CN101219115A - 药物持续释放颗粒及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

提供茶碱持续释放颗粒，其是包含脂肪酸聚甘油酯作为基质的茶碱持续释放颗粒，具有均匀的核心颗粒结构，可有效掩盖药物的不愉快味道，并且具有控制药物释放(溶出)的优异性能和高贮存稳定性。更具体而言，提供一种茶碱持续释放颗粒的制备方法，其特征在于包括：加热含有脂肪酸聚甘油酯的基质、茶碱和乙基纤维素，以得到液体混合物；喷雾冷却液体混合物得到平均粒径为250μm或更小的球状核心颗粒；然后用微粉末等熔融包覆核心颗粒。

Description

药物持续释放颗粒及其制备方法
本申请是2004年6月17日提交的标题为“药物持续释放颗粒及其制备方法”的中国专利申请200480018117.7的分案申请。
技术领域
本发明涉及用于持续释放药物的颗粒，具体是持续释放茶碱的颗粒，及制备该颗粒的方法。
技术背景
为了控制药物释放的速率并提高贮存稳定性和味觉屏蔽效果，已经公开了将低熔点物质(例如，脂肪酸聚甘油酯和脂肪酸甘油酯)用作基质材料的各种药物制剂。
例如，日本专利No.2893191公开了得到球状颗粒的方法，包括熔化含脂肪酸聚甘油酯的基质、将熔化的基质与药物混合和通过喷雾冷冻将该混合物造粒的步骤。根据该专利，由于采用脂肪酸聚甘油酯，使得可以制备具有稳定受控药物释放的药物制剂。该专利还公开了通过调节脂肪酸聚甘油酯的HLB(亲水亲脂平衡)，可以控制药物释放速率。
日本未审查专利公开No.505841/1996公开了基本无味的药物递送系统，其包含具有不愉快味道的药物、低熔点物质和憎水聚合物。
日本已审查专利公开No.47531/1994公开了持续释放盐酸普鲁卡因胺的颗粒，其制备方法是利用加热将盐酸普鲁卡因胺附着至低熔点物质核表面，同时使温度保持在低熔点物质的熔点或更高，并且将滑石附着至其表面。该持续释放颗粒据称具有优异的持续释放性能、外观、强度、稳定性等。
日本专利No.3124063公开了通过加热熔点为40-80℃的粒状脂肪酸聚甘油酯和粉末使其流化而制备颗粒，因而据报道能够使包含在粉末中的活性成分稳定释放并使活性成分长期稳定。
发明内容
然而，作为前述现有技术中药物制剂本身研究的结果，本发明发现下述缺点：
(a)日本专利No.2893191公开了制备基质配方颗粒的方法，包括下列步骤：加热并混合药物活性物质和含有脂肪酸聚甘油酯的基质，以得到熔融的混合物；和通过喷雾冷冻将所述熔融的混合物造粒。在该方法中，发现当茶碱用作药物活性成分时，所得熔融混合物表现出明显的高粘度，因而使得均匀搅拌和混合困难。具体而言，当含有高比例的脂肪酸聚甘油酯作为基质时，该趋势更为明显。因此，几乎不可能制备茶碱均匀分散在每个核心颗粒的基质中的核心颗粒，并且所得核心颗粒达不到稳定可控的药物释放性(例如参见试验实施例1)。
(b)本发明人制备含药物活性物质和基质材料的核心颗粒，其中基质材料由日本专利No.2893191所公开的具有低亲水亲脂平衡(HLB)的脂肪酸聚甘油酯组成，并试图在加热和搅拌下用滑石等微细粉末对核心颗粒进行熔融包覆。本发明人发现在产品温度到达熔点之前，即核心颗粒用微细粉末包覆之前，核心颗粒静电附着在混合机/造粒机的内壁上，并且附着的核心颗粒聚积变厚，从而降低组分的搅拌效率，减小向核心颗粒的导热性，并使得微细粉末难以完全熔融包覆核心颗粒表面，从而导致产品产率下降(例如参见试验实施例2)。
因此，本发明的主要目的是克服缺点(a)，即通过降低含有脂肪酸聚甘油酯和茶碱的熔融混合物的粘度来增加混合效率，并得到具有稳定可控药物释放性(溶解性)的基质配方的均匀颗粒。本文中，短语“稳定可控药物释放性(溶解性)”是指药品制剂经长期贮存后，药物释放(溶解)速率基本不表现出时间依赖性变化，因而保持持续释放(溶解)的性能。
本发明的另一主要目的是克服缺点(b)，即当微细粉末通过熔融包覆而涂覆至含有作为基质材料的脂肪酸聚甘油酯的核心颗粒上时，阻止核心颗粒由于基质材料而静电附着在造粒机内壁上，从而有效进行熔融包覆过程，并得到具有稳定可控药物释放性(溶解性)的基质配方的颗粒。
本发明人进行深入的研究以克服缺点(a)，发现通过将特定量的乙基纤维素(下文中有时称为“EC”)加入脂肪酸聚甘油酯和茶碱的熔融混合物中，熔融混合物的粘度会急剧下降。本发明人基于该发现进行进一步的研究，完成了本发明。
具体而言，本发明提供茶碱持续释放颗粒及其制备方法(下文中有时称为“第一实施方案”)如下：
项目1.一种制备茶碱持续释放颗粒的方法，包括
加热含有脂肪酸聚甘油酯的基质材料、茶碱和乙基纤维素，以得到液化混合物；和
通过喷雾冷却将所述液化混合物造粒。
项目2.根据项目1的方法，包括
加热含有脂肪酸聚甘油酯的基质材料、茶碱和乙基纤维素，以得到液化混合物；
通过喷雾冷却将所述液化混合物造粒，得到球状核心颗粒；和
通过熔融包覆，将微细粉末涂覆在核心颗粒上。
项目3.根据项目2的方法，其中所述核心颗粒具有约8-约50重量％的茶碱含量和约0.01-约5重量％的乙基纤维素含量，并且微细粉末以每100重量份核心颗粒约5-约50重量份的量涂覆至核心颗粒上。
项目4.根据项目2或3的方法，其中所述核心颗粒的平均粒径为250μm或更小，并且通过熔融包覆得到的茶碱持续释放颗粒的平均粒径为450μm或更小。
项目5.根据项目1-4中任一项的方法，其中脂肪酸聚甘油酯是脂肪酸聚甘油半酯。
项目6.根据项目1-5中任一项的方法，其中脂肪酸聚甘油酯是山嵛酸三甘油半酯。
项目7.根据项目1或2的方法，其中所述基质材料还包含脂肪酸甘油酯。
项目8.根据项目7的方法，其中脂肪酸甘油酯是选自山嵛酸甘油酯和硬脂酸甘油酯的至少一员。
项目9.根据项目8的方法，其中脂肪酸甘油酯是山嵛酸甘油酯。
项目10.根据项目2-9中任一项的方法，其中所述熔融包覆采用搅拌方法进行。
项目11.根据项目2-10中任一项的方法，其中所述熔融包覆在基质材料的熔点或软化点温度附近进行。
项目12.根据项目1-11中任一项的方法，其中所述基质材料的羟基值为约60或更大。
项目13.根据项目2-12中任一项的方法，其中所述微细粉末是选自滑石、硬脂酸镁、氧化钛、乙基纤维素、硬脂酸钙和醋酸纤维素的至少一员。
项目14.根据项目2制备茶碱持续释放颗粒的方法，还包括在熔融包覆之后进行热处理的步骤。
项目15.根据项目2的方法，还包括在熔融包覆之前，对核心颗粒进行热处理的步骤。
项目16.根据项目14或15的方法，其中所述热处理在约40℃至基质材料的熔点或软化点附近的温度下进行。
项目17.通过项目1-16中任一项的方法得到的茶碱持续释放颗粒。
项目18.颗粒，包含含有脂肪酸聚甘油酯的基质材料、茶碱和乙基纤维素，所述茶碱和乙基纤维素均匀分散在整个基质材料中。
项目19.茶碱持续释放颗粒，每一所述颗粒包含作为核心颗粒的项目18的颗粒和含微细粉末并形成在核心颗粒周围的包衣层。
项目20.根据项目17-19中任一项的茶碱持续释放颗粒，具有2小时约15-约55％的茶碱溶解速率，4小时约25-约70％的茶碱溶解速率和6小时约50-约95％的茶碱溶解速率，根据日本药典，第14版，溶解测试(第二种方法，桨叶(Paddle)法)，在75rpm的搅拌速度下使用水或0.5％聚山梨糖醇酯80水溶液作为测试溶液来测量。
此外，本发明人进行深入研究以克服缺点(b)，并发现使用具有特定羟基值的基质材料，可以防止熔融包覆时发生核心颗粒的静电附着。本发明人基于该发现进行进一步研究，完成了本发明。
具体而言，本发明提供药物持续释放颗粒及其制备方法(下文中有时称为“第一实施方案”)如下：
项目21.一种制备药物持续释放颗粒的方法，包括通过熔融包覆将微细粉末涂覆于含有药学活性物质和基质材料的核心颗粒上，所述基质材料的羟基值为60或更高并且含有脂肪酸聚甘油酯。
项目22.根据项目21的方法，包括
加热药学活性物质和羟基值为60或更高并且含有脂肪酸聚甘油酯的基质材料，以得到液化混合物；
通过喷雾冷却将所述液化混合物造粒，以得到球状核心颗粒；和
通过熔融包覆，将微细颗粒涂覆在核心颗粒上。
项目23.根据项目21或22的方法，其中所述熔融包覆在基质材料的熔点或软化点附近温度下进行。
项目24.根据项目21-23中任一项的方法，其中基质材料具有约80-约350的羟基值。
项目25.根据项目21-24中任一项的方法，还包括在熔融包覆之后进行热处理的步骤。
项目26.根据项目21-24中任一项的方法，还包括在熔融包覆之前，对核心颗粒进行热处理的步骤。
项目27.根据项目25或26的方法，其中所述热处理在约40℃至基质材料的熔点或软化点附近的温度下进行。
项目28.根据项目21-27中任一项的方法，其中脂肪酸聚甘油酯是脂肪酸聚甘油半酯。
项目29.根据项目21-27中任一项的方法，其中脂肪酸聚甘油酯是山嵛酸三甘油半酯。
项目30.通过项目21-29中任一项的方法得到的药物持续释放颗粒。
项目31.一种颗粒，包含药学活性物质和羟基值为60或更高并且含有脂肪酸聚甘油酯的基质材料，
所述药学活性物质均匀分散在整个基质材料中。
项目32.一种药物持续释放颗粒，每一所述颗粒包含作为核心颗粒的项目31的颗粒和含微细粉末并形成在核心颗粒周围的包衣层。
