JPH0625305A - 置換ピロール酢酸のエステルおよびアミド - Google Patents

置換ピロール酢酸のエステルおよびアミド

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JPH0625305A
JPH0625305A JP3350576A JP35057691A JPH0625305A JP H0625305 A JPH0625305 A JP H0625305A JP 3350576 A JP3350576 A JP 3350576A JP 35057691 A JP35057691 A JP 35057691A JP H0625305 A JPH0625305 A JP H0625305A
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パムック リファット
Klaus Brendel
ブレンデル クラウス
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FGN Inc
University of Arizona Foundation
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Abstract

(57)【要約】 【構成】ポリ−Ｎ−［（１−ベンゾイル−２−メチル−
５−メトキシ−３−インドリル）−アセチル］キトサン
及びこれを有効成分とする結腸ポリープの治療及び予
防に有効な組成物。 【効果】 結腸ポリープの抑制又は排除に有効であり、
従来のステロイド系の薬剤と比較して副作用が少ない。

Description

【発明の詳細な説明】
【産業上の利用分野】本発明は結腸ポリープの治療また
は予防のための組成物または方法に関する。
【発明の背景】米国のみで毎年、およそ６０，０００人
の人々が結腸がんで死亡し、１５０，０００人以上の新
たな結腸がんのケースが診断されている。アメリカ人口
の全体としては、個々人は６％の結腸がん発現の寿命リ
スクを有し、アメリカ国内のがんの第２番目の主要発生
形態となっている。結腸がんは西ヨーロツパにおいても
主要である。今日まで、結腸直腸がんの予防および治療
においては、過去数１０年間に亘って５年間生存率にお
いて変化がないことからして、殆んど進歩がない。この
がんの唯一の治療法は極く早期の段階での外科的処置で
ある。残念なことに、これらのがんの殆んどは、殆んど
の罹病者が病気が進行するまで症状を示さないために、
外科治療のためには発見が遅すぎる。結腸がんの発生率
は年令と共に、特に、４０代以後に増大する。アメリカ
および西ヨーロッパの中年人口は増大しつつあるので、
結腸直腸がんの発生は将来増大するであろう。これらの
厳しい統計からして、近年の努力は結腸がん予防に集中
している。直腸がんはポリープとして知られる先存性の
良性生長に通常起因する。予防努力は結腸ポリープの固
定および除去に重点を置いている。ポリープはＸ線およ
び／または結腸鏡により固定され、通常、結腸鏡を備え
た装置で除去される。近年の結腸Ｘ線および結腸鏡の増
大した使用は結腸がんに罹る各年毎の人数の４〜６倍の
臨床的に有意の前がん性ポリープを検出している。過去
５年間だけで、米国内で推定３５０〜５５０万人が腺腫
性結腸ポリープを有すると診断され、より多くの人々
が、まだ診断されてないものの、この状態を有するか、
この状態に進行しやすいものと推定されている。事実、
４０代以上の１０〜１２％の人々が臨床的に有意な腺腫
性ポリープを形成するであろうとみられている。ポリー
プの除去は外科術またはファイバーオプチック内視鏡に
よるポリペクトミー（ｐｏｌｙｐｅｃｔｏｍｙ）〔やっ
かいでコスト高（１回のポリペクトミーのコストは内視
鏡治療において１，０００〜１，５００ドルの範囲であ
り、外科術においてはそれ以上である）であり、小さい
が著しい結腸貫通の危険を伴う手順〕によって行なわれ
ている。全体として、約２５億ドルが結腸がんの治療と
予防に米国において年間費やされている。上述したよう
に、ポリープはがんに進行する危険性を伴っている。が
んの可能性はポリープを除去するならば消失する。しか
しながら、これら患者の多くは将来さらなるポリープを
発現する傾向を有する。従って、患者は命の安全のため
にポリープ再発を周期的にモニターしなければならな
い。殆んどの場合（即ち、いわゆる普通の散在性ポリー
プの場合）、ポリープ除去はがんの危険性を取除くのに
有効であろう。少割合の場合（即ち、いわゆる茸腫症の
場合）には、結腸の全部または一部の除去が示唆され
る。普通の散在性ポリープと茸腫症との差異は劇的であ
る。普通の散在性ポリープの場合は比較的少ないポリー
プに特徴を有し、その各々は結腸を無欠のまゝで通常除
去できる。対照的に、茸腫症の場合は多くの（例えば、
１００個以上の）ポリープに特徴を有し（ある場合には
結腸を全体的に覆っている）、これらポリープの安全な
除去を結腸の外科的除去ができないために不可能にして
いる。各ポリープはがん進行の顕著なリスクを伴ってい
るために、茸腫症患者は、治療しないままで放置した場
合、一様にがんを発現する。これら患者の多くは外科手
術の結果としてライフスタイルの厳しい変化を受ける。
患者は厳しい食事制限を受け、また、多くは腸廃物を集
めるための人工肛門装置を着けなければならない。最
近、元々関節炎の治療のために開発された幾つかの非ス
テロイド系抗炎症薬（“ＮＳＡＩＤｓ”）がポリープの
抑制および排除に有効性を示している。ポリープはこの
薬物を患者が服用したとき実際に消失する。しかしなが
ら、商業的に入手できるＮＳＡＩＤｓの予防的使用は、
茸腫症患者においてさえも、胃腸不整および潰瘍形成を
含む重い副作用が顕われる。ＮＳＡＩＤ治療をそのよう
な合併症により中止するとすぐに、ポリープは特に茸腫
症患者において再発する。
【発明が解決しようとする課題】本発明はポリープを排
除し抑制するのに有効であるがＮＳＡＩＤｓの重い副作
用の特徴を有しない下記の式Ｉの新規な分類の化合物に
関する。本発明はまたそのような治療を必要とする患者
に生理学上有効量の式Ｉの化合物を投与することにより
普通の散在性ポリープまたは茸腫症を有する患者を治療
しそれらのポリープを排除する方法にも関する。
【課題を解決するための手段】上述したように、本発明
は普通の散在性ポリープおよび茸腫症を有する患者を治
療するための下記の式Ｉの分類の化合物である：
【化３】 （式中、ｎは０または１であり、Ｘは縮合フェニル環を
示し；Ｒ１とＲ２の１つは、個々に、水素、ハロゲン、
低級アルキルからなる群より選ばれ、Ｒ１とＲ２の他の
１つは、個々に、置換または非置換のフェニル、ベンジ
ル、チエニル、ナフチル、ピリジル、フリル、ビフェニ
ル、ベンゾイル、シナモイル、チエニルカルボニル、ナ
フチルカルボニル、ピリジルカルボニル、フリルカルボ
ニルまたはビフェニルカルボニルからなる群より選ば
れ、その置換基はアミノ、ハロゲン、低級アルキル、低
級アルキルチオ、低級アルコキシまたは低級ハロアルキ
ルからなる群より選ばれ；ｍは１〜３の整数であり；Ｒ
３は水素および低級アルキルから選ばれるかあるいはｍ
が１より大であるときは１個以上の水素または低級アル
キルであり；Ｒ４は水素、低級アルキル、アルコキシ、
ハロアルキル、アルキルチオおよびハロゲンからなる群
の１員以上であり；ｐは少なくとも２の整数であり；Ｑ
は少なくとも２個の一級および／または二級アミンおよ
び／またはヒドロキシ基を有するポリマーまたは巨大分
子構造体の脱プロトン化残基であり；そして、ｎが０で
ある場合、Ｒ５は水素、低級アルキル、アルコキシ、ア
ルキルチオおよびハロゲンからなる群から選ばれる。） 本明細書で使用する場合“ハロ”または“ハロゲン”な
る用語はクロロ、ブロモ、フルオロおよびイオドの各基
を称し、用語“アルキル”または“アルコキシ”は直
鎖、枝分れ鎖または環状の各基を称する。用語“低級ア
ルキル”、“低級アルコキシ”または“低級アルキルチ
オ”は１〜５個の炭素原子を含有する基を称する。本明
細書で使用する場合、巨大分子、巨大分子構造体または
ポリマーなる用語は少なくとも２個の第一級および／ま
たは第二級アミノ基、および／またはヒドロキシ基を有
する分子を称する。そのようなアミノ含有ポリマーまた
は巨大分子の例はポリビニルアミン、ポリアリルアミ
ン、ポリエチレンイミン、チトサン（キトサン）、ポリ
アミノ酸、ポリアミン交換樹脂〔例えば、アンバーライ
ト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）〕、ポリアミノアルカン等で
ある。ヒドロキシ含有ポリマーまたは巨大分子の例はポ
リヒドロキシアルカン、ポリビニルアルコール、カルボ
ハイドレート（例えば、サクロース）、ポリエチレング
リコール等である。用語“脱プロトン化残基”には少な
くとも幾つかの全部ではないアミノ基および／またはヒ
ドロキシ基が巨大分子またはポリマー上で脱プロトン化
されている状態が含まれる。本発明の化合物は、結腸ポ
リープの通常のＮＳＡＩＤ治療効果が、実際には、該薬
物への局所的暴露によって達成され得ているという驚く
べき発見から、結腸ポリープの抑制において予想し得な
い利用性を有する。この効果は家族性茸腫、即ち、無数
の結腸ポリープの存在によって特徴付られる疾患を有す
る患者において発見された。結腸がんを回避する試みに
おいては、患者は禁制イレオストミイ（ｉｌｅｏｓｔｏ
ｍｙ）またはコックス（ｋｏｃｋ’ｓ）嚢の形成による
結腸の外科的切除を受けていた。この極めて巧妙に行な
われた外科的手順により、嚢は小腸の末端部分から構成
される。結腸微生物環境がこの嚢内に発現して過度の腺
腫性ポリープ形成が生じた。ポリープはまた小口（ｓｔ
ｏｍａ）、即ち、小腸の連続部分から構成された嚢から
の外部出口上、および十二指腸、即ち、小腸の開始点内
にも発現した。ＮＳＡＩＤは、口経投与した場合、嚢内
に存在する無数のポリープの消失をもたらしたが、小口
上または十二指腸内のポリープは消失させなかった。こ
の薬物の代謝および排泄パターン並びに微生物酵素活性
の理解を得ることによって、上記の稀なる知見が薬物の
高局所濃度が嚢内の効果に対して応答性であることを示
唆していた。他の場所内のポリープ、特に、嚢に近い小
口ポリープの応答のないことから、効果が局所的であり
かつ薬物の血液系または全身的伝達は効果のないことが
明らかであった。局所的効果は特に驚くべきことであ
る、何故ならば、ポリープ生長およびその後の悪性腫瘍
に対して応答性であると考えられている細胞は腸の凹窩
（ｃｒｙｐｔ）内深部の上皮細胞だけでなくそれより深
い腸壁の粘液膜層および漿液膜層内の局所的免疫防御機
構を調細する細胞も含むからである。本発明の化合物は
活性薬剤を該活性剤がコンジュゲート（共役）されてい
る大きい巨大分子構造体によって結腸に伝達する。結腸
バクテリヤ酵素（または他の結腸酵素）が活性薬剤を巨
大分子から開裂して活性薬剤の局所的高濃度を達成しか
つ活性薬剤を結腸自体に接触させてポリープ増殖を抑制
する。この治療の利点は活性薬剤を有効であるところで
濃厚にでき、全身的値はどんなにでも最小化されること
である。全身的値は結腸の受動的吸収のみが必要である
ので特に低い。無視し得る全身的値は、ＮＳＡＩＤｓの
慢性的全身値の持続が胃潰瘍の高発生により悪化し長期
の予防的養生においてその薬物を使用できないものにす
る点で重要である。即ち、活性薬剤の高全身的値に依存
して胃の悪化を伴いながら結腸内の所望の効果を得てい
た従来の試みに対して、本発明の化合物はこれら活性薬
剤の結腸自体上での局所的効果の点で異なるより安全な
治療上の試みを提供する。式Ｉの化合物は非経口的注入
用、固形または液状の経口投与用、直腸投与用等の薬学
上許容し得るキャリヤーと一緒に組成物として調合し得
るが、経口投与が最も好ましい。非経口投与用の本発明
による組成物は薬学上許容し得る滅菌水性または非水性
溶液、懸濁液または乳化液を含む。適当な非水性キャリ
ヤー、希釈剤、溶媒またはベヒクルの例にはプロピレン
グリコール、オリーブ油のような植物油、およびオレイ
ン酸エチルのような注入可能な有機エステルがある。そ
のような組成物はまた保存剤、湿潤剤、乳化剤および分
散剤のようなアジュバントも含有し得る。これら組成物
は、例えば、バクテリア残留性フィルターによる濾過に
よりあるいは殺菌剤を組成物中に含有させることによっ
て滅菌し得る。これらの組成物はまた使用直前に滅菌水
または任意の他の滅菌注入可能媒体中に溶解できる滅菌
固形組成物の形にも調製できる。経口投与用の固形投与
形にはカプセル、錠剤、ピル、粉末、トローチおよび粒
状物がある。そのような固形投与形においては、活性化
合物をサクロース、ラクトースまたはスターチのような
少なくとも１種の不活性希釈剤と混合する。そのような
投与形は、また、通常の実用のようにして、希釈剤以外
の他の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのよう
な潤滑剤も含み得る。カプセル、錠剤、トローチおよび
ピルの場合には、それらの投与形はまた緩衝剤も含み得
る。錠剤、ピルおよび粒状物は腸溶性コーティングでさ
らに調製できる。経口投与用の液体投与形には水のよう
な当該技術において普通使用する不活性希釈剤を含有す
る薬学上許容し得る乳化液、溶液、懸濁液、シロップお
よびエリキシルがある。そのような希釈剤に加え、組成
物はまた湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味化剤、風味
料および香料も含み得る。直腸投与用の組成物は、活性
物質以外にココアバターまたは座薬ワックスのような賦
形剤を含有し得る座薬が好ましい。本発明の組成物中の
活性成分の実際の投与量値は所望の投与方法に従ってポ
リープ排除活性を得るのに有効な活性成分量が得られる
ように変化し得る。従って、使用する投与量値は投与す
る活性化合物、投与経路、治療の所望期間、および他の
要因による。必要に応じて、毎日の投与量は多数回投与
量、例えば、１日当り２〜４回に分割できる。本発明の
化合物は下記の５つの一般的方法の１つによって調製で
きる。方法１
【化４】 この方法はＱがアミノ基を担持する水膨潤性ポリマーで
ある場合に有用である。水溶性カルボジイミドはアルコ
ール−水相内でアセチル化を可能にし、水溶性の副生成
物尿素はアセチル化ポリマーから水により除去できる。
この方法は酸クロリドまたは酸無水物形成条件に対して
感受性のあるカルボン酸によるアセチル化を可能にす
る。キトサンゲル（ＧｌｃＮ）ｑはキトサンからＳ．Ｈ
ｉｒａｎｏ等の方法〔Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｒｅｓ．２０
１（１９９０），１４５−１４９〕によって調製する。
ｑはキトサン分子内の繰返し単位の数である。ゲルを７
０％水性メタノール溶液中で０〜５℃でＲ−カルボン酸
（２当量／ＧｌｃＮ；Ｒは結合カルボニルを引いた式Ｉ
の括弧内の基である）および水溶性カルボジイミド
（Ｒ′−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ″；２当量／ＧｌｃＮ）と一緒
に３日間撹拌する。（Ｒ′およびＲ″はカルボジイミド
の可溶化用の第４級アンモニウムまたはスルホン酸塩を
も含有するシクロアルキルまたはアルキル等である。）
得られたゲルを均質化し、蒸留水で良く洗浄し、水中
（キトサン１ｇ当り５０ｍｌ）でＮａＯＨ（１．２当量
