盐的大鼠；
8)“Sim”-口服施用油性胆固醇混悬液和辛伐他汀的大鼠；
9)对照-开始试验前未受损的大鼠。
在实验的第十天将动物断头后取试验血样。断头前将动物禁食12小时。
测量血清总胆固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)。通过总胆固醇和HDL胆固醇之间的差计算低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白胆固醇。
应用酶的方法测定血清总胆固醇和甘油三酯。
应用LDL和VLDL与磷钨酸和镁离子的沉淀法，测定高密度脂蛋白(α-LP)中的胆固醇水平。
统计处理
以平均值±标准误差呈现表中数据。通过两-样品的学生t-检验评阶“胆固醇”组和“制剂...”组之间的差异显著性。在图表中标明误差概率(p)。
表14～21呈现了化合物对接受胆固醇负载物的大鼠的血清总胆固醇和甘油三酯水平影响的数据。
表14
实验性高胆固醇血症
    大鼠中脂质代谢参数(mg/100ml)
实验开始前(n＝50)     胆固醇负载物10天(n＝20)
    总胆固醇
    血清     59.9±1.4     135.7±10.9
    HDL     38.2±1.2     32.5+1.1
    LDL+VLDL     20.3+1.3     103.2±11.5
    甘油三酯
    血清     83.6±4.6     156.6±11.4
    HDL     19.0±1.4     24.3±1.8
    LDL+VLDL     58.7±6.2     132.6±12.8
给大鼠施用10天油性胆固醇混悬液导致显著的血清胆固醇水平2，3-倍的升高和甘油三酯水平1.9-倍的升高。在所诱导的高脂血症的发展中，HDL胆固醇降低了15％。观察到LDL+VLDL胆固醇升高5-倍。观察到LDL+VLDL甘油三酯升高2.3-倍。
表15
实验第5天大鼠血清胆固醇和甘油三酯的水平(mg/100ml)
    参数   组
  “胆固醇”(n＝20)   “化合物IV”(n＝20)   “化合物IV-1Na”(n＝20)   “化合物IV”2Na”(n＝19) “Sim”(n＝10)
    总胆固醇
血清 92.3±3.5 84.2±3.9   72.0±3.0p＝0.0001   80.6±2.8p＝0.013   73.6±7.3p＝0.04
    HDL   34.3±1.3   35.8±1.2   33.1±1.4   35.0±1.3   27.8±2.7
LDL+VLDL 58.0±4.1 48.5±4.5   38.8±2.9p＝0.0006   44.3±2.7p＝0.02 43.0±8.3
    血清甘油三酯 110.8±7.1 120.6±8.9 106.6±6.2   88.3±4.8p＝0.013 108.9±6.9
表16
实验第8天大鼠血清胆固醇和甘油三酯的水平(mg/100ml)
参数   组
“胆固醇”(n＝20) “化合物IV”(n＝20)   “化合物IV”1Na”(n＝20)   “化合物IV”2Na”(n＝19) “Sim”(n＝10)
    总胆固醇
血清 127.2±10.6   103.3±8.1p＝0.08   99.1±6.0p＝0.03   90.2±5.1p＝0.004 100.1±12.8
HDL 30.2±1.0   35.9±1.2p＝0.0007   37.1±1.4p＝0.0003   35.9±1.8p＝0.01 33.2±1.8
LDL+VLDL 97.0±11.3   67.3±80.7p＝0.04   61.9±6.6p＝0.01   54.3±5.8p＝0.002   66.9±13.4p＝0.1
    血清甘油三酯 150.6±13.6 154.2±11.4 146.4±11.2 125.8±9.4   119.9±10.5p＝0.085
表17
实验第10天大鼠血清胆固醇和甘油三酯的水平(mg/100ml)
    参数 组
“胆固醇”(n＝20) “化合物IV”(n＝20) “化合物IV”1Na”(n＝20) “化合物IV”2Na”(n＝19) “Sim”(n＝10)
    总胆固醇
血清 135.7±10.9 95.2±5.4p＝0.003 97.4±7.1p＝0.006 97.9±3.9p＝0.003 93.9±10.2p＝0.01
HDL 32.5±1.1 36.5±0.9p＝0.093 37.7±1.0p＝0.02 40.0±1.9p＝0.002 32.7±1.2
LDL+VLDL 103.2±11.5 58.7±5.3p＝0.002 59.7±7.2p＝0.003 57.3±4.3p＝0.002 61.2±9.7p＝0.01
    血清甘油三酯 156.6±11.4 143.3±8.9 132.5±8.4p＝0.096 127.3±6.2p＝0.03 142.0±5.4
表18