附图说明
图1是示出比较例17的经热处理的熔融包覆颗粒的茶碱溶解性的图。
图2是示出实施例28的经热处理的熔融包覆颗粒的茶碱溶解性的图。
图3是示出实施例25的未经热处理的熔融包覆颗粒的茶碱溶解性的图。
图4是示出实施例28的未经热处理的熔融包覆颗粒的茶碱溶解性的图。
图5是利用搅拌方法熔融包覆颗粒的茶碱溶解性与通过流化床方法熔融包覆颗粒的茶碱溶解性的对比图。
具体实施方式
以下说明茶碱持续释放颗粒及其制备方法(第一实施方案)和药物持续释放颗粒及其制备方法(第二实施方案)。
A.茶碱持续释放颗粒及其制备方法(第一实施方案)
本发明的茶碱持续释放颗粒为含有茶碱的基质配方形式。该持续释放基质配方为颗粒形式，并且由于茶碱均匀分散在整个基质中而具有稳定可控的茶碱释放性。本发明的茶碱持续释放颗粒包括在基质中含有茶碱的核心颗粒、通过对该核心颗粒熔融包覆微细颗粒如滑石粉等制备的熔融包覆颗粒和经历任意必要的稀释过程的类似颗粒。
A-1.核心颗粒
茶碱
本发明的持续释放颗粒的核心颗粒含有作为药学活性物质的茶碱。茶碱可以是结晶或无定形形式。核心颗粒具有的茶碱浓度为约8-约50重量％，优选约15-约50重量％，更优选约20-约50重量％。
基质
本发明的核心颗粒的基质包含基质材料，该基质材料含有作为主要成分的脂肪酸聚甘油酯，还含有乙基纤维素，需要的话还含有其它添加剂。除脂肪酸聚甘油酯之外，所述基质材料还可含有脂肪酸甘油酯。
脂肪酸聚甘油酯
用作基质材料的脂肪酸聚甘油酯是聚甘油的脂肪酸酯。
聚甘油的具体实例有聚合度为2-10、优选3-10的聚甘油。可用的例如有二甘油、三甘油、四甘油、五甘油、六甘油、七甘油、八甘油、九甘油、十甘油等。尤其可用的是三甘油、四甘油、五甘油、六甘油、七甘油、八甘油、九甘油、十甘油等。
可用的脂肪酸例如有具有12-22个碳原子、优选18-22个碳原子的饱和或不饱和高级脂肪酸。棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、肉豆蔻酸、月桂酸、蓖麻油酸、山嵛酸等可用作该脂肪酸。具体而言，一般采用硬脂酸、油酸、山嵛酸、蓖麻油酸等具有18-22个碳原子的饱和与不饱和高级脂肪酸。
可用的脂肪酸聚甘油酯是其中C12-22脂肪酸连接至至少残留有一个羟基的前述聚甘油的脂肪酸聚甘油酯。脂肪酸聚甘油酯的具体实例是山嵛酸三甘油酯、硬脂酸三甘油酯、山嵛酸四甘油酯、硬脂酸四甘油酯、山嵛酸五甘油酯、硬脂酸五甘油酯、山嵛酸六甘油酯、硬脂酸六甘油酯、山嵛酸七甘油酯、硬脂酸七甘油酯、山嵛酸八甘油酯、硬脂酸八甘油酯、山嵛酸九甘油酯、硬脂酸九甘油酯、山嵛酸十甘油酯、硬脂酸十甘油酯等。这些酯可单独或作为2种或更多物质的混合物使用。根据聚甘油中的羟基数目，脂肪酸聚甘油酯可分成脂肪酸单酯、二酯、三酯、四酯、五酯、六酯、半酯等。
在这些脂肪酸聚甘油酯中，优选脂肪酸聚甘油半酯。具体而言，更优选使用山嵛酸三甘油半酯、山嵛酸四甘油半酯、山嵛酸五甘油半酯、山嵛酸六甘油半酯、山嵛酸七甘油半酯、山嵛酸八甘油半酯、山嵛酸九甘油半酯、山嵛酸十甘油半酯等山嵛酸聚甘油半酯；和硬脂酸三甘油半酯、硬脂酸四甘油半酯、硬脂酸五甘油半酯、硬脂酸六甘油半酯、硬脂酸七甘油半酯、硬脂酸八甘油半酯、硬脂酸九甘油半酯、硬脂酸十甘油半酯等硬脂酸聚甘油半酯。最优选使用山嵛酸三甘油半酯。
在本说明书和权利要求书中，聚甘油中所有羟基均被脂肪酸酯化的脂肪酸聚甘油酯称为脂肪酸聚甘油“全”酯，聚甘油中大约一半羟基被脂肪酸酯化的脂肪酸聚甘油酯称为脂肪酸聚甘油“半”酯。对于除了“脂肪酸聚甘油全酯”外的脂肪酸聚甘油酯而言，聚甘油中酯化的羟基没有限制；任何给定的羟基均可被酯化。
具体而言，“脂肪酸聚甘油半酯”是指脂肪酸聚甘油酯或其混合物，其中聚甘油中酯化的羟基数目(NE)约为未酯化聚甘油中存在的羟基数目(N)的一半。该脂肪酸聚甘油半酯具有0.3≤NE/N≤0.7，优选0.35≤NE/N≤0.65。
例如，山嵛酸三甘油半酯是指2-3个山嵛酸以酯键连接具有5个羟基的三甘油的酯或其混合物，亦即山嵛酸三甘油(二或三)酯，其中三甘油为三个甘油分子脱水缩合而成。
脂肪酸聚甘油酯的分子量通常为200-5000，优选300-2000，更优选500-2000。优选的是，脂肪酸聚甘油酯在常温下(约15℃)为固体并具有15-90℃、更优选45-80℃的熔点。本文中可用的脂肪酸聚甘油酯可以是2种或更多化合物的混合物。在此，甚至当部分包含液体脂肪酸聚甘油酯时，只要该混合物在常温下整体为固体就可用。核心颗粒含有的脂肪酸聚甘油酯的含量为约20-约90重量％，优选约25-约80重量％，更优选约30-约70重量％。
脂肪酸甘油酯
任选用作基质材料第二组分的脂肪酸甘油酯是C12-22脂肪酸甘油单-、二-、三酯。优选的脂肪酸甘油酯包括山嵛酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、月桂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯等。如果必要，基质材料中可以使用2种或更多的脂肪酸甘油酯。在这些酯中，优选山嵛酸甘油酯和硬脂酸甘油酯。具体实例是硬脂酸甘油单酯、硬脂酸甘油二酯、硬脂酸甘油三酯、山嵛酸甘油单酯、山嵛酸甘油二酯、山嵛酸甘油三酯等。其中，优选山嵛酸甘油酯，尤其优选山嵛酸甘油单酯、山嵛酸甘油二酯及其混合物。
核心颗粒具有的脂肪酸甘油酯的含量为0-约60重量％，优选约1-约50重量％，更优选2-约40重量％。本发明中优选的基质材料包含脂肪酸甘油酯和脂肪酸聚甘油酯。
基质材料的羟基值
本发明中可用的基质材料可以制备成羟基值为约60或更高，优选约80-约350，更优选约100-约300。由于这种羟基值，使得可以在下述熔融包覆过程中阻止核心颗粒静电附着至造粒机的内壁上，从而允许高效熔融包覆并生产具有稳定可控的药物释放性的基质配方颗粒。本文所用术语“羟基值”定义在Syokuhin Tenkabutsu Kouteisho“Yushirui Shiken Hou”(日本食品添加剂标准“脂肪和油的测试方法”)，HirokawaShoten，1999，B-195中。具体而言，术语“羟基值”是指当1g样品中的羟基被乙酰化时，中和与乙酰基团等量的乙酸所需的氢氧化钾(KOH)的量(mg)。
对于持续释放药学活性物质的药物制剂而言，一般认为优选对于基质采用具有低亲水亲脂平衡(HLB)的脂肪酸聚甘油酯，以抑制从核心颗粒的溶解。然而，当基质的HLB低时，因而羟基值也低，这导致熔融包覆时静电附着至造粒机内壁上的趋势更加明显。为了防止该静电附着，有必要采用几乎不聚集静电荷的核心颗粒。作为解决该问题的方法，使用羟基值优选为60或更大的基质材料。
脂肪酸甘油酯自身，尤其是甘油单酸酯(单酯)，其高羟基值导致几乎不静电附着于造粒机。然而，脂肪酸甘油酯等脂质经历结晶转变，从而难以制备稳定的药物制剂。为了阻止结晶转变，优选在基质材料中含有50重量％或更多的脂肪酸聚甘油酯。因此，基质材料中脂肪酸聚甘油酯的羟基值尤其重要。因而，脂肪酸聚甘油酯的羟基值应该控制为优选约60或更高，更优选约80-约350，尤其优选约100-约300。
乙基纤维素
在本发明的核心颗粒的基质中含有乙基纤维素。如发明内容(a)中所述，当将茶碱加入通过加热含有脂肪酸聚甘油酯的基质材料而制备的熔融混合物时，熔融混合物的粘度过量增加，使得难以均匀混合。当茶碱作为药物时，该现象尤为突出。然而，如果将少量乙基纤维素加入含有茶碱的熔融混合物中，则该混合物的粘度迅速下降，从而极大地改善在搅拌、混合、流体泵送等方面的加工性，并使得生成均匀混合的熔融混合物。通过喷雾冷却该熔融混合物，可以得到具有稳定可控药物释放性(溶解性)的基质配方的均匀颗粒。
以在80％甲苯和20％乙醇中的5％乙基纤维素溶液测定(25℃)的乙基纤维素的粘度一般优选为约1-约100cps，尤其优选约2-约50cps。
核心颗粒通常应该制备成具有乙基纤维素浓度为约0.01-约5重量％，优选约0.1-约3重量％。当乙基纤维素的含量处于上述范围内时，可以观察到熔融混合物中所希望的粘度下降。
添加剂
只要本发明的作用和效果不受负面影响，除了上述化合物之外，常用于持续释放药物制剂领域的添加剂也可用在本发明的核心颗粒基质中。实例包括脂肪酸丙二醇酯、脂肪酸山梨糖醇酯、石蜡、微晶蜡、地蜡、氢化油、日本蜡、可可油脂、巴西棕榈蜡、蜂蜡、卵磷脂、鲸蜡醇、硬脂醇、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、硬脂酸钛、油酸钙等。包含在核心颗粒中的这些添加剂的量为50重量％或更少，优选40重量％或更少。
核心颗粒的优选形式
本发明的持续茶碱释放药物制剂的核心颗粒的优选形式如下。
虽然基质材料可只由脂肪酸聚甘油酯组成，但是优选也可含有脂肪酸甘油酯。山嵛酸聚甘油半酯是优选的脂肪酸聚甘油酯，尤其优选山嵛酸三甘油半酯。山嵛酸甘油酯或硬脂酸甘油酯是优选的脂肪酸甘油酯，特别优选山嵛酸甘油单酯、山嵛酸甘油二酯及其混合物。
甚至当使用该基质材料时，优选确保核心颗粒中基质材料全部重量的50重量％或更多是脂肪酸聚甘油酯。基质材料中满足需要的脂肪酸聚甘油酯/脂肪酸甘油酯的重量比是约50/50-约95/5，优选约50/50-约90/10。