／ＧｌｃＮ）と一緒に５日間撹拌する。混合物を均質化
し中性になるまで洗浄する。次いで、ゲルを乾燥させて
無定形粉末とする。方法ＩＩ
【化５】 この方法はＲ−ＣＯＯＨとポリアミンＱとの塩がＤＭＦ
中で膨潤性または可溶性である場合に有用である。カル
ボジイミドを、副生成物の尿素がジクロメタンに溶解し
得、従って、ジクロロメタンにより抽出できるようにし
て用いる。水酸化ナトリウムを用いて未反応Ｒ−ＣＯＯ
Ｈを抽出する、それで、この方法はアセチル化が難かし
く不完全である場合に有用である。この方法は酸クロリ
ドまたは酸無水物の形成条件下では分解するカルボン酸
によるアセチル化を特に可能にする。 （ＧｌｃＮ）ｑ“キトサン”、ポリリシンまたは同様な
ポリアミン“Ｙ”（０．０１モルのＮＨ２基；ｑはポリ
アミン１分子当りの繰返しアミノ含有単位の数である）
をジメチルホルムアミド（“ＤＭＦ”、３０ｍｌ）中で
５０℃でさらなる溶解がなくなるまで急速撹拌する。冷
却（０℃）混合物をカルボジイミド（Ｒ′−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ
−Ｒ″；０．０１１モル）で連続撹拌しながら２日間処
理する。得られた溶液または懸濁液を氷水中に注ぎ込
む。沈澱を濾別し水洗する。この沈澱物を （ａ）ＣＨ
２Ｃｌ２（２×５０ｍｌ）、（ｂ）０．１ＮのＮａＯＨ
（２×５０ｍｌ）、（ｃ）０．１のＨＣｌ（２×５０ｍ
ｌ）、（ｄ）Ｈ２Ｏ（２×５０ｍｌ）、および（ｅ）エ
ーテル（２×５０ｍｌ）で均質化し、各々から濾過す
る。得られた粉末を乾燥させる。方法ＩＩＩ
【化６】 この方法はＱがジメチルホルムアミドに可溶性か膨潤性
であるヒドロキシ基含有ポリマーである場合に適する。
ピバル酸中の多数のｔ−ブチル基はピバル酸によるアセ
チル化を防止し、ジメチルアミノピリジンが困難なｏ−
アセチル化を触媒する。副生成物のピバル酸はアセチル
化ポリマーから有機溶媒（例えば、トルエン）による抽
出によって除去可能である。この方法はアシルクロライ
ド合成条件に感受性のカルボン酸において有用である。
乾燥ポリビニルアルコール、メチルセルロース、または
同様な膨潤性カルボハイドレート（〔Ｙ−ＯＨ〕ｑ；
０．０１モルのＯＨ；“ｑ”は高分子化合物中の繰返し
ヒドロキシ含有単位の数である）を無水ジメチルホルム
アミド（“ＤＭＦ”、５０ｍｌ）中で５０℃でさらなる
溶解がなくなるまで急速撹拌する。別途に、カルボン酸
（ＲＣＯＯＨ；０．０１モル）を無水テトラヒドロフラ
ン（３０ｍｌ）中に溶解する−１０℃で、ピバロイルク
ロリド（０．０１モル）を加え、次いで第三級アミン
（Ｒ′３Ｎ）（０．０１モル、例えば、トリエチルアミ
ン、エチルジイソプロピルアミン）の滴下による添加を
行う。沈澱したアミンヒドロクロリドを濾別する。溶液
を一滴一滴、撹拌し冷却（−１０℃）したポリオールま
たはカルボハイドレート混合物に加える。一緒にした混
合物を−１０℃でｐ−ジメチルアミノピリジン（０．０
００１モル）で処理し、室温となるようにしそこで１５
時間保つ。トルエン（１００ｍｌ）を撹拌しながら加え
る。混合物を回転エバポレーター中で蒸発させて乾燥さ
せる。残留物を（ａ）トルエン（１００ｍｌ）および
（ｂ）水（２×１００ｍｌ）中で均質化し濾過する。フ
ィルターケーキを４０℃で一定重量に真空乾燥させる。方法ＩＶ
【化７】 この方法はＱがジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に膨潤
性のポリマーであり、このポリマーがアセチル化に高反
応性試剤を必要とする場合に有用である。この方法は安
定な酸クロリドを生成するカルボン酸において適する。
カルボン酸（Ｒ−ＣＯＯＨ；０．０１モル）を塩化チオ
ニルまたはオキサリルクロライド（２０ｍｌ）と一緒に
溶解が完了しガス発生が止むまでリフラックスさせる。
過剰の試剤は蒸発により除去する。残留酸クロリドをテ
トラヒドロフラン（０１ｍｌ）で希釈して溶液Ａを得
る。キトサン、アミノエチルセルロース、ポリリシンの
ようなポリアミン（〔−Ｙ−ＮＨ２〕ｑ）（０．０１モ
ルのＮＨ２）またはポリビニルアルコールまたはカルボ
ハイドレート（例えば、メチルセルロース）のようなポ
リヒドロキシ化合物（〔−Ｙ−ＯＨ〕ｑ）（０．０１モ
ルのＯＨ）を無水ジメチルホルムアミド中で５０℃でさ
らなる溶解がみられなくなるまで加熱する。ピリジン
（０．０１モル）とｐ−ジメチルアミノピリジン（０．
０１モル）を加える。混合物を−１０℃に冷却し、溶液
Ａを撹拌しながらゆっくり加える。室温で１５時間後
に、トルエン（１００ｍｌ）を加え、溶液を真空蒸発さ
せる。残留物を（ａ）水（２×１００ｍｌ）、（ｂ）エ
ーテル（２×１００ｍｌ）で均質化し、濾過し、乾燥さ
せる。方法Ｖ
【化８】 この方法はＱがジメチルホルムアミド中に膨潤性か可溶
性である場合に有用である。この方法は最終生成物から
の塩、酸または塩基のような副生成物の除去が困難であ
る場合において特に適している、何故ならば、この場
合、二酸化炭素および低分子量アルコールのみしか副生
成物として生成しないからである。この方法は酸クロリ
ド合成条件下で分解するカルボン酸において特に有用で
ある。キトサン、アミノエチルセルロース、ポリリシン
または同様なポリアミン（〔−Ｙ−ＮＨ２〕ｑ；０．０
１モルのＮＨ２基）をジメチルホルムアミド（３０ｍ
ｌ）中で５０℃でさらなる溶解がみられなくなるまで急
速撹拌する。カルボン酸（ＲＣＯＯＨ；０．０１モル）
を無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解する。先
ずトリアルキルアミン（ＮＲ′３；０．０１モル）を、
次いで、アルキルクロロカーボネート（Ｃｌ−ＣＯＯ
Ｒ″；０．０１モル、Ｒ″はエチルまたはイソプロピル
である）を加える。沈澱したトリアルキルアンモニウム
クロライド（Ｒ″３ＮＨＣｌ）を濾別する。濾液を撹拌
しながら冷却した（−３０℃）ポリアミン溶液に加え
る。−１５℃で１５時間保存したのち、混合物を撹拌し
ながら氷（３００ｇ）上に注ぐ。氷が解けたのち、沈澱
を濾別し、十分に水洗し、乾燥させる。
【実施例】上記のことは次の各実施例からより一層理解
し得るであろうが、これらの実施例は例示を目的とし本
発明の範囲を限定するものではない。以下の各実施例で
使用するとき、（１）、（２）、（３）等の化合物に対
してのまたＲ、Ｒ１、Ｒ２等の置換基に対しての参照は
上記の各反応方法および式Ｉの相応する化合物および置
換基を称するものとする。
【実施例１】ポリ−Ｎ−〔（１−ベンゾイル−２−メチル−５−メト
キシ−３−インドリル）−アセチル〕キトサン Ａ）（１−ベンゾイル−２−メチル−５−メトキシ−３
−インドリル）−酢酸１５ｇのメチル−（２−メチル−
５−メトキシ−３−インドリル）アセテートと０．２ｇ
のナトリウムの６０ｍｌのベンジルアルコール中溶液を
ビグレックス（Ｖｉｇｒｅｕｘ）カラムにより４ １／
２時間に亘ってゆっくり分別してメタノールを除去し
た。次いで、過剰のベンジルアルコールを６０℃（２．
５ｍｍ）で蒸留により除去して１８．６ｇのベンジル−
（２−メチル−５−メトキシ−３−インドリル）−アセ
テートの残留物を得た。 Ｂ）１０ｇの上記で得たベンジルエステルを、２６０ｍ
ｌのジメチルホルムアミド中３．３ｇの５１％水素化ナ
トリウム−鉱油エマルジョンに、混合物を氷冷しながら
窒素下に２０分撹拌することによって加えた。この混合
物に、７．７ｍｌのβ−クロロベンゾイルクロライドを
３０分に亘って滴下して加え、反応混合物を氷浴中で５
時間窒素下に撹拌した。これをその後５００ｍｌのエー
テル、５ｍｌの酢酸および１リットルの氷水の混合物中
に注ぎ込んだ。有機生成物を３×３００ｍｌのエーテル
で抽出した。各エーテル溶液を一緒にし、多量の水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、乾
燥近くまで蒸発させ、残留物を３４０ｇのアルミナのク
ロマトグラフィーカラム上に装填し石油エーテル中２０
〜３０％エーテルで溶出させた。これらの溶出物からベ
ンジル−２−メチル−５−メトキシ−３−インドリル）
−アセテート、Ｍ．Ｐ．９１〜９２℃を得た。 Ｃ）１５ｇの上記パートＢで得たエステルを１滴の酢酸
を含有する２０ｍｌの酢酸エチルに加え、室温でパラジ
ウム／木炭触媒の存在下に還元した。還元を終えたと
き、触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させて結晶性
の残留物とした。この残留物を水性エタノールから再結
晶させて１−ベンゾイル−（２−メチルー５−メトキシ
−３−インドリル）−酢酸、Ｍ．Ｐ．１７２〜１７３℃
を得た。別法として、反応溶媒の除去で得た残留物をク
ロロホルム中に溶解しこのクロロホルム溶液に石油エー
テルを加えることによって沈澱させることによっても精
製できる。 Ｄ）（１−ベンゾイル−２−メチル−５−メトキシ−３
−インドリル）酢酸（１−ベンゾイル−２−メチル−５
−メトキシ−３−インドリル）酢酸（０．０２モル）を
キトサンゲル（０．０１モルのＮＨ２）に方法Ｉに従っ
てコンジゲートさせた。この手順により所望化合物を得
た（Ｒ１＝２−メチル；Ｒ２＝Ｎ−ベンゾイル；Ｒ３＝
水素；Ｒ４＝５−メトキシ；Ｘｎ＝（ＣＨ）４；ｎ＝
１；ｍ＝１；ｑ＞５０；ｐ／ｑ＞０．２；ｐ＞１０）。
【実施例２】ポリ−ε−〔（１−β−クロロベンゾイル−２−メチル
−５−メトキシ−３−インドリル）−α−プロピオニ
ル〕ポリリシン Ａ）１−ρ−クロロベンゾイル−２−メチル−５−イン
ドリル−α−プロピオン酸 ２０．０ｇ（０．０７モル）のｔ−ブチル−α−（２−
メチル−５−メトキシ−３−インドリル）−プロピオネ
ートの２７０ｍｌのジメチルホルムアミド中溶液に、
７．０ｇ（０．１４モル）の鉱油中５１％水素化ナトリ
ウムを小分割で撹拌し氷冷しながら窒素下に加えた。１
５分後、１７．５ｇ（０．１０モル）のρ−クロロベン
ゾイルクロライドを滴下によって加えたところ、白色沈
澱が殆んど直ぐに分離した。この混合物を０℃で２時間
撹拌し寒冷室で一夜放置させた。翌朝、混合物を濾過し
エーテルで希釈した。溶液の半分を水、重炭酸ナトリウ
ム、水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
た。乾燥溶液を濃縮してシロップとし、これを４００ｇ
の酸洗浄アルミナでクロマトグラフィー処理した。鉱油
および痕跡量の不純物を石油エーテルおよび石油エーテ
ル中５％エーテルで溶出させた後、所望生成物を石油エ
ーテル中１０％エーテルによる抽出により黄色油状物と
して得た。残りの半分も同様に処理した。 Ｂ）上記のエーテルと数片の多孔質プレートチップを油
浴中に浸したフラスコに入れた。Ｎ２の定常流を開口か
らフラスコに導入し、その間、油浴の温度を２１５°に
ゆっくり上げた。２１５°で１／２時間後、混合物をエ
ーテルに溶解し、濾過し、重炭酸ナトリウムで洗浄し
た。重炭酸塩抽出物を希塩酸で酸性とし、沈澱をエーテ
ルに溶解し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発
乾固させた。固形残留物をベンゼンと石油エーテルの混
合物から再結晶させて所望の酸、Ｍ．Ｐ．８７〜８８℃
を得た。 Ｃ）ポリ−ε−〔（１−ρ−クロロベンゾイル−２−メ
チル−５−メトキシ−３−インドリル）−α−プロピオ
ニル〕ポリリシン １−ρ−クロロベンゾイル−２−メチル−５−メトキシ
−３−インドリル−α−プロピオン酸（０．０１モル）
をポリリシン（０．０１モルのＮＨ２）に方法ＩＩに従
ってコンジュゲートさせた。この手段により、所望の化
合物（Ｒ１＝２−メチル；Ｒ２＝Ｎ−ρ−クロロベンゾ
イル；Ｒ３＝ＣＨ３；Ｒ４＝５−メトキシ；Ｘｎ＝（Ｃ
Ｈ）４；ｎ＝１；ｍ＝２；Ｑ＝ポリリシン；ｑ＞５０；
ｐ／ｑ＞０．２；ｐ＞１０）を得た。
【実施例３】ポリ−Ｎ−〔（１−ベンゾイル−４−トリフルオロメチ
ル−３−インドリル）−アセチル〕キトサン Ａ）１−ベンゾイル−４−トリフルオロメチル−３−イ
ンドリル酢酸 （１）６０ｍｌの無水ベンジルアルコール中の０．０５
モルのメチル−（４−トリフルオロメチル−３−インド
リル）アセテートと０．０１モルのナトリウムの溶液を
ビグレックスカラムで４ １／２時間に亘って分別して
メタノールを除去した。過剰のベンジルアルコールは６
０℃、２．５ｍｍで蒸留により除去して粗ベンジル−
（４−トリフルオロメチル−３−インドリル）アセテー
トの残留物を得た。 （２）２５０ｍｌのジメチルホルムアミド中０．０４６
モルの５０％水素化ナトリウム−鉱油の懸濁液を氷冷し
ながら窒素下に２０分間撹拌した。次に、０．０３５モ
ルの上記で得たベンジルエステルを加え、混合物を２０
分間撹拌した。５０ｍｌのジメチルホルムアミド中の
０．０４６モルのβ−ベンゾイルクロライドを滴下によ
り３０分に亘って加えた。混合物を氷浴中で５時間窒素
化に撹拌し、次いで、５００ｍｌのエーテル、５ｍｌの
酢酸および１リットルの氷水の混合物中に注ぎ込んだ。
有機生成物を３×３００ｍｌのエーテルで抽出した。各
エーテル溶液を一緒にし、多量の水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、乾燥近くまで蒸
発させ、残留物を３００ｇのアルミナカラム上に装填し
た。粗ベンジル−（１−ベンゾイル−４−トリフルオロ
メチル−３−インドリル）アセテートをエーテル−石油
エーテル（５−５０％ｖ／ｖ）で溶出させた。 （３）０．０２モルの上記パート（Ａ）（２）で結合さ
せたエステルを１滴の酢酸を含有する５０ｍｌの酢酸エ
チルに加え、室温でパラジウム／木炭触媒の存在下に接
触還元させた。還元終了時に、触媒を濾過により除去
し、濾液を蒸発させて１−ベンゾイル−４−トリフルオ
ロメチル−３−インドリル酢酸を得た。 Ｂ）ポリ−Ｎ−〔（１−ベンゾイル−４−トリフルオロ
メチル−３−インドリル）アセチル〕キトサン １−ベンゾイル−４−トリフルオロメチル−３−インド
リル酢酸（０．０１モル）をキトサン（０．０１モルの
ＮＨ２）に方法ＩＩに従ってコンジュゲートさせた。こ
の手順により、所望生成物（Ｒ１＝水素；Ｒ２＝Ｎ−ベ
ンゾイル；Ｒ３＝水素；Ｘｎ＝（ＣＨ）４；ｎ＝１；ｍ
＝１；Ｒ４＝４−トリフルオロメチル；Ｑ＝キトサン；
ｑ＞５０；ｐ／ｑ＞０．２；ｐ＞１０）を得た。
【実施例４】 ポリ−ε−〔（１−ベンゾイル−５−ジメチルアミノ−
４−トリフルオロメチル−３−インドリル）アセチル〕
−ポリリシン Ａ）（１−ベンゾイル−５−ジメチルアミノ−４−トリ
フルオロメチル−３−インドリル）酢酸 １０ｃｃの氷酢酸と５．０ｍｌのホルムアルデヒド３７
％水溶液の混合物を１５０ｍｌの蒸留ジメトキシエタン
中０．０１モルの（１−ベンゾイル−４−トリフルオロ
メチル−５−ニトロ−３−インドリル）酢酸の溶液に加
えた。この混合物をラネーニッケルで４０ｐｓｉ（２．
８ｋｇ／ｃｍ２）、室温で還元した。理論量の水素を捕
捉したのち、反応混合物を濾過した。触媒をエーテルで
良く洗浄した。集めた濾液とエーテル洗浄液を水洗し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて（１−ベン
ゾイル−５−ジメチルアミノ−４−トリフルオロメチル
−３−インドリル）酢酸を得た。 Ｂ）ポリ−ε−〔（１−ベンゾイル−５−ジメチルアミ
ノ−４−トリフルオロメチル−３−インドリル）アセチ
ル〕−ポリリシン （１−ベンゾイル−５−ジメチルアミノ−４−トリフル
オロメチル−３−インドリル）酢酸をポリリシン（０．
０１モルのＮＨ２）に方法ＩＩに従ってコンジュゲート
