CN101163465A - 使用选择性rtk抑制剂治疗眼部血管发生、视网膜水肿、视网膜缺血和糖尿病视网膜病变的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了治疗眼部新血管形成、血管发生、视网膜水肿、糖尿病视网膜病变和/或视网膜缺血的组合物和方法,以预防与这类病症相关的视力损失。更具体地,本发明提供了含有独特结合特性的受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂的组合物以及它们在治疗眼部障碍中的用途。
Description
本申请要求2005年2月23日提交的临时申请美国专利申请系列No.60/655,676的优先权。
发明背景
1.发明领域
本发明涉及预防和治疗眼部的新血管形成、血管发生、视网膜水肿、糖尿病视网膜病变和与视网膜缺血相关的后遗症。特别是,本发明涉及选择性受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKi’s)治疗这类障碍的用途。
2.相关技术的描述
渗出性老年性黄斑变性(AMD)和增生性糖尿病性视网膜病(PDR)在发达国家是导致获得性失明的主要原因,其以病理性后段新血管生成为特征。见于渗出性AMD的后段新血管生成(PSNV)是以病理性脉络膜NV为特征,而PDR则显示为视网膜前NV。包括PSNV的病理性眼部血管发生是从刺激开始发展为形成异常新毛细血管的一连串事件发生的。渗出性的AMD和PDR的促成起因仍是未知的,但是各种促血管生成的生长因子似乎是常见的刺激源。已在病理性眼部血管发生患者中移取的组织与体液中发现例如血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、基本的成纤维细胞生长因子(bFGF或FGF-2)、胰岛素样生长因子1(IGF-I)、促血管生成素等可溶性生长因子。随着一连串血管生成事件的开始,毛细血管基底膜和细胞外基质发生退化,继而发生毛细管上皮细胞增殖与迁移。内皮的芽融合形成之后形成未闭合腔的管子。新毛细血管由于屏障功能不成熟,通常血管通透性或泄露程度增加,这可能导致组织水肿。可由连续的基底膜及在其他内皮细胞和周皮细胞之间的正常内皮结点的存在,表明已分化成为成熟的毛细管;但是,在病理性条件期间这一分化过程常常受损。
尽管PSNV是对获得性失明两个最常见原因应负主要责任的威胁视力的病理学因素,治疗策略很少,且充其量仅是治标的。对渗出性AMD的PSNV已批准的治疗方法包括激光凝固疗法和使用Visudyne的光动力疗法;两种治疗方法牵涉对受影响血管系统的激光诱导阻塞,并伴有局部的由激光诱导的对视网膜的损伤。对于有PDR的患者,部分或全视网膜的激光凝固和外科手术干预,例如玻璃体切割术和视网膜前膜摘除,是当前能够使用的唯一选择。几种不同的化合物正在进行PSNV药理治疗的临床评价,包括RETAANE(Alcon Research,Ltd.)、Lucentis(Genentech)、adPEDF(GenVec)、squalamine(Genaera)、CA4P(OxiGENE)、VEGFtrap(Regeneron)、anti-VEGF或VEGFR RNAi(分别属于Acuity和SIRNA),和LY333531(Lilly)。Macugen(Eyetech/Pfizer),一种玻璃体内注射的抗VEGF适体,最近已被批准用于这类用途。
黄斑性水肿是糖尿病患者视力丧失的主要原因,然而视网膜前新血管生成(PDR)是法律意义上的(legal)失明的主要原因。糖尿病以持续的高血糖症为特征,在各种器官的微血管系统产生可逆和不可逆的病理改变。所以,糖尿病视网膜病变(DR)是视网膜微血管病变,它显示出一连串逐渐加重的症状并使视力逐步恶化。已报道的形成糖尿病性视网膜病变的某些主要危险因素包括糖尿病的持续时间、血糖控制的质量和系统性高血压的存在。广义上而言,DR可分为2个主要临床阶段:非增生型糖尿病视网膜病变(NPDR)和增生性糖尿病视网膜病变(PDR),其中术语“增生性”是指存在如前所述的视网膜前新血管生成(NV)。
非增生型糖尿病视网膜病变(NPDR)和继后的黄斑水肿,与由于持续高血糖诱导的视网膜微血管病变导致的视网膜缺血部分相关。NPDR包括一系列临床亚类,包括初始阶段的“初步(background)”DR,此阶段在视网膜内可观察到小的多灶改变(如微动脉瘤、“圆斑”性出血和神经纤维层梗塞),经过前增生性(preproliferative)DR阶段,立即发展成PNV。NPDR的组织病理学标志是视网膜微动脉瘤、毛细管基底膜加厚、内皮细胞和外皮细胞缺失和导致局部缺血的最终毛细管堵塞。自动物模型和人类经验研究所积累的数据表明,视网膜缺血与促炎性和/或促血管生成性生长因子和细胞因子的局部水平的增加有关,例如前列腺素E2、血管内皮生长因子(VEGF)、胰岛素样生长因子(IGF-1)、促血管生成素2等。在NPDR或PDR期间均可见到糖尿病性黄斑水肿,然而在NPDR晚期阶段就经常可以观察到水肿,所以它成为向最严重的阶段(PDR)发展的预兆指标。
现在,尚未批准药理学疗法用于NPDR和/或黄斑水肿的治疗。当前的标准治疗是激光凝固疗法,它被用来稳定或消除黄斑水肿并阻止病变向PDR发展。激光凝固疗法通过破坏健康组织减轻视网膜缺血并从而减少代谢需要;它也可以调整各种细胞因子和营养因子的表达和产生。与渗出性AMD治疗相似,在糖尿病患者中的激光凝固疗法是一个细胞破坏性方法,被治疗眼睛的视野被不可逆转地损害了。除了糖尿病性黄斑水肿,在各种其它后段疾病中都可以观察到视网膜水肿,如后色素层炎、视网膜分枝静脉闭塞、外科手术诱导的炎症、眼内炎(细菌性和非细菌性)、巩膜炎和巩膜外层炎等。
对病理性的眼部血管发生、视网膜水肿、DR和视网膜缺血的有效的药理学疗法将给患者提供实质性的益处,从而避免损伤性手术或损伤性激光方法。这些疾病的有效治疗将改善患者的生活质量和社会生产力,同样,与给视力损伤者提供援助和卫生保健相关的社会成本可大大降低。
发明概述
本发明克服了现有技术的这些及其他缺点,为病理性的眼部血管发生、视网膜水肿、糖尿病性视网膜病和与视网膜缺血相关的后遗症提供了高强度和有效的预防,并诱导后段新生血管形成和/或血管生成消退。一方面,本发明的方法包括通过给需要的患者施用含有治疗有效量的能阻断VEGF受体1(FIt-I)、VEGF受体2(KDR)、VEGF受体3(Flt-4)、Tie-2、PDGFR、c-KIT、Flt-3和CSF-IR的酪氨酸自磷酸化作用的受体酪氨酸激酶抑制剂的组合物治疗这些障碍。优选地,本发明方法中使用的化合物对这些受体中的每一种显示从0.1nM至250nM范围的IC50值。更优选地,该化合物对这些受体中的至少六种呈现从0.1nM至100nM范围的IC50值。最优选地,该化合物对这些受体中的至少四种将呈现低于10nM的IC50值。
本文使用的术语“这些受体中的每一种”、“在权利要求n中列举的每种受体”、“这些受体中的至少六种(或四种)”、和“在权利要求n中列举的至少六种(或四种)受体”,描述所指名单中的每种个别的受体的IC50值。例如,在上面的段落中,术语“对这些受体中的每一种在0.1nM-250nM范围内”,要求VEGF受体1(FIt-I)有0.1nM-250nM范围内的IC50值,要求VEGF受体2(KDR)有0.1nM-250nM范围内的IC50值,VEGF受体3(Flt-4)有0.1nM-250nM范围内的IC50值,Tie-2有0.1nM-250nM范围内的IC50值,PDGFR有0.1nM-250nM范围内的IC50值,c-KIT有0.1nM-250nM范围内的IC50值,FIt-I有0.1nM-250nM范围内的IC50值,CSF-IR有0.1nM-250nM范围内的IC50值。同样地,术语“对这些受体中的至少六种在0.1nM-250nM范围内”要求所指名单上的八种受体中的六种受体的IC50在0.1nM-100nM范围内。
本文偶尔使用的术语“同时阻断酪氨酸自磷酸化作用”指的是发明方法中使用的优选化合物的受体结合活性。该术语指的是优选化合物将对多种亚型的酪氨酸激酶受体呈抑制活性。即,它们不是选择作用于一种受体,而是两种或多种酪氨酸激酶受体的高效的拮抗剂。
本发明方法中使用的化合物呈现的单一化合物阻断RTK家族的多种受体的受体结合特性是很重要的。酪氨酸自磷酸化作用被阻断的一组优选受体已列举如上。另外优选的结合特性包括:a)Tie-2、PDGFR和VEGF受体2(KDR);b)VEGF受体2(KDR)、VEGF受体1(FIt-I)、PDGFR和Tie-2;c)VEGF受体2(KDR)、VEGF受体1(FIt-I)和Tie-2;d)VEGF受体2(KDR)、VEGF受体1(FIt-I)和PDGFR;e)VEGF受体2(KDR)和Tie-2;f)VEGF受体2(KDR)和PDGFR;和g)VEGF受体2(KDR)、Tie-2和PDGFR。
在一个优选的方面,对上述a)-f)所列的每组受体,每组中的每种受体的IC50值从0.1nM至200nM。在另一个优选方面,每组中的每种受体的IC50值从0.1nM至100nM。在又一个优选方面,列在以上a)至f)的每种受体优选组中的至少一种受体呈现的IC50值将低于10nM。在一个优选的实施方案中,在以上a)至f)的每种受体优选组中的两种或更多种受体呈现的IC50值将低于10nM。
本发明的方法中使用的优选的受体酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于以下化合物:
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[2-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(3-氯苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(3,5-二甲基苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(3-苯氧基苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(3-溴苯基)脲;
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1,2-苯并异唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1,2-苯并异唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1,2-苯并异唑-4-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1,2-苯并异唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3,5-二甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-苯基脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(4-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氰基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-乙基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟-4-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3,5-二氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲氧基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(4-甲氧基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-硝基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(4-氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯-4-氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯-4-甲氧基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-(二甲基氨基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[2-(三氟甲氧基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[3,5-二(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯-4-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[3,5-二(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲氧基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3,5-二氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(4-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3,5-二甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-(二甲基氨基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3,5-二甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-乙基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(4-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟-4-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲氧基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-苯基脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[3,5-二(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-氟-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-氟-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-氟-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-氟-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-氟-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-氟-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(3-氯苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(3-溴苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-[3-氨基-1H-吲唑-4-基]苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;和