核心颗粒含有茶碱的含量为约15-约50重量％，优选约20-约50重量％，更优选约25-约45重量％。核心颗粒含有脂肪酸聚甘油酯的含量为约25-约80重量％，优选约30-约70重量％。核心颗粒含有脂肪酸甘油酯的含量为约1-约50重量％，优选约2-约40重量％，更优选约5-约35重量％。核心颗粒含有乙基纤维素的含量为约0.01-约5重量％，优选约0.1-约3重量％。
A-2.核心颗粒的制备方法
前述核心颗粒可制备如下：
将含有脂肪酸聚甘油酯的基质材料、茶碱和乙基纤维素加热成液化混合物(或熔融混合物)。将该液化混合物喷雾冷却造粒得到球状核心颗粒。该液化混合物包括悬浮混合物。
该含有脂肪酸聚甘油酯的基质材料的熔化温度高，在基质材料熔点(下文有时称为“Tm”)以上，优选(Tm+10)℃以上，只要该温度不损害茶碱的稳定性即可。当基质材料是混合物时，可以不表现出确定的熔点。因此，该混合物的软化温度(软化点，下文有时称为“Ts”)可以替代上述Tm。
下文中，基质材料的熔点(Tm)或软化点(Ts)有时可称为“T”，即T＝Tm或Ts。
为了能够均匀溶解(熔化)或分散在整个基质材料中，常用平均粒径为约0.1-约200μm、优选约0.5-约150μm的粉末乙基纤维素。
为了能够均匀分散在整个基质材料中，常用平均粒径为约0.1-约100μm、优选约0.5-约50μm的粉末茶碱。
平均粒径可以根据已知方法如激光光散射等来测量。
在熔融混合物的制备中，茶碱和乙基纤维素向熔融基质材料的加入顺序并不固定。可以在茶碱溶解或分散于熔融混合物中之后，将乙基纤维素溶解(熔化)在其中。同样，可以在乙基纤维素溶解(熔化)或分散在熔融混合物中之后，将茶碱溶解或分散在其中。而且，茶碱在熔融混合物中的溶解或分散以及乙基纤维素的溶解或分散可以同时进行。
当本发明的茶碱持续释放颗粒的剂型为粉剂、粒剂、微粒、干糖浆、片剂、胶囊等时，优选采用的熔融混合物制备方法是加热和熔化基质材料，将乙基纤维素和茶碱加入基质材料中，并且将乙基纤维素和茶碱溶解或分散在其中，以得到熔融混合物。具体优选方法的实例是将预混合的乙基纤维素和茶碱加入熔融基质材料中，并且溶解或分散以得到熔融混合物。
核心颗粒成分的含量如上面“A-1.核心颗粒”中所述。如本文所述，在本发明的方法中，熔融混合物的粘度通过加入少量乙基纤维素而明显降低，因而使得搅拌和混合容易。因此，茶碱可以均匀分散在整个基质材料中，使得制备具有稳定可控的药物释放性(溶解性)的基质配方均匀颗粒成为可能。
核心颗粒可以通过喷雾冷却上述熔融混合物来制备。熔融混合物的喷雾冷却可以根据传统方法使用例如配备转动盘、压力喷嘴、双流体喷嘴等的喷雾冷却器来进行。冷却通常可以在室温下进行。适当控制喷雾条件可以得到所期望颗粒直径。
根据该冷却造粒得到的核心颗粒为球状，其平均粒径一般为250μm或更小，优选200μm或更小，更优选约30-约200μm，尤其优选约50-约180μm。核心颗粒的平均粒径可以根据已知方法如筛分来测量。
虽然上述所得核心颗粒可以直接用于熔融包覆过程中，但在熔融包覆之前可以对其进行热处理。该热处理的条件为温度约40℃-约T℃，在该温度下核心颗粒在2-48小时(尤其是约3-24小时)内不熔化和不附着。由于该热处理，基质材料的结晶转变可以增加并完成，从而使所得产物的茶碱释放性能够得以稳定，并因而得到持续释放颗粒的出色贮存稳定性。
如上所得本发明核心颗粒具有茶碱和乙基纤维素均匀分散在整个基质材料中的结构。具体而言，不是茶碱和乙基纤维素位于或邻近基质材料颗粒表面的层状结构；而是茶碱和乙基纤维素在分子水平上或作为微细颗粒均匀分散在整个基质材料颗粒中，亦即遍布在颗粒结构表面上和内部。
本文中，短语“在分子水平上均匀分散”是指茶碱、乙基纤维素和酯基质形成固体均匀混合物(固体分散体)。短语“作为微细颗粒均匀分散”是指茶碱和乙基纤维素作为微细颗粒均匀分散基本遍布整个基质。
如上所述，由于茶碱均匀分散在整个基质中，导致本发明的核心颗粒可以掩盖茶碱的苦味，尽管其平均粒径为约30-约200μm(优选约50-约180μm)非常小，因此可以得到稳定可控的药物释放性。此外，基质材料存在于核心颗粒的表面。该结构适合于下述熔融包覆。
A-3.熔融包覆
熔融包覆
将微细粉末通过熔融包覆涂覆至上述所得核心颗粒，以进一步制备本发明的茶碱持续释放颗粒。选自例如滑石、硬脂酸镁、氧化钛、乙基纤维素、硬脂酸钙和醋酸纤维素的至少一员可以用作该微细粉末。优选滑石和乙基纤维素。尤其优选滑石。此外，如果必要，为了消除熔融包覆期间可能聚集在颗粒上的任何静电荷，可以加入轻无水硅酸等。与喷雾包覆不同，在熔融包覆中不使用有机溶剂。
当加热和熔化根据“A-2.核心颗粒的制备方法”得到的核心颗粒时，熔融基质材料作为熔融流体向核心颗粒渗透。由于在此熔融流体的粘附性，导致熔融流体附近的任何微细粉末均附着其上。本发明所采用的熔融包覆是利用熔融基质材料的粘附性在核心颗粒表面上形成含有微细粉末的包衣(覆盖)层的技术。
微细粉末的平均粒径根据待熔融包覆的核心颗粒的粒径而变，但通常小于核心颗粒的直径。一般选择为约20μm或更小，优选约1-约15μm，更优选约1-约10μm。
核心颗粒和微细粉末的混合比可以根据所希望的茶碱释放速率、核心颗粒直径和茶碱持续释放颗粒成品所希望的直径来确定。微细粉末的通常用量为每100重量份核心颗粒中约5-约50重量份，优选约10-约50重量份，更优选约10-约45重量份。
熔融包覆可以根据已知方法进行。例如，微细粉末可以与上述核心颗粒混合并在搅拌的同时加热。加热温度为基质材料的熔点(Tm)或软化点(Ts)附近，即约T。短语“约T”是指(T-15)℃-T℃，，优选(T-10)℃-T℃。例如，当基质材料由脂肪酸聚甘油酯和脂肪酸甘油酯组成时，“约T”是指约40℃-约90℃，优选约45℃-约80℃。熔融包覆的持续时间取决于生产规模，通常为约5分钟-约5小时。
在本发明中，推荐在搅拌的同时通过熔融包覆将微细粉末涂覆于核心颗粒，例如使用搅拌法。日本专利公开No.3124063公开了在流化床中将粉末熔化并附着于脂肪酸聚甘油酯的方法。然而，在流化床中，为了将核心颗粒加热至其熔点温度附近，需要温度高于其熔点的热空气，并且由于流化床设备的高温(侧壁、底部孔眼部分等)，核心颗粒熔化、附着在设备上并聚结，导致降低产率。此外，为了持续药物释放的目的，实际上不可能将粉末紧密且完全固定在核心颗粒上。相反，当采用搅拌法时，混合器的容器温度(夹套温度)可以如所希望的那样控制在基本等于核心颗粒温度的温度下。此外，通过将冷却水导入夹套，可以快速冷却整个设备。因此，核心颗粒几乎不会过热，彻底防止核心颗粒由于熔化和附着至侧壁而聚结。
熔融包覆后的核心颗粒为球状并且通常平均粒径为450μm或更小，优选约400μm或更小，更优选约30-约400μm，尤其优选约50-约350μm。
由此获得的熔融包覆的核心颗粒是在核心颗粒周围具有含微细粉末的包衣层的茶碱持续释放颗粒。
热后处理
虽然上述所得熔融包覆颗粒可以直接用于后续过程，但优选在此之前对熔融包覆颗粒进行热处理。热处理条件为温度约40℃-约T℃，在此温度下熔融包覆颗粒不熔化和簇集并持续2-48小时(优选约3-约24小时)。由于该热处理，基质材料的结晶转变可以增加并完成，从而使所得产物的茶碱释放性能够得以稳定，并且甚至在长时间贮存之后保持稳定和长期的茶碱释放。
具体而言，熔融包覆之后，在支架干燥器、夹套釜、夹套混合器、夹套旋涡混合器或流化床中进行热处理。加热方法不限。加热温度根据基质材料的成分而变。例如，热处理含有硬脂酸聚甘油酯和硬脂酸甘油酯的系统可以在约40-约50℃下进行。对于含有山嵛酸聚甘油酯和山嵛酸甘油酯的系统，热处理可以在约40-约60℃下进行，有时约45-约55℃是有效的。
对于药物制剂如公开于日本专利公开No.2893191中的药物制剂，即包含通过喷雾冷却造粒药学活性物质和脂肪酸聚甘油酯与脂质混合物的熔融混合物得到的核心颗粒的药物制剂，当该药物制剂贮存在40或50℃下一段时间后，药学活性物质的释放速率随时间而下降。只要脂肪酸聚甘油酯/脂肪酸甘油酯的重量比是50/50-90/10，就可观察到该现象。换言之，当脂肪酸聚甘油酯与甚至是少量的脂肪酸甘油酯或其他脂质组合使用时，高温贮存期间的结晶转变发生，从而改变药学活性物质释放速率。
相反，由于熔融包覆颗粒的结晶转变可以通过主动热处理而增强并完成，因此本发明的茶碱持续释放颗粒即使在长期贮存后也具有稳定可控的茶碱释放性(参见例如试验实施例4)。
A-4.稀释过程
通过加入赋形剂和如果必要的话加入粘合剂；根据已知方法混合；以及造粒，在某些情况下压制，上述根据“A-3.熔融包覆”得到的茶碱持续释放颗粒可以配制成粉末、微细粉末、粒剂、干糖浆、片剂和胶囊。
对于赋形剂，常用于本技术领域的赋形剂可以广泛应用于本发明，包括甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、赤藻糖醇、麦芽糖醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖等糖类；玉米淀粉、马铃薯淀粉等淀粉；无水磷酸氢钙、磷酸钙等无机盐；结晶纤维素、羧甲基淀粉钠；糊精；聚乙二醇(例如聚乙二醇6000，聚乙二醇4000等)等。