させた。この手順により、所望化合物（Ｒ１＝水素；Ｒ
２＝Ｎ−ベンゾイル；Ｒ３＝水素；Ｒ４＝５−ジメチル
アミノと４−トリフルオロメチル；Ｘｎ＝（ＣＨ）４；
ｎ＝１；ｍ＝１；Ｑ＝ポリリシン；ｑ＞５０；ｐ／ｑ＞
０．２；ｐ＞１０）を得た。
【実施例５】 ポリ−Ｎ−〔（１−ベンゾイル−５−ヒドロキシ−４−
トリフルオロメチルー３−インドリル）−アセチル〕キ
トサン Ａ）（１−ベンゾイル−５−ヒドロキシ−４−トリフル
オロメチル−３−インドリル）酢酸 ０．００１モルの１−ベンゾイル−５−メトキシ−４−
トリフルオロメチル−３−インドリル酢酸を分割して撹
拌しながら１．５ｇのピリジンヒドロクロライドに１６
０〜２２０°で加えた。冷却して、残留物を飽和重炭酸
ナトリウム溶液で抽出し、１．０Ｎ ＨＣｌで中性とし
た。溶液をその後エーテルで抽出し、エーテル抽出液の
水で良く洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。エーテ
ル溶液を濃縮して１−ベンゾイル−５−ヒドロキシ−４
−トリフルオロメチル−３−インドリル酢酸を得た。 Ｂ）ポリ−Ｎ−〔（１−ベンゾイル−５−ヒドロキシ−
４−トリフルオロメチル−３−インドリル）アセチル〕
キトサン （１−ベンゾイル−５−ヒドロキシ−４−トリフルオロ
メチル−３−インドリル）酢酸（０．０２モル）をキト
サンゲル（０．０１モルのＮＨ２）に方法Ｉに従ってコ
ンジュゲートさせた。この手順により、所望化合物（Ｒ
１＝水素；Ｒ２＝Ｎ−ベンゾイル；Ｒ３＝水素；Ｒ４＝
５−ヒドロキシと４−トリフルオロメチル；Ｘｎ＝（Ｃ
Ｈ）４；ｎ＝１；Ｑ＝キトサン；ｍ＝１；ｑ＞５０；ｐ
／ｑ＞０．２；ｐ＞１０）を得た。
【実施例６】Ｎ−インドメタシニル−キトサン インドメタシン（０．０２モル）をキトサンゲル（０．
０１モルのＮＨ２）に方法Ｉに従ってコンジュゲートさ
せた。この手順により、所望化合物（Ｒ１＝２−Ｃ
Ｈ３；Ｒ２＝Ｎ−β−クロロベンゼン；Ｒ３＝水素；Ｒ
４＝５−ＣＨ３Ｏ；Ｒ５＝水素；Ｘｎ＝（ＣＨ）４；ｎ
＝１；ｍ＝１；Ｑ＝キトサン；ｑ＞５０；ｐ／ｑ＞０．
２；ｐ＞１０）を得た。
【実施例７】 ポリ−ε−〔（１−ベンゾイル−４−フルオロ−３−イ
ンドリル）アセチル〕ポリリシン Ａ）（１−ベンゾイル−４−フルオロ−３−インドリ
ル）−酢酸 （１）６０ｍｌのベンジルアルコール中０．０５モルの
メチル−（４−フルオロ−３−インドリル）−アセテー
トと０．０１モルのナトリウムの溶液をビグレックスカ
ラムを通して４ １／２時間に亘ってゆっくり分別して
メタノールを除去した。過剰のベンジルアルコールをそ
の後６０℃（２．５ｍｍ）での蒸留により除去してベン
ジル−（４−フルオロ−３−インドリル）−アセテート
の残留物を得た。 （２）２５０ｍｌのジメチルホルムアミド中の０．０４
６モルの５０％水素化ナトリウム−鉱油の懸濁液を氷冷
しながら窒素化に２０分間撹拌した。次に、０．０３５
モルの上記で得たベンジルエステルを加え、混合物を２
０分間撹拌した。この混合物に、５０ｍｌのジメチルホ
ルムアミド中の０．０４６モルのベンゾイルクロライド
を滴下しながら３０分間で加えた。混合物を氷浴中で５
時間窒素下に撹拌した。これをその後５００ｍｌのエー
テル、５ｍｌの酢酸および１リットルの氷水の混合物中
に注ぎ込んだ。有機生成物を３×３００ｍｌのエーテル
で抽出した。エーテル溶液を集め多量の水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させた。残留物を３００ｇのアルミ
ナカラム上に装填した。粗ベンジル−（１−ベンゾイル
−４−フルオロ−３−インドリル）−アセテートをエー
テル石油エーテル（５−５０％ｖ／ｖ）で溶出させた。 （３）０．０２モルのパート（Ａ）（２）で得たエステ
ルを１滴の酢酸を含有する５０ｍｌの酢酸エチルに加
え、室温でパラジウム／木炭触媒の存在下で接触還元さ
せた。還元終了時に、触媒を濾過により除去して、濾液
を蒸発させて（１−ベンゾイル−４−フルオロ−３−イ
ンドリル）−酢酸を得た。 Ｂ）ポリ−ε−〔（１−ベンゾイル−４−フルオロ−３
−インドリル）アセチル〕ポリリシン （１−ベンゾイル−４−フルオロ−３−インドリル）−
酢酸（０．０１モル）をポリリシン（０．０１モルのＮ
Ｈ２）に方法ＩＩに従ってコンジュゲートさせた。この
手順により、所望化合物（Ｒ１＝水素；Ｒ２＝Ｎ−ベン
ジル；Ｒ３＝水素、Ｒ４＝４−フルオロ；Ｘｎ＝（Ｃ
Ｈ）４；ｎ＝１；ｍ＝１；Ｑ＝ポリリシン；ｑ＞５０；
ｐ／ｑ＞０．２；ｐ＞１０）を得た。
【実施例８】 ポリ−Ｎ−〔（１−クロロベンゾイル−７−メトキシ−
３−インドリル）アセチル〕キトサン Ａ）（６−メトキシ−３−インドリル）−無水酢酸 ０．０４９モルのジシクロへキシルカルボジイミドを２
００ｍｌのテトラヒドロフラン中０．１０モルの６−メ
トキシ−３−インドリル酢酸の溶液に溶解し、室温で２
時間放置させた。沈澱尿素を濾過により除去し、濾液を
真空蒸発させて残留物を得、スケリーソルブ（ｓｋｅｌ
ｌｙｓｏｌｖｅ）Ｂでフラッシングした。得られた残留
油状無水物を精製することなく次の工程で用いた。 Ｂ）（１−ブチル−６−メトキシ−３−インドリル）−
アセテート ２５ｍｌのｔ−ブチルアルコールと０．３ｇの縮合塩化
亜鉛をパートＡから無水物に加えた溶液を１６時間リフ
ラックスさせ、過剰のアルコールを真空中で除去した。
次いで、残留物をエーテルに溶解し、飽和塩溶液で数回
洗浄した。エーテル抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、溶液を木炭で処理した。エーテル溶液を蒸発させ、
スケリーソルブＢで数回フラッシングしてアルコールを
完全除去した。この残留油状エーテルを精製することな
く次の工程で用いた。 Ｃ）（ｔ−ブチル−１−ρ−クロロベンゾイル−６−メ
トキシ−３−インドリル）アセテート ０．０６５モルの工程Ｂで得た粗エステルを４５０ｍｌ
のジメチルホルムアミドに加え、氷浴中で４°に冷却し
た。０．９８モルの水素化ナトリウムの５０％サスペン
ションをこの撹拌溶液に滴下しながら加えた。１５分
後、０．０８５モルのβ−クロロベンゾイルクロリドを
１０分間隔で加えた。この混合物をその後９時間、氷浴
を新たにすることなしに撹拌した。この時点で、混合物
を１リットルの５％酢酸に注ぎ込み、エーテルとベンゼ
ンの混合物で抽出し、水、重炭酸ナトリウム溶液および
飽和塩溶液で十分に洗浄した。エーテル抽出液を硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、木炭処理し、蒸発させて残留物
とした。このようにして得た粗生成物を６００ｇの酸洗
浄アルミナ上で溶出剤として（ｖ／ｖ５−５０％）エー
テル−石油エーテル混合物を用いてクロマトグラフィー
処理した。 Ｄ）（１−ρ−クロロベンゾイル−６−メトキシ−３−
インドリル）酢酸 １．０ｇの工程Ｃで得たエステルと０．１ｇの粉末化多
孔質プレートの混合物を、撹拌しながら、２１０℃の油
浴中で、窒素下に加え、次いで、ベンゼンとエーテル中
に溶解し、濾過し、重炭酸ナトリウム液で抽出した。水
溶液を吸引濾過してエーテルを除去し、酢酸で中和し、
次いで、希塩酸で弱酸性とした。粗生成物をその後水性
エタノールから再結晶させて真空乾燥させた。 Ｅ）ポリ−Ｎ−〔（１−クロロベンゾイル−７−メトキ
シ−３−インドリル）アセチル〕キトサン １−ρ−クロロベンゾイル−６−メトキシ−３−インド
リル酢酸（０．０１モル）をキトサン（０．０１モルの
ＮＨ２）に方法ＩＩに従ってコンジュゲートさせた。こ
の手順により、所望化合物（Ｒ１＝水素；Ｒ２＝Ｎ−ρ
−クロロベンゾイル；Ｒ３＝水素、Ｒ４＝６−メトキ
シ；Ｘｎ＝（ＣＨ）４；ｎ＝１；ｍ＝１；Ｑ＝キトサ
ン；ｑ＞５０；ｐ／ｑ＞０．２；ｐ＞１０）を得た。
【実施例９】 ポリ−Ｎ−（１−ρ−クロロベンゾイル−５，７−ジメ
トキシ−３−インドリル）アセチル〕キトサン （Ｉ）１−ρ−クロロベンゾイル−５，７−ジメトキシ
−３−インドリル酢酸 Ａ）５，７−ジメトキシグラミン ０．０３２モルの５，７−ジメトキシインドールの４０
ｍｌのジオキサン中溶液を３０分間で滴下しながら４０
ｍｌのジオキサン、４０ｍｌの酢酸、３．２ｍｌの３６
％ホルムアルデヒド水および８．８モルの２５％ジメチ
ルアミン水との氷冷撹拌混合物に加えた。透明溶液を撹
拌し、２時間冷却し、一夜で室温まで上げた。この溶液
に、５００ｍｌの水を加えた。次いで、混濁物を木炭で
処理しケイ酸質フィルターで濾過した。透明濾液を４０
０ｍｌの希水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とし、冷
凍機に入れて冷却した。この混合物を濾過し、固形グラ
ミンを水洗し乾燥させた。 Ｂ）５，７−ジメトキシ−インドリル−３−アセトニト
リル ０．１０６モルのＡで得たグラミンを４２０ｍｌの沃化
メチルに激しく撹拌させながら２０分間に亘って加え
た。反応混合物を５℃で１５時間保持させた。溶液を濾
過し、イオジンメトレートケーキを５０℃で乾燥させ
た。この固形物を１リットルの水中６０ｇのシアン化ナ
トリウムの溶液に溶解し、８０℃で２時間加温した。所
望生成物をクロロホルムで抽出し、次いで、クロロホル
ムを蒸発させて粗油状生成物を得た。次に、この油状物
を２５０ｍｌのエーテルに溶解し、濾過し、濾液を濃縮
した。この濃縮物を石油エーテルで希釈し、この時点
で、５，７−ジメトキシ−インドリル−３−アセトニト
リルが沈澱した。混合物を次いで濾過し、ケーキを乾燥
させた。 Ｃ）５，７−ジメトキシ−インドリル−３−酢酸 ０．０８モルのＢから得たニトリルを１４０ｍｌのアル
コール、１００ｍｌの水および４．３ｇの水酸化カリウ
ムの溶液に加え、１５分間リフラックスさせた。混合物
を室温にし、６０ｍｌの氷酢酸を加えた。次いで、溶液
をタルクフィルターで濾過し、濾液を５００ｍｌの水で
希釈した。沈澱した５，７−ジメトキシ−インドリル−
３−酢酸を濾過し乾燥させた。 Ｄ）１−ρ−クロロベンゾイル−５，７−ジメトキシ−
３−インドリル酢酸 実施例８Ａ、８Ｂおよび８Ｄの手順を、６−メトキシ−
３−インドリル酢酸の代りに本実施例のパートＣの生成
物を用いて追試して１−β−クロロベンゾイル−５，７
−ジメトキシ−３−インドリル酢酸を調製した。５，６
−ジメトキシ−３−インドリル酢酸を上記の手順で６−
メトキシ−３−インドリル酢酸の代りに用いた場合は、
１−ρ−クロロベンゾイル−５，６−ジメトキシ−３−
インドリル酢酸が得られた。５，６−メチレンジオキシ
インドールまたは２−メチル−６−メトキシ−インドー
ルを５，７−ジメトキシインドールの代りにパートＡ、
ＢおよびＣの手順で用いた場合、５，６−メチレンジオ
キシ−３−インドリル酢酸が得られ、これをパートＤの
手順で用いた場合、１−β−クロロベンゾイル−５，６
−メチレンジオキシ−３−インドリル酢酸または１−β
−クロロベンゾイル−２−メチル−６−メトキシ−３−
インドリル酢酸が得られた。 （ＩＩ）ポリ−Ｎ−〔（１−ρ−クロロベンゾイル−
５，７−ジメトキシ−３−インドリル）アセチル〕キト
サン １−ρ−クロロベンゾイル−５，７−ジメトキシ−３−
インドリル酢酸（０．０１モル）をポリリシン（０．０
１モルのＮＨ２）に方法ＩＩに従ってコンジュゲートし
た。この手順により、ポリ（１−β−クロロベンゾイル
−５，７−ジメトキシ−３−インドリル）Ｎ−アセチル
−キトサン（Ｒ１＝水素；Ｒ２＝水素；Ｒ３＝水素；Ｒ
４＝５，７−ジメトキシ；Ｘｎ＝（ＣＨ）４；ｎ＝１；
ｍ＝１；Ｑ＝ポリリシン；ｑ＞５０；ｐ／ｑ＞０．２；
ｐ＞１０）を得た。 （ＩＩＩ） １−ρ−クロロベンゾイル−５，６−ジメ
トキシ−３−インドリル酢酸をパートＩＩで用いた場合
には、得られた生成物はポリ（１−ρ−クロロベンゾイ
ル−５，６−ジメトキシインドリル）Ｎ−アセチルキト
サンである。１−ρ−クロロベンゾイル−５，６−メチ
レン−３−インドリル酢酸または１−β−クロロベンゾ
イル−２−メチル−６−メトキシ−３−インドリル酢酸
をパートＩＩで用いた場合、相応する各ポリインドリル
−Ｎ−アセチルキトサンが得られた。
【実施例１０】 ポリ−Ｎ−〔（１−ρ−クロロベンゾイル−４−メトキ
シ−３−インドリル）アセチル〕キトサン （Ｉ）１−ρ−クロロベンゾイル−４−メトキシ−３−
インドリル酢酸 Ａ）メチル４−ヒドロキシ−３−インドリルアセテート １５０ｍｌのメタノール中メチル４−ベンジロキシ−３
−インドリルアセテート（４．０ｇ）の溶液を３ｇのパ
ラジウム／木炭と水素と一緒に水素の取込みが終るまで
振とうさせた。触媒を濾過し、濾液を真空乾燥させた。 Ｂ）メチル４−メトキシ−３−インドリルアセテート ９６ｍｌの１０％水酸化ナトリウム中のメチル−４−ヒ
ドロキシ−３−インドリルアセテート（１０．５ｇ、
０．０６５モル）を撹拌し、７．５ｍｌのジメチルサル
フェートで処理した。数時間撹拌したのち、粗生成物を
エーテルで抽出し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
た。エーテル溶液を真空蒸発させ、残留物を２００ｇの
酸洗浄アルミナ上でエーテル−石油エーテル（ｖ／ｖ２
５−５０％）混合物を溶出剤として用いてクロマトグラ
フィー処理した。 Ｃ）４−メトキシ−３−インドリル酢酸 過剰の２Ｎ無水エタノール水酸化ナトリウム液中のメチ
ル４−メトキシ−３−インドリルアセテートの溶液を一
夜放置し、水で希釈し、エーテルで抽出した。水性相を
酸性化した。沈澱を集め水性エタノールから再結晶し
た。 Ｄ）ポリ−Ｎ−〔（１−ρ−クロロベンゾイル−４−メ
トキシ−３−インドリル）アセチル〕キトサン 実施例８Ａ、８Ｂ、８Ｃおよび８Ｄの手順を６−メトキ
シ−３−インドリル酢酸の代りにパートＣの生成物を用
いて追試して１−β−クロロベンゾイル−４−メトキシ
−３−インドリル酢酸を調製した。 （ＩＩ）ポリ−Ｎ−〔（１−ρ−クロロベンゾイル−４
−メトキシ−３−インドリル）アセチル〕キトサン １−ρ−クロロベンゾイル−４−メトキシ−３−インド
リル酢酸（０．０２モル）をキトサンゲル（０．０１モ
ルのＮＨ２）に方法Ｉに従ってコンジュゲートさせた。
この手順により、所望の化合物（Ｒ１＝水素；Ｒ２＝Ｎ
−β−クロロベンゾイル；Ｒ３＝水素；Ｒ４＝４−メト
キシ；Ｘｎ＝（ＣＨ）４；ｎ＝１；ｎ＝１；Ｑ＝キトサ
ン；ｑ＞５０；ｐ／ｑ＞０．２；ｐ＞２０）を得た。
【実施例１１】 ポリ−Ｎ−〔（１−ρ−クロロベンゾイル−５−クロロ
−６−メトキシ−３−インドリル）アセチル〕キトサン （Ｉ）１−ρ−クロロベンゾイル−５−クロロ−６−メ
トキシ−３−インドリル酢酸 Ａ）５−クロロ−６−メトキシ−３−インドリル酢酸 ５−クロロ−６−メトキシ−３−インドリルアセトニト
リルを５，７−ジメトキシーインドリル−３−アセトニ
トリルの代りに実施例９Ｃの手順で用いた場合、５−ク
ロロ−６−メトキシ−３−インドリル酢酸を得た。 Ｂ）１−β−クロロベンゾイル−５−クロロ−６−メト
キシ−３−インドリル酢酸 実施例８Ａ〜８Ｄの手順を出発物質として５−クロロ−
６−メトキシ−３−インドリル酢酸を用いた場合、１−
β−クロロベンゾイル−５−クロロ−６−メトキシ−３
−インドリル酢酸が得られた。 Ｃ）１−ρ−クロロベンゾイル−２−メチル−７−メト
キシ−３−インドリル酢酸 ２−メチル−７−メトキシインドールを５，７−ジメト
キシインドールの代りに実施例９Ａ〜９Ｄの手順で用
い、生成物を実施例８Ａ〜８Ｄの手順で用いた場合、１
−ρ−クロロベンゾイル−２−メチル−７−メトキシ−