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲。
用于本发明的方法的最优选的化合物是N-[4-[3-氨基-1H-吲唑-4-基]苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲。
本文描述的方法中使用的其他优选化合物可使用本文所描述的方法进行鉴别,这些操作对于本领域技术人员而言是常规的。
RTKi可通过任何能使用的递送方法或途径施用,但局部施用是优选的。可考虑使用的对眼睛的所有局部施用途径包括局部、结膜下、眼周、眼球后、筋膜下(subtenon)、眼内、玻璃体内、眼内(intracameral)、视网膜下、和脉络膜上施用。全身或肠胃外施用是可行的,包括但不限于静脉、皮下和口服递送。最优选的施用方法是溶液或混悬液的玻璃体内或筋膜下注射;生物溶蚀或非生物溶蚀装置(植入)的玻璃体内或筋膜下放置;或通过溶液或混悬液的局部眼内施用。在一个优选的实施方案中,该化合物将通过溶液、混悬液或凝胶的后部近巩膜(posterior juxtascleral)施用。在另一个优选的实施方案中,该化合物将通过可生物溶蚀植入剂玻璃体内施用。在某些优选的方面,可生物溶蚀植入剂将通过2005年8月22日提交的US申请系列No.60/710046中描述的装置玻璃体内施用。
附图简述
下列附图为本申请说明书的一部分,并包括在说明书内用于进一步证明本发明的某些方面。参照该图及本文对具体实施方案的详细说明,可以更好地理解本发明。
图1在氧诱导视网膜病变(OIR)的大鼠模型中单次玻璃体内注射选择性RTKi,AL-39324抑制视网膜前新血管形成(NV)。
图2在氧诱导视网膜病变(OIR)的大鼠模型中灌胃口服选择性RTKi,AL-39324预防视网膜前新血管形成(NV)。
图3小鼠单次玻璃体内注射选择性RTKi,AL-39324抑制激光诱导脉络膜新血管形成(CNV)。
图4小鼠单次玻璃体注射选择性RTKi,AL-39324诱导已有激光诱导脉络膜新血管形成(CNV)的消退。
图5小鼠AL-39324处理组之间的CNV损伤比较。
图6小鼠灌胃口服选择性RTKi,AL-39324后抑制激光诱导脉络膜新血管形成(CNV)。
图7大鼠单次玻璃体内注射选择性RTKi,AL-39324后抑制糖尿病诱导视网膜血管通透性。
图8大鼠单次玻璃体内注射选择性RTKi,AL-39324后抑制VEGF诱导视网膜血管通透性。
图9STZ大鼠模型中灌胃口服选择性RTKi,AL-39324后完全预防了糖尿病诱导的视网膜通透性。
优选实施方案详述
根据本发明的方法,包含具有与表1所示相似的激酶抑制特性的受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKi)的组合物,给患有眼部新血管形成、血管发生、视网膜水肿、糖尿病性视网膜病变,和/或视网膜缺血的患者,以预防与这些病症相关的视力损失。更具体地,优选本发明的方法中使用的受体酪氨酸激酶抑制剂阻断VEGF受体1(FIt-I)、VEGF受体2(KDR)、VEGF受体3(F1t-4)、Tie-2、PDGFR、c-KIT、F1t-3、和CSF-IR的酪氨酸自磷酸化作用。本发明人意外发现具有此独特结合特性的化合物抑制或预防眼部新血管形成、视网膜水肿、糖尿病性视网膜病变、和/或视网膜缺血比通常所知的这种用途的化合物显著地更加强效和有效。更令人惊奇地,本文描述的具有优选结合特性的本发明方法中使用的化合物,引起了新血管形成的消退。
表1 AL-39324的激酶抑制特性。
相关RTKa | 非相关TKa | 丝氨酸/苏氨酸激酶b | |||
激酶 | IC50(nM) | 激酶 | IC50(nM) | 激酶 | IC50(nM) |
KDR | 4 | SRC | >50000 | AKT | >50000 |
FLT1 | 3 | IGFR | >50000 | SGK | 940 |
FLT4 | 190 | TNSS | >50000 | CDC2 | 9800 |
PDGFRβ | 66 | LCK | 38000 | PKA | 5900 |
CSF-IR | 3 | EGFR | >50000 | ||
KIT | 14 | HCK | >50000 | ||
FLT3 | 4 | CMBT | >50000 | ||
TIE2 | 170 | LYN | >20000 | ||
RBT | 1900 | FYN | >50000 | ||
FGFR | >12500 | FGR | >50000 |
a)IC50值为在ATP浓度为1nM时测定
b)IC50值为在ATP浓度为5-10μM时测定
蛋白质的可逆的磷酸化作用是调控真核细胞信号传导的主要生化机制之一。这一反应被传递ATP的γ磷酸基团至靶蛋白的羟基基团的蛋白激酶催化(Hunter,2000)。518种这样的酶存在于人体基因组中,其中有约90种选择性地催化酪氨酸羟基基团的磷酸化(Manning,2002;Robinson,2000)。这些人体酪氨酸激酶基于它们催化区的序列同源性以树状图形式组织起来(http://www.cellsignal.com/retail/)。细胞质酪氨酸激酶位于细胞内,然而受体酪氨酸激酶(RTKs)拥有细胞外区和细胞内区,其功能为跨细胞表面受体的膜。像这样,RTKs根据环境信号调控细胞响应,并促进包括增殖、迁移和生存在内的宽范围的细胞程序。
因为RTKs是传送细胞外信号至细胞内的信号传导网络的主要成分之一,信号传导途径的RTK失调与包括癌症和眼部疾病的各种人体疾病有关。因此,RTK抑制剂(RTKi)、具体地是VEGF受体家族的拮抗剂的效用,被良好地建立起来用于抑制包括眼睛的各种组织的血管生成。但是,本发明人是最先展示同时阻断连同其他酪氨酸激酶受体的至少一种VEGF受体的酪氨酸自磷酸化作用,这将不仅显著抑制血管生成(即,比前面曾见过的程度更大),亦可引起血管生成的消退。
VEGF受体家族
VEGF受体家族是由三种RTKs、KDR(含受体激酶嵌入区;亦称作VEGFR2)、FLT1(Fms样酪氨酸激酶;亦称作VEGFR1),和FLT4(VEGFR3)(Ferrara 2003)组成。这些受体调控血管内皮生长因子(VEGF-A、-B、-C、-D、-E和胎盘生长因子(PlGF))的生物功能,血管内皮生长因子是与VEGF受体结合有可改变亲和力的同型二聚体的糖蛋白家族(Wiesmann 1997;Ferrara 1997)。KDR、FLT1和FLT4有三个结构区:含7个免疫球蛋白样包含生长因子结合位点基序的细胞外区、单个跨膜穿越区、和信号传导所需的调控酪氨酸激酶活性的细胞内断裂激酶区(deVries 1992;Terman 1992)。这些基序与那些系统树状图(示于http://www.cellsignal.com/retail/)中的PDGF、FGF、RET和TIE家族的结构相关的RTKs相比较。对于以下讨论的所有RTKs,与细胞外区结合的配体诱导受体二聚体形成及特异细胞内酪氨酸残基的自磷酸化作用。这些磷酸化的酪氨酸部分充当其他蛋白停靠位点的作用,并最终导致下游信号传导(Schlessinger 2000)。
VEGF、VEGFR-1和VEGFR-2:血管内皮生长因子(VEGF)与高亲和性跨膜酪氨酸激酶受体VEGFR-2(KDR、FIk-I)和VEGFR-1(FIk-I)结合。细胞培养和基因敲除试验表明每个受体对血管发生的不同方面有所贡献。
KDR:KDR是有丝分裂、血管生成和VEGF-A(此后指的是VEGF的通透性提高作用的主要调控者。许多不同的细胞类型能够产生VEGF,但其生物活性主要限于经由KDR的内皮细胞选择性表达的血管系统(Ferrara 2003;Terman 1992;Millauer 1993;Quinn 1993)。并不令人惊奇的是,VEGF/KDR轴是血管生成的主要调控者,是从预形成血管形成新血管借助的工具(Ferrara 2003;Griffioen 2000;Rak 1995)。在发育的血管生成这一信号传导途径中的作用与在VEGF-和KDR无效小鼠中观察到的胚胎致死率和异常血管形成是一致的(Shalaby 1995;Carmeliet 1996)。
FLT1:尽管KDR和FLT1具有结构相似性,但它们在体内完成的功能有几分不同(Shalaby 1995;Fong 1995)。FLT1与VEGF高亲和性地结合,但激酶活性的提高不如与KDR的强(Waltenberger 1994)。FLT1亦与VEGF-B和胎盘生长因子这两种KDR不结合的配体结合。FLT1在内皮细胞及平滑肌细胞、单核细胞、造血干细胞的表面表达(Rafii 2002)。FLT1信号传导的激活导致补充肿瘤细胞的骨髓衍生的内皮祖细胞的活动,并潜在地导致病态的视网膜/脉络膜,在这里它们对新的血管形成有贡献(Erikson,2002;Lyden 2001;Grant 2002;Csaky2004)。
FLT4:尽管FLT4与KDR及FLT1结构相似,但FLT4调控VEGF-C和VEGF-D,而不是VEGF-A的信号传导。重要的是,在没有KDR信号传导的情况下FLT4的激活能够诱导癌症动物模型的淋巴管生成和转移(Krishnan 2003)。
VEGF及其RTKs通过其调控两种主要机制的能力对血管形态形成和疾病发展有贡献:新血管生长(血管发生和/或血管形成)及血管通透性(Lueng 1989;Keck 1989;Hanahan 1997;Yancopoulos 2000)。对于眼睛,VEGF是在后段的血管发育期间的关键发育因子(Stone 1995)。再者,人体眼睛组织通过VEGF诱导导致后段新血管形成和血-视网膜屏障的破坏(即,提高微血管通透性)应答于例如缺氧的各种刺激(Shima 1995;Hartnett2003)。VEGF和VEGFRs一直定位于糖尿病性视网膜病变及渗出性AMD患者的新血管组织,并与疾病严重程度的加重相关(Lutty 1996;Chen 1997;Witmer 2002;Kvanta 1996)。最近的证据提示VEGF165同工型可能是眼部疾病的主要介质,但是,其他同工型的作用仍待清楚地定义(Ishida 2003;Ishida 2003)。
眼部血管发生和糖尿病性视网膜病变的动物模型一直用于证明VEGF信号传导在后段疾病中的关键作用。在这些体内系统进行的有效性药理学试验结果可用于支持人体中各种治疗形式的用途。VEGF在病理性眼部血管生成所起关键作用的早期确定在视网膜缺血的非人类的灵长类模型中得到证实,其中VEGF空间上瞬时地与NV相关(Miller 1994;Tolentino1996)。再者,在同样的灵长类物种中玻璃体内注射VEGF产生视网膜缺血和微血管病变(Tolentino 1996)。值得注意的是,中和抗VEGF单克隆抗体的玻璃体内注射抑制了在此模型中显示的NV,并提供了抗VEGF治疗具有用于人类疾病前景的初步证据(Adamis 1996)。氧诱导视网膜病变(OIR)模型产生了与人体疾病、早产儿视网膜病变和PDR中发现的相似的视网膜前NV,并广泛用于抗血管生成策略的筛选实验。在啮齿类动物OIR模型中,视网膜VEGF水平与疾病的发生率和严重性相关,玻璃体内注射阻断VEGFRs的RTK抑制剂提供了视网膜NV的显著下降(Werdich 2004;Unsoeld 2004)。激光诱导的脉络膜NV的啮齿类与灵长类动物模型常常用作渗出性AMD的试验替代,已显示是VEGF依赖的(Shen 1998;Kwak2000;Krzystolik 2002)。使用Macugen(抗VEGF适体,Eyetech/Pfizer)和Lucentis(对抗VEGF的rhFab,Genentech)进行的临床眼科学试验结果已验证VEGF信号传导的抑制作用成为令人注目的眼科学靶标(EyetechStudy Group 2002;Sorbera 2003;Saishin 2003)。
促血管生成素受体
促血管生成素(Ang1-4)是Tie受体Tie-1和Tie-2、由血管内皮细胞和一些造血细胞选择性表达的RTKs家族(Yancopoulos 2000)的配体。Tie-2-/-小鼠在胚胎形成的第9.5-10.5天期间死亡,血管未成熟且未形成组织(Asahara 1998)。Ang1和Ang2完全牵涉到血管发生和血管形成,通过Tie-2受体起作用。Ang2通过暴露于VEGF和缺氧在视网膜内皮细胞中起正向调节的作用,且在生理性和病理性眼部血管发生期间诱导其表达(Oh 1999;Hackett 2000)。通过Tie-2的信号传导可能与VEGF信号传导一致地调控视网膜血管发生,且是非增生型糖尿病性视网膜病变的关键路径(Sarlos2003;Hammes 2004;Ohashi 2004;Takagi 2003)。Ang2和VEGF联合正向调节,且Tie-2在各种细胞类型中、在患有渗出性AMD的患者的脉络膜新血管膜中表达(Otani 1999)。
PDGF受体家族
PDGFR-α和β:血小板衍生的生长因子(PDGF)受体的α和β同工型以同型二聚体或α/β异源二聚体存在,最常发现于成纤维细胞、平滑肌细胞和血管内皮细胞表面(Ostman 2001;Benjamin 1998)。血管改型似乎由内皮组织的外膜细胞覆盖确定的,受PDGF-B和VEGF调控(Benjamin 1998)。肿瘤相关的成纤维细胞是生长因子包括VEGF的来源,因此旁分泌PDGF信号传导被认为对这些癌症的疾病发展有贡献(Ponten 1994;Skobe 1998;Fukumura 1998)。PDGFR-β通过与幼稚血管相关并起稳定作用的内皮细胞周边的外膜细胞的增殖和迁移对肿瘤血管发生有贡献(Lindahl 1997;Hellstrom 1999;Reinmuth 2001;George 2001;Wang 1999)。PDGF受体在成纤维细胞和外膜细胞中信号传导的抑制作用已显示可通过调节肿瘤组织间液压力提高化学疗法的抗肿瘤效果(Pietras 2002)。相似地,PDGF和PDGFRs在视网膜神经元和微血管系统中可能是重要的,并调控着眼内的血管生成(Mudhar 1993;Wilkinson 2004)。
由造血前体细胞表达的RTKs