对于粘合剂，常用于本技术领域的粘合剂可以广泛应用于本发明，包括甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、聚乙烯醇、支链淀粉、聚乙二醇(例如聚乙二醇6000，聚乙二醇4000等)、α-淀粉、部分α-淀粉等。
在根据上述方法生产含有本发明持续茶碱释放的药物制剂中，除前述赋形剂和粘合剂外，还可以使用崩解剂、表面活性剂、润滑剂、增塑剂、甜味剂、着色剂和各种药物载体。
对于崩解剂，常用于本技术领域的崩解剂可以广泛应用于本发明，包括低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、结晶纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮等。
对于表面活性剂，常用于本技术领域的表面活性剂可以广泛应用于本发明，包括十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯80、脂肪酸蔗糖酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油等。
对于润滑剂，常用于本技术领域的润滑剂可以广泛应用于本发明，包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸聚烃氧酯、滑石、脂肪酸蔗糖酯、二甲基聚硅氧烷等。
对于增塑剂，常用于本技术领域的增塑剂可以广泛应用于本发明，包括轻无水硅酸等。
对于甜味剂，常用于本技术领域的甜味剂可以广泛应用于本发明，包括阿斯巴甜、果糖、木糖醇、糖精、糖精钠、蔗糖(saccharose)、砂糖(sucrose)、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、甘露糖醇、索马甜、赤藻糖醇等。
对于着色剂，常用于本技术领域的着色剂可以广泛应用于本发明，包括煤焦油颜料等。
调味剂如薄荷、橙味剂等可以加入根据上述方法获得的本发明持续释放药物制剂中。
根据所用药物类型和所希望得到的药物制剂来适当选择赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、增塑剂、甜味剂、着色剂、调味剂等的用量。
稀释加工之后的茶碱持续释放颗粒的平均粒径为约500μm或更小，优选410μm或更小，更优选约30-约400μm，尤其优选约50-约400μm。
此外，本发明的茶碱持续释放颗粒具有稳定可控的茶碱释放性(溶解性)。例如，当对应于100mg茶碱的持续释放颗粒根据日本药典，第14版，溶解试验(第二种方法，桨叶法)，在75rpm的搅拌速度下，使用水或0.5％的聚山梨糖醇酯水溶液作为测试溶液进行茶碱溶解实验时，2小时茶碱溶解速率为约15-约55％，4小时溶解速率为约25-约70％，6小时溶解速率为约50-约95％。优选的是，2小时溶解速率为约20-约50％，4小时溶解速率为约30-约65％，6小时溶解速率为约55-约90％。
本发明的茶碱持续释放颗粒可用作例如粉末、微细粉末、粒剂、干糖浆、片剂、胶囊等形式的药物制剂。
B.药物持续释放颗粒及其制备方法(第二实施方案)
本发明的药物持续释放颗粒为含有药学活性物质的基质配方形式。并且其基质材料具有60或更大的羟基值。使用该基质材料允许高效熔融包覆和生产具有稳定可控的药物释放性的颗粒状持续释放基质配方。本发明的药物持续释放颗粒包括在基质中含有药学活性物质的核心颗粒；通过对该核心颗粒熔融包覆微细颗粒如滑石、药学活性物质等制备的熔融包覆颗粒和经历任意必要的稀释过程的类似颗粒。
B-1.核心颗粒
基质
本发明的核心颗粒的基质包含基质材料，该基质材料的羟基值为60或更大并且含有作为主要成分的脂肪酸聚甘油酯，需要的话还含有乙基纤维素、其它添加剂等。除脂肪酸聚甘油酯之外，所述基质材料还可含有脂肪酸甘油酯。在此，由脂肪酸甘油酯和脂肪酸聚甘油酯组成的基质材料的羟基值依然为60或更大。
当茶碱用作药物活性物质时，优选的是，核心颗粒包含乙基纤维素，因为核心颗粒的制备中使用乙基纤维素显著增加基质材料和茶碱的熔融混合物的混合效率。脂肪酸聚甘油酯
用作基质材料的脂肪酸聚甘油酯是聚甘油的脂肪酸酯。脂肪酸聚甘油酯优选具有60或更大的羟基值。
聚甘油的具体实例有聚合度为2-10、优选3-10的聚甘油。可用的例如有二甘油、三甘油、四甘油、五甘油、六甘油、七甘油、八甘油、九甘油、十甘油等。尤其可用的是三甘油、四甘油、五甘油、六甘油、七甘油、八甘油、九甘油、十甘油等。
可用的脂肪酸例如有具有12-22个碳原子、优选18-22个碳原子的饱和或不饱和高级脂肪酸。棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、肉豆蔻酸、月桂酸、蓖麻油酸、山嵛酸等可用作该脂肪酸。具体而言，一般采用硬脂酸、油酸、山嵛酸、蓖麻油酸等具有18-22个碳原子的饱和与不饱和高级脂肪酸。
可用的脂肪酸聚甘油酯是其中C12-22脂肪酸连接至至少残留有一个羟基的前述聚甘油的脂肪酸聚甘油酯。脂肪酸聚甘油酯的具体实例是山嵛酸三甘油酯、硬脂酸三甘油酯、山嵛酸四甘油酯、硬脂酸四甘油酯、山嵛酸五甘油酯、硬脂酸五甘油酯、山嵛酸六甘油酯、硬脂酸六甘油酯、山嵛酸七甘油酯、硬脂酸七甘油酯、山嵛酸八甘油酯、硬脂酸八甘油酯、山嵛酸九甘油酯、硬脂酸九甘油酯、山嵛酸十甘油酯、硬脂酸十甘油酯等。这些酯可单独或作为2种或更多物质的混合物使用。根据聚甘油中的羟基数目，脂肪酸聚甘油酯可分成脂肪酸单酯、二酯、三酯、四酯、五酯、六酯、半酯等。
在这些脂肪酸聚甘油酯中，优选脂肪酸聚甘油半酯。具体而言，更优选使用山嵛酸三甘油半酯、山嵛酸四甘油半酯、山嵛酸五甘油半酯、山嵛酸六甘油半酯、山嵛酸七甘油半酯、山嵛酸八甘油半酯、山嵛酸九甘油半酯、山嵛酸十甘油半酯等山嵛酸聚甘油半酯；和硬脂酸三甘油半酯、硬脂酸四甘油半酯、硬脂酸五甘油半酯、硬脂酸六甘油半酯、硬脂酸七甘油半酯、硬脂酸八甘油半酯、硬脂酸九甘油半酯、硬脂酸十甘油半酯等硬脂酸聚甘油半酯。最优选使用山嵛酸三甘油半酯。
本文中，聚甘油中所有羟基均被脂肪酸酯化的脂肪酸聚甘油酯称为脂肪酸聚甘油“全”酯，聚甘油中大约一半羟基被脂肪酸酯化的脂肪酸聚甘油酯称为脂肪酸聚甘油“半”酯。对于除了“脂肪酸聚甘油全酯”外的脂肪酸聚甘油酯而言，聚甘油中酯化的羟基没有限制；任何给定的羟基均可被酯化。
具体而言，“脂肪酸聚甘油半酯”是指聚甘油中酯化的羟基数目(NE)约为未酯化聚甘油中存在的羟基数目(N)的一半的脂肪酸聚甘油酯或其混合物。该脂肪酸聚甘油半酯具有0.3≤NE/N≤0.7，优选0.35≤NE/N≤0.65。
例如，山嵛酸三甘油半酯是指2-3个山嵛酸以酯键连接具有5个羟基的三甘油的酯或其混合物，亦即山嵛酸三甘油(二或三)酯，其中三甘油为三个甘油分子脱水缩合而成。
脂肪酸聚甘油酯的分子量通常为200-5000，优选300-2000，更优选500-2000。优选的脂肪酸聚甘油酯在常温下(约15℃)为固体并具有15-90℃、更优选45-80℃的熔点。本文中可用的脂肪酸聚甘油酯可以是2种或更多化合物的混合物。在此，甚至当部分包含液体脂肪酸聚甘油酯时，只要该混合物在常温下整体为固体就可用。核心颗粒含有的脂肪酸聚甘油酯的含量为约20-约99.999重量％，优选约25-约95重量％，更优选约30-约90重量％。
脂肪酸甘油酯
任选用作基质材料第二组分的脂肪酸甘油酯是C12-22脂肪酸甘油酯。优选的脂肪酸甘油酯包括山嵛酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、月桂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯等。如果必要，基质材料中可以使用2种或更多的脂肪酸甘油酯。在这些酯中，优选山嵛酸甘油酯和/或硬脂酸甘油酯。具体实例是硬脂酸甘油单酯、硬脂酸甘油二酯、硬脂酸甘油三酯、山嵛酸甘油单酯、山嵛酸甘油二酯、山嵛酸甘油三酯等。其中，优选山嵛酸甘油酯，尤其优选山嵛酸甘油单酯、山嵛酸甘油二酯及其混合物。
核心颗粒具有的脂肪酸甘油酯的含量为0-约60重量％，优选约1-约50重量％，更优选2-约40重量％。本发明优选的基质材料包含脂肪酸甘油酯和脂肪酸聚甘油酯。基质材料的羟基值
本发明中可用的基质材料具有约60或更高的羟基值，优选约80-约350，更优选约100-约300。由于这种羟基值，使得可以在下述熔融包覆过程中阻止核心颗粒静电附着至造粒机的内壁上，从而允许高效熔融包覆并生产具有稳定可控的药物释放性的基质配方颗粒。本文所用术语“羟基值”定义在Syokuhin Tenkabutsu Kouteisho“Yushirui Shiken Hou”(日本食品添加剂标准“脂肪和油的测试方法”)，HirokawaShoten，1999，B-195中。具体而言，术语“羟基值”是指当1g样品中的羟基被乙酰化时，中和与乙酰基团等量的乙酸所需的氢氧化钾(KOH)的量(mg)。