３−インドリル酢酸が得られた。 （ＩＩ）ポリ−Ｎ−〔（１−ρ−クロロベンゾイル５−
クロロ−６−メトキシ−３−インドリル）アセチル〕キ
トサン １−ρ−クロロベンゾイル−５−クロロ−６−メトキシ
−３−インドリル酢酸（０．０２モル）をキトサンゲル
（０．０１モルＮＨ２）に方法Ｉに従ってコンジュゲー
トさせた。この手順により、所望生成物（Ｒ１＝水素；
Ｒ２＝Ｎ−β−クロロベンゾイル；Ｒ３＝水素；Ｒ４＝
６−メトキシ；Ｘｎ＝（ＣＨ）４；ｎ＝１；ｍ＝１；Ｑ
＝チトサン；ｑ＞５０；ｐ／ｑ＞０．２；ｐ＞１０）を
得た。１−ρ−クロロベンゾイル−２−メチル−７−メ
トキシ−３−インドリル酢酸をパートＩＩの手順で用い
る場合、相応するインドリル−Ｎ−アセチル−チトサン
が得られた。
【実施例１２】 ポリ−ε−〔（１−ρ−クロロベンゾイル−２−メチル
−４−メトキシ−３−インドリル）アセチル〕ポリリシ
ン （Ｉ）１−ρ−クロロベンゾイル−２−メチル−４−メ
トキシ−３−インドリル酢酸 Ａ）２−メチル−４−メトキシインドール （１）６−メトキシ−２−ニトロベンゾイルクロライド
を、０．０４６モルの６−メトキシ−２−ニトロ安息香
酸を６０ｍｌの再蒸留塩化チオニルに加え混合物を２時
間リフレックスさせることによって調製した。過剰の反
応剤を減圧下に温度を４０°以下に保持しながら除去し
た。残留物をベンゼンで洗浄し、その後、減圧下に除去
した。この残留物を水酸化ナトリウム上に真空で一夜置
いた。 （２）ジアゾメチル−６−メトキシ−２−ニトロフェニ
ルケトン ０．０４４モルの上記（１）で得た６−メトキシ−２−
ニトロベンゾイルクロライドの３０ｍｌのジオキサン中
溶液を、２００ｍｌのエーテル中の５０ｍｌジアゾメタ
ンの溶液に撹拌しながら０°で加えた。反応混合物を一
夜室温に保持した。溶媒をその後減圧下に除去して上記
ケトンを含有する残留物を得た。６−メトキシ−２−ニ
トロフェニルケトンはこの残留物からジオキサンを用い
て結晶させた。 （３）６−メトキシ−２−ニトロフェニル酢酸 ０．０４４モルの上記（２）で得たジアゾケトンの７５
ｍｌのジオキサン中溶液を、４．０ｇの酸化銀、３．０
ｇのチオ硫酸ナトリウムおよび５．０ｇの炭酸ナトリウ
ムの１５０ｍｌの蒸留水中の新に調製した溶液に２０分
間に亘って加えた。反応混合物の温度を添加中および追
加の１時間５０〜６０°に保った。この時点、混合物を
１／２時間で９０〜９５°の温度にした。次いで、混合
物を濾過し、濾液を２００ｍｌの水で希釈し、希硝酸で
酸性化し、クロロホルム（３×２００ｍｌ）で抽出し
た。一緒にしたクロロホルム抽出液を５０ｍｌの水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロロホルムを除
去し、残留物を沸とう水（２×１００ｍｌ）で抽出し
た。水溶液を濃縮し、冷却して、６−メトキシ−２−ニ
トロフェニル酢酸を沈澱させた。 （４）エチル−６−メトキシ−２−ニトロフェニルアセ
チルマロネート 上記Ａ（３）からの生成物をパートＡ（１）の手順にお
いて用いて相応する酸クロリドを得た。この化合物の２
５ｍｌのエーテル中溶液（０．０２モル）をエチルエト
キシマグネシオマロネートのリフラックスしているエー
テル溶液に漸次加えた。加熱を撹拌が粘稠油状物の生成
によって難しくなるまで続けた。冷却した混合物を希Ｈ
２ＳＯ４（２０ｍｌのＨ２Ｏ中２．５ｇ）と一緒に油状
マグネシウム複合体が溶解するまで振盪させた。エーテ
ル相を分離し、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。蒸
発により、粗エチル−６−メトキシ−２−ニトロフェニ
ルアセチルマロネートを得た。 （５）６−メトキシ−２−ニトロフェニルアセトン ５．７ｇの上記Ａ（４）からの生成物、１２モルの酢
酸、１．５ｍｌの硫酸および８ｍｌの水の溶液を６時間
リフラックスさせた。冷却した溶液を５Ｎ水酸化ナトリ
ウムでアルカリ性とし、エーテル（３×５０ｍｌ）で抽
出した。一緒したエーテル抽出液を水洗し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、蒸発させて急速に固化する油状物を得
た。この固形物のエタノールからの結晶化により、６−
メトキシ−２−ニトロフェニルアセトンを得た。 （６）４−メトキシ−２−メチルインドール １．２ｇの上記Ａ（５）からの生成物を１００ｍｌのエ
チルアルコールと１．０ｇのラネーニッケルの混合物に
加えた。この溶液を室温および大気圧で水素下に１／２
時間振盪させた。次いで、溶液を濾過し、濾液を減圧下
に蒸発させた。軽油エーテルからの結晶化により、４−
メトキシ−２−メチルインドールを得た。 Ｂ）２−メチル−４−メトキシ−３−インドリル酢酸 ４−メトキシ−２−メチルインドールを５，７−ジメト
キシインドールの代りに実施例９Ａ〜９Ｃで述べたよう
にして用いた場合、２−メチル−４−メトキシ−３−イ
ンドリル酢酸が得られた。 Ｃ）１−ρ−クロロベンゾイル−２−メチル−４−メト
キシ−３−インドリル酢酸 １２（Ｉ）（Ｂ）からの生成物を６−メトキシ−３−イ
ンドリル酢酸の代りに実施例８Ａ〜８Ｄに述べたように
して用いた場合、１−ρ−クロロベンゾイル−２−メチ
ル−４−メトキシ−３−インドリル酢酸が得られた。 （ＩＩ）ポリ−ε−〔（１−ρ−クロロベンゾイル−２
−メチル−４−メトキシ−３−インドリル）アセチル〕
ポリリシン １−ρ−クロロベンゾイル−２−メチル−４−メトキシ
−３−インドリル酢酸（０．０１モルをポリリシン
（０．０１モルのＮＨ２）に方法ＩＩに従ってコンジュ
ゲートさせた。この手順により、所望生成物（Ｒ１＝Ｃ
Ｈ３；Ｒ２＝Ｎ−ρ−クロロベンゾイル、Ｒ３＝水素；
Ｒ４＝４−メトキシ；Ｑ＝ポリリシン；ｎ＝ １；ｍ＝１；ｑ＞５０；ｐ／ｑ＞０．２；ｐ＞１０）を
得た。
【実施例１３】 ポリ−Ｎ−〔（１−ρ−クロロベンゾイル−７−メトキ
シ−５−メチル−３−インドリル）アセチル〕キトサン Ｉ）１−ρ−クロロベンゾイル−７−メトキシ−７−メ
トキシ−５−メチル−３−インドリル酢酸 Ａ）７−メトキシ−５−メチルインドール ０．１モルの４−メチル−ｏ−アニシジンを０．１モル
のモノクロロアセトアルデヒドに加え、混合物を２時間
リフラックスさせた。生成した水を蒸発除去し、残留物
を２１０〜２２０°でさらに１時間加熱した。次いで、
この残留物を酸洗浄アルミナ上でクロマトグラフィー処
理し、エーテル−石油エーテルで溶出させた。溶出液を
減圧下に除去して７−メトキシ−５−メチルインドール
を得た。 Ｂ）１−ρ−クロロベンゾイル−７−メトキシ−５−メ
チル−３−インドリル酢酸 パートＡからの生成物を実施例８Ａ〜８Ｄの手順におい
て用いた。１−ρ−クロロベンゾイル−７−メトキシ−
５−メチル−３−インドリル酢酸を得た。 Ｃ）１−ρ−クロロベンゾイル−５−フルオロ−７−メ
トキシ−３−インドリル酢酸 パートＡおよびＢの手順を４−フルオロ−ｏ−アニシジ
ンから出発して追試して１−ρ−クロロベンゾイル−５
−フルオロ−７−メトキシ−３−インドリル酢酸を得
た。 Ｄ）１−ρ−クロロベンゾイル−５−ニトロ−７−メト
キシ−３−インドリル酢酸 パートＡおよびＢの手順を４−ニトロ−ｏ−アニシジン
から出発して追試して１−ρ−クロロベンゾイル−５−
ニトロ−７−メトキシ−３−インドリル酢酸を得た。 （ＩＩ）ポリ−Ｎ−〔（１−ρ−クロロベンゾイル−７
−メトキシ−５−メチル−３−インドリル）アセチル〕
キトサン １−ρ−クロロベンゾイル−７−メトキシ−５−メチル
−３−インドリル酢酸（０．０２モル）をチトサンゲル
（０．０１モルのＮＨ２）に方法Ｉに従ってコンジュゲ
ートさせた。この手順により、所望化合物（Ｒ１＝水
素；Ｒ２＝Ｎ−ρ−クロロベンゾイル、Ｒ３＝水素；Ｒ
４＝７−メトキシと５−メチル；Ｘｎ＝（Ｃ・Ｈ）４；
ｎ＝１；ｍ＝１；Ｑ＝キトサン；ｑ＞５０；ｐ／ｑ＞
０．２；ｐ＞２０）を得た。
【実施例１４】 ポリ−ε−〔（１−ρ−クロロベンゾイル−２−アリル
−５−メトキシ−３−インドリル）アセチル〕ポリリシ
ン （Ｉ）１−ρ−クロロベンゾイル−２−アリル−５−メ
トキシ−３−インドリル酢酸 Ａ）５−メトキシ−２−インドリルアセトアルデヒド 乾燥テトラヒドロフラン中５−メトキシ−２−インドリ
ルアセチルクロライド（０．１モル）の溶液を０．２５
モルのリチウムアルミニウムトリ−ｔ−ブドキシハイド
ライドで氷冷し撹拌しながら処理した。初期反応の後、
混合物を室温で４時間撹拌し氷中に注ぎ入れた。過剰の
酢酸を加え、生成物をエーテルで抽出した。エーテル溶
液を重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、蒸発させてシロップとした。残留物のシリカゲル
カラム上でのエーテル−石油エーテル（ｖ／ｖ１０−３
０％）を溶出剤として用いてのクロマトグラフィーによ
り、５−メトキシ−２−インドリルアセトアルデヒドを
得た。 Ｂ）２−アリル−５−メトキシインドール ０．１モルの上記アルデヒドと、０．１２モルのメチル
トリフェニルホスホニウムイオダイドと０．１２モルの
ｎ−ブチルリチウムから現場調製した０．１２モルのメ
チレントリフェニルホスフィンとのベンゼン中溶液を室
温で４時間、次いで、８０°で１時間撹拌した。溶液を
０．５Ｎ塩酸、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
た。溶媒の真空での蒸発および残留物の３００ｇの酸洗
浄アルミナカラム上でのエーテル−石油エーテル（ｖ／
ｖ）０−２０％を溶出剤として用いてのクロマトグラフ
ィーにより、２−アリル−５−メトキシインドールを得
た。 Ｃ）２−アリール−５−メトキシグラミン ４０ｍｌのジオキサン中の０．３２モルの２−アリル−
５−メトキシインドールの溶液を、４０ｍｌのジオキサ
ン、４０ｍｌの酢酸、３．２ｍｌの３６％ホルムアルデ
ヒド水および８．８ｍｌの２５％ジメチルアミン水の氷
冷撹拌混合物に３０分に亘って滴下しながら加えた。透
明溶液を２時間撹拌し冷却し、次いで、室温に一夜温め
た。この溶液に５００ｍｌの水を加えた。混濁物をその
後木炭で処理しケイ素質フィルターで濾過した。透明濾
液を４００ｍｌの希ＮａＯＨ液でアルカリ性とし、冷凍
器中で冷却した。混合物を濾過し、固形グラミンを水洗
し乾燥させた。 Ｄ）２−アリル−５−メトキシ−３−インドリルアセト
ニトリル ０．１０６モルの上記パートＣからのグラミンを４２０
ｍｌの沃化メチルに激しく撹拌しながら２０分間で加え
た。反応混合物をその後５°で１５時間保った。溶液を
濾過し、イオジンメトレートケーキを５０℃で乾燥させ
た。固形物を１リットル中の６０ｇＮａＣＮの溶液中に
溶解し、２時間８０℃に加温した。所望生成物をクロロ
ホルムで抽出し、次いで、クロロホルムを蒸発させて粗
油状生成物を得た。次に、この油状物を２５０ｍｌのエ
ーテルに溶解し、濾過し、濾液を濃縮した。濃縮物を石
油エーテルで希釈し、この時点で、２−アリル−５−メ
トキシ−３−インドリルアセトニトリルが沈澱した。混
合物を濾過しケーキを乾燥させた。 Ｅ）２−アリル−５−メトキシ−３−インドリル酢酸 ０．８０モルの２−アリル−５−メトキシ−３−インド
リルアセトニトリルを１４０ｍｌのアルコール、Ｉ００
ｍｌの水および４．３ｇのＫＯＨの混合物に加えた。混
合物を１５時間リフラックスさせ、次いで、室温とし
た。氷酢酸（６０ｍｌ）を加え、溶液をタルクフィルタ
ーで濾過した。濾液を５００ｍｌの水で希釈し、沈澱し
た２−アリル−５−メトキシ−３−インドリル酢酸を濾
過により分離し、乾燥させた。 Ｆ）１−ρ−クロロベンゾイル−２−アリル−５−メト
キシ−３−インドリル酢酸 実施例８Ａ〜８Ｄの手順を、６−メトキシ−３−インド
リル酢酸の代りに上記パートＥの生成物を用いて追試し
て１−ρ−クロロベンゾイル−２−アリル−５−メトキ
シ−３−インドリル酢酸を得た。 ＩＩ）ポリ−ε−〔（１−ρ−クロロベンゾイル−２−
アリル−５−メトキシ−３−インドリル）アセチル〕ボ
リリシン １−ρ−クロロベンゾイル−２−アリル−５−メトキシ
−３−インドリル酢酸（０．０１モル）をポリリシン
（０．０１モルのＮＨ２）に方法ＩＩに従ってコンジュ
ゲートさせた。この手順により、所望化合物（Ｒ１＝２
−アリル；Ｒ２＝Ｎ−ρ−クロロベンゾイル；Ｒ３＝水
素；Ｒ４＝５−メトキシ；Ｘｎ＝（ＣＨ）４；ｎ＝１；
ｍ＝１；Ｑ＝ポリリシン；ｑ＞５０；ｐ／ｑ＞０．２；
ｐ＞１０）を得た。
【実施例１５】 ポリ−Ｎ−シンメタシニルキトサン シンメタシン（０．０１モル）をキトサン（０．０１モ
ルＮＨ２）に方法ＩＩに従ってコンジュゲートさせた。
この手順により、所望化合物（Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２＝Ｎ
−シナモイル；Ｒ３＝水素；Ｒ４＝５−ＣＨ３Ｏ；Ｑ＝
キトサン；Ｘｎ＝（ＣＨ）４；ｎ＝１；ｍ＝１；ｑ＞５
０；ｐ／ｑ＞０．２；ｐ＞１０）を得た。
【実施例１６】 ポリトルメチニルポリリシン トルメチン（０．０１モル）をポリリシン（０．０１モ
ルＮＨ２）を方法Ｖに従ってコンジゲートさせた。特
に、イソブチルクロロカーボネートを第３級アミンのト
リエチルアミンと一緒に用いた。この手順により、所望
化合物（Ｒ１＝ρ−トルオイル；Ｒ２＝Ｎ−ＣＨ３；Ｒ
３＝水素；Ｑ＝ポリリシン；ｎ＝０；ｍ＝１；ｑ＞４
０；ｐ／ｑ＞０．２；ｐ＞８）を得た。
【実施例１７】 ポリクロピラシルーメチルセルロース クロピラック（０．０１モル）をメチルセルロース
（０．０１モル、ＯＨ）に方法ＩＩＩに従ってコンジュ
ゲートさせた。特に、トリエチルアミンを塩基として用
いた。この手順により、所望化合物（Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ
２＝Ｎ−ρ−クロロフェニル；Ｒ３＝水素；Ｒ５＝ＣＨ
３；ｎ＝０；ｍ＝１；Ｑ＝メチルセルロース；ｑ＞１０
０；ｐ／ｑ＞０．２８；ｐ＞８０）を得た。
【実施例１８】 ポリクロメタシニルキトサン クロメタシン（０．０２モル）をキトサンゲル（０．０
１モル、ＮＨ２）に方法Ｉに従ってコンジュゲートさせ
た。この手順により、所望化合物（Ｒ１＝ρ−クロロベ
ンゾイル；Ｒ２＝メチル；Ｒ３＝水素；Ｒ４＝６−メト
キシ；Ｘｎ＝（ＣＨ）４；ｎ＝１；ｍ＝１；Ｑ＝キトサ
ン；ｑ＞５０；ｐ／ｑ＞０．２；ｐ＞１０）を得た。
【実施例１９】 ポリ−Ｎ−〔５−（ρ−クロロベンゾイル）１，４ジメ
チルピロール−２−アセチル〕キトサン Ａ）エチル１，４−ジメチル−３−エトキシカルボニル
ピロール−２−アセテート ５００ｍｌの２５％メチルアミン水溶液に、９３ｇ
（０．４６モル）のジエチルアセトン−ジカルボキシレ
ートを加えた。この混合物に７２ｇ（０．７８２モル）
のクロロアセトンを１０分間で加えた。温度を６０℃以
下に外部冷却により保った。２時間後、混合物を氷−塩
酸中に注いだ。固形物を濾過により集め、水洗し、乾燥
させた。これをヘキサンから再結晶させてエチル１，４
−ジメチル−３−エトキシカルボニルピロール−２−ア
セテートを白色固形物、Ｍ．Ｐ．７１〜７２℃として得
た。 Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ４の計算値（％）： Ｃ、６１．６
４； Ｈ、７．５６； Ｎ、５．５３ 分析値（％）： Ｃ、６１．６４； Ｈ、７．６４；
Ｎ、５．７１ Ｂ）エチル５−（ρ−クロロベンゾイル）−１，４−ジ
メチル−３−エトキシ−カルボニルピロール−２−アセ
テート １５０ｍｌのジクロロエタン中１７．５ｇ（０．１モ
ル）のρ−クロロベンゾイルクロライドと１３．３ｇ