“胆固醇”组中实验动物的高胆固醇血症发展
    参数   脂质代谢参数(mg/100ml)＊
  实验开始前(n＝30)   胆固醇负载物5天(n＝12)   胆固醇负载物8天(n＝12)   胆固醇负载物10天(n＝12)
    总胆固醇
血清 89.1±1.8   112.9±9.2p＝0.025 153.0±14.7 144.6±12.8
HDL 66.7±1.1   47.5±3.7p＜0.02 50.3±5.1 46.7±2.9
LDL+VLDL 22.5±1.7   65.4±10.6p＜0.001 100.9±17.3 97.9±14.0
    甘油三酯
    血清   74.8±4.1   94.5±9.2   129.7±17.9   115.8±18.9
HDL 43.1±1.9   35.0±3.1p＜0.05 46.0±4.6 35.5±3.1
LDL+VLDL 31.7±3.7   59.5±7.6p＜0.05 76.0±14.7 80.3±16.2
给大鼠施用10天油性胆固醇混悬液导致显著的血清总胆固醇升高1.7-倍和甘油三酯水平升高1.6-倍(表18)。在所诱导的高脂血症发展中，HDL胆固醇从开始的66.7降低28％至48mg/100ml。观察到LDL+VLDL胆固醇水平从22.5至99mg/100ml升高4.4-倍。
表19
实验第5天大鼠血清胆固醇和甘油三酯的水平(mg/100ml)
参数   组
“胆固醇”(n＝12)   “化合物IV-1Na”(n＝12)   “化合物IV-1Na”(n＝12)   “化合物III-1Na”(n＝12) “化合物II-1Na”(n＝12)
    总胆固醇
血清 112.9±9.2   94.4±3.4p＝0.079 96.9±4.5   89.0±5.0p＝0.035 109.7±9.4
HDL 47.5±3.7   60.7±3.1p＝0.012   55.1±2.8p＝0.11 49.0±2.1 49.5±3.8
LDL+VLDL 65.4±10.6   33.7±4.5p＝0.015   41.7±6.5p＝0.073   40.0±5.4p＝0.048 60.2±10.6
    甘油三酯
血清 94.5±9.2 83.2±6.3   63.3±5.4p＝0.009 87.4±9.4 80.9±5.5
    HDL   35.0±3.1   39.4±3.5   30.9±1.8   30.0±2.2   32.6±2.5
LDL+VLDL 59.5±7.6   43.7±4.6p＝0.09   32.4±4.4p＝0.007 57.4±9.1 48.2±4.9
表20
实验第8天大鼠血清胆固醇和甘油三酯的水平(mg/100ml)
参数   组
“胆固醇”(n＝12)   “化合物IV-1Na”(n＝12)   “化合物IV-1Na”(n＝12)   “化合物III-1Na”(n＝12)   “化合物II-1Na”(n＝12)
总胆固醇
血清 153.0±14.7   120.8±4.3p＝0.07   124.8±5.8p＝0.11   108.8±8.2p＝0.03 140.8±13.6
HDL   50.3±5.1   54.9±2.4   54.2±3.4   48.4±2.7   52.9±4.1
LDL+VLDL 100.9±17.3   65.0±6.0p＝0.09   70.6±6.8p＝0.14   60.4±8.3p＝0.06 87.9±14.5
甘油三酯
血清 129.7±17.9 116.3±10.5   95.4±5.7p＝0.12 124.4±8.9 111.6±17.2
HDL   46.0±4.6   45.8±2.3   42.2±2.1   45.2±3.2   44.5±2.5
LDL+VLDL   76.0±14.7   70.5±9.0   53.2±4.6   79.2±7.7   73.9±15.4
表21
实验第10天大鼠血清胆固醇和甘油三酯的水平(mg/100ml)
参数   组
“胆固醇”(n＝12)   “化合物IV-1Na”(n＝12)   “化合物IV-1Na”(n＝12)   “化合物III-1Na”(n＝12)   “化合物H-1Na”(n＝11)
  总胆固醇
血清 144.6±12.8   122.1±9.8p＝0.18   123.3±7.3p＝0.18   102.3±6.9p＝0.014 134.4±12.5
HDL 46.7±2.9   53.4±2.2p＝0.09 52.9±3.8 48.8±2.4   54.7±2.2p＝0.046
LDL+VLDL 97.9±14.0   68.7±10.1p＝0.11   70.5±8.9p＝0.12   53.5±7.3p＝0.02 79.7±12.6
  甘油三酯
血清 115.8±18.9 109.3±5.1   81.9±4.4p＝0.11 109.3±10.5 108.5±11.3