对于持续释放药学活性物质的药物制剂而言，一般认为优选对于基质采用具有低亲水亲脂平衡(HLB)的脂肪酸聚甘油酯，以抑制从核心颗粒的溶解。然而，当基质的HLB低时，羟基值也低，这导致熔融包覆时静电附着至造粒机内壁上的趋势更加明显。为了防止该静电附着，有必要采用几乎不聚集静电荷的核心颗粒。作为解决该问题的方法，使用羟基值优选为60或更大的基质材料。
脂肪酸甘油酯自身，尤其是甘油单酸酯(单酯)，其高羟基值导致几乎不静电附着于造粒机。然而，脂肪酸甘油酯等脂质经历结晶转变，从而难以制备稳定的药物制剂。为了阻止结晶转变，优选在基质材料中含有50重量％或更多的脂肪酸聚甘油酯。因此，基质材料中脂肪酸聚甘油酯的羟基值尤其重要。因而，脂肪酸聚甘油酯的羟基值应该控制为优选约60或更高，更优选约80-约350，尤其优选约100-约300。
药学活性物质
可用于本发明的药物持续释放颗粒中的药学活性物质没有限制，可以广泛使用已知物质。该药学活性物质的实例包括通常用于各种药物制剂的那些，如抗生素、抗真菌药、抗血脂药、循环系统药物、抗血小板药(血小板凝聚抑制剂)、抗肿瘤药、解热药、镇痛药、消炎药、止咳/咳痰药、镇定药、肌肉松弛剂、抗癫痫药、抗溃汤药、抗抑郁药、抗过敏药、强心药、抗心律不齐药、血管扩张药、降压利尿药、糖尿病药、抗凝血药、止血药、抗结核药、激素药、抗麻醉药、骨重吸收抑制剂、血管形成抑制剂、抗痛风药等。
具体实例包括茶碱、西洛他唑、葛帕沙星、卡替洛尔、丙卡特罗、雷巴米特、阿立哌唑等。上述药学活性物质的组可单独或组合使用。
核心颗粒含有药学活性物质的含量为约0.001-约60重量％，优选约0.01-约55重量％，更优选约0.1-约50重量％。
乙基纤维素
乙基纤维素可包含在本发明的核心颗粒的基质中。具体而言，当将茶碱用作药学活性物质时，可以使用乙基纤维素。如发明内容(a)中所述，当将茶碱加入通过加热含有脂肪酸聚甘油酯的基质材料而制备的熔融混合物时，熔融混合物的粘度过量增加，使得难以均匀混合。当茶碱作为药物时，该现象尤为突出。然而，如果将少量乙基纤维素加入含有茶碱的熔融混合物中，则该混合物的粘度迅速下降，从而极大地改善在搅拌、混合、流体泵送等方面的加工性，并允许生产均匀混合的熔融混合物。通过喷雾冷却该熔融混合物，可以得到具有稳定可控药物释放性(溶解性)的基质配方的均匀颗粒。
以在80％甲苯和20％乙醇中的5％乙基纤维素溶液测定(25℃)的乙基纤维素的粘度一般优选为约1-约100cps，尤其优选约2-约50cps。
当将茶碱用作药学活性物质时，核心颗粒通常应该制备成具有乙基纤维素含量为约0.01-约5重量％，优选约0.1-约3重量％。当乙基纤维素的含量处于上述范围内时，可观察到熔融混合物中所希望的粘度下降。
添加剂
只要本发明的作用和效果不受负面影响，除了上述化合物之外，还可在本发明的核心颗粒基质中使用常用于持续释放药物制剂领域的添加剂。实例包括脂肪酸丙二醇酯、脂肪酸山梨糖醇酯、石蜡、微晶蜡、地蜡、氢化油、日本蜡、可可油脂、巴西棕榈蜡、蜂蜡、卵磷脂、鲸蜡醇、硬脂醇、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、硬脂酸钛、油酸钙等。包含在核心颗粒中的这些添加剂的量为50重量％或更少，优选40重量％或更少。
核心颗粒的优选形式
本发明的持续茶碱释放药物制剂的核心颗粒的优选形式实例如下。
药学活性物质的实例是茶碱、西洛他唑、葛帕沙星、卡替洛尔、丙卡特罗、雷巴米特、阿立哌唑等，其中特别优选茶碱。虽然基质材料可只由脂肪酸聚甘油酯组成，但是优选也可含有脂肪酸甘油酯。山嵛酸聚甘油半酯是优选的脂肪酸聚甘油酯，尤其优选山嵛酸三甘油半酯。山嵛酸甘油酯或硬脂酸甘油酯是优选的脂肪酸甘油酯，特别优选山嵛酸甘油单酯、山嵛酸甘油二酯及其混合物。
甚至当使用该基质材料时，优选确保核心颗粒中基质材料全部重量的50重量％或更多是脂肪酸聚甘油酯。基质材料中满足需要的脂肪酸聚甘油酯/脂肪酸甘油酯的重量比是约50/50-约99/1，优选约50/50-约90/10。
核心颗粒含有药学活性物质的含量(优选茶碱含量)为约15-约50重量％，优选约20-约50重量％，更优选约25-约45重量％。核心颗粒含有脂肪酸聚甘油酯的含量为约25-约80重量％，预选约30-约70重量％。核心颗粒含有脂肪酸甘油酯的含量为约1-约50重量％，优选约2-约40重量％，更优选约5-约35重量％。具体而言，当使用茶碱时，核心颗粒含有乙基纤维素的含量为约0.01-约5重量％，优选约0.1-约3重量％。
当核心颗粒含有较低比例的活性成分时，每一成分的含量可配置在以下范围内。例如，当核心颗粒含有约0.001-约10重量％的活性成分时，核心颗粒可以含有约90-约99.999重量％的基质材料。当核心颗粒含有约0.01-约10重量％的活性成分时，核心颗粒可以含有约90-约99.99重量％的基质材料。基质材料中脂肪酸聚甘油酯/脂肪酸甘油酯的重量比可以是50/50-95/1，优选50/50-90/10。
B-2.核心颗粒的制备方法
前述核心颗粒可制备如下：
将含有脂肪酸聚甘油酯的基质材料、药学活性物质加热成液化混合物(或熔融混合物)。将该液化混合物喷雾冷却造粒得到球状核心颗粒。该液化混合物包括悬浮混合物。
该含有脂肪酸聚甘油酯的基质材料的熔化温度高，在基质材料熔点(下文有时称为“Tm”)以上，优选(Tm+10)℃以上，只要该温度不损害药物活性物质的稳定性即可。当基质材料是混合物时，可以表现出不确定的熔点。因此，该混合物的软化温度(软化点，下文有时称为“Ts”)可以替代上述Tm。
下文中，基质材料的熔点(Tm)或软化点(Ts)有时可称为“T”，即T＝Tm或Ts。
为了能够均匀分散在整个基质材料中，常用平均粒径为约0.1-约100μm，优选约0.5-约50μm的粉末状药学活性物质。
平均粒径可以根据已知方法如激光光散射等来测量。
加热基质材料和药学活性物质的方法没有限制。用来制备熔融混合物的示例性方法是加热和熔化基质材料，将药学活性物质和必要的其它成分加入熔融基质材料中，并且溶解或分散在其中，以得到熔融混合物。
核心颗粒的成分的含量如上面“B-1.核心颗粒”中所述。当茶碱用作药学活性物质时，优选使用乙基纤维素。核心颗粒通常制备成含有乙基纤维素的含量为约0.01-约5重量％，优选约0.1-约3重量％。熔融混合物的粘度通过加入少量乙基纤维素而明显降低，因而使得搅拌和混合容易。因此，茶碱可以均匀分散在整个基质材料中，使得制备具有稳定可控的药物释放性(溶解性)的基质配方均匀颗粒成为可能。
核心颗粒可以通过喷雾冷却上述熔融混合物来制备。喷雾冷却熔融混合物可以根据传统方法使用例如配备转动盘、压力喷嘴、双流体喷嘴等的喷雾冷却器来进行。冷却通常可以在室温下进行。适当控制喷雾条件可以得到所期望的颗粒直径。
根据该冷却造粒得到的核心颗粒为球状，其平均粒径一般为250μm或更小，优选200μm或更小，更优选约30-约200μm，尤其优选约50-约180μm。核心颗粒的平均粒径可以根据已知方法如筛分来测量。
虽然上述所得核心颗粒可以直接用于随后的熔融包覆过程中，但在熔融包覆之前其可进行热处理。该热处理的条件为温度约40℃-约T℃，在该温度下核心颗粒不熔化和不附着并持续2-48小时(尤其是约3-约24小时)。由于该热处理，基质材料的结晶转变可以增强和完成，从而使所得产物的药学活性物质的释放性能够得以稳定，并因而得到持续释放颗粒的出色贮存稳定性。
如上所得本发明核心颗粒具有药学活性物质均匀分散在整个基质材料中的结构。具体而言，不是药学活性物质位于或邻近基质材料颗粒表面的层状结构；而是药学活性物质在分子水平上或作为微细颗粒均匀分散在整个基质材料颗粒中，亦即遍布在颗粒结构表面上和内部。
本文中，短语“在分子水平上均匀分散”是指茶碱、乙基纤维素和酯基质形成固体均匀混合物(固体分散体)。短语“作为微细颗粒均匀分散”是指茶碱和乙基纤维素作为微细颗粒均匀分散基本遍布整个基质。
如上所述，由于药学活性物质均匀分散在整个基质中，导致本发明的核心颗粒可以掩盖其苦味，尽管其平均粒径为约30-约200μm(优选约50-约180μm)并且非常小，因此可以得到稳定可控的药物释放性。此外，基质材料存在于核心颗粒的表面。该结构适合于下述熔融包覆。
B-3.熔融包覆
熔融包覆
将微细粉末通过熔融包覆涂覆至上述所得核心颗粒，以进一步制备本发明的药物持续释放颗粒。对于该微细粉末而言，可以使用(a)选自例如滑石、硬脂酸镁、氧化钛、乙基纤维素、硬脂酸钙和醋酸纤维素的至少一员，或(b)药学活性物质。(b)药学活性物质的实例是描述在以上“B-1.核心颗粒”中的那些。此外，如果必要，为了消除熔融包覆期间可能聚集在颗粒上的任何静电荷，可以加入轻无水硅酸等。与喷雾包覆不同，在熔融包覆中不使用有机溶剂。
当加热和熔化根据“B-2.核心颗粒的制备方法”得到的核心颗粒时，熔融基质材料作为熔融流体向核心颗粒渗透。由于这里的熔融流体的粘附性，导致熔融流体附近的微细粉末均附着其上。本发明所采用的熔融包覆是利用熔融基质材料的粘附性在核心颗粒表面上形成含有微细粉末的包衣(覆盖)层的技术。
微细粉末的平均粒径根据待熔融包覆的核心颗粒的粒径而变，但通常小于核心颗粒的直径。一般选择为约20μm或更小，优选约1-约15μm，更优选约1-约10μm。