（０．１モル）の塩化アルミニウムを、１００ｍｌのリ
フラックス中の１，２−ジクロロエタン中の２３．５ｇ
（０．１モル）のエチル１，４−ジメチル−３−エトキ
シカルボニルピロール−２−アセテートの溶液に急速に
加えた。溶液を３．５時間リフラックスさせ、氷−塩酸
中に注いだ。有機相を分離し、水性相を１，２−ジクロ
ロエタンで洗浄した。一緒にした有機相を水、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノプロピルアミン、希ＨＣｌおよび塩水で
連続洗浄した。次いで、溶液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥させ、溶媒を真空蒸発させた。残留生成物をシクロ
ヘキサンから結晶させ、メタノールから再結晶させて５
−（ρ−クロロベンゾイル）−１，４ジメチル−エトキ
シカルボニルピロール−２−アセテートを白色固形物、
Ｍ．Ｐ．９１〜９３℃として得た。 Ｃ）５−（ρークロロベンゾイル）−３−カルボキシ−
１，４−ジメチルピロール−２−酢酸 １７０ｇの２５％水酸化ナトリウム中１７，３ｇ（０．
０４３５モル）のエチル５−（ρ−クロロベンゾイル）
−１，４−ジメチル−３−エトキシピロール−２−アセ
テートの懸濁液をリフラックス下に３時間加熱した。懸
濁液を氷中に注ぎ、得られた黄色溶液を氷−塩酸に撹拌
しながら加えた。沈澱した固形物を濾過により集め、風
乾し、１０％の水を含有するアセントから再結晶させて
５−（ρ−クロロベンゾイル）−３−カルボキシ−１，
４−ジメチルピロール−２−酢酸を白色固形物、Ｍ．
Ｐ．２５３〜２５４℃として得た。 Ｄ）エチル−５−（ρ−クロロベンゾイル）−３−カル
ボキシ−１，４−ジメチルピロール−２−アセテート ２０ｍｌの０．５％塩化水素エタノール液中２．０ｇの
５−（ρ−クロロベンゾイル）−３−カルボニル−１，
４−ジメチルピロール−２−酢酸の懸濁液をリフラック
ス下に加熱した。固形物は次第に溶解した。４０分後、
白色結晶固形物が沈澱した。溶液を冷却し、固形生成
物、エチル５−（ρ−クロロベンゾイル）−３−カルボ
キシ−１，４−ジメチルピロール−２−アセテートを濾
過し、乾燥させた。Ｍ．Ｐ．１９７〜１９８℃ Ｅ）エチル−５−（ρ−クロロベンゾイル）−１，４−
ジメチルピロール−２−アセテート エチル５−（ρ−クロロベンゾイル）−３−カルボニル
−１，４−ジメチルピロール−２−アセテートの９．０
ｇ（０．０５５モル）サンプルを２１０〜２３０℃で２
時間窒素化に加熱した。ガスを発生させた。残留物を昇
華器内で１９５℃、０．０５ｍｍ／Ｈｇで分子的に蒸発
させた。昇華物をシクロヘキサンから再結晶させてエチ
ル５−（ρ−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチルピ
ロール−２−アセテートを白色固形物、Ｍ．Ｐ．１０７
〜１０９℃として得た。 Ｆ）５−（ρ−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチル
ピロール−２−酢酸 ２６ｍｌの０．５Ｎ水酸化ナトリウム（０．０１３モ
ル）中の４．０ｇ（０．０１２５モル）のエチル５−
（ρ−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチルピロール
−２−アセテートの懸濁液をリフラックス下に３０分間
加熱した。得られた溶液を希塩酸で酸性化し、沈澱した
固形物を濾過で集め、風乾し、２−プロパノールから再
結晶させて５−（ρ−クロロベンゾイル）−１，４−ジ
メチルピロール−２−酢酸を白色結晶性固形物、Ｍ．
Ｐ．１７８〜１７９℃として得た。 Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮＯ３の計算値（％）： Ｃ６１．７
６； Ｈ４．８３；Ｎ４．８２ 分析値（％）： Ｃ６１．６８； Ｈ４．９６； Ｎ
４．８９ Ｇ）ポリ−Ｎ−〔５−（ρ−クロロベンゾイル）−１，
４−ジメチルピロール−２−アセチル〕キトサン ５−（ρ−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチルピロ
ール−２−酢酸（０．０１モル）をキトサン（０．０１
モル、ＮＨ２）に方法Ｖに従ってコンジュゲートさせ
た。特に、イソブチルクロロカーボネートを第３級アミ
ンのトリエチルアミンと一緒に用いた。この手順によ
り、所望化合物（Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２＝ρ−クロロベン
ゾイル；Ｒ３＝水素；Ｒ４＝ＣＨ３；Ｑ＝キトサン；ｍ
＝１；ｎ＝０；ｑ＞４０；ｐ／ｑ＞０．２；ｐ＞８）得
た。
【実施例２０】 ポリ−Ｎ−〔５−（ρ−クロロベンゾイル）−１−メチ
ルピロール−２−アセチル〕キトサン Ａ）エチル５−（ρ−クロロベンゾイル）−１−メチル
ピロール−２−アセテート １２０ｍｌの二硫化炭素中の２２０．５ｇ（０．１３１
モル）のメチル−Ｎ−メチルピロール−２−アセテート
と２４．５ｇ（０．１４モル）のρ−クロロベンゾイル
クロライドの溶液に、３５．０ｇ（０．２６２モル）の
無水塩化アルミニウムを２０分に亘って温度を２５℃に
保つように断続的に冷却しながら加えた。混合物をさら
に２０分間撹拌した。二硫化炭素溶媒をデカンテーショ
ンし廃棄した。赤色ゴム状残留物をヘキサンで洗浄し、
希塩酸と氷を混合物に加えた。混合物をエーテルで抽出
した。エーテル溶液をジメチルアミノプロピルアミンの
水溶液と共に振盪し、希塩酸次いで塩水で洗浄した。溶
液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、木炭で処理した。木
炭を除いた後、溶媒を真空蒸発させて、部分的に結晶性
の赤色油状物を残留物として残存させた。この物質を３
回５００ｍｌ部の沸とうペンタンで抽出した。一緒にし
たペンテン抽出液を真空蒸発させ、残留物を６０ｍｌの
冷メタノールから結晶化した。得られた固形物を集め、
冷メタノールで洗浄して、約６．３ｇの白色結晶固形
物、エチル−５−（ρ−クロロベンゾイル）−１−メチ
ルピロール−２−アセテート、Ｍ．Ｐ．７４〜７６℃を
得た。メチルシクロヘキサンからの再結晶により、融点
を７８−８０℃に上げた。 Ｂ）５−（ρ−クロロベンゾイル）−１−メチルピロー
ル−２−酢酸およびそのナトリウム塩 ２５ｍｌの０．５Ｎ水酸化ナトリウム中の３．０６ｇ
（０．０１モル）のエチル−５−（ρ−クロロベンゾイ
ル）−１−メチルピロール−２−アセテートの懸濁液を
３０分間リフラックスさせた。この溶液の約２／３を冷
却し、エーテルで洗浄し、次いで、希塩酸で酸性とし
た。得られた固形沈澱を濾過により集め、乾燥させ、エ
タノール−水から再結晶させて生成物、５−（ρ−クロ
ロフラネ−ニッケルを得た。この溶液を室温および大気
圧で水素中で１／２時間振盪させた。次いで、溶液を濾
過し、濾液を減圧下に蒸発させた。軽石油エーテルから
の結晶化により、４−メトキシ−２−メチルインドール
を得た。 Ｂ）２−メチル−４−メトキシ−３−インドリル酢酸 ４−メトキシ−２−メチルインドールを５，７−ジメチ
ルインドールの代りに実施例９Ａ〜９Ｃで述べたように
して用いた場合、２−メチル−４−メトキシ−３−イン
ドリル酢酸が得られた。 Ｃ）１−ρ−クロロベンゾイル−２−メチル−４−メト
キン−３−インドリル酢酸 １２（Ｉ）（Ｂ）からの生成物を６−メトキシ−３−イ
ンドリル酢酸の代りに実施例８Ａ〜８Ｄで述べたように
して用いた場合、１−ρ−クロロベンゾイル−２−メチ
ル−４−メトキシ−３−インドリル酢酸が得られた。 （ＩＩ）ポリ−ε−〔（１−ρ−クロロベンゾイル−２
−メチル−４−メトキシ −３−インドリル）アセチ
ル〕ポリリシン １−ρ−クロロベンゾイル−２−メチル−４−メトキシ
−３−インドリル酢酸（０．０１モル）をポリリシン
（０．０１モル、ＮＨ２）に方法ＩＩに従ってコンジュ
ゲートさせた。この手順により、所望化合物（Ｒ１＝Ｃ
Ｈ３；Ｒ２＝Ｎ−ρ−クロロベンゾイル；Ｒ３＝水素；
Ｒ４＝４−メトキシ；Ｑ＝ポリリシン；ｎ＝１；ｍ＝
１；ｑ＞５０；ｐ／ｑ＞０．２；ｐ＞１０）を得た。
【実施例１３】 ポリ−Ｎ−〔（１−ρ−クロロベンゾイル−７−メトキ
シ−５−メチル−３−インドリル）アセチル〕キトサン Ｉ）１−ρ−クロロベンゾイル−７−メトキシ−７−メ
トキシ−５−メチル−３−インドリル酢酸 Ａ）７−メトキシ−５−メチルインドール ０．１モルの４−メチル−ｏ−アニシジンを０．１モル
のモノクロロアセトアルデヒドに加え、混合物を２時間
リフレックスさせた。生成水を留出させたところ、残留
物はホベンゾイル）−１−メチルピロール−２−酢酸；
Ｍ．Ｐ．１８９〜１９１℃であった。エタノール−水か
ら再結晶させたときは、融点は１８８〜１９０℃であっ
た。残りの１／３の溶液を氷浴で冷却し、そこで、上記
の酸の黄色ナトリウム塩が沈澱し、濾過により集めた。 Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮＯ２の計算値（％）： Ｃ６０．５
４； Ｈ４．３６；Ｎ５．０５ 分折値（％）： Ｃ６０．５４； Ｈ４．３７； Ｎ
５．１４ Ｃ）ポリ−Ｎ−〔５−（ρ−クロロベンゾイル）−１−
メチルピロール−２−アセチル〕キトサン ５−（ρ−クロロベンゾイル）−１−メチルピロール−
２−酢酸（０．０１モル）をキトサン（０．０１モル、
ＮＨ２）に方法Ｖに従ってコンジュゲートさせた。特
に、（Ａ）を（Ｂ）ターシヤリーアミンと一緒に用い
た。この手順により、所望化合物（Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２
＝ρ−クロロベンゾイル；Ｒ３＝水素；ｎ＝０；ｍ＝
１；Ｑ＝キトサン；ｑ＞４０；ｐ／ｑ＞０．２；ｐ＞
８）を得た。
【実施例２１】 ポリ−ε−〔５−（ρ−トルオイル）−１−メチルピロ
ール−２−アセチル〕ポリリシン Ａ）５−（ρ−トリオイル）−１−メチルピロール−２
−アセトニトリル ８０ｍｌのジクロロエタン中の２６．６ｇ（０．２モ
ル）の塩化アルミニウムの冷却懸濁液に、３０．８ｇ
（０．２モル）のρ−トルオイルクロライドを滴下して
加えた。得られた溶液を氷浴で外から冷却した８０ｍｌ
のジクロロエタン中の１−メチルピロール−２−アセト
ニトリルの溶液に適下により加えた。添加後、得られた
溶液を室温で２０分間撹拌し次いで３分間リフラックス
させた。溶液を希塩酸で酸性化した氷中に注ぎ込んだ。
有機画分と水性画分を分離させた。水性画分をクロロホ
ルムで１度抽出した。有機画分を一緒にし、Ｎ，Ｎ′−
ジメチル−１，３−プロパンジアミン、希塩酸、飽和重
炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連
続洗浄した。有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せた。次に、溶媒を蒸発除去した。残留物をメタノール
ですりつぶし（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）すると、固形
物は５−（ρ−トルオイル）−１−メチルピロール−２
−アセトニトリルを晶出し、これを濾過で分離し、ベン
ゼンからの再結晶により精製した。さらなる生成物を一
緒にし真空濃縮した母液から単離し、得られた油状残留
物を中性アルミナ上でヘキサン、ベンゼンおよびエーテ
ルを連続溶媒として用いてカラムクロマトグラフィー処
理した。生成物を第１の少量の主要化合物含有画分（ベ
ンゼン中１０％エーテル）を真空濃縮することによって
単離した。固形物を集め、メタノールから次いで、ベン
ゼン−ヘキサンから再結晶させた。Ｍ．Ｐ．１０２〜１
０５℃。 Ｂ）５−（ρ−トルオイル）−１−メチルピロール−２
−酢酸 ３．６７ｇ（０．０１５モル）の５−（ρ−トルオイ
ル）−１−メチル−ピロール−２−アセトニトリル、２
４ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム、および５０ｍｌの９５
％エタノールの溶液を２４時間撹拌しリフラックスさせ
た。得られた溶液を希塩酸で酸性にした氷中に注いだ。
白色固形物が沈澱し、これをエーテル中に抽出した。エ
ーテル相を塩化ナトリウムの飽相溶液で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、白色
固形物、５−ρ−トルオイル）−１−メチルピロール−
２−酢酸を得、これをイソプロパノールから２回再結晶
した。Ｍ．Ｐ．１５５〜１５７℃。 Ｃ）ポリ−ε−〔５−（ρ−トルオイル）−１−メチル
−アセチル〕ポリリシン ５−（ρ−トルオイル）−１−メチル−酢酸（０．０１
モル）をポリリシン（０．０１モル、ＮＨ２）に方法Ｉ
Ｉに従ってコンジュゲートさせた。この手順により、所
望化合物（Ｒ１＝メチル；Ｒ２＝ρ−トルオイル；Ｒ３
＝水素；ｎ＝０；ｍ＝１；Ｑ＝ポリリシン；ｑ＞５０；
ρ／ｑ＞０．２；ρ＞１０）を得た。
【実施例２２】 ポリ−Ｎ〔５−（ρ−アニソイル）−１−メチルピロー
ル−２−アセチル〕キトサン Ａ）メチル５−（ρ−アニソイル）−１−メチルピロ一
ル−２−アセテート ２００ｍｌの塩化メチレン中の１７．０ｇ（０．１モ
ル）のρ−アニソイルクロライドと１３．３ｇ（０．１
モル）の塩化アルミニウムの溶液を、氷浴温度の１００
ｍｌの塩化メチレン中メチル１−メチルピロール−２−
アセテートの溶液に５分間で加えた。混合物を２５分間
撹拌し、希塩酸で酸性にした氷中に注いだ。有機層を分
離し、水性層を塩化メチレンで洗浄した。合せた有機溶
液をジメチルアミノプロピルアミン溶液、希塩酸および
塩水で連続洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させた。溶媒を真空蒸発させて暗色油状残留物を得、
これを４０ｍｌの冷メタノールで結晶化し、メタノール
から再結晶させて白色結晶性のメナル５−（ρ−アニソ
イル）−メチルピロール−２−アセテート、Ｍ．Ｐ．１
０４〜１０５℃を得た。 Ｂ）５−（ρ−アニソイル）−メチルピロール−２−酢
酸 １２ｍｌ（０．０１２モル）の１Ｎ水酸化ナトリウム溶
液と５ｍｌの９５％エタノール中の３．００ｇ（０．０
１０５モル）のメチル５−（ρ−アニソイル）−１−メ
チルピロール−２−アセテートの溶液を３０分間リフラ
ックスさせた。溶液を水で希釈し、エタノールを真空蒸
発させた。溶液を濾過し、濾液を希塩酸で酸性化した。
沈澱した固形物を集め、乾燥させ、メタノール−水から
再結晶させて約２．４ｇ（８７％収率）の白色５−（ρ
−アニソイル）−１−メチルピロール−酢酸、Ｍ．Ｐ．
１７０〜１７１℃を得た。 Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ４の計算値（％）： Ｃ６５．９２；
Ｈ５．５３；Ｎ５．１３ 分析値（％）： Ｃ６６．０１； Ｈ５．６２； Ｎ
５．１２ Ｃ）ポリ−Ｎ−〔５−（ρ−アニソイル）−１−メチル
ピロール−２−アセチル〕キトサン ５−（ρ−アニソイル）−１−メチルピロール酢酸
（０．０１モル）をキトサン（０．０１モル、ＮＨ２）
に方法Ｖに従ってコンジュゲートさせた。特に、ジエチ
ルクロロカーボネートをトリエチルアミンと一緒に使用
した。この手順により、所望化合物（Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ
２＝ρ−アニソイル；Ｒ３＝水素；Ｑ＝キトサン；ｎ＝
０；ｍ＝１；ｑ＞４０；ｐ／ｑ＞０．２；ｐ＞８を得
た。