  HDL   35.5±3.1   36.2±2.6   31.5±1.8   34.3±2.3   38.9±2.4
LDL+VLDL 80.3±16.2 73.1±5.2   50.4±4.8p＝0.1 75.0±8.5 69.6±11.1
给动物施用化合物III的一钠盐显著降低29％的总胆固醇(CH)，VLDL+LDL部分的胆固醇降低40％，但是它没有改变血清抗动脉粥样硬化HDL和总甘油三酯的CH水平。
获得的结果通过对血清总胆固醇和LDL+VLDL胆固醇和脂质代谢其它参数的作用动力学，提示一钠盐和二钠盐比化合物IV优良。然而到实验的第10天，在上述所有化合物和参考制剂“Zokor”(辛伐他汀)的作用下，所述参数出现了显著和可比较的降低，化合物IV的盐在实验的更早时期(到第5和8天)开始作用。到实验第5天，化合物IV的两种钠盐已经升高了HDL，而化合物IV只有到第8天才升高该参数。参考制剂辛伐他汀不影响HDL胆固醇。此外，化合物IV的二钠盐在实验第5和10天降低了血清总甘油三酯的水平。
化合物V一钠盐区分性特征是它能够降低血清总甘油三酯水平的能力，然而总胆固醇和VLDP胆固醇水平的降低和HDL水平的升高比化合物III和化合物IV一钠盐的低。
因此，当与国际申请公布WO 99/01103中所公开的化合物活性相比时，本发明提出的这些化合物，化合物II、III、IV和V的盐具有增强的降血脂活性，所述活性包括降低血清甘油三酯、总胆固醇水平(包括LDL胆固醇水平)和升高HDL胆固醇的能力。
实施例19
通式I化合物对豚鼠“内源性”高胆固醇血症模型降血脂影响的研究
本研究在重量304±25g的雄性豚鼠(刺鼠品系)上进行。实验持续了31天。对照组包括6个豚鼠(未受损的动物)。从实验的第1天(从施用脂肪负载物的第1天)施用所研究的化合物。
实验组动物口服接受31天的所研究的化合物和脂肪负载物。以水溶液形式给予下示剂量的所研究的化合物(每个动物0.5ml)；脂肪负载物(在给予所研究的物质后0.5小时，以5ml/kg重量的级别给予猪脂肪和预热的玉米油4∶1体积比的混合物)。
实验组：
1)“对照”-未受损的动物；
2)“脂肪”-只接受脂肪负载物的动物；
3)“化合物IV”-接受脂肪负载物+500μg/kg体重剂量的化合物IV的动物；
4)“化合物V”-接受脂肪负载物+500μg/kg体重剂量的化合物V的动物。
接受脂肪负载物和所研究化合物的豚鼠的血清胆固醇和甘油三酯水平的数据呈现在表22～25中。
表22
接受脂肪负载物和所研究化合物的豚鼠的血清总胆固醇水平
    血清总胆固醇
    第28天     第31天
    对照     37.4±3.3
脂肪     71.7±14.5n＝9 74.4±11.4
化合物IV     55.5±6.3n＝10     49.2±3.9P＝0.064
化合物V     52.9±6.5n＝9     46.3±4.1P＝0.043
应用单因素方差分析进行统计处理。
表23
接受脂肪负载物和所研究化合物的豚鼠的血清总甘油三酯水平
    血清总甘油三酯水平
    第28天     第31天
  对照     60.1±2.4
  脂肪     89.7±14.0     123.1±35.6
  化合物IV     66.8±6.7     69.0±13.4
  化合物V     62.3±5.4     56.0±6.1
表24
接受脂肪负载物和所研究化合物的豚鼠在第31天的血清脂蛋白部分中的总胆固醇水平
    胆固醇，毫摩尔/100ml
    总数     VLDL     LDL
    对照     38.4±3.3     1.6±0.07     32.2±2.8
脂肪 74.4±11.4 4.1±1.2     67.6±10.2P＝0.009
化合物IV 49.2±3.9 3.0±0.71     42.1±3.5P＝0.040
化合物V 46.3±4.1 2.1±0.4     41.9±2.7P＝0.038
表25
接受脂肪负载物和所研究化合物的豚鼠在第31天的血清脂蛋白部分中的总甘油三酯水平
  甘油三酯，ug/100ml
  总数   VLDL     LDL
    对照   60.1±2.36   38.16±2.86     16.13±0.97
脂肪 123.2±35.6 59.5±19.7     42.7±8.62P＝0.015
    化合物IV   69.0±13.4   33.2±12.3     29.6±2.4
化合物V   56.0±6.1P＝0.1   22.5±4.4P＝0.1     23.1±1.9P＝0.053
仅到实验的第31天，所研究的化合物IV和V分别显著地降低了33.9和37.8％的总胆固醇水平。同时，它们显著地降低了37.7和38％的LDL胆固醇。
Figure S2006800296822D00441
图1.脂肪负载物和不同剂量(50-1，500μg/kg)的化合物IV所产生的血清总胆固醇水平的变化。垂直线表示平均值的标准偏差。