核心颗粒和微细粉末的混合比可以根据所希望的药物释放速率、核心颗粒直径和药物持续释放颗粒成品所希望的颗粒直径来确定。微细粉末的通常用量为每100重量份核心颗粒中约5-约50重量份，优选约10-约50重量份，更优选约10-约45重量份。
熔融包覆可以根据已知方法进行。例如，微细粉末可以与上述获得的核心颗粒混合并在搅拌的同时加热。加热温度为基质材料的熔点(Tm)或软化点(Ts)附近，即约T。短语“约T”是指(T-15)℃-T℃，优选(T-10)℃-T℃。例如，当基质材料由脂肪酸聚甘油酯和脂肪酸甘油酯组成时，“约T”是指约40℃-约90℃，优选约45℃-约80℃。熔融包覆的持续时间取决于生产规模，通常为约5分钟-约5小时。
在本发明中，以微细粉末熔融包覆核心颗粒可以利用搅拌(搅拌法)或流化床(流化床法)来进行。当在搅拌的同时进行包覆时，可以使用传统混合机/造粒机。当在流化床中进行包覆时，可以使用传统的流化床造粒机。
在流化床中，为了将核心颗粒加热至其熔点温度附近，需要温度高于其熔点的热空气，并且由于流化床设备的高温(侧壁、底部孔眼部分等)，核心颗粒熔化、附着在设备上并簇集，导致降低产率。此外，为了持续药物释放的目的，有时实际上不可能将粉末紧密且完全固定在核心颗粒上。相反，当采用搅拌法时，混合器的容器温度(夹套温度)可以如所希望的那样控制在基本等于核心颗粒温度的温度下。此外，通过将冷却水导入夹套，可以快速冷却整个设备。因此，核心颗粒几乎不会过热，彻底防止核心颗粒由于熔化和附着至侧壁而聚结。
熔融包覆后的核心颗粒为球状并且通常平均粒径为450μm或更小，优选约400μm或更小，更优选约30-约400μm，尤其优选约50-约350μm。
所得熔融包覆颗粒是围绕其核心颗粒具有含微细粉末的包衣层的茶碱持续释放颗粒。
热后处理
虽然上述所得熔融包覆颗粒可以直接用于后续过程，但优选在此之前对熔融包覆颗粒进行热处理。热处理条件为温度约40℃-基质材料的熔点(软化点)附近，在此温度下熔融包覆颗粒不熔化和簇集并持续2-48小时(优选约3-约24小时)。由于该热处理，基质材料的结晶转变可以增加和完成，从而使所得产物的药物活性物质的释放性能够得以稳定，甚至在长时间贮存之后保持稳定和长期的药物活性物质释放。
具体而言，熔融包覆之后，在夹套混合器、夹套旋涡混合器或流化床中进行前述热处理。加热方法不限。加热温度根据基质材料的成分而变。例如，热处理含有硬脂酸聚甘油酯和硬脂酸甘油酯的系统可以在约40-约50℃下进行，对于含有山嵛酸聚甘油酯和山嵛酸甘油酯的系统，热处理可以在约40-约60℃下进行，有时约45-约55℃是有效的。
对于药物制剂如公开于日本专利公开No.2893191中的药物制剂，即包含通过喷雾冷却造粒药学活性物质和脂肪酸聚甘油酯与脂质混合物的熔融混合物得到的核心颗粒的药物制剂，当该药物制剂贮存在40或50℃下一段时间后，药学活性物质的释放速率随时间而下降。只要脂肪酸聚甘油酯/脂肪酸甘油酯的重量比是50/50-90/10，就可观察到该现象。换言之，当脂肪酸聚甘油酯与甚至是少量的脂肪酸甘油酯或其他脂质组合使用时，高温贮存期间的结晶转变发生，从而改变药学活性物质释放速率。
相反，由于熔融包覆颗粒的结晶转变可以通过主动热处理而增强和完成，因此本发明的茶碱持续释放颗粒即使在长期贮存后也具有稳定可控的茶碱释放性(参见例如试验实施例4)。
B-4.稀释过程
由上述“B-3.熔融包覆”得到的持续药物释放药物制剂可进行稀释过程。该稀释过程如以上“A-4.稀释过程”所述。
稀释加工之后的药物持续释放颗粒的平均粒径为约500μm或更小、优选410μm或更小、更优选约30-约350μm，尤其优选约50-约350μm。
此外，本发明的药物持续释放颗粒具有保留药物活性物质延时释放(溶解性)的特性。例如，当对应于100mg药物活性物质的持续释放颗粒根据日本药典，第14版，溶解试验(第二种方法，桨叶法)，在75rpm的搅拌速度下使用水或0.5％的聚山梨糖醇酯水溶液作为测试溶液进行茶碱溶解实验时，2小时溶解速率为约15-55％，4小时溶解速率为约25-70％，6小时溶解速率为约50-95％。优选的是，2小时溶解速率为约20-50％，4小时溶解速率为约30-65％，6小时溶解速率为约55-90％。
本发明的药物持续释放颗粒可用作例如粉末、微细粉末、粒剂、干糖浆、片剂、胶囊等形式的药物制剂。
本发明最佳实施方式
以下给出实施例来更详细说明本发明，但本发明的范围并不限于这些实施例。除非另有说明，表中符号“％”表示“重量％”，。
<实施例所用成分>
茶碱
Poem B-100：Riken Vitamin Co.，Ltd.，山嵛酸甘油单酯
Poem B-200：Riken Vitamin Co.，Ltd.，山嵛酸甘油酯(包括单酯和二酯)
单硬脂酸甘油酯P-100：Riken Vitamin Co.，Ltd.，单硬脂酸甘油酯
J-46B：Riken Vitamin Co.，Ltd.，六山嵛酸四甘油酯
TR-HB：Riken Vitamin Co.，Ltd.，山嵛酸三甘油半酯
TR-FB：Riken Vitamin Co.，Ltd.，山嵛酸三甘油全酯
TR-2B：Riken Vitamin Co.，Ltd.，单山嵛酸三甘油酯
DI-FB：Riken Vitamin Co.，Ltd.，山嵛酸二甘油全酯
DDB-750：Sakamoto Yakuhin Kogyo Co.，Ltd.，七山嵛酸十甘油酯
HB-750：Sakamoto Yakuhin Kogyo Co.，Ltd.，十二山嵛酸十甘油酯
乙基纤维素(EC)(7cps)：Dow Chemical Company，乙基纤维素7cps
乙基纤维素(EC)(10cps)-FP：Dow Chemical Company，乙基纤维素10cps-FP
滑石
轻无水硅酸
蔗糖(磨细的)
D-甘露醇
聚山梨糖醇80
十二烷基硫酸钠
试验实施例1(通过加入EC降低熔融混合物的粘度)
加热和熔化脂肪酸聚甘油酯，必要的话，还有脂肪酸甘油酯。使用均化机将药物(茶碱、西洛他唑或葛帕沙星)分散在其中。利用粘度计模式C测量熔融混合物的粘度。同样，熔融混合物以相同方式制备，除了另外添加EC(7cps)或醋酸纤维素。同样测量这些熔融混合物的粘度。下表1-6示出实施例1-12、比较例1-9和参考例1-7的结果。
表1
    比较例1     实施例1    比较例2     实施例2   实施例3   实施例4
    茶碱EC(7cps)B-100TR-HB     40.0％0.0％0.0％60.0％     39.7％0.7％0.0％59.6％    40％0％30％30％     40％1％30％29％   39.2％2.0％29.4％29.4％   39.5％3.1％28.7％28.7％
    总计     100.0％     100.0％    100％     100％   100.0％   100.0％
    粘度(mPa·S)     4,000     2,000    1200     320-360   400   600-680
表2
   比较例3    实施例5     比较例4     实施例6     实施例7     实施例8
    茶碱EC(7cps)B-100HB-750    40％0％0％60％    40％1％0％59％     40.0％0.0％18.3％41.7％     40.0％1.0％18.0％41.0％     40.0％3.0％17.4％39.6％     40.0％5.0％16.8％38.2％
    总计    100％    100％     100.0％     100.0％     100.0％     100.0％
粘度(mPa·S) 3,800 1,600 900 420 440 600
表3
    比较例5     实施例9     实施例10   实施例11   实施例12
    茶碱EC(7cps)DDB-750     40.0％0.0％60.0％     39.9％0.3％59.8％     39.7％0.7％59.6％   40.1％1.3％58.6％   40.0％3.0％57.0％
    总计     100.0％     100.0％     100.0％   100.0％   100.0％
    粘度(mPa·S)     1,160     480     460   540   880
表4
    比较例6     比较例7     比较例8     比较例9
 茶碱醋酸纤维素(10NF*)TR-HB     40.0％0.0％60.0％     39.9％0.3％59.8％     39.7％0.7％59.6％     40.1％1.3％58.6％
 总计     100.0％     100.0％     100.0％     100.0％
 粘度(mPa·S)     1,520     1,560     1,640     1,960
表5
    参考例1     参考例2     参考例3
  雷巴米特EC(7cps)TR-HB     35.7％0.0％64.3％     35.6％0.4％64.0％     35.5％0.7％63.8％