【実施例２３】 ポリ〔５−（ρ−アニソイル）−１−メチルピロール−
２−アセチル〕ポリビニルアルコール Ａ）５−（ρ−アミノベンソイル）−１−メチルピロー
ル−２−アセトニトリル １００ｍｌの１，２−ジクロロエタン中の４６．４ｇ
（０．２５モル）のρ−ニトロベンゾイルクロライドを
１００ｍｌの１，２−ジクロロエタン中の３２．２ｇ
（０．２５モル）の塩化アルミニウムの懸濁液に分割し
て加えた。この混合物を１００ｍｌの１，２−ジクロロ
エタン中の３０．０ｇ（０．２５モル）の冷却溶液に滴
下して加えた。添加を経えた後、混合物を２０分間室温
で撹拌し、次いで、４回リフラックスさせた。これを３
Ｎ塩酸で酸性とした氷中に注いだ。有機相を分離し、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、３Ｎ塩
酸および飽和塩化ナトリウム溶液で連続洗浄した。次い
で、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空蒸発させ
た。得られた半固形残留物を冷メタノールで処理し、そ
れより、生成物の５−（ρ−ニトロベンゾイル）−１−
メチルピロール−２−アセトニトリルが結晶化した。こ
れを濾過により取出し、アセトンからの再結晶より精製
した。Ｍ．Ｐ．１６７〜１６９℃。 Ｂ）５−（ρ−アミノベンゾイル）−１−メチルピロー
ル−２−アセトニトリル １ｇのパラジウム／炭素触媒を含有する４５０ｍｌの酢
酸エチル中の７ｇ（０．０２６モル）の５−（ρ−ニト
ロベンゾイル）−１−メチルピロール−２−アセトニト
リルの溶液を、パールシェーカー内で、４４ｐｓｉ
（３．１ｋｇ／ｃｍ２）の水素下に、理論量の水素が消
費されるまで水素添加した。触媒を濾別し、溶媒を真空
蒸発させた。約６．０ｇ（９７％収率）の黄色固形物、
５−（ρ−アミノベンゾイル）−１−メチルピロール−
２−アセトニトリルが残った。Ｍ．Ｐ．１３７〜１４２
℃。 Ｃ）５−（ρ−アミノベンゾイル）−１−メチルピロー
ル−２−酢酸 ６．０ｇ（０．０２５モル）の５−（ρ−アミノベンゾ
イル）−１−メチルピロール−２−アセトニトリル、２
５ｍｌの９５％エタノールおよび２５ｍｌの１Ｎ水酸化
ナトリウムの懸濁液を一夜リフラックスさせた。エタノ
ールを真空蒸発させ、残存懸濁液を希塩酸でｐＨ５に酸
性化した氷中に注いだ。得られた固形物を重炭酸ナトリ
ウム溶液とクロロホルムで分割した。不溶性物質を２相
混合物から濾過した。重炭酸ナトリウム層を分離し、希
塩酸でゆっくり酸性化した。固形物が種々のｐＨで沈澱
し、これを濾過により分離した。所望生成物、５−（ρ
−アミノベンゾイル）−１−メチル−ピロール−２−酢
酸がｐＨ３で沈澱した。Ｍ．Ｐ．１７３〜１７５℃。 Ｄ）ポリ−〔５−（ρ−アミノベンゾイル−１−メチル
ピロール−２−アセチル〕ポリビニールアルコール ５−（ρ−アミノベンゾイル−１−メチルピロール−２
−酢酸（０．０１モル）をポリビニルアルコール（０．
０１モル、ＯＨ）に方法ＩＩＩに従ってコンジュゲート
させた。特に、トリイソプロピルアミンを塩基として用
いた。この手順により、所望化合物（Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ
２＝ρ−アミノベンゾイル；Ｒ３＝水素；Ｑ＝ポリビニ
ルアルコール；ｎ＝０；ｍ＝１；ｑ＞１００；ｐ／ｑ＞
０．２；ｐ＞２０）を得た。
【実施例２４】 ポリ−ε−〔５−（ρ−クロロベンゾイル）−α−メチ
ル−１−メチルピロール−２−アセチル〕ポリリシン Ａ）エチル−５−（ρ−クロロベンゾイル）−α−メチ
ル−１−メチルピロール−２−アセテート ５０ｍｌのエーテル中の６．６８ｇ（０．０２１９モ
ル）のエチル５−（ρ−クロロベンゾイル）−１−メチ
ルピロール−２−アセテートの溶液を、約１５０ｍｌの
−３３℃の液体アンモニア中の０．９４ｇ（０．０２４
モル）のソダミドの溶液に加えた。混合物を１５分間リ
フラックスさせ、３．１０ｇ（０．０２１９モル）の沃
化メチルを加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで、ア
ンモニアを煮沸除去させた。エーテルとすべてのアニオ
ンを中和するのに十分な量の塩化アンモニウムとを加え
た。混合物を希塩酸中に注ぎ、エーテル溶液を分離し、
重硫酸ナトリウム溶液、重炭酸ナトリウム溶液および塩
水で洗浄した。これを無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、蒸発させて約６．８ｇの油状残留物を得た。この残
留物を放置時に結晶化した。固形物をシクロヘキサンと
メタノールから連続的に再結晶させて白色の結晶性固形
物、エチル５−（ρ−クロロベンゾイル）−α−メチル
−１−メチルピロール−２−アセテート、Ｍ．Ｐ．６７
〜６８℃を得た。 Ｂ）５−（ρ−クロロベンゾイル）−α−メチル−１−
メチルピロール−２−酢酸 ４．０５ｇ（０．０１２６モル）のメチル−５−（ρ−
クロロベンゾイル）−α−メチル−１−メチルピロール
−２−アセテート、１５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶
液および２ｍｌのエタノールの溶液を３０分間リフラッ
クスさせた。溶液を冷却し、小で希釈し、濾過した。濾
液を希塩酸で酸性とした。沈澱した固形物を集め、メタ
ノール−水から再結晶させて白色結晶性固形物、５−
（ρ−クロロベンゾイル）−α−メチル−１−メチルピ
ロール−２−酢酸、Ｍ．Ｐ．１３５〜１３６℃を得た。 Ｃ２８Ｈ１４ＣｌＮＯ３の計算値（％）：Ｃ６．７６；
Ｈ４．８３；Ｎ４．８２ 分析値（％）：Ｃ６１．６８； Ｈ４．８６； Ｎ４．
８９ Ｃ）ポリ−８−〔５−（ρ−クロロベンゾイル）−α−
メチル−１−メチルピロール−２−アセチル〕ポリリシ
ン ５−（ρ−クロロベンゾイル−α−メチル−１−メチル
ピロール−２−酢酸（０．０１モル）をポリリシン
（０．０１モル、ＮＨ２）に方法ＩＶに従ってコンジュ
ゲートさせた。特に、チオニルクロライドを用いて５−
（ρ−クロロベンゾイル）−α−メチル−１−メチルピ
ロール−２−酢酸の酸クロリドを調製した。ピリジンは
塩基であった。この手順により、所望化合物（Ｒ１＝Ｃ
Ｈ３；Ｒ２＝ρ−クロロベンゾイル；Ｒ３＝ＣＨ３；ｍ
＝１；Ｑ＝ポリリシン；ｎ＝０；ｑ＞５０；ｐ／ｑ＞
０．２；ｐ＞１０）を得た。
【実施例２５】 ポリ〔５−（ρ−クロロベンゾイル）−１−メチルピロ
ール−２−アセチル〕ポリビニルアルコール Ａ）５−（ｍ−クロロベンゾイル）−１−メチルピロー
ル−２−アセトニトリル ６０ｍｌの１，２−ジクロロベンゾイルクロライド中の
１６．６ｇ（０．１２モル）の塩化アルミニウムの冷却
懸濁液に、２３ｇ（０．１２モル）のｍ−クロロベンゾ
イルクロライドを滴下により加えた。得られた懸濁液を
６０ｍｌの１，２−ジクロロエタン中１５ｇ（０．１２
モル）の１−メチルピロール−２−アセトニトリルの冷
却溶液に滴下しながら加えた。反応混合物を約２０分間
室温で撹拌し、次いで、加熱し３分間リフラックスさせ
た。反応は混合物を３Ｎ塩酸で酸性化した氷中に注ぎ込
むことによって終らせた。得られた２つの画分を分離し
た。水性画分をクロロホルムで洗浄した。次いで、有機
画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発
させ、得られた残留物を冷メタノールで処理して所望生
成物の沈澱を得、これを濾別して保存した。メタノール
濾液を真空濃縮し、残存油状残留物を中性アルミナを充
填したカラム上でヘキサン、ベンゼンおよびエーテルを
連続溶媒として用いてクロマトグラフィー処理した。約
２．５ｇの所望生成物を第１の少量化合物含有（エーテ
ル）画分の蒸発により単離した。固形物を一緒にし、メ
タノールから再結晶させて約３．６ｇの５−（ｍ−クロ
ロベンゾイル）−１−メチルピロール−２−アセトニト
リル、Ｍ．Ｐ．１２２〜１２７℃を得た。 Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＮ３Ｏの計算値（％）： Ｎ１０．８
３ 分析値（％）： Ｎ１０．５２ Ｂ）５−（ｍ−クロロベンゾイル）−１−メチルピロー
ル−２−酢酸 ２．８ｇ（０．０１モル）の５−（ｍ−クロロベンゾイ
ル）−１−メチルピロール−２−アセトニトリル、２２
ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液および５ｍｌのエタノ
ールの混合物をリフラックス下に１５時間撹拌した。エ
タノールの幾分かを蒸発させた。残りの溶液を希塩酸で
酸性化した氷中に注いだ。白色固形物、５−（ｍ−クロ
ロベンゾイル）−１−メチルピロール−２−酢酸が沈澱
し、これをエタノール−水から２回再結晶させた。Ｍ．
Ｐ．１６５℃。 Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏの計算値（％）： Ｃ６０．５
４； Ｈ４．３６； Ｎ５．０５ 分析値（％）： Ｃ６０．６１； Ｈ４．４０； Ｎ
４．８７ Ｃ）ポリ〔５−（ρ−クロロベンゾイル）−１−メチル
ピロール−２アセチル〕ポリビニルアルコール ５−（ρ−クロロベンゾイル）−１−メチルピロール−
２−酢酸（０．０１モル）をポリドニルアルコール
（０．０１モル、ＯＨ）に方法ＩＶに従ってコンジュゲ
ートさせた。特に、ヘキサリルクロライドを用いて５−
（ρ−クロロベンゾイル）−１−メチルピロール−２−
酢酸の酸クロリドを調製した。トリエチルアミンが塩基
であった。この手順により、所望化合物（Ｒ１＝１−Ｃ
Ｈ３；Ｒ２＝５−ｐ−クロロベンゾイル；Ｒ３＝水素；
Ｒ５＝水素；ｍ＝１；Ｑ＝ポリビニルアルコール；ｎ＝
０；ｑ＞５０；ｐ／ｑ＞０．２；ｐ＞１０）を得た。
【実施例２６】 ポリ〔５−（ρ−クロロベンゾイル）−１−メチルピロ
ール−２−プロピニル〕ポリビニルアルコール Ａ）エチル２−（１−メチル−２−ピロリイル）−プロ
ピオネート ３５０ｍｌの９５％エタノール中の６２．４ｇ（０．３
５モル）のエチル２−（１−メチル−２−ピロリイル）
−アクリレートの溶液をパールシエーカー内で３ｇの酸
化パラジウムを触媒として用いて水素化した。水素化は
３２ｐｓｉ（２．２５ｋｇ／ｃｍ２）の水素下で一夜続
けた。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留黄色
油状物をエーテルに溶解し、３Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナト
リウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続洗浄し
た。エーテル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。エーテル溶媒を蒸発させて約４２ｇの透明油状物、
エチル−２−（１−メチル−２−ピロリイル）−プロピ
ネートを得た。 Ｂ）エチル５−（ρ−クロロベンゾイル）−１−メチル
ピロール−２−プロピオネート １００ｍｌの塩化メチレン中２６．６ｇ（０．２モル）
の塩化アルミニウムの懸濁液に、３４．８ｇ（０．２モ
ル）のρ−クロロベンゾイルクロライドを加えた。得ら
れた溶液を１００ｍｌの塩化メチレン中の３６．８ｇ
（０．２モル）のエチル２−（１−メチル−２−ピロリ
イル）−プロピネートの溶液に、氷浴で外部から冷却し
ながら、滴下により加えた。添加終了後、反応を１０分
間撹拌し、希塩酸で酸性化した氷中に注ぎ込んだ。２つ
の画分を分離した。有機画分をＮ，Ｎ−ジメチル−１，
３−プロパンジアミン、３Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し
た。次いで、有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、溶媒を真空蒸発させた。固形物を得られた油状残留
物中で結晶化し、これをメタノールからの再結晶により
単離し精製してエチル−５−（ρ−クロロベンゾイル）
−１−メチルピロール−２−プロピネート、Ｍ．Ｐ．７
１．５〜７３℃を得た。 Ｃ）５−（ρ−クロロベンゾイル）−１−メチルピロー
ル−２−プロピオン酸 １５ｍｌのエタノールおよび３０ｍｌの１Ｎ水酸化ナト
リウム中の８．０ｇ（０．０２５モル）のエチル５−
（ρ−クロロベンゾイル）−１−メチルピロール−２−
プロピオネートの懸濁液を１時間リフラックスさせた。
次に、エタノールを蒸発させ、残存溶液を希塩酸中に注
いだ。得られた白色沈澱を濾別し、イソプロピルアルコ
ールからの再結晶により精製して５−（ρ−クロロベン
ゾイル）−１−メチルピロール−２−プロピオン酸、
Ｍ．Ｐ．１８８／１９１℃を得た。 Ｄ）ポリ〔５−（ρ−クロロベンゾイル）−１−メチル
ピロール−２−プロピニル〕ポリビニルアルコール ５−（ρ−クロロベンゾイル）−１−メチルピロール−
２−プロピオン酸 （０．０１モル）をポリビニルアルコール（０．０１モ
ル、ＯＨ）に方法ＩＩに従ってコンジュゲートさせた。
特に、トリエチルアミンを塩基として用いた。この手順
により、所望生成物（Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２＝ρ−クロロ
ベンゾイル；Ｒ３＝水素；Ｒ５＝水素；ｍ＝２；ｎ＝
０；Ｑ＝ポリビニルアルコール；ｑ＞１００；ｐ／ｑ＞
０．２；ｐ＞２０）を得た。
【実施例２７】 ポリ−ε−〔５−（ρ−クロロベンゾイル）−４−メチ
ルピロール−３−アセチル〕ポリリシン Ａ）エチル５−（ρ−クロロベンゾイル）−２，４−ジ
メチルピロール−３−アセテート １００ｍｌの二硫化炭素中の２９ｇ（０．１７モル）の
ρ−クロロベンゾイルクロライドと２８．０ｇ（０．１
５モル）のエチル２，４−ジメチル−ピロール−３−ア
セテートの溶液に、４１．２３ｇ（０．３１モル）の無
水塩化アルミニウムを加えた。反応混合物を氷浴により
外から冷却した。混合物を１５分間撹拌し、その後、溶
媒をデカンテーションし、残りの固形物を３Ｎ塩酸で酸
性化した氷で処理した。酸混合物をエーテルで３回抽出
した。一緒にしたエーテル抽出液をＮ，Ｎ−ジメチル−
１，３−プロパンジアミン、３Ｎ塩酸および飽和塩化ナ
トリウム溶液で連続洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、溶媒を真空蒸発させた。残存固形物を
メタノールから再結晶させてエチル５−（ρ−クロロベ
ンゾイル）−２，４−ジメチルピロール−３−アセテー
ト、Ｍ．Ｐ．１２６〜１２９℃を得た。 Ｂ）エチル５−（ρ−クロロベンゾイル）−１−メチル
−２−トリクロロ−メチルピロール−３−アセテート７
５ｍｌのエーテル中９．６ｇ（０．０３モル）のエチル
５−（ρ−クロロベンゾイル）−２，４−ジメチルピロ
ール−３−アセテートの懸濁液に、７．８ｍｌのスルフ
ァリルクロライドを氷浴で外から冷却しながら滴下によ
り加えた。得られた懸濁液を室温で１５時間撹拌した。
得られた白色固形物、エチル−５−（ρ−クロロベンゾ
イル）−４−メチル−２−トリクロロメチルピロール−
３−アセテートを濾過し、メチルクロロヘキサンから２
回再結晶させて精製した。Ｍ．Ｐ．１３３〜１３７℃。 Ｃ）５−（ρ−クロロベンゾイル）−４−メチル−２−
カルボキシピロール−３−酢酸 １０ｍｌのジオキサンと３ｍｌの水中の１．０ｇ（０．
００２６モル）のメチル５−（ρ−クロロベンゾイル）
−４−メチル−２−トリクロロメチルピロール−３−ア
セテートの溶液を３時間リフラックスさせた。得られた
溶液を冷却し、クロロホルムで抽出した。有機画分を重