包括VEGFRs、CSF-IR、KIT、和FLT3的几种RTKs,是通过造血前体细胞(HPCs)表达的,且可能涉及病理性眼部血管形成。例如,HPCs已显示结合于脉络膜新血管形成的位点(Espinosa 2003;Cousins 2004)。但是,涉及这些RTKi′s数据的大部分是在肿瘤学模型中产生的。CSF-IR通过逆转录病毒致癌基因细胞v-fms的细胞同系物编码的,且是巨噬细胞发育的主要调节基因(Sherr 1985)。KIT是通过定向造血干细胞、肥大细胞、生殖细胞并通过肠道中的起博细胞(星形间质细胞)表达的(Natali 1992;Turner 1992)。通过两种总的机制对肿瘤的发展作出贡献:分别通过其腺体、干细胞因子(SCF)的自分泌刺激,和通过导致不依赖配体的激酶活性的突变(Heinrich 2002;Tian 1999)。FLT3通常在与FLT3配体(FL)的相互作用刺激干细胞生存、增殖和分化的造血干细胞上表达(Rosnet 1993;Rosnet1996)。除了在各种白血病细胞中被过度表达以外(Dehmel 1996;Kiyoi2002),FLT3在几乎三分之一的潜伏着激活突变的急性髓细胞样白血病(AML)的患者中在血液学恶变中频繁突变(Stirewalt 2003;Armstrong 2003;Nakao 1996;Sawyers 2002;Kottaridis 2003)。
多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂的原理
基于以上信息,蛋白激酶和RTKs一直作为靶点,用于各种人体病症例如癌症和后段疾病设计新的药理学策略(Lawrence 1998;Gschwind2004)。因此,许多药物公司一直进行药物化学方面的努力,以设计选择性且多靶点的RTK抑制剂(Traxler 2001;Murakata 2002)。已设计了VEGFR-2或KDR5的高度特异性的抑制剂,并证实是肿瘤诱发的血管生成的强效和有效的抑制剂(Shaheen 2001;Boyer 2002,Bilodeau 2002;Manley2002;和Curtin 2004)。RTKi化合物SUl 1248目前正处于癌症治疗的临床试验中。选择该化合物基于在胰岛细胞癌的转基因小鼠模型中有可变的激酶选择性的抑制剂的性能(Inoue 2002;McMahon 2002)。在此模型中,选择性KDR抑制剂(SU5416)加PDGFR和KIT抑制剂Gleevec的合用产生比单个使用更大的响应(Bergers 2003)。这些响应包括已建立肿瘤的消退,这归因于在内皮细胞上的VEGF信号传导和外膜细胞上的PDGF信号传导的同时抑制,因为观察到了内皮细胞外膜细胞联系的破坏。有意义的是,这些动物的非肿瘤血管系统中未见这种内皮细胞外膜细胞结点的破坏。
关于眼部适应症,Campochiaro等人证实了对于VEGFRs、PDGFRs、和PKC(即,PKC-412)有选择性的RTKi口服施用,抑制了小鼠的视网膜前和脉络膜NV(Seo 1999)。Campochiaro证实了口服施用有不同选择性特性的RTKi′s,对VEGFR-2的阻断足以完全预防视网膜NV,但不能影响成人的、非活动性的视网膜毛细血管(Ozaki 2000)。在这些临床前结果之后,在有糖尿病性黄斑水肿的人类患者中评价了PKC-412(Campochiaro2004)。尽管探索性的结果提示黄斑水肿的减轻和视力的改善,但因对其肝毒性的担心停止了临床试验。更近地,在小鼠OIR模型中,玻璃体内注射阻断VEGFR-2、IGF-IR、FGFR-I和EGFR的RTKi提供了视网膜病变评分中位数的轻微下降(25%)(Unsoeld 2004)。以上研究中的受试化合物都没有本发明方法中使用的化合物的独特的受体结合特性。本发明人已首次证实本文描述的受体结合特性的化合物在抑制新血管形成和/或血管发生方面显示了独特的和意想不到的结果。
本发明人首次发现,对于新血管形成的有效抑制,治疗化合物对本文所描述的多种受体有活性是重要的。本文要求权利的RTKi′s在局部或全身治疗后对病理性眼部血管生成和血管通透性提供了可重现的疗效。另外,本文所描述的本发明方法中使用的RTKi′s引起眼部新血管形成和/或血管发生的消退。意外地,要求权利的RTKi′s提供了相对于其他已公开披露的化合物的关于眼科用途的几个新优点。
优选化合物的确认和激酶选择性
某些RTKs例如VEGF和PDGF受体、催化区的二级结构的高度同源性提示了识别抑制多个家族成员化合物的可能性。本发明的方法中使用的优选化合物有这样的特性。对于本领域技术人员熟知的测定受试化合物受体结合活性的分析方法可用于识别本发明方法中使用的其他潜在化合物。
以下实施例中描述的模型可用于识别本发明方法中有潜在用途的另外的有效化合物,或通过本领域技术人员熟知的受体结合试验从已识别的那些中选择优选化合物。例如,受试化合物可以用实施例1中描述的大鼠OIR模型、实施例3中描述的小鼠激光模型、实施例6中描述的大鼠VEGF模型、实施例7中描述的糖尿病大鼠模型来评价。本发明方法中使用的潜在的RTKi′s(受试化合物)将优选地提供:
在大鼠OBR模型中单次玻璃体内注射≤3%的溶液或混悬液、或灌胃口服<30mg/kg/d的溶液或混悬液后可对视网膜前NV产生>75%的抑制作用。
在小鼠激光模型中单次玻璃体内注射≤3%的溶液或混悬液、或灌胃口服<30mg/kg/d的溶液或混悬液后可对脉络膜NV产生>70%的抑制作用。
在大鼠VEGF模型中单次玻璃体内注射≤3%的溶液或混悬液、或灌胃口服<30mg/kg/d的溶液或混悬液后可对视网膜血管通透性产生>50%的抑制作用。
在STZ诱导糖尿病大鼠模型中单次玻璃体内注射≤3%的溶液或混悬液、或灌胃口服<30mg/kg/d的溶液或混悬液后可对视网膜血管通透性产生>75%的抑制作用。
能够在以上描述的类别中有活性的化合物将是有潜在临床用途的优选活性剂。更优选的化合物亦可以在小鼠激光模型中单次玻璃体内注射≤3%溶液或混悬液后对脉络膜NV呈现>25%的消退,或灌胃口服<30mg/kg/d的溶液或混悬液呈现50%的消退。
本发明中使用的最优选的化合物,AL-39324(N-[4-[3-氨基-1H-吲唑-4-基]苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲),是VEGF和PDGF受体酪氨酸激酶的所有成员的强效的ATP竞争性抑制剂,但对其他酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶无显著的抑制作用。其激酶抑制作用特性显示于表1中。可基于在主要的VEGF/PDGF受体酶分析、生长因子刺激的细胞分析和雌二醇诱导的子宫水肿小鼠模型中的活性对其进行鉴别,所有分析均是本领域技术人员熟知的。新的ATP-竞争性多靶点RTK抑制剂的几个系列,包括AL-39324是成员之一的脲取代氨基吲唑类,均是使用这一试验策略加以鉴别的。
本发明方法中使用的优选的RTKi化合物是RTKs选择基团的ATP结合位点的强效的竞争性抑制剂。也就是说,优选活性剂在很低的nM浓度下同时阻断了VEGF受体1(FIt-I)、VEGF受体2(KDR)、VEGF受体3(Flt-4)、TIE-2、PDGFR、c-KIT、FLT-3和CSF-IR活性的酪氨酸自磷酸化作用。优选地,本发明方法中使用的化合物对这些受体中的每一个呈现在0.1nM至250nM范围之间的IC50。更优选的化合物对这些受体中的至少六种呈现出在在0.1nM至100nM范围之间的IC50。最优选的化合物对这些受体中的至少四种呈现出在0.1nM至10nM范围之间的IC50。
在其他实施方案中,本发明的方法中使用的RTKi将同时阻断(a)KDR、FIt-I、PDGFR和Tie-2;(b)KDR、FIt-I和Tie-2;(c)KDR、FIt-I和PDGFR;(d)KDR、Tie-2和PDGFR;(e)KDR和Tie-2;和(f)KDR和PDGFR的酪氨酸的自磷酸化作用。应理解以上描述的优选的结合情形不是以特别优选顺序呈现的,但只是简单地代表本发明方法中有用的化合物的另外优选的结合情形。
本发明人已表明具有本文描述的结合特性的RTKi重现地抑制和消退视网膜(实施例1-2)和脉络膜新血管形成(实施例3-5)以及阻断VEGF-提高(实施例6)和糖尿病诱导的(实施例7)的视网膜血管通透性。以前已知的RTKi化合物没有显示出这样优选的结合特性或显示对视网膜和脉络膜新血管形成的完全抑制作用加上消退,并这样强效或有效地阻断VEGF-和糖尿病提高的视网膜血管通透性。
本发明方法中使用的最优选的化合物是N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N’-(2-氟-5-甲基苯基)脲(本文也称之为AL-39324),其具有以下的结构:
如上所证实,本发明中要求权利的RTKi当用于眼睛时,与其他已公开的酪氨酸激酶抑制剂相比提供了几个显著的和新的优点:1)对视网膜和脉络膜新血管形成的高度强效和有效的抑制作用;2)已建立的CNV的消退;3)VEGF-和糖尿病诱导的视网膜血管通透性的显著抑制作用;和4)眼内耐受性(实施例8)。本发明方法中使用的优选的RTKi提供的新的RTK选择性特性可能说明了其与前面描述的RTKi及其他类别化合物相比具有的显著的活性的原因。这些化合物的选择性特性,结合其物理化学性质,使其成为通过局部施用的新的递送方法的候选者。总之,这些特性提供了这些优选化合物在治疗获得性失明的最常见病因的治疗期间以有效性与安全性两方面的鲜明优点。
某些RTKi已知拥有抗血管生成活性,并已在眼科和非眼科适应症上要求专利保护。例如,许多美国和国际专利/专利申请要求蛋白质酪氨酸激酶抑制剂作为抗血管生成剂的用途的专利保护:美国专利号6,177,401 B1;5,773,459;6,448,277 B2;6,765,012 B2;美国专利申请号2004/0002501 A1;PCT专利号WO 01/85691 A1;PCT专利申请号WO 00/67738;03/22852A2;03/068228;03013439/JP;03/080625;和欧洲专利申请号EP 027875952002。这些参考文献没有提示其优选地使用本文所描述的化合物的有特殊的优选结合特性的RTKi用于治疗眼部适应症。
本发明方法中使用的优选的RTKi是2004年5月10日递交的美国专利申请20050020603,2004年5月21日递交的PCT申请PCT/US04/16166中描述的化合物,两者基于2003年5月22日递交的临时申请60/472,810。
本发明方法中使用的RTKi可通过任何能使用的递送方法或途径施用,但局部施用是优选的。可考虑所有用于眼睛的局部途径,可包括局部、结膜下、眼周、眼球后、筋膜下、前眼房、玻璃体内、眼内、视网膜下和脉络膜上施用。全身或肠胃外施用是可行的,包括但不限于静脉、皮下和口服递送。最优选的施用方法将是溶液或混悬液的玻璃体内或筋膜下注射,或生物溶蚀或非生物溶蚀装置的玻璃体内或筋膜下放置,或溶液或混悬液的局部眼部施用,或凝胶剂的后部近巩膜施用。递送的其他优选方法是通过例如2005年8月22日递交的美国申请系列号60/710,046中描述的装置施用的生物溶蚀植入剂的玻璃体内施用。
总之,以上描述目的使用的剂量是可变的,但将是对新血管形成或血管发生的抑制或引发消退的有效量。在其他方面,剂量将是预防或治疗AMD、DR、与视网膜缺血相关的后遗症和视网膜黄斑和/或水肿有效的量。本文使用的术语“药物有效量”是指一种或多种RTKi的量将有效地在人类患者中治疗AMD、DR和/或视网膜水肿或对新血管形成或血管发生产生抑制或引起消退。对以上所述的任何目的使用的剂量一般为每千克体重约0.01至约100mg(mg/kg),每天施用一次至四次。当组合物局部给药时,一般以0.001%至约5%w/v的浓度范围,每天给予1-2滴,1-4次。对于玻璃体内、后部近巩膜、筋膜下或其他类型的局部递送方式,化合物一般在0.001%至约10%w/v的浓度范围内。如果通过植入剂的方式施用,化合物一般在0.001%至约40%w/v的浓度范围内。
下列实施例用于说明本发明优选的具体实施方案。本领域技术人员可以理解,下面的实施例中公开的技术代表本发明人发现的用于实施本发明的运行良好的技术,所以被认为是实施本发明的优选方式。然而本领域技术人员可以理解的是,根据本发明公开的内容,在具体公开的实施方案中可以有进行许多改变但仍然可以获得相同或相似的结果,这并不背离本发明的精神和范围。
实施例1
在氧诱导的视网膜病变大鼠模型中进行玻璃体内注射酪氨酸激酶受体抑制剂(RTKi),AL-39324,对视网膜前血管形成的预防
方法:接收已经怀孕14天的Sprague-Dawley大鼠,大鼠在妊娠的第22±1天分娩。分娩完成后,立即把幼崽混合起来,随机分组,每组17只幼崽。每个组分别放在单独的有氧气房的鞋盒形笼子中。每个笼子的幼崽从出生后0到14天都暴露在氧环境下。出生后14天到20天,把幼崽都放在空气房间里饲养。另外,从出生后的第14天起,每一只幼崽随机分到氧暴露对照组或是各种不同的处理组。对于分到注射处理组的幼崽,一只眼睛进行玻璃体内注射5μl 0.1%、0.3%、0.6%或是1%的AL-39324,同时,对侧眼睛接受玻璃体内注射5μl的介质。在出生后的第20天,所有的幼崽包括对照组和处理组,都进行安乐死。
在幼崽被安乐死后,立即采集所有大鼠幼崽的视网膜,放在10%中性福尔马林缓冲液中固定24小时,然后,用ADPase染色,并封固做成载片。获得各个制备的视网膜平面载片的数码图片。应用计算机化影像分析,从每一个可读样本中获得NV时钟数据。12个中的每一个时钟数据用来作为评估是否存在视网膜前NV,在非参数分析中使用来自每一个处理组的NV时钟的中值进行统计比较。用每一个对照组样本(非注射组)两只眼睛的平均值代表一个NV数据,然后和每一个实验剂量组进行比较对照。因为幼崽样本是随机分配的,氧暴露对照组和各个实验剂量组都无差异性,NV数据从所有的处理组中获得。P≤0.05被认为统计学上有意义。
结果:局部施用AL-39324提供了强效的抗视网膜前血管新生的有效性。0.3%-1%混悬剂可以百分之百抑制视网膜前的NV。处理组统计学差异有意义(Kruskal-Wallis单向ANOVA检验:P<0.001)(图1)。与注射介质试剂的眼睛和对照组非注射眼相比较,注射0.3-1%AL39324的处理组显著抑制视网膜前NV(表2)。而注射0.1%药物对注射眼没有观察到有效性。
表2
处理 | %抑制(相对于介质注射的眼) | P值 | NV中值 | NV范围 | NV中值(介质) | NV范围(介质) |
未处理对照 | 7.8 | 3.2-10.9 | ||||
0.1%AL-39324 | 37 | 0.161 | 2.835 | 1.1-5.3 | 4.5 | 1.1-8.4 |
0.3%AL-39324 | 100 | 0.002 | 0 | 0-5 | 7 | 2-8.72 |
0.6%AL-39324 | 100 | <0.001 | 0 | 0-1.1 | 5.45 | 2-10.9 |
1%AL-39324 | 100 | <0.001 | 0 | 0-2 | 4 | 1-8 |
实施例2
在大鼠OIR模型中全身施用AL-39324(RTKi)强效地预防视网膜前血管生成。
方法:接收已经怀孕14天的SpragueDAwley大鼠,大鼠在妊娠22±1天分娩。分娩完成后,立即把幼崽混合起来,随机分组,每组17只幼崽。每个组分别放在单独的有氧气房的鞋盒形笼子中。每个笼子的幼崽从出生后0到14天都暴露在氧环境下。出生后14天到20天,把幼崽们都放在空气房间里饲养。同时,从出生后的第14天起,每一个幼崽随机分派到氧暴露对照组,介质处理组,或是不同浓度的药物处理处理组(1.5、5、10mg/kg,口服,BID)。在出生后的第20天,两个组的所有动物都被安乐死,将视网膜封固成载片(方法同上述实施例1)。