所要求保护的化合物尤其为化合物IV的优点为作用剂量的宽广范围，提供其广泛的治疗效果。因此，例如化合物IV以50至1,500μg/kg 30-倍不同的剂量间距在20天期间内，对于降低总胆固醇水平的效果实际上是相似的。
因此，通式I相应的所要求保护的化合物具有显著的降血脂活性，可相当大地改善血清和肝中的脂质代谢参数。
实施例20
通式I化合物对角叉菜胶大鼠爪水肿模型的抗炎作用研究
本实验在重量250g的远交系雄性大白鼠上进行。每个实验的动物总数为12个。
应用角叉菜胶诱发的水肿模型，其依照Winter等的方法(Winter等.Studies of the mediators of the acute inflammatory responseinduced in rats in different sites by carrageenan andturpentine.//J.Phamacol.1971.V.104.P.15-29)建立。将0.1ml 1％角叉菜胶溶液(SERVA)足底下注入大鼠右爪。将动物置于单独的隔室内。在爪上应用包含受试物质的凝胶剂(1％)三次：角叉菜胶施用后即刻、施用后1和2小时。角叉菜胶施用后4小时，应用体积描记器(UgoBasile)测量爪体积。通过与指定动物未受损的左爪和对照(未处理的)组的大鼠爪反应相比的炎症反应的抑制程度，评价所述凝胶剂的治疗效果。炎症反应抑制以百分率表示，根据下式计算：
Figure S2006800296822D00451
Figure S2006800296822D00452
1％凝胶形式的受试化合物VI和XIII分别引起44％和40％的水肿抑制，参考制剂双氯芬酸(1％凝胶剂)抑制62％的水肿。
剂型实施例
实施例21
A.片剂
应用以下提出的成分制备片剂：
通式I相应的化合物或其药学上可接
受的盐      1-150mg
土豆淀粉    20-50mgr
硬脂酸镁    3mg
Aerosyl     1mg
乳糖        直到300mg
将组分混合并压缩以形成每片重300mg的片剂。
B.栓剂
栓剂组合物的实例：
通式I相应的化合物或其药学上可接1-100mg
受的盐
可可脂        制备栓剂所需要的量
如果需要，可用各自的赋形剂制备直肠、阴道和尿道用栓剂。
C.软膏
软膏组合物的实例：
通式I相应的化合物或其药学上可接
受的盐    1-500mg
凡士林    10g
软膏是根据普遍已知的技术制得的。
D.凝胶
凝胶组合物的实例：
通式I相应的化合物或其药学上可接受
的盐      1-500mg
卡波普    200mg
苯甲醇    20mg
乙醇      300mg
水        直到10g
E.用于吸入的干粉
粉末组合物的实例：
通式I相应的化合物或其药学上可接受
的盐    20-200mg
乳糖    直到1g
将粉末装入专门的装置(容器)或装入明胶胶囊。
F.鼻喷雾剂
喷雾剂组合物的实例：
通式I相应的化合物或其药学上可接受
的盐      1.5-150mg
纯净水    直到15ml
G.滴眼剂
滴眼剂的组合物实例：
通式I相应的化合物或其药学上可接受
的盐      0.5-50mg
防腐剂    10mg
纯净水    直到5ml
H.用于注射的溶液
注射用溶液的组合物实例：
通式I相应的化合物或其药学上可接受
的盐        0.2-20mg
注射用水    2mg

Claims (15)

1.通式I的氨基酸N-酰基衍生物及其药学上可接受的盐，
Figure FSB00000755479300011
其中n为2或3；并且
R1表示
Figure FSB00000755479300012
R2＝H、-CH3、-C2H5，
条件是通式I的化合物不是琥珀酰-L-色氨酸、琥珀酰-D-色氨酸和琥珀酰-D，L-色氨酸及其二钾盐、Nα-琥珀酰-L-色氨酸甲酯、Nα-戊二酰-L-组氨酸甲酯、Nα-戊二酰-L-色氨酸甲酯、Nα-戊二酰-D-色氨酸甲酯、Nα-琥珀酰-L-组氨酸。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述药学上可接受的盐为一钠盐或二钠盐。
3.化合物，其选自Nα-戊二酰-L-组氨酸一钠盐或Nα-戊二酰-L-组氨酸二钠盐。
4.制备通式I的氨基酸N-酰基衍生物或其药学上可接受的盐的方法，
Figure FSB00000755479300013
其中n为2或3；并且
R1表示
Figure FSB00000755479300021
R2＝H
该方法包含向如下通式的氨基酸或其盐的水溶液中加入固体的戊二酸酐或琥珀酸酐：
Figure FSB00000755479300022
其中R1表示
Figure FSB00000755479300023
并且任选地将目标产物转化为其盐。
5.制备通式I的氨基酸N-酰基衍生物或其盐的方法，
Figure FSB00000755479300024
其中n为2或3；并且
R1表示
Figure FSB00000755479300025