炭酸ナトリウムの飽和溶液で抽出した。水性相を希塩酸
で酸性とし、得られた５−（ρ−クロロベンゾイル）−
４−メチル−２−カルボキシピロール−３−酢酸の沈澱
を濾過し、乾燥させた。Ｍ．Ｐ．２４０℃。 Ｄ）５−（ρ−クロロベンゾイル）−４−メチルピロー
ル−３−酢酸 ２５ｍｌのキノリン中の１．４ｇ（０．００４モル）の
５−（ρ−クロロベンゾイル）−４−メチル−２−カル
ボキシピロール−３−酢酸の溶液を窒素下に１６０℃で
一夜加熱した。反応溶液を塩酸で酸性化した氷中に注い
だ。混合物をクロロホルムで抽出し、有機相を重炭酸ナ
トリウムの飽和溶液で抽出した。塩基溶液を希塩酸で酸
性化し、得られた固形物、５−（ρ−クロロベンゾイ
ル）−４−メチルピロール−３−酢酸を濾過し、イソプ
ロピルアルコールからの再結晶により精製した。Ｍ．
Ｐ．１４５〜１４７℃ Ｅ）ポリ−ε−〔５−（ρ−クロロベンゾイル）−４−
メチルピロール−３−アセチル〕ポリリシン ５−（ρ−クロロベンゾイル）−４−メチルピロール−
３−酢酸（０．０１モル）をポリリシン（０．０１モ
ル、ＮＨ２）に方法ＩＶに従ってコンジュゲートさせ
た。特に、オキサリルクロライドを用いて５−（ρ−ク
ロロベンゾイル）−４−メチル−ピロール−３−酢酸の
酸クロリドを調製した。この手順により、所望化合物
（Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２＝ρ−クロロベンゾイル；Ｒ３＝
水素；Ｒ５＝水素；Ｑ＝ポリリシン；ｎ＝０；ｍ＝１；
ｑ＞５０；ｐ／ｑ＞０．２；ｐ＞２０）を得た。
【実施例２８】 ポリ−ε−〔５−イソプロピルベンゾイル−１−メチル
ピロール−２−アセチル〕ポリリシン Ａ）５−（ρ−イソプロピルベンゾイル）−１−メチル
ピロール−２−アセトニトリル ６０ｍｌの１，２−ジクロロエタン中の１７．５ｇ
（０．１３１モル）の塩化アルミニウムの懸濁液に、２
４ｇ（０．１３１モル）のρ−イソプロピルベンゾイル
クロライドを加えた。得られた混合物を、１００ｍｌの
１，２−ジクロロエタン中の１５．７ｇ（０．１３１モ
ル）の１−メチルピロール−２−アセトニトリルの冷却
溶液にゆっくりと滴下しながら加えた。添加終了後、混
合物を室温で２０分間撹拌し、３分間リフラックス下に
加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、氷−希塩酸中
に注ぎ込んだ。有機相を分離し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−
１，３−プロパンジアミン、希塩酸および塩化ナトリウ
ムの飽和溶液で連続洗浄し；硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、溶媒を蒸発させた。生成物、５−（ρ−イソプロピ
ルベンゾイル）−１−メチルピロール−２−アセトニト
リルを残留油状物からカラムクロマトグラフィにより単
離した。カラムは酸洗浄アルミナで充填し、ベンゼン、
エーテルおよび酢酸エチルで溶出させた。生成物は約２
５０ｍで紫外線を吸収する第１の化合物含有画分におい
ても見い出された。これをエーテル：ペンタン中で２回
再結晶させることによって精製した（９ｇ：２０％収
率）。Ｍ．Ｐ．５９〜６４℃。 Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏの計算値（％） ：Ｎ １０．５３ 分析値（％） ：Ｎ １０．７１ Ｂ）５−（ρ−イソピロピルベンゾイル）−１−メチル
ピロール−２−酢酸 ６．５ｇ（０．０２４モル）の５−（ρ−イソプロピル
ベンゾイル）−１−メチルピロール−２−アセトニトリ
ル、５２ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムおよび５０ｍｌの
９５％エタノールの溶液をリフラックス下に一夜加熱し
た。エタノールをその後蒸発させ、残りの黄色溶液を氷
−希塩酸中に注ぎ込んだ。沈澱が生じ、これを濾過によ
り分離し、エーテル：ヘキサン中で再結晶させた。固形
物をその後重炭酸ナトリウム溶液とエーテル間で分割し
た。重炭酸ナトリウム相を分離し、希塩酸で酸性化し
た。白色沈澱物、５−（ρ−イソプロピルベンゾイル）
−１−メチルピロール−２−酢酸を濾過し、真空乾燥さ
せた（４．０ｇ、５８％収率）。Ｍ．Ｐ．９８〜１０１
℃。 Ｃ）ポリ−ε−〔５−イソプロピルベンゾイル−１−メ
チルピロール−２−アセチル〕ポリリシン ５−（ρ−イソプロピルベンゾイル）−１−メチルピロ
ール−２−酢酸（０．０１モル）をポリリシン（０．０
１モル、ＮＨ２）に方法Ｖに従ってコンジュゲートさせ
た。特に、イソブチルクロロカーボネートを第３級アミ
ンのトリエチルアミンと一緒に用いた。この手順によ
り、所望化合物（Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２＝イソプロピルベ
ンゾイル；Ｒ３＝水素；Ｒ５＝水素；Ｑ＝ポリリシン；
ｍ＝１；ｎ＝０；ｑ＞５０；ｐ／ｑ＞０．２；ｐ＞１
０）を得た。
【実施例２９】 ポリ〔１，４−ジメチル−５−（ρ−トルオイル）−ピ
ロール−２−アセチル〕 ポリビニルアルコール Ａ）エチル−１，４−ジメチル−３−エトキシカルボニ
ル−５−（ρ−トルオイル）−ピロール−２−アセテー
ト２５０ｍｌの１，２−ジクロロエタン中３０．８ｇの
ρ−トルオイルクロライドと２６．６ｇ（０．２モル）
の塩化アルミニウムの溶液を、２５０ｍｌの１，２−ジ
クロロエタン中の５０．６ｇ（０．２モル）のエチル３
−エトキシカルボニル−１．４−ジメチルプロピル−２
−アセテートのリフラックス溶液に３０分間で加えた。
混合物をリフラックス下に９０分間加熱し、氷−希塩酸
中に注ぎ込んだ。有機溶液を分離し、塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空蒸発させ、残
留物をメタノールから再結晶させてエチル−１，４−ジ
メチル−３−エトキシカルボニル−５−（ρ−トルオイ
ル）−ピロール−２−アセテートを白色固形物、Ｍ．
Ｐ．１０８〜１１１℃として得た。 Ｂ）３−カルボキシ−１，４−ジメチル−５−（ρ−ト
ルオイル）−ピロール−２−酢酸 ５００ｇの２５％水酸化ナトリウム中の５４ｇ（０．１
４５モル）のエチル１，４−ジメチル−３−エトキシカ
ルボニル−５−（ρ−トルオイル）−ピロール−２−ア
セテートの懸濁液をリフラックスよりすぐ下で３時間加
熱した。黄色懸濁液をその後氷−塩酸中に注ぎ込み、沈
澱した固形物を集め、風乾し、アセトン−水から再結晶
させて３−カルボキシ−１，４−ジメチル−５−（ρ−
トルオイル）−ピロール−２−酢酸を白色固形物、Ｍ．
Ｐ．２２９〜２３０℃として得た。 Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ５の計算値（％）：Ｃ６４．７５；
Ｈ５．４３； Ｎ４．４４ 分析値（％）：Ｃ６４．８６； Ｈ５．５３； Ｎ４．
４７ Ｃ）エチル３−カルボキシ−１，４−ジメチル−５−
（ρ−トルオイル）−ピロール−２−アセテート １．８ｇの乾燥塩化水素を含有する３７０ｍｌのエタノ
ール中３７ｇ（０．１１８モル）の３−カルボキシ−
１，４−ジメチル−５−（ρ−トルオイル）−ピロール
−２−酢酸の溶液をリフラックス下４５分間加熱した。
溶液を冷却し、沈澱した固形物、エチル−３−カルボキ
シ−１，４−ジメチル−５−（ρ−トルオイル）−ピロ
ール−２−アセテートを集めた。Ｍ．Ｐ．２００〜２０
２℃。 Ｄ）エチル１，４−ジメチル−５−（ρ−トルオイル）
−ピロール−２−アセテテート 添加した亜クロム酸銅０．１ｇを含む２００ｍｌのキノ
リン中の３３０ｇ（０．０９６モル）のエチル３−カル
ボキシ−１，４−ジメチル−５−（ρ−トルオイル）−
ピロール−２−アセテートの溶液を、窒素下に、２００
℃で６時間次いで２２０℃で３０分間加熱した。キノリ
ンを真空留出させた。残留物をエーテルに溶解し；希塩
酸、希水酸化ナトリウムおよび塩水で連続洗浄し；硫酸
マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空蒸発させて結晶化
する褐色油状残留物を得、これは結晶化した。これをメ
タノールから再結晶させ、１５０℃で昇華させ、ヘキサ
ンから再結晶させてエチル１，４−ジメチル−５−（ρ
−トルオイル）−ピロール−２−アセテートを白色固形
物、Ｍ．Ｐ．９０〜９３℃として得た。 Ｅ）１，４−ジメチル−５−（ρ−トルオイル）−ピロ
ール−２−酢酸 ２９ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中の８．５ｇ
（０．０２８４モル）のエチル１，４−ジメチル−５−
（ρ−トルオイル）−ピロール−２−アセテートの懸濁
液をリフラックス下に２０分加熱した。黄色溶液を水で
希釈し、希塩酸に加えた。沈澱した固形物を集め、真空
乾燥させ、２−プロパノールから再結晶させて１，４−
ジメチル−５−（ρ−トルオイル）−ピロール−２−酢
酸を白色固形物、Ｍ．Ｐ．１６０〜１６１℃として得
た。 Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ３の計算値（％）：Ｃ７０．８３；
Ｈ６．３２； Ｎ５．１６ 分析値（％）：Ｃ７０．９０； Ｈ６．３９； Ｎ５．
２５ Ｆ）ポリ〔１，４−ジメチル−５−（ρ−トルオイル）
−ピロール−２−アセチル〕ポリビニルアルコール １，４−ジメチル−５−（ρ−トルオイル）−ピロール
−２−酢酸（０．０１モル）をポリビニルアルコール
（０．０１モル）に方法Ｖに従ってコンジュゲートさせ
た。特に、オキサリルクロライドを用いて１，４−ジメ
チル−５−（ρ−トルオイル）−ピロール−２−酢酸の
酸クロリドを調製した。この手順により、所望化合物
（Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２＝ρ−トルオイル；Ｒ３＝水素；
Ｒ５＝ＣＨ２；Ｑ＝ポリビニルアルコール；ｍ＝１；ｎ
＝０；ｑ＞５０；ｐ／ｑ＞０．２；ｐ＞１０）を得た。
【実施例３０】 ポリ〔５−（ρ−クロロベンゾイル）−４−エチル−１
−メチル−ピロール−２−アセチル〕メチルセルロース Ａ）１−クロロ−２−ブタノン メチルエチルケトンの塩素化をＢｒｕｙｌａｎｔおよび
Ｈｏｕｓｓｉａｕ，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅ
ｌｇ．６，４９２（１９５２）に従って行った。得られ
た混合物をビグラックスカラムを通して大気圧で分留し
た。１３５°〜１４４℃で沸とうする留分は気相クロマ
トグラフィにより約７５％の１−クロロ−２−ブタノン
と２５％の３−クロロ−２−ブタノンを含有しているこ
とを示した。この留分はさらに分離することなしに次の
反応に使用できる。 Ｂ）エチル−３−エトキシカルボニル−４−エチル−１
−メチルピロル−２−アセテート ２５％水性メチルアミンの９００ｍｌ溶液を氷浴中で冷
却し、１０１ｇ（０．５モル）のジエチルアセトンデカ
ルボキシレートを加えた。この混合物に１１０ｇのパー
トＡで得た１−クロロ−２−ブタノン混合物を加えた。
断続的に冷却を行って温度を６０℃以下に保った。混合
物を１時間撹拌して氷−塩酸中に注いだ。結晶生成物を
濾過により集め、メタノールから再結晶させてエチル３
−エトキシカルボニル−４−エチル−１−メチルピロー
ル−２−アセテートを白色固形物、Ｍ．Ｐ．６５〜６７
℃として得た。 Ｃ）エチル（５−ρ−クロロベンゾイル）−３−エトキ
シカルボニル−エチル−１−メチルピロール−２−アセ
テート １２０ｍｌの１，２−ジクロロエタン中の１３．８ｇ
（０．０７８モル）のρ−クロロベンゾイルクロライド
と１０．５ｇ（０．０７８８モル）の塩化アルミニウム
の溶液を２１．８ｇ（０．０７８８モル）のエチル３−
エトキシカルボニル−４−エチル−１−メチルピロール
−２−アセテートのリフラックス溶液に加えた。混合物
をリフラックス下に１０時間加熱し、室温でさらに１０
時間撹拌した。次いで、混合物を氷−塩酸中に注ぎ入れ
た。有機相を分離し、水性相を１，２−ジクロロエタン
で洗浄した。集めた有機相を水、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノプロピルアミン、希ＨＣｌおよび塩水で連続して洗浄
した。溶液をその後無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、
溶媒を真空蒸発させた。残留した赤色油状残留物は放置
時に結晶化した。この残留物をメタノールで２回再結晶
させてエチル（５−ρ−クロロベンゾイル）−３−エト
キシカルボニル−４−エチル−１−メチルピロール−２
−アセテートを白色固形物、Ｍ．Ｐ．７２〜７４℃とし
て得た。 Ｄ）３−カルボキシ−５−（ρ−クロロベンゾイル）−
４−エチル−１−メチルピロール−２−酢酸 １７０ｍｌの２５％水酸化ナトリウム水溶液中の１８．
２ｇ（０．０４４モル）のエチル５−（ρ−クロロベン
ゾイル）３−エトキシカルボニル−４−エチル−１−メ
チルピロール−２−アセテートの懸濁液をリフラックス
下に３時間加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、希
塩酸で酸性にした。沈澱した固形物を濾過により集め、
風乾した。アセトン−水から再結晶させて３−カルボキ
シ−５−（ρ−クロロベンゾイル）−４−エチル−１−
メチルピロール−２−酢酸を得た。Ｍ．Ｐ．２１１〜２
１２．５℃。 Ｅ）エチル３−カルボキシ−５−（ρ−クロロベンゾイ
ル）−４−エチル−１−メチルピロール−２−アセテー
ト １４０ｍｌの０．５％塩化水素エタノール液中の１３．
８ｇ（０．０３７５モル）の３−カルボキシ−５−（ρ
−クロロベンゾイル）−４−エチル−１−メチルピロー
ル−２−酢酸の溶液をリフラックス下に４５分間加熱し
た。冷却後、沈澱した固形物を集めた。第２の生成物を
溶媒の部分蒸発により得、エタノールから再結晶させ第
１の生成物と一緒にしてエチル−３−カルボキシ−５−
（ρ−クロロベンゾイル）−４−エチル−１−メチルピ
ロール−２−アセテートを得た。Ｍ．Ｐ．１８５〜１８
６℃。 Ｆ）エチル５−（ρ−クロロベンゾイル）−４−エチル
−１−メチルピロール−２−アセテート エチル３−カルボニル−５−（ρ−クロロベンゾイル）
−４−エチル−１−メチルピロール−２−アセテートの
１３．７ｇ（０．０３５モル）のサンプルを２００〜２
１０℃で窒素下に９０分間加熱した。得られた油状物を
１８５℃、０．１ｍｍで分子的に蒸留し、ヘキサン次い
でメタノールで再結晶させてエチル５−（ρ−クロロベ
ンゾイル）−４−エチル−１−メチルピロール−２−ア
セテートを白色固形物、Ｍ．Ｐ．７３〜７５℃として得
た。 Ｇ）５−（ρ−クロロベンゾイル）−４−エチル−１−
メチルピロール−２−酢酸 ２８ｍｌの０．５Ｎ水酸化ナトリウムと１ｍｌのエタノ
ール中４．５ｇ（０．０１３６モル）のエチル−５−
（ρ−クロロベンゾイル）−４−エチル−１−メチルピ
ロール−２−アセテートの懸濁液をリフラックス下に３
０分間加熱した。混合物を氷−希塩酸中に注ぎ入れた。
沈澱した固形物を濾過し、風乾し、２−プロパノールか
ら再結晶させて白色固形物、Ｍ．Ｐ．１２９〜１３１℃
を得た。 Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮＯ３の計算値（％） ：Ｃ６２．８
５；Ｈ ５．２９；Ｎ ４．５８ 分析値（％） ：Ｃ６２．５８；Ｈ ５．４０； Ｎ