  总计     100.0％     100.0％     100.0％
  粘度(mPa·S)     1,320     1,400     1,520
表6
    参考例4     参考例5     参考例6     参考例7
  西洛他唑EC(7cps)B-100J-46B     10.0％0.0％28.6％61.4％     9.9％0.7％28.4％61.0％     9.9％1.4％28.2％60.5％     9.7％2.8％27.8％59.7％
  总计     100.0％     100.0％     100.0％     100.0％
  粘度(mPa·S)     920     860     780     820
当考虑表1所示比较例1和实施例1以及表2所示比较例3和实施例5时，乙基纤维素在减低粘度方面的作用是明显的。换言之，当基质材料只由脂肪酸聚甘油酯(TR-HB或HB-750)组成时，熔融混合物表现出高粘度(比较例1中为4000，比较例3中为3800)。因此，难以将药物均匀分散在各基质中。相反，当加入少量EC时，熔融混合物的粘度大大下降(实施例1中为2000，实施例5中为1600)。
根据表1所示比较例2和实施例2-4的结果和表2所示比较例4和实施例6-8的结果，当基质材料由脂肪酸聚甘油酯(TR-HB或HB-750)和山嵛酸甘油酯(B-100)组成时，熔融混合物表现出高粘度。然而，当加入少量EC时，熔融混合物的粘度大大下降。
根据表1-3所示的结果，优选以相对于熔融混合物的特定比例加入EC。当EC用量过量时，粘度上升。换言之，当包含在熔融混合物中的茶碱、脂肪酸聚甘油酯和根据需要的脂肪酸甘油酯的比例恒定时，加入特定比例的EC可以观察到熔融混合物粘度的明显下降。
如表4所示，当用醋酸纤维素代替EC时，未观察到熔融混合物粘度的下降。
如表5和6所示，当用其它药学活性物质(西洛他唑和葛帕沙星)即代替茶碱时，未观察到熔融混合物粘度的下降。亦即，仅当将EC加入到含有脂肪酸聚甘油酯和茶碱的熔融混合物中时，熔融混合物的粘度才下降。
当将EC加入含茶碱以外药物的熔融混合物中时，和将乙基纤维素以外的聚合物加入含茶碱的熔融混合物中时，没有观察到粘度的下降。
实施例13-18(核心颗粒的制备)
根据实验实施例1的结果，实施例13的核心颗粒制备如下：加热和熔化6750g山嵛酸三甘油半酯(羟基值：130，商品名：TR-HB)和1800g单山嵛酸甘油酯(羟基值：280，商品名：Poem B-100)，并将450g乙基纤维素(7cps，Dow Chemical Company生产)和6000g茶碱混入其中，得到15kg熔融混合物。将该熔融混合物通过在喷雾器上配备有直径2.5米的转盘的喷雾冷却机(ODT-25，Okawara Mfg Co.，Ltd.制造)，在15000rpm的速度下喷雾冷却，并且将所得颗粒用355μm筛进行筛分，从而得到平均粒径为130μm的含茶碱核心颗粒。
根据表7所示结果，实施例14-18按照与实施例13相同的方法制备类似的核心颗粒。
在所有情况下，熔融混合物均可以有效混合，并且得到其中成分均匀分散的含茶碱的核心颗粒。
表7
    实施例13   实施例14   实施例15   实施例16   实施例17   实施例18
  茶碱(％)TR-HB(％)B-100(％)P-100(％)EC(％)     4045123   405163   4030273   4041181   4041181   40411441
  总计(％)     100   100   100   100   100   100
试验实施例2(羟基值与静电附着的关系)
使用不含药学活性物质的低熔点物质的颗粒作为核心颗粒，研究熔融包覆过程中羟基值与核心颗粒静电附着的关系。
将低熔点物质(750g)和滑石(105g)的颗粒装入夹套高剪切混合机/造粒机(垂直造粒机，FM-VG-05，Powrex公司制造)，并且在搅拌的同时以夹套温度约70℃加热，从而进行熔融包覆。当滑石的微细粉末消失时，在夹套中加入水来冷却，从而得到参考例8的熔融包覆颗粒。
对于参考例9-11和比较参考例1和2，以上述相同方法进行熔融包覆。核心颗粒静电附着在造粒机内壁的程度示于表8。
表8示出在比较参考例1和2的熔融包覆中，颗粒的羟基值低，核心颗粒在造粒机内壁的静电附着非常严重，导致低产率，即没有得到所希望的颗粒满意度。
表8
参考例8 参考例9   比较参考例1   比较参考例2 参考例10 参考例11
  核心颗粒羟基值加热终点温度(℃)附着程度   TR-2B19068微量(±)   TB-827068少量(+)   J-46B1567严重(+++)   DI-FB1868严重(+++)   PoemB-20019065最少(±)   TR-HB13268最少(±)
实施例19-21(熔融包覆：滑石+EC)
根据试验实施例2的结果，将实施例17中得到的750g核心颗粒、18g乙基纤维素(10cps-FP，Dow Chemical Company生产)和162g滑石装入夹套高剪切混合机/造粒机(垂直造粒机，FM-VG-05，Powrex公司制造)，并且在搅拌的同时以夹套温度约70℃加热，从而进行熔融包覆。当滑石和EC已附着在核心颗粒上时，通过降低夹套温度来冷却颗粒，从而得到熔融包覆颗粒。在加入并混合轻无水硅酸之后，所得颗粒用355μm筛进行筛分，从而得到实施例19的持续释放颗粒。
对于实施例20和21，以上述相同方法进行熔融包覆。
在实施例19-21的熔融包覆过程中，根本不发生核心颗粒在造粒机内壁上的静电附着，得到约99％的产率。
表9
  实施例核心颗粒实施例   实施例19实施例17   实施例20实施例17   实施例21实施例17
  核心颗粒重量(g)EC(10cps-FP)(g)滑石(g)轻无水硅酸(g)     750181621.5     750361441.5     75001801.5
  总计(g)     931.5     931.5     931.5
实施例22-32(熔融包覆：滑石)
使用表10和11中所示的配方，将核心颗粒(750g)和滑石装入夹套高剪切混合机/造粒机(垂直造粒机，FM-VG-05，Powrex公司制造)，并且在搅拌的同时以夹套温度约70℃加热，从而进行熔融包覆。当滑石已附着在核心颗粒上时，通过降低夹套温度来冷却颗粒，从而得到熔融包覆颗粒。在加入并混合轻无水硅酸之后，所得颗粒用355μm筛进行筛分，从而得到持续释放颗粒。
在实施例22-32的熔融包覆过程中，根本不发生核心颗粒在造粒机内壁上的静电附着，得到约99％的产率。
在表10和11中，“滑石(％)”是指滑石包衣相对于核心颗粒重量的重量％。
表10
    实施例     实施例22     实施例23     实施例24     实施例25     实施例26
    核心颗粒实施例     实施例13     实施例16     实施例16     实施例16     实施例16
    核心颗粒重量(g)     750     750     750     750     750
    滑石(g)     210     240     120     300     112.5
轻无水硅酸(g) 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
    总重量(g)     961.5     991.5     871.5     1051.5     864
    滑石(％)     28％     32％     16％     40％     15％
表11
  实施例     实施例27     实施例28     实施例29     实施例30     实施例31     实施例32
  核心颗粒实施例 实施例14 实施例16 实施例14 实施例15 实施例16 实施例16
  核心颗粒重量(g)     750     750     750     750     750     750
  滑石(g)     120     150     150     270     112.5     187.5
  轻无水硅酸(g) 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
  总重量(g)     871.5     901.5     901.5     1021.5     864     939
  滑石(％)     16％     20％     20％     36％     15％     25％
实施例33-36(熔融包覆：滑石)
使用表12中所示的配方，将核心颗粒(750g)和滑石装入夹套高剪切混合机/造粒机(垂直造粒机，FM-VG-05，Powrex公司制造)，并且在搅拌的同时以夹套温度约70℃加热，从而进行熔融包覆。当滑石已附着在核心颗粒上时，通过降低夹套温度来冷却颗粒，从而得到熔融包覆颗粒。在加入并混合轻无水硅酸之后，所得颗粒用355μm筛进行筛分，从而得到持续释放颗粒。