该方法包含在与水不混溶的有机溶剂中的戊二酸酐或琥珀酸酐与如下通式的氨基酸或其盐的水溶液或水-有机溶液的两相系统中反应
Figure FSB00000755479300026
或者
Figure FSB00000755479300031
其中R2表示-CH3、-C2H5，
并且R1表示
Figure FSB00000755479300032
并且任选地将目标产物转化为其盐。
6.具有抗变应性、抗炎和降血脂活性的药物组合物，它包含有效量的根据权利要求1-3任一项的氨基酸N-酰基衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的添加剂。
7.根据权利要求6的药物组合物，它具有抗过敏活性。
8.权利要求1-3任一项的氨基酸N-酰基衍生物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备具有抗变应性、抗炎和降血脂活性的药物。
9.根据权利要求8的用途，用于制备具有抗过敏活性的药物。
10.根据权利要求8的氨基酸N-酰基衍生物的用途，该药物用于降低抗原依赖性组胺分泌、嗜碱性粒细胞脱粒以及用于控制嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞的水平。
11.根据权利要求8的氨基酸N-酰基衍生物的用途，该药物用于改善支气管哮喘、银屑病、动脉粥样硬化、肥胖、缺血性心脏和脑疾病、心肌梗塞和中风的症状。
12.权利要求1-3任一项的氨基酸N-酰基衍生物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于改善过敏性鼻炎、花粉病、季节性和全年性鼻炎、过敏性肺炎、特应性皮炎、荨麻疹、对虫叮和药物的变应性反应、冷过敏、过敏性结膜炎的症状。
13.权利要求12的用途，其中所述变应性反应是过敏性反应。
14.具有抗变应性、抗炎和降血脂活性的药物，它包含根据权利要求1-3任一项的氨基酸N-酰基衍生物或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求14的药物，它具有抗过敏活性。
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2373934C1 (ru) 2008-03-19 2009-11-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Применение производных глутаровой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей в качестве противоаритмических средств
SG10201400650QA (en) * 2008-10-29 2014-05-29 Kaneka Corp Method For Producing L-Amino Acid
WO2010064958A2 (ru) * 2008-12-01 2010-06-10 Закрытое Акционерное Общество "Мастерклон" Ингибиторы протеинкиназы с, обладающие противовоспалительным, противоаллергическим и противоастматическим действием
UA115431C2 (uk) * 2011-10-11 2017-11-10 Общєство С Огранічєнной Отвєтствєнностью "Валєнта-Інтєллєкт" Застосування глутарилгістаміну для лікування захворювань дихальних шляхів
CN102757388B (zh) * 2012-07-04 2015-05-20 四川百利药业有限责任公司 一种高纯度英加韦林的制备方法
RU2518314C2 (ru) * 2012-08-30 2014-06-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Способ и средство активации irf-3 для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых (+) phk-содержащими вирусами
JP6741572B2 (ja) 2013-03-15 2020-08-19 モジュラー ジェネティクス， インコーポレイテッド アシルアミノ酸の生成
RU2665688C2 (ru) * 2013-04-12 2018-09-04 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