结果:全身施用RTKi,AL-39324,对于OIR模型的大鼠非常有效。其中20mg/kg/天口服,可以完全抑制视网膜前NV。处理组和非处理对照组有统计学差异(Kruskal-Wallis单向ANOVA检验:P<0.001)(图2,表3)。与介质处理幼崽相比较,10和20mg/kg/天口服的幼崽显著地抑制了视网膜前NV,而且,最高的剂量提供了完全的抑制(Mann-Whitney等级总和检验分别为:P=0.005和P<0.001)。3mg/kg/天口服的幼崽的NV没有显著降低。
表3
处理 | %抑制(相对于介质注射的眼) | P值 | NV中值 | NV范围 |
未处理对照 | 0.427 | 5.885 | 2.5-10.5 | |
PEG400(介质) | 7.4 | 3.5-9.5 | ||
在PEG400中3mg/kg的AL-39324 | -1.4 | 0.91 | 7.5 | 3.8-9.8 |
在PEG400中10mg/kg的AL-39324 | 86.4 | 0.001 | 1.105 | 0-8 |
在PEG400中20mg/kg的AL-39324 | 100 | <0.001 | 0 | 0 |
实施例3
在小鼠玻璃体内递送酪氨酸激酶受体抑制剂(RTKi)AL-39324对激光诱发的脉络膜新血管形成(CNV)的预防
方法:通过激光诱导的Bruch膜断裂来诱发CNV。简要地说,4到5周龄的雄性C57B1/6J小鼠用腹膜内施用盐酸氯胺酮(100mg/kg)和甲苯噻嗪(5mg/kg)进行麻醉。同时,两只眼睛局部滴1%托品酰胺和2.5%Mydfin进行散瞳。而且两只眼睛局部滴入一滴纤维素(Gonioscopic)用来润滑眼角膜。把一个手持盖子放在角膜上,就像一个接触镜一样帮助眼底显影成像。使用带有裂隙灯递送系统的Alcon 532nm Eyelite激光,随机在每只小鼠的左眼或是右眼进行三到四处的视网膜灼伤。激光灼伤用来产生Bruch膜的断裂。通过检眼镜看到视网膜下有泡泡形成代表Bruch膜断裂。只有被激光灼伤的小鼠的每只眼睛带有三个泡泡的小鼠才被包括入本研究。通常在视网膜后极3,6,9或12时位置处灼伤,以避开视网膜动脉和静脉的分支。
每一只小鼠被随机分配到以下的处理组之一:非注射对照组,假注射对照组,介质注射组,或是三种RTKi注射组的其中之一。对照组的小鼠两只眼睛全部接受激光凝固术,其中一只眼睛接受假注射,即用扁平的针去刺。对于进行玻璃体内注射的动物,一只被激光灼伤的眼睛接受5μl0%、0.3%、1%或是3%的AL-39324的玻璃体内注射。玻璃体内注射是在激光凝固术之后立即进行的。激光灼伤后的第14天,所有的小鼠被麻醉,然后用荧光素标记的右旋糖苷进行全身灌注。采集眼制成脉络膜封固载片,RPE面指向观察者的一方。所有的脉络膜标本载片都用荧光显微镜检查。在染色的背景内高荧光素区域被鉴定为CNV,然后拍摄下CNV的数码相片。用计算机化处理的图片分析来描绘和测量高荧光染色CNV上每个损伤的二维化范围大小(um2),并作为测量结果。根据数据分布的正态性,每一个处理组的每一只小鼠CNV损伤范围大小的中值或是平均值用于统计学分析。P≤0.05被认为是显著的。
结果:在激光诱导CNV的小鼠模型中,局部施用RTKi、AL-39324提供了强效的抗血管形成有效性。在处理组中,用Kruskal-Wallis单向ANOVA统计学法得出差异有整体显著性的结论(P=0.015)(图3)。此外,和注射介质的眼睛相比较,用1%AL-39234(↓84.1%)和3%-39234(↓83.0%)注射的眼睛,明显地显示出CNV的抑制作用(Mann-Whitney等级总和检验;分别为P=0.004和P=0.017)。与注射介质的眼睛相比较,注射0.3%AL-39234的眼睛显示出边际统计学差异(P=0.082)。
没有注射的对照组中,每只小鼠CNV损伤范围大小的中值和平均值±s.d.分别为21721um2和32612±23131um2(n=4只小鼠);在假注射组中,这两个数值分别为87854um2和83524±45144um2(n=4只小鼠);在介质处理组中,这两个数值分别为133014um2和167330±143201um2(n=6只小鼠);在0.3%、1%和3%AL-39324处理组中,这两个数值分别为:38891um2和44283±28886um2(n=5只小鼠);21122um2和21036±3100um2(n=5只小鼠);22665um2和27288±12109um2(n=5只小鼠)。
实施例4
在小鼠玻璃体内递送RTKi、AL-39324使已经存在的激光诱导的脉络膜新血管生成(CNV)消退
方法:通过激光诱导的Bruch膜断裂来诱发CNV,同实施例3中所述。每一只小鼠随机被分配到以下的处理组之一:非注射对照组、假注射对照组、介质注射组、AL-39324注射组。对照组的小鼠两只眼睛全部接受激光凝固术,其中一只眼睛接受假注射,即用扁平的针去刺。对于进行玻璃体内注射的动物,一只激光处理的眼睛接受5μl 0%、0.3%、1%,或是3%AL-39324的玻璃体内注射,或是接受2μl 1%AL-39324的注射。所有的小鼠在第0天就接受激光凝固术。对于随机分配到注射组的小鼠,在激光凝固术后的第七天接受单次的玻璃体内注射。同时在激光凝固术后的第七天,对一些未注射的小鼠实施安乐死,它们的眼睛作为对照。在激光凝固术后的第14天,所有剩余的小鼠被实施安乐死,然后,进行荧光素标记右旋糖苷的全身性灌注。采集眼制成脉络膜封固载片,RPE面指向观察者的位置。脉络膜封固载片如实施例3所述进行分析。
结果:对于成年小鼠,局部施用RTKi、AL-39324,可以导致已经存在的激光诱导的CNV的消退。在处理组中,用Kruskal-Wallis单向ANOVA统计学法得出差异有整体显著性的结论(P=0.002)(图4)。Bruch膜被激光断裂的第14天,用2μl 1%AL-39234(↓45.4%)、5μl 1%AL-39324(↓29.7%)、和5μl 3%AL-39234(↓41.0%)注射的眼睛,CNV范围大小的中值比激光凝固术后第七天的数据显著性降低(Mann-Whitney等级总和检验;分别为P=0.025、P=0.039和P=0.012)。激光凝固术后14天,与注射介质的眼睛相比较,用2μl 1%AL-39234(↓55.9%)、5μl 1%AL-39234(↓43.7%)和3%-39234(↓52.3%)注射的眼睛,显示出显著的CNV的抑制作用(Mann-Whitney等级总和检验;分别为P=0.009、P=0.006和P=0.001)。与1)激光后七天的对照组以及2)激光后14天的介质注射组相比较,在1%或是3%AL-39324注射组中,激光凝固术位置的高荧光染色区域减少,观察到了CNV发展的整体降低(图5)。
表4
中值CNV(μm) | 平均CNV(μm) | SE | N(小鼠) | |
在第7天的对照 | 51808 | 54452 | 5385 | 12 |
在第14天的非注射对照 | 32881 | 34589 | 8413 | 4 |
在第14天的假注射对照 | 54078 | 48594 | 8614 | 4 |
介质 | 64067 | 65932 | 5833 | 12 |
1%AL-39324(2μl) | 28268 | 30959 | 7287 | 4 |
1%AL-39324(5μl) | 36429 | 39178 | 5861 | 11 |
3%AL-39324(5μl) | 30560 | 35174 | 4110 | 8 |
实施例5
给小鼠全身施用RTKi(AL-39324)能够对激光诱导的脉络膜新血管生成(CNV)产生剂量依赖性的抑制和消退作用
方法:如以上的实施例3所述通过激光诱导的Bruch膜断裂来产生CNV。小鼠被随机分配到0、3、10和20mg/kg/天的AL-39324的灌胃口服组。小鼠在接受激光术后的14天内,每天都接受两次0、1.5、5或是10mg/kg的灌胃口服。为了研究消退和介入,在激光凝固术后的第七天,小鼠被随机分配到0、1.5、5或是10mg/kg的AL-39324 p.o.BID,(0、3、10或是20mg/kg/天)组。每天两次灌胃口服给药一直持续到激光术后的第14天。一些小鼠在激光术后的第七天进行安乐死并作为对照。在激光术后第14天,所有的小鼠都进行安乐死,并且用荧光素标记的右旋糖苷进行全身灌注。采集眼,如以上的实施例3所述制备脉络膜封固载片。
结果:全身施用先导RTKi(AL-39324),强效并非常有效地抑制了激光诱导的CNV,其中,用20mg/kg/天处理的小鼠,CNV的发展完全被抑制,并且已经存在的CNV也呈现显著的消退现象。在预防处理组中,用Kruskal-Wallis单向ANOVA分析,处理组之间存在总的显著的差异性(P<0.001)(图6,表5a)。此外,全身递送20mg/kg/d AL-39324能够完全抑制CNV(P<0.009),用10mg/kg/天处理小鼠,可以对CNV产生84.3%的抑制(P<0.002)。用3mg/kg/天处理小鼠,与注射介质的眼睛相比较,无显著抑制作用(P<0.589)(Mann-Whitney等级总和检验)。
在消退的处理组中,用Kruskal-Wallis单向ANOVA分析,处理组之间存在着显著的差异性(P<0.001)(图7,表5b)。与非处理对照组相比较,用20mg/kg/天和10mg/kg/天处理的小鼠,已经存在的CNV分别呈现68.0%和41.8%的显著消退(Mann-Whitney等级总和检验分别为:P<0.002和P<0.011)。对于用3mg/kg/天处理的小鼠,已经存在的CNV没有呈现显著的消退(Mann-Whitney等级总和检验,P>0.065)。对照组和介质处理组的数据差异无显著性(Mann-Whitney等级总和检验,P=0.792)。
表5a
中值CNV(μm2) | 平均CNV(μm2) | SD | 小鼠数量 | |
介质 | 26417 | 25316 | 11196 | 6 |
3mg/kg/天的AL-39324 | 22317 | 21670 | 7012 | 6 |
10mg/kg/天的AL-39324 | 4137 | 4046 | 3625 | 6 |
20mg/kg/天的AL-39324 | 0 | 3266 | 5079 | 6 |
表5b
处理 | 中值CNV(μm2) | 平均CNV(μm2) | SD | 小鼠数量 |
对照 | 47055 | 49665 | 11183 | 5 |
介质 | 41362 | 52974 | 33403 | 6 |
3mg/kg/天的AL-39324 | 33967 | 35442 | 11807 | 8 |
10mg/kg/天的AL-39324 | 27389 | 29773 | 9514 | 8 |
20mg/kg/天的AL-39324 | 15036 | 15706 | 8301 | 8 |
实施例6
给大鼠玻璃体内注射RTKi(AL-39324)抑制VEGF诱发的视网膜血管通透性
方法:肌肉内注射氯胺酮/甲苯噻嗪麻醉成年Sprague-Dawley大鼠,同时,局部应用睫状肌麻痹剂散瞳。大鼠被随机分配到玻璃体内注射0%、0.3%、1.0%和3.0%的AL-39324处理组和阳性对照组。在每一只实验眼中,玻璃体内注射10μl的每种化合物(n=6只眼睛/每组)。第一次玻璃体内注射三天后,所有的动物两只眼睛都接受玻璃体内注射10μl 400ng hrVEGF。VEGF注射后的24小时,所有动物进行3%Evans蓝的静脉输注,其中50mg/kg的Evans蓝是在全身麻醉期间通过外侧尾静脉注射的。染色剂在全身循环90分钟后,大鼠被安乐死。用平衡盐溶液给大鼠进行全身灌流,而且每只大鼠的两只眼都马上被摘除并且用外科显微镜采集视网膜。给视网膜组织称湿重后,通过把视网膜放在0.2ml甲酰胺(Sigma)中浸泡,然后进行匀浆和离心,萃取Evans蓝染色剂。将血液样本进行离心,离心后的血浆在甲酰胺中被稀释100倍。对于视网膜和血浆样本,都取出60μl的上清液用来测量Evans蓝染色剂在620/740nm处的吸光率(ABS)。通过计算净重ABS/湿重/血浆ABS的染色剂吸光率的平均值+/-s.e.m.,来测量血-视网膜屏障破坏程度和并发的视网膜血管通透性。每一个处理组中,用Two-tailed Student’s t-test配对方法比较每组的OS和OD眼睛。单向ANOVA法用来确定处理组均值之间的整体差异性,其中P≤0.05被认为是显著的。
结果:在大鼠中单次玻璃体内注射AL-39324,能够强效并有效地抑制VEGF诱发的视网膜血管通透性(图8)。证明了处理组和介质对照组之间总的统计学差异(Student-Newman-Keuls单向AVOVA检验:P<0.001)。与介质注射组的眼相比,AL-39324注射组的眼视网膜血管的通透性显著地降低:分别为0.3%AL-39324(↓50%)、1.0%AL-39324(↓61%)、3%AL-39324(↓53%),阳性对照组为(↓69%)。
在介质对照组中,ABS的均值±s.e.m.为9.93±1.82。在0.3%AL-39324药物处理组中此值为4.84±0.64;在1.0%AL-39324组中此值为3.87±0.62;在3.0%AL-39324组中此值为4.75±0.40,在阳性对照组中此值为3.11±0.46。在各个药物处理组之间无显著性差异。
实施例7
给大鼠玻璃体内注射RTKi(AL-39324)抑制VEGF诱导的视网膜血管通透性
方法:对雄性long-Evans大鼠禁食一夜后,用链脲佐菌素(STZ)诱发糖尿病。在确认糖尿病后(血糖浓度>250mg/dl),用灌胃口服开始治疗。非糖尿病大鼠(NDM)和糖尿病大鼠(DM)分别接受介质或AL-39324(1.5或是5mg/kg/d BID)口服灌胃。两周后,在进行指示剂染色剂灌流实验的前一天,插好颈静脉导管。经过2小时的循环期后,使用Evan蓝白蛋白的渗透性(45mg/kg),测定视网膜血管的通透性RVP。
结果:在NDM和DM组中,口服RTKi都有很好的耐受性,没有发现全身或是ERG的副作用。DM对照组和DM处理组,血糖水平和体重没有显著性差异。与NDM对照组(7.3±2.5μl/g/hr,n=5,P<0.001)相比,糖尿病增加RVP(38.1±33.4μl/g/hr,n=9)。与DM对照组相比。用1.5mg/kg/d和5mg/kg/d的AL-39324处理,DM动物中RVP显著降低,两个剂量组的数值分别为(11.4±4.1μl/g/hr,n=6,P<0.05)和(8.9±3.1μl/g/hr,n=7,P<0.01)(图9)。用5mg/kg/d处理的NDM中,RVP无改变。
实施例8
给成年大鼠玻璃体内单次注射AL-39324进行初步的眼内安全性研究
通过对成年大鼠玻璃体内单次注射0、0.1和1.0%AL-39324完成了探索性眼内安全性研究(non-G1P)。通过整合直至注射后一个月内的数据并涉及临床上的(基底摄影术和间接的检眼镜检查)、功能上的(视网膜电流图描述术)、以及形态学上的(组织病理学的)方法得出结果。与介质注射对照相比较,用AL-39324处理的动物没有观察到显著的副作用。
