CN101687042A

CN101687042A - 用于递送作为受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKi)的化合物至眼部的药物制剂

Info

Publication number: CN101687042A
Application number: CN200780053631A
Authority: CN
Inventors: W·W·韩; R·贾尼; H·张
Original assignee: Alcon Universal Ltd
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2007-07-20
Filing date: 2007-07-20
Publication date: 2010-03-31
Also published as: BRPI0721885A2; MX2009012879A; JP2