４．８３ Ｈ）ポリ〔５−（ρ−クロロベンゾイル）−４−エチル
−１−メチルピロール−２−アセチル〕メチルセルロー
ス ５−（ρ−クロロベンゾイル）−４−エチル−１−メチ
ル−ピロール−２−酢酸（０．０１モル）をメチルセル
ロース（０．０１モル、ＯＨ）に方法ＩＩＩに従ってコ
ンジュゲートさせた。特に、トリエチルアミンを塩基と
して用いた。この手順により、所望化合物（Ｒ１＝エチ
ル；Ｒ２＝ρ−クロロベンゾイル、Ｒ３＝水素；Ｒ５＝
メチル；Ｑ＝メチルセルロース；ｎ＝０；ｍ＝１；ｑ＞
５０；ｐ／ｑ＞ ０．２；ｐ＞１０）を得た。
【実施例３１】 ポリビニルアルコールのポリインドメタシンエステル Ａ）インドメタシン酸クロリド 塩化チオニル３．６６ｇ（０．０３１モル）を、５０ｍ
ｌのトルエン中１０ｇ（０．０２８ｇ）のインドメタシ
ンの懸濁溶液に加えた。混合物を窒素下に２時間ガスが
止むまでリフラックスさせた。溶媒を真空除去した。暗
褐色油状物をトルエン／石油エーテルの溶媒混合物中で
の結晶化により精製して７．８２ｇのインドメタシン酸
クロリドを淡黄色粉末として得た。ｍｐ１１２℃；ＩＲ
（ＫＢｒ）３０７９、２９２７、１７９１、１６８６、
１６１９、１５９６、１４７７、１４６５、１４３３、
１４０１、１３５１、１３２６、１２９０ ｃｍ−１。 Ｂ）ポリビニルアルコールのポリインドメタシンエステ
ル インドメタシン酸クロリド７．８２ｇ（０．０２１モ
ル）とポリビニルアルコール１．９２ｇ（０．３８モ
ル）を一緒に粉砕して均一な微粉末とした。粉末混合物
を大ガラスビーカーに移し、均一に拡散させて底部を覆
う薄層とした。これをその後オープン内で１２０℃に２
８ｌｂｓの真空下に粉末層が暗褐色溶融物に変るまで漸
次加熱した。次いで、溶融物を室温で固化し、粉砕して
粉末とした。このポリビニルエステル粉末生成物を温メ
チルエチルケトン中で数回抽出した。メチルエチルケト
ン溶液を濃重炭酸ナトリウム溶液で処理し、水洗して未
反応ポリビニルアルコールと酸クロリドを除去した。分
離したメチルエチルケトン層を硫酸マグネシウムで乾燥
させ、溶媒を真空除去した。生成物を１０ｍｌのメチル
エチルケトンに再溶解し、次いで、２０ｍｌの石油エー
テルを溶液が不透明になるまで加えた。１２時間後、沈
澱を濾過により集め、真空炉中で８０℃で３０分間乾燥
させた。３．５ｇのポリビニルアルコールのポリインド
メタシンエステルを黄色固形物として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）３０７９、２９２５、１７３１、１６７
６、１５８９、１４７６、１３２１、８３０３、７５
３、４７８ｃｍ−１ Ｃ２３Ｈ２２ＮＯ５・１／２Ｈ２Ｏ、ＦＷ ４３６とし
て計算した元素分析理論値（％）：Ｃ６３．３０； Ｈ
５．２７； Ｎ３．２１；Ｃｌ８．０３ 分析値（％）：Ｃ６３．５１； Ｈ４．７２； Ｎ３．
４５；Ｃｌ８．５９ 上記手順により、所望化合物（（Ｒ１＝２−ＣＨ３；Ｒ
２＝Ｎ−ρ−クロロベンゾイル；Ｒ３＝水素；Ｒ４＝５
−ＣＨ３Ｏ；Ｒ５＝水素；Ｘｎ＝（ＣＨ）４；ｎ＝１；
ｍ＝１；Ｑ＝ポリビニルアルコール；ｐ／ｑ＝０．５
０）を得た。
【実施例３２】 ポリインドメタシニルポリエチレンイミン インドメタシン酸クロリドを実施例３１ａの手順によっ
て調製した。ポリエチレンイミン（純度９９％、平均分
子量１８００）０．８２４ｇを３０ｍｌのピリジンに溶
解した。この撹拌溶液に３．６０ｇ（０．００９モル）
のインドメタシン酸クロリドを加えた。反応混合物を１
時間リフラックスさせた。真空濃縮により、粘稠残留物
を得、これを２００ｍｌの１ ＮａＯＨ液で洗浄した。
水性部分をデカンテーションし、残留油状物を５つの２
００ｍｌ水で洗浄してピリジンを除去した。生成物を五
酸化リン（Ｐ２Ｏ５）で真空デシケーター中で室温で１
２日間乾燥させた。３．６ｇのポリインドメタシニルポ
リエチレンイミンを固形物として得た。 ＩＲ（フィルム）３４００、２９７１、２８７０、１６
９１、１６４５、１５９５、１４６０、１３８１、１３
０４、１２２３ ｃｍ−１ Ｃ４４Ｈ４３Ｎ５Ｏ５Ｃｌ・２Ｈ２Ｏ、ＦＷ８４３とし
て計算した元素分析 理論値（％）： Ｃ６２．６３； Ｈ５．５７； Ｎ
８．３０ 分析値（％）： Ｃ６２．３２； Ｈ５．０８； Ｎ
７．８７ 上記手順により、所望化合物（（Ｒ１＝２−ＣＨ３；Ｒ
２＝Ｎ−ρ−クロロベンゾイル、Ｒ３＝水素；Ｒ４＝５
−ＣＨ３Ｏ；Ｒ５＝水素；Ｘｎ＝（ＣＨ）４；ｎ＝１；
ｍ＝１；Ｑ＝ポリエチレンイミン；ｐ／ｑ＝０．６６
６）を得た。
【実施例３３】ポリトルメチニルポリビニルアルコールエステル 塩化チオニル（４ｍｌ）をトルエン（６０ｍｌ）中のト
ルメチン（４．０ｇ；０．０１６モル）の懸濁溶液に加
えた。混合物を窒素下に６０分間リフラックスさせた。
トルエンを真空除去してトルメチン酸クロリドを淡黄色
油状物として得た；ＩＲ〔メジャームル（Ｍａｊｏｒ
ｍｕｌｌ）〕２９４８、２９１４、１７６８、１７３
６、１６１０、１４６０、１４６０、１３７７、１２５
２ｃｍ−１。トルメチン酸クロリド（３．２ｇ；０．０
１２モル）をピリジン（１００ｍｌ）に溶解した。この
溶液にポリビニルアルコール（１．１３ｇ；０．０２３
モル；平均分子量５０，０００）を加えた。反応混合物
をすべてのＰＶＡが溶解するまでゆっくり加熱し、次い
で、１時間リフラックスさせた。溶液を真空濃縮し、次
いで、濃ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。
水性部分をデカンテーションし、残留油状物を５つの２
００ｍｌ部の水で洗浄してピリジンと未反応ＰＶＡを除
去した。生成物をＰ２Ｏ５で真空デシケーター内で室温
で１２日間乾燥させた。ポリビニルエステルｐｆトルメ
チンを固形物として得た；ＩＲ（メジャームル）３２８
２、３１５２、１７７６、１７２３、１６０５、１４７
８、１３７７、１２６０ｃｍ−１。 Ｃ１７Ｈ１７Ｏ３、Ｆ．Ｗ．２８３として計算した元素
分析 理論値（％）： Ｃ７２．０８； Ｈ６．００； Ｎ
４．９５ 分析値（％）： Ｃ７２．４１； Ｈ６．００； Ｎ
５．０１
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０８Ｆ 8/30 ＭＨＡ 7308−4Ｊ Ｃ０８Ｇ 85/00 ＮＶＢ 8416−4Ｊ (72)発明者 クラウス ブレンデル アメリカ合衆国 アリゾナ州 85715 ツ ーソン ノース マナー ドライヴ 3231 (72)発明者 ポール グロス アメリカ合衆国 カリフォルニア州 95204 ストックトン ウェスト マッケ ンジー 126

Claims (31)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の式の化合物： 【化１】 （式中、ｎは０または１であり、Ｘは縮合フェニル環を
    示し；Ｒ１とＲ２の１つは、個々に、水素、ハロゲン、
    低級アルキルからなる群より選ばれ、Ｒ１とＲ２の他の
    １つは、個々に、置換または非置換のフェニル、ベンジ
    ル、チエニル、ナフチル、ピリジル、フリル、ビフェニ
    ル、ベンゾイル、シナモイル、チエニルカルボニル、ナ
    フチルカルボニル、ピリジルカルボニル、フリルカルボ
    ニルまたはビフェニルカルボニルからなる群より選ば
    れ、その置換基はアミノ、ハロゲン、低級アルキル、低
    級アルキルチオ、低級アルコキシまたは低級ハロアルキ
    ルからなる群より選ばれ；ｍは１〜３の整数であり；Ｒ
    ３は水素および低級アルキルから選ばれるかあるいはｍ
    が１より大であるときは１個以上の水素または低級アル
    キルであり；Ｒ４は水素、低級アルキル、アルコキシ、
    ハロアルキル、アルキルチオおよびハロゲンからなる群
    の１員以上であり；ｐは少なくとも２の整数であり；Ｑ
    は少なくとも２個の一級および／または二級アミンおよ
    び／またはヒドロキシ基を有するポリマーまたは巨大分
    子構造体の脱プロトン化残基であり；そして、ｎが０で
    ある場合、Ｒ５は水素、低級アルキル、アルコキシ、ア
    ルキルチオおよびハロゲンからなる群から選ばれる。）
  2. 【請求項２】 ｎが０であり、ｍが１である請求項１記
    載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ１が低級アルキルであり、Ｒ２が置換
    フェニルまたはベンゾイルから選ばれる請求項２記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】 置換基がハロゲンおよび低級アルキルか
    らなる群より選ばれる請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ１が窒素上にあり、Ｒ５が４−位置に
    あり、Ｒ２がピロール環の５−位置にある請求項４記載
    の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ１が窒素上にあり、Ｒ１が５−位置に
    より、Ｒ５がピロール環の２−位置の低級アルキルであ
    る請求項３記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ｎが１であり、ｍが１である請求項１記
    載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ４が低級アルキルまたはアルコキシで
    ある請求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ３が水素であり、得られたメチルカル
    ボニルがインドール環の位置３に結合されており、Ｒ１
    が２−位置の低級アルキルである請求項８記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ２がインドール環の窒素上のハロ置
    換ベンゾイルである請求項９記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ３が水素であり、得られたメチルカ
    ルボニルがインドール環の窒素上にある請求項８記載の
    化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ３が水素であり、得られたメチルカ
    ルボニルがインドール環の３−位置にある請求項１１記
    載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ３が水素であり、得られたメチルカ
    ルボニルがインドール環の３−位置にある請求項７記載
    の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ１が位置２に結合した低級アルキル
    であり、Ｒ２がインドール環の窒素上に置換されたベン
    ゾイル、シンナモイル、チオニルカルボニル、ナフチル
    カルボニル、またはフリルカルボニルからなる群より選
    ばれる請求項１３記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ４が低級アルキルまたはインドール
    環の５−位置の低級アルキルである請求項１４記載の化
    合物。
  16. 【請求項１６】 結腸ポリープを有する患者に治療上有
    効量の下記の式の化合物を投与することを特徴とする結
    腸ポリープを有する患者を治療して結腸ポリーブを低減
    する方法： 【化２】 （式中、ｎは０または１であり、Ｘは縮合フェニル環を
    示し；Ｒ１とＲ２の１つは、個々に、水素、ハロゲン、
    低級アルキルからなる群より選ばれ、Ｒ１とＲ２の他の
    １つは、個々に、置換または非置換のフェニル、ベンジ
    ル、チエニル、ナフチル、ピリジル、フリル、ビフェニ
    ル、ベンゾイル、シナモイル、チエニルカルボニル、ナ
    フチルカルボニル、ピリジルカルボニル、フリルカルボ
    ニルまたはビフェニルカルボニルからなる群より選ば
    れ、その置換基はアミノ、ハロゲン、低級アルキル、低
    級アルキルチオ、低級アルコキシまたは低級ハロアルキ
    ルからなる群より選ばれ；ｍは１〜３の整数であり；Ｒ
    ３は水素および低級アルキルから選ばれるかあるいはｍ
    が１より大であるときは１個以上の水素または低級アル
    キルであり；Ｒ４は水素、低級アルキル、アルコキシ、
    ハロアルキル、アルキルチオおよびハロゲンからなる群
    の１員以上であり；Ｐは少なくとも２の整数であり；Ｑ
    はポリアミノまたはポリヒドロキシ化合物の脱プロトン
    化残基であり；そして、ｎが０である場合、Ｒ５は水
    素、低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオおよびハ
    ロゲンからなる群から選ばれる。）
  17. 【請求項１７】 ｎが０であり、ｍが１である請求項１
    ６記載の方法。
  18. 【請求項１８】 Ｒ１が低級アルキルであり、Ｒ２が置
    換フェニルまたはベンゾイルである請求項１７記載の方
    法。
  19. 【請求項１９】 置換基がハロゲンまたは低級アルキル
    からなる群より選ばれる請求項１８記載の方法。
  20. 【請求項２０】 Ｒ１が窒素上にあり、Ｒ５が４−位置
    にあり、Ｒ２がピロール環の５−位置にある請求項１９
    記載の方法。
  21. 【請求項２１】 Ｒ２が窒素上にあり、Ｒ１が５−位置
    にあり、Ｒ５がピロール環の２−位置の低級アルキルで
    ある請求項１８記載の方法。
  22. 【請求項２２】 ｎが１であり、ｍが１である請求項１
    ６記載の方法。
  23. 【請求項２３】 Ｒ４が低級アルキルまたはアルコキシ
    である請求項２２記載の方法。
  24. 【請求項２４】 Ｒ３が水素であり、得られたメチルカ
    ルボニルがインドール環の位置３に結合されており、Ｒ
    １が２−位置の低級アルキルである請求項２３記載の方
    法。
  25. 【請求項２５】 Ｒ２がインドール環の窒素上のハロ置
    換ベンゾイルである請求項２４記載の方法。
  26. 【請求項２６】 Ｒ３が水素であり、得られたメチルカ
    ルボニルがインドール環の窒素上にある請求項２２記載
    の方法。
  27. 【請求項２７】 Ｒ３が水素であり、得られたメチルカ
    ルボニルがインドール環の３−位置にある請求項２６記
    載の方法。
  28. 【請求項２８】 Ｒ３が水素であり、得られたメチルカ
    ルボニルがインドール環の３−位置にある請求項２２記
    載の方法。
  29. 【請求項２９】 Ｒ１が位置２に結合した低級アルキル
    であり、Ｒ２がインドール環の窒素上に置換されたベン
    ゾイル、シナモイル、チオニルカルボニル、ナフチルカ
    ルボニル、またはフリルカルボニルからなる群から選ば
    れる請求項２８記載の方法。
  30. 【請求項３０】 Ｒ４が低級アルキルまたはインドール
    環の５−位置の低級アルキルである請求項２９記載の方
    法。
  31. 【請求項３１】 前記化合物を経口投与することを特徴
    とする請求項１６記載の方法。
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