根据本申请公开的内容,完全可以制备并实施在此公开并要求保护的所有组合物和/或方法,而无须进一步实验。尽管申请人在此以优选的实施方案的方式阐述了本发明组合物和方法,但是,对于本领域技术人员而言,可以对本发明的组合物和/或方法进行改变,并且在此所述的步骤或方法中的步骤进行各种变化,这些并不背离本发明的思想、精神和范围。更具体地讲,某些化学上和结构上相关的成分可以代替在此所述的成分获得相似的结果。本领域技术人员可以理解的是,所有此类代替和修改均可认为是包括在本申请权利要求所定义的本发明的精神、范围和思想内。
参考文献
下列的参考文献,在一定程度上它们提供了对本文前述的那些内容的示例性方法或其他细节上的补充,本文具体地引用这些文献作为参考。
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Claims (140)
1.抑制眼部新血管形成和视网膜水肿的方法,所述的方法包括给需要其的患者施用包含可阻断VEGF受体1、VEGF受体2、VEGF受体3、Tie-2、PDGFR、c-KIT、Flt-3和CSF-IR的酪氨酸自磷酸化作用的治疗有效量的受体酪氨酸激酶抑制剂的组合物。
2.权利要求1的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求1所列的每一种受体具有0.1nM至250nM的IC50。
3.权利要求1的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于每一种受体阻断Tie-2、PDGFR和VEGF受体2的酪氨酸自磷酸化作用的IC50为0.1nM至200nM。
4.权利要求2的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求1所列的至少六种受体具有0.1nM至100nM的IC50。
5.权利要求4的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求1所列的至少四种受体具有0.1nM至10nM的IC50。
6.权利要求1的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂阻断VEGF受体2、VEGF受体1、PDGFR和Tie-2的酪氨酸自磷酸化作用。
7.权利要求6的方法,其中的酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求6所列的每一种受体具有0.1nM至200nM的IC50。
8.权利要求1的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂阻断VEGF受体2、VEGF受体1和Tie-2的酪氨酸自磷酸化作用。
9.权利要求8的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求8所列的每一种受体具有0.1nM至200nM的IC50。
10.权利要求1的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂阻断VEGF受体2、VEGF受体1和PDGFR的酪氨酸自磷酸化作用。
11.权利要求10的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求10所列的每一种受体具有0.1nM至100nM的IC50。
12.权利要求1的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂阻断VEGF受体2和Tie-2的酪氨酸自磷酸化作用。
13.权利要求12的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求12所列的每一种受体具有0.1nM至200nM的IC50。
14.权利要求13的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求12所列的至少一种受体具有低于10nM的IC50。
15.权利要求1的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂阻断VEGF受体2和PDGFR的酪氨酸自磷酸化作用。
16.权利要求15的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求15所列的每一种受体具有0.1nM至100nM的IC50。
17.权利要求16的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求15所列的至少一种受体具有低于10nM的IC50。
18.权利要求1的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂阻断VEGF受体2、Tie-2和PDGFR的酪氨酸自磷酸化作用。
19.权利要求18的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求18所列的每一种受体具有0.1nM至200nM的IC50。
20.权利要求19的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求18所列的至少一种受体具有低于10nM的IC50。
21.权利要求1的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂选自:
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[2-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
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N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(3-氯苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲;
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N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(3,5-二甲基苯基)脲;
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N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1,2-苯并异-唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1,2-苯并异唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1,2-苯并异唑-4-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1,2-苯并异唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3,5-二甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-苯基脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(4-甲基苯基)脲;
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N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-乙基苯基)脲;
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N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲氧基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3,5-二氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(4-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3,5-二甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-(二甲基氨基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3,5-二甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-乙基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(4-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟-4-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲氧基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-苯基脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[3,5-二(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-氟-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-氟-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-氟-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-氟-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-氟-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-氟-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(3-氯苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(3-溴苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲;和
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲。
22.权利要求21的方法,其中所述的化合物为N-[4-[3-氨基-1H-吲唑-4-基]苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲。
23.权利要求1的方法,其中所述的组合物通过选自局部、结膜下、眼周、眼球后、筋膜下、眼内、玻璃体内、眼内、视网膜下、后部近巩膜和脉络膜上施用的方法进行施用。
24.权利要求23的方法,其中的组合物通过溶液或混悬液的玻璃体内或筋膜下注射进行施用。
25.权利要求23的方法,其中的组合物通过装置的玻璃体内或筋膜下放置进行施用。
26.权利要求23的方法,其中的组合物通过溶液或混悬液的局部眼部施用进行施用。
27.权利要求23的方法,其中的组合物通过凝胶的后部近巩膜施用进行施用。
28.权利要求23的方法,其中的组合物通过生物溶蚀植入剂的玻璃体内施用进行施用。
29.造成新血管形成消退的方法,所述的方法包括给需要其的患者施用包含可阻断VEGF受体1、VEGF受体2、VEGF受体3、Tie-2、PDGFR、c-KIT、Flt-3和CSF-IR的酪氨酸自磷酸化作用的治疗有效量的受体酪氨酸激酶抑制剂的组合物。
30.权利要求29的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求29所列的每一种受体具有0.1nM至250nM的IC50。
31.权利要求29的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于每一种受体阻断Tie-2、PDGFR和VEGF受体2的酪氨酸自磷酸化作用的IC50为0.1nM至200nM。
32.权利要求31的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求29所列的至少六种受体具有0.1nM至100nM的IC50。
33.权利要求32的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求29所列的至少四种受体具有0.1nM至10nM的IC50。
34.权利要求29的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂阻断VEGF受体2、VEGF受体1、PDGFR和Tie-2的酪氨酸自磷酸化作用。
35.权利要求34的方法,其中的酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求34所列的每一种受体具有0.1nM至200nM的IC50。
36.权利要求29的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂阻断VEGF受体2、VEGF受体1和Tie-2的酪氨酸自磷酸化作用。
37.权利要求36的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求36所列的每一种受体具有0.1nM至200nM的IC50。
38.权利要求29的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂阻断VEGF受体2、VEGF受体1和PDGFR的酪氨酸自磷酸化作用。
39.权利要求38的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求38所列的每一种受体具有0.1nM至100nM的IC50。
40.权利要求29的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂阻断VEGF受体2和Tie-2的酪氨酸自磷酸化作用。
41.权利要求40的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求40所列的每一种受体具有0.1nM至200nM的IC50。
42.权利要求41的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求40所列的至少一种受体具有低于10nM的IC50。
43.权利要求29的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂阻断VEGF受体2和PDGFR的酪氨酸自磷酸化作用。
44.权利要求43的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求43所列的每一种受体具有0.1nM至100nM的IC50。