在实施例33-36的熔融包覆过程中，根本不发生核心颗粒在造粒机内壁上的静电附着，得到约99％的产率。
在表12中，“滑石(％)”是指滑石包衣相对于核心颗粒重量的重量％。
表12
实施例33 实施例34 实施例35 实施例36
核心颗粒实施例核心颗粒重量(g)滑石(g)轻无水硅酸(g) 实施例177501501.5     实施例17750112.51.5 实施例177502251.5     实施例18750187.51.5
滑石(％) 20％     15％ 30％     25％
比较例17(具有低羟基值的基质材料)
加热和熔化山嵛酸三甘油全酯TR-FB(8400g，羟基值：15)，与1200g EC和6400g茶碱混合，通过喷雾冷却造粒，从而得到平均粒径130μm的核心颗粒。将这些核心颗粒(700g)和滑石(350g)装入夹套高剪切混合机/造粒机(垂直造粒机，FM-VG-05，Powrex公司制造)，并且在搅拌的同时以夹套温度约70℃加热，从而进行熔融包覆。
加热过程中，滑石在彻底附着在核心颗粒上之前，静电附着在造粒机的内壁上。当继续加热和搅拌时，核心颗粒熔化并附着在内壁上，得到颗粒没有完全熔融包覆。
试验实施例3
使用比较例17所得的熔融包覆颗粒进行溶解试验。
该溶解试验根据日本药典，第14版，溶解试验(第二种方法，桨叶法)进行。试验条件包括桨叶搅拌速度：75rpm，试验溶液：900ml 0.5％的聚山梨糖醇酯80水溶液，和样品茶碱：对应于100mg茶碱的特定药物制剂。图1示出结果。
由图1清楚可见，比较例17的熔融包覆颗粒没有表现出可控(持续)的茶碱释放。
试验实施例4(热处理)
将实施例28所得的熔融包覆颗粒在50℃下进行12小时的热处理，随后冷却至室温。将这些颗粒装入玻璃瓶中并在50℃贮存2个月。在热处理后立刻(贮存前)、贮存1个月后和贮存2个月后对颗粒进行溶解试验的结果示出贮存前(热处理后)和贮存后的颗粒的释放速率没有明显不同(见图2)。
前述溶解试验根据日本药典，第14版，溶解试验(第二种方法，桨叶法)，在与试验实施例3相同的条件下进行。
相反，将实施例25得到的未热处理的熔融包覆颗粒装入玻璃瓶中并在40或50℃下贮存。如图3所示，熔融包覆后(贮存前)、贮存2周后和贮存1月后的颗粒如上进行溶解试验的结果表明：与贮存前的颗粒相比，贮存后的颗粒的溶解速率表现出下降。这可能是因为熔融包覆颗粒的基质材料在贮存期间发生结晶转变所致。
此外，将实施例28所得的未热处理的熔融包覆颗粒装入玻璃瓶中并在40或50℃下贮存。如图4所示，熔融包覆后(贮存前)、贮存2周后和贮存1月后的颗粒如上进行溶解试验的结果表明：与贮存前的颗粒相比，贮存后的颗粒的溶解速率表现出下降。这可能是因为熔融包覆颗粒的基质材料在贮存期间发生结晶转变所致。
试验实施例5(利用搅拌法和流化床法的熔融包覆)
将实施例16所得的核心颗粒(800g)和滑石(160g)装入流化床造粒机(MP-01，Powrex公司制造)，进行熔融包覆。供应75-90℃的空气以加热和流化。在产品被加热至67℃之后，将空气供应加热器关闭并逐渐冷却，从而得到熔融包覆颗粒。当取出这些颗粒时，观察到熔融物质附着在容器下部的孔眼部分上，并且存在许多粗糙颗粒。将回收颗粒用355μm筛进行筛分并与1.5g轻无水硅酸混合，以得到本发明的流化床熔融包覆的颗粒。
将利用搅拌法熔融包覆的实施例28的颗粒和利用流化床法熔融包覆的前述颗粒进行溶解试验。溶解试验根据日本药典，第14版，溶解试验(第二种方法，桨叶法)，在与试验实施例3相同的条件下进行。图5示出结果。
如图5所示，与利用流化床法熔融包覆的颗粒相比，利用搅拌法熔融包覆的实施例28的颗粒表现出明显增强的持续茶碱释放。
实施例37(稀释过程)
将实施例27得到的熔融包覆颗粒(290.5g)、蔗糖(100.5g)和D-甘露醇(70g)装入流化床造粒机(MP-01，Powrex公司制造)，使用蔗糖水溶液作为粘合剂溶液来进行流化床造粒。所得颗粒经干燥、以850μm筛筛分和与0.5g轻无水硅酸混合，从而得到本发明的茶碱持续释放颗粒。
实施例38(稀释过程)
将实施例32得到的熔融包覆颗粒(313g)、蔗糖(90g)和D-甘露醇(55g)装入流化床造粒机(MP-01，Powrex公司制造)，使用80g蔗糖和2g聚山梨糖醇酯80的水溶液作为粘合剂溶液来进行流化床造粒。所得颗粒经干燥、以850μm筛筛分和与0.5g轻无水硅酸混合，从而得到本发明的茶碱持续释放颗粒。
实施例39(稀释过程)
将实施例28得到的熔融包覆颗粒(300.5g)、蔗糖(95g)和D-甘露醇(63.5g)装入流化床造粒机(MP-01，Powrex公司制造)，使用120g蔗糖和1.5g聚山梨糖醇酯80的水溶液作为粘合剂溶液来进行流化床造粒。所得颗粒经干燥、以850μm筛筛分和与0.5g轻无水硅酸混合，从而得到本发明的茶碱持续释放颗粒。
实施例40(稀释过程)
将实施例29得到的熔融包覆颗粒(300.5g)、蔗糖(105g)和D-甘露醇(73.5g)装入流化床造粒机(MP-01，Powrex公司制造)，使用40g蔗糖和1g聚山梨糖醇酯80的水溶液作为粘合剂溶液来进行流化床造粒。所得颗粒经干燥、以850μm筛筛分和与0.5g轻无水硅酸混合，从而得到本发明的茶碱持续释放颗粒。
实施例41(稀释过程)
将实施例31得到的熔融包覆颗粒(288g)、蔗糖(101.5g)和D-甘露醇(80g)装入流化床造粒机(MP-01，Powrex公司制造)，使用30g蔗糖和0.5g十二烷基硫酸钠的水溶液作为粘合剂溶液来进行流化床造粒。所得颗粒经干燥、以850μm筛筛分和与0.5g轻无水硅酸混合，从而得到本发明的茶碱持续释放颗粒。
实施例42(稀释过程)
将实施例33得到的熔融包覆颗粒(313g)、蔗糖(100g)和D-甘露醇(81.5g)装入流化床造粒机(MP-01，Powrex公司制造)，使用4％的羟丙基纤维素水溶液作为粘合剂溶液来进行流化床造粒。所得颗粒经干燥、以850μm筛筛分和与0.5g轻无水硅酸混合，从而得到本发明的茶碱持续释放颗粒。
本说明书中所引用的所有参考文献均通过引用并入本文。
本发明的效果
根据本发明的茶碱持续释放颗粒的制备方法，通过将乙基纤维素加入脂肪酸聚甘油酯和茶碱的熔融混合物中，来降低熔融混合物的粘度。从而增强混合效率。
此外，根据本发明的方法，采用通过搅拌进行的熔融包覆可以高产率生产所希望的熔融包覆颗粒，而不像在流化床熔融包覆中那样，没有熔融物质附着在设备壁上。
此外，根据本发明的方法，熔融包覆颗粒可经历热处理，以增强和完成结晶转变，使得能够生产释放速率不随时间改变的稳定药物制剂。
根据前述方法得到的本发明茶碱持续释放颗粒是其中茶碱均匀分散的均匀基质配方，其具有优异的持续药物释放性(溶解性)和出色的贮存稳定性。此外，其有效掩盖药物的不愉快味道。
另外，在本发明中，使用具有特定羟基值的基质材料。因此，当通过熔融包覆将微细粉末涂覆到核心颗粒上时，有效防止由于基质材料而发生的核心颗粒静电在混合机/造粒机的内壁上的附着，使得可以高效生产具有持续药物释放的颗粒状药物制剂。

Claims (12)

1.一种制备药物持续释放颗粒的方法，包括通过熔融包覆将微细粉末涂覆于含有药学活性物质和基质材料的核心颗粒上，所述基质材料的羟基值为60或更高并且含有脂肪酸聚甘油酯。
2.根据权利要求1的方法，包括
加热药学活性物质和羟基值为60或更高并且含有脂肪酸聚甘油酯的基质材料，以得到液化混合物；
通过喷雾冷却将所述液化混合物造粒，得到球状核心颗粒；和
通过熔融包覆，将微细颗粒涂覆在核心颗粒上。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述熔融包覆在基质材料的熔点或软化点附近温度下进行。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中所述基质材料具有约80-约350的羟基值。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，还包括在熔融包覆之后进行热处理的步骤。
6.根据权利要求1-4中任一项的方法，还包括在熔融包覆之前，对核心颗粒进行热处理的步骤。
7.根据权利要求5或6的方法，其中所述热处理在约40℃至基质材料的熔点或软化点附近的温度下进行。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中脂肪酸聚甘油酯是脂肪酸聚甘油半酯。
9.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中脂肪酸聚甘油酯是山嵛酸三甘油半酯。
10.通过权利要求1-9中任一项的方法得到的药物持续释放颗粒。
11.一种颗粒，包含药学活性物质和羟基值为60或更高并且含有脂肪酸聚甘油酯的基质材料，
所述药学活性物质均匀分散在整个基质材料中。
12.一种药物持续释放颗粒，每一所述颗粒包含作为核心颗粒的权利要求11的颗粒和含微细粉末并形成在核心颗粒周围的包衣层。
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