CN103288741B (zh) * 2013-05-24 2015-09-30 华南农业大学 一种组胺半抗原、人工抗原、抗体及其制备方法与应用
US11446127B2 (en) * 2013-08-05 2022-09-20 Mannkind Corporation Insufflation apparatus and methods
RU2628800C2 (ru) * 2014-03-12 2017-08-22 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Амидные соединения, способы получения, применение в качестве средств для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами
CN104119277B (zh) * 2014-07-16 2016-08-17 华南农业大学 一种直接针对组胺的半抗原、人工抗原、抗体及其制备方法与应用
CN104230833B (zh) * 2014-10-07 2016-01-20 张远强 含腈基的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
US11371066B2 (en) 2015-07-13 2022-06-28 Modular Genetics, Inc. Generation of acyl alcohols
RU2665638C1 (ru) * 2017-05-24 2018-09-03 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Амидное соединение и его применение в качестве средства для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами
CN110031583B (zh) * 2018-12-29 2022-01-18 浙江工业大学 分离测定n-琥珀酰色氨酸对映异构体的液相色谱方法
CN114340612A (zh) * 2019-05-24 2022-04-12 斯特姆德公司 包含n-酰基氨基酸作为有效成分的用于预防或治疗哮喘、鼻炎或结膜炎的组合物
AU2020283844B2 (en) * 2019-05-24 2023-12-21 Stemdr Inc. Composition for preventing or treating asthma, rhinitis or conjunctivitis, comprising N-acyl amino acid as active ingredient

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1020179A2 (en) * 1997-07-04 2000-07-19 Vladimir Evgenievich Nebolsin Peptide derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, method for producing the same, use of said derivatives and pharmaceutical composition
WO2003072124A1 (fr) * 2002-02-28 2003-09-04 Vladimir Evgenievich Nebolsin Methode d'induction de differentiation cellulaire

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07500580A (ja) 1991-09-09 1995-01-19 ペプテック　リミテッド 糖尿病の合併症及び病因の処理方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1020179A2 (en) * 1997-07-04 2000-07-19 Vladimir Evgenievich Nebolsin Peptide derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, method for producing the same, use of said derivatives and pharmaceutical composition
WO2003072124A1 (fr) * 2002-02-28 2003-09-04 Vladimir Evgenievich Nebolsin Methode d'induction de differentiation cellulaire

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