45.权利要求44的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求43所列的至少一种受体具有低于10nM的IC50。
46.权利要求29的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂阻断VEGF受体2、Tie-2和PDGFR的酪氨酸自磷酸化作用。
47.权利要求46的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求46所列的每一种受体具有0.1nM至200nM的IC50。
48.权利要求47的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求46所列的至少一种受体具有低于10nM的IC50。
49.权利要求29的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂选自:
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[2-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(3-氯苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(3,5-二甲基苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(3-苯氧基苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(3-溴苯基)脲;
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1,2-苯并异唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1,2-苯并异唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1,2-苯并异唑-4-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1,2-苯并异唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3,5-二甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-苯基脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(4-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氰基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-乙基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟-4-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3,5-二氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲氧基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(4-甲氧基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-硝基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(4-氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯-4-氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯-4-甲氧基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-(二甲基氨基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[2-(三氟甲氧基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[3,5-二(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯-4-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[3,5-二(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲氧基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3,5-二氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(4-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3,5-二甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-(二甲基氨基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3,5-二甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-乙基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(4-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟-4-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲氧基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-苯基脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[3,5-二(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-氟-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-氟-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-氟-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-氟-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-氟-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-氟-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(3-氯苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(3-溴苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲;和
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲。
50.权利要求49的方法,其中所述的化合物为N-[4-[3-氨基-1H-吲唑-4-基]苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲。
51.权利要求29的方法,其中所述的组合物通过选自局部、结膜下、眼周、眼球后、筋膜下、眼内、玻璃体内、眼内、视网膜下、后部近巩膜和脉络膜上施用的方法进行施用。
52.权利要求51的方法,其中的组合物通过溶液或混悬液的玻璃体内或筋膜下注射进行施用。
53.权利要求51的方法,其中的组合物通过装置的玻璃体内或筋膜下放置进行施用。
54.权利要求51的方法,其中的组合物通过溶液或混悬液的局部眼部施用进行施用。
55.权利要求51的方法,其中的组合物通过凝胶的后部近巩膜施用进行施用。
56.权利要求51的方法,其中的组合物通过生物溶蚀植入剂的玻璃体内施用进行施用。
57.抑制视网膜水肿的方法,所述的方法包括给需要其的患者施用包含可阻断VEGF受体1、VEGF受体2、VEGF受体3、Tie-2、PDGFR、c-KIT、Flt-3和CSF-IR的酪氨酸自磷酸化作用的治疗有效量的受体酪氨酸激酶抑制剂的组合物。
58.权利要求57的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求57所列的每一种受体具有0.1nM至250nM的IC50。
59.权利要求57的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂阻断Tie-2、PDGFR和VEGF受体2的酪氨酸自磷酸化作用,对每一种具有0.1nM至200nM的IC50。
60.权利要求59的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求57所列的至少六种受体具有0.1nM至100nM的IC50。
61.权利要求60的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求57所列的至少四种受体具有0.1nM至10nM的IC50。
62.权利要求57的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂阻断VEGF受体2、VEGF受体1、PDGFR和Tie-2的酪氨酸自磷酸化作用。
63.权利要求62的方法,其中的酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求62所列的每一种受体具有0.1nM至200nM的IC50。
64.权利要求57的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂阻断VEGF受体2、VEGF受体1和Tie-2的酪氨酸自磷酸化作用。
65.权利要求64的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求64所列的每一种受体具有0.1nM至200nM的IC50。
66.权利要求57的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂阻断VEGF受体2、VEGF受体1和PDGFR的酪氨酸自磷酸化作用。
67.权利要求66的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求66所列的每一种受体具有0.1nM至100nM的IC50。
68.权利要求57的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂阻断VEGF受体2和Tie-2的酪氨酸自磷酸化作用。
69.权利要求68的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求68所列的每一种受体具有0.1nM至200nM的IC50。
70.权利要求69的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求68所列的至少一种受体具有低于10nM的IC50。
71.权利要求57的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂阻断VEGF受体2和PDGFR的酪氨酸自磷酸化作用。
72.权利要求71的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求71所列的每一种受体具有0.1nM至100nM的IC50。
73.权利要求72的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求71所列的至少一种受体具有低于10nM的IC50。
74.权利要求57的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂阻断VEGF受体2、Tie-2和PDGFR的酪氨酸自磷酸化作用。
75.权利要求74的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求74所列的每一种受体具有0.1nM至200nM的IC50。
76.权利要求75的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求74所列的至少一种受体具有低于10nM的IC50。
77.权利要求57的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂选自:
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[2-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(3-氯苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(3,5-二甲基苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(3-苯氧基苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(3-溴苯基)脲;
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1,2-苯并异唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1,2-苯并异唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1,2-苯并异唑-4-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1,2-苯并异唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3,5-二甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-苯基脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(4-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氰基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-乙基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟-4-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3,5-二氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲氧基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(4-甲氧基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-硝基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(4-氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯-4-氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯-4-甲氧基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-(二甲基氨基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[2-(三氟甲氧基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[3,5-二(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯-4-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[3,5-二(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲氧基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3,5-二氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(4-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3,5-二甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-(二甲基氨基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3,5-二甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-乙基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(4-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟-4-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲氧基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-苯基脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[3,5-二(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-氟-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-氟-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-氟-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-氟-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-氟-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-氟-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(3-氯苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(3-溴苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲;和
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲。
78.权利要求77的方法,其中所述的化合物为N-[4-[3-氨基-1H-吲唑-4-基]苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲。
79.权利要求57的方法,其中所述的组合物通过选自局部、结膜下、眼周、眼球后、筋膜下、眼内、玻璃体内、眼内、视网膜下、后部近巩膜和脉络膜上施用的方法进行施用。
80.权利要求79的方法,其中的组合物通过溶液或混悬液的玻璃体内或筋膜下注射进行施用。
81.权利要求79的方法,其中的组合物通过装置的玻璃体内或筋膜下放置进行施用。
82.权利要求79的方法,其中的组合物通过溶液或混悬液的局部眼部施用进行施用。
83.权利要求79的方法,其中的组合物通过凝胶的后部近巩膜施用进行施用。
84.权利要求79的方法,其中的组合物通过生物溶蚀植入剂的玻璃体内施用进行施用。
85.抑制糖尿病视网膜病变的方法,所述的方法包括给需要其的患者施用包含可阻断VEGF受体1、VEGF受体2、VEGF受体3、Tie-2、PDGFR、c-KIT、Flt-3和CSF-IR的酪氨酸自磷酸化作用的治疗有效量的受体酪氨酸激酶抑制剂的组合物。
86.权利要求85的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求85所列的每一种受体具有0.1nM至250nM的IC50。
87.权利要求85的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂阻断Tie-2、PDGFR和VEGF受体2的酪氨酸自磷酸化作用,对每一种具有0.1nM至200nM的IC50。
88.权利要求85的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求85所列的至少六种受体具有0.1nM至100nM的IC50。
89.权利要求88的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求85所列的至少四种受体具有0.1nM至10nM的IC50。
90.权利要求85的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂阻断VEGF受体2、VEGF受体1、PDGFR和Tie-2的酪氨酸自磷酸化作用。
91.权利要求90的方法,其中的酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求90所列的每一种受体具有0.1nM至200nM的IC50。
92.权利要求85的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂阻断VEGF受体2、VEGF受体1和Tie-2的酪氨酸自磷酸化作用。
93.权利要求92的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求92所列的每一种受体具有0.1nM至200nM的IC50。
94.权利要求85的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂阻断VEGF受体2、VEGF受体1和PDGFR的酪氨酸自磷酸化作用。
95.权利要求94的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求94所列的每一种受体具有0.1nM至100nM的IC50。
96.权利要求85的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂阻断VEGF受体2和Tie-2的酪氨酸自磷酸化作用。
97.权利要求96的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求96所列的每一种受体具有0.1nM至200nM的IC50。
98.权利要求97的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求96所列的至少一种受体具有低于10nM的IC50。
99.权利要求85的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂阻断VEGF受体2和PDGFR的酪氨酸自磷酸化作用。
100.权利要求99的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求99所列的每一种受体具有0.1nM至100nM的IC50。
101.权利要求100的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求99所列的至少一种受体具有低于10nM的IC50。
102.权利要求85的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂阻断VEGF受体2、Tie-2和PDGFR的酪氨酸自磷酸化作用。
103.权利要求102的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求102所列的每一种受体具有0.1nM至200nM的IC50。
104.权利要求103的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求102所列的至少一种受体具有低于10nM的IC50。
105.权利要求85的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂选自:
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[2-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(3-氯苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(3,5-二甲基苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(3-苯氧基苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(3-溴苯基)脲;
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1,2-苯并异唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1,2-苯并异唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1,2-苯并异唑-4-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1,2-苯并异唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3,5-二甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-苯基脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(4-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氰基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-乙基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟-4-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3,5-二氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲氧基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(4-甲氧基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-硝基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(4-氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯-4-氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯-4-甲氧基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-(二甲基氨基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[2-(三氟甲氧基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[3,5-二(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯-4-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[3,5-二(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲氧基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3,5-二氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(4-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3,5-二甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-(二甲基氨基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3,5-二甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-乙基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(4-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟-4-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲氧基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-苯基脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[3,5-二(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-氟-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-氟-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-氟-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-氟-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-氟-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-氟-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(3-氯苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(3-溴苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲;和
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲。
106.权利要求105的方法,其中所述的化合物为N-[4-[3-氨基-1H-吲唑-4-基]苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲。
107.权利要求85的方法,其中所述的组合物通过选自局部、结膜下、眼周、眼球后、筋膜下、眼内、玻璃体内、眼内、视网膜下、后部近巩膜和脉络膜上施用的方法进行施用。
108.权利要求107的方法,其中的组合物通过溶液或混悬液的玻璃体内或筋膜下注射进行施用。
109.权利要求107的方法,其中的组合物通过装置的玻璃体内或筋膜下放置进行施用。
110.权利要求107的方法,其中的组合物通过溶液或混悬液的局部眼部施用进行施用。
111.权利要求107的方法,其中的组合物通过凝胶的后部近巩膜施用进行施用。
112.权利要求107的方法,其中的组合物通过生物溶蚀植入剂的玻璃体内施用进行施用。
113.抑制与视网膜缺血相关的后遗症的方法,所述的方法包括给需要其的患者施用包含可阻断VEGF受体1、VEGF受体2、VEGF受体3、Tie-2、PDGFR、c-KIT、Flt-3和CSF-IR的酪氨酸自磷酸化作用的治疗有效量的受体酪氨酸激酶抑制剂的组合物。
114.权利要求113的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求113所列的每一种受体具有0.1nM至250nM的IC50。
115.权利要求113的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂阻断Tie-2、PDGFR和VEGF受体2的酪氨酸自磷酸化作用,对每一种具有0.1nM至200nM的IC50。
116.权利要求114的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求113所列的至少六种受体具有0.1nM至100nM的IC50。
117.权利要求116的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求116所列的至少四种受体具有0.1nM至10nM的IC50。
118.权利要求113的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂阻断VEGF受体2、VEGF受体1、PDGFR和Tie-2的酪氨酸自磷酸化作用。
119.权利要求118的方法,其中的酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求118所列的每一种受体具有0.1nM至200nM的IC50。
120.权利要求113的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂阻断VEGF受体2、VEGF受体1和Tie-2的酪氨酸自磷酸化作用。
121.权利要求120的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求120所列的每一种受体具有0.1nM至200nM的IC50。
122.权利要求113的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂阻断VEGF受体2、VEGF受体1和PDGFR的酪氨酸自磷酸化作用。
123.权利要求122的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求122所列的每一种受体具有0.1nM至100nM的IC50。
124.权利要求113的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂阻断VEGF受体2和Tie-2的酪氨酸自磷酸化作用。
125.权利要求124的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求124所列的每一种受体具有0.1nM至200nM的IC50。
126.权利要求125的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求124所列的至少一种受体具有低于10nM的IC50。
127.权利要求113的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂阻断VEGF受体2和PDGFR的酪氨酸自磷酸化作用。
128.权利要求127的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求127所列的每一种受体具有0.1nM至100nM的IC50。
129.权利要求128的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求127所列的至少一种受体具有低于10nM的IC50。
130.权利要求113的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂阻断VEGF受体2、Tie-2和PDGFR的酪氨酸自磷酸化作用。
131.权利要求130的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求130所列的每一种受体具有0.1nM至200nM的IC50。
132.权利要求131的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂对于权利要求130所列的至少一种受体具有低于10nM的IC50。
133.权利要求113的方法,其中的受体酪氨酸激酶抑制剂选自:
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[2-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(3-氯苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(3,5-二甲基苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(3-苯氧基苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(3-溴苯基)脲;
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1,2-苯并异唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1,2-苯并异唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1,2-苯并异唑-4-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1,2-苯并异唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3,5-二甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-苯基脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(4-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氰基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-乙基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟-4-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3,5-二氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲氧基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(4-甲氧基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-硝基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(4-氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯-4-氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯-4-甲氧基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-(二甲基氨基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[2-(三氟甲氧基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[3,5-二(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯-4-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[3,5-二(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲氧基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3,5-二氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(4-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3,5-二甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-(二甲基氨基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3,5-二甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-乙基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(4-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟-4-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲氧基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-苯基脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[3,5-二(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-氟-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-氟-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-氟-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-氟-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲;
N-[4-(3-氨基-7-氟-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
N-[4-(3-氨基-7-氟-1,2-苯并异唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲;
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(3-氯苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(3-溴苯基)脲;
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲;和
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1,2-苯并异唑-4-基]苯基}-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲。
134.权利要求133的方法,其中所述的化合物为N-[4-[3-氨基-1H-吲唑-4-基]苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲。
135.权利要求113的方法,其中所述的组合物通过选自局部、结膜下、眼周、眼球后、筋膜下、眼内、玻璃体内、眼内、视网膜下、后部近巩膜和脉络膜上施用的方法进行施用。
136.权利要求135的方法,其中的组合物通过溶液或混悬液的玻璃体内或筋膜下注射进行施用。
137.权利要求135的方法,其中的组合物通过装置的玻璃体内或筋膜下放置进行施用。
138.权利要求135的方法,其中的组合物通过溶液或混悬液的局部眼部施用进行施用。
139.权利要求135的方法,其中的组合物通过凝胶的后部近巩膜施用进行施用。
140.权利要求135的方法,其中的组合物通过生物溶蚀植入剂的玻璃体内施用进行施用。
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Legal Events
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---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20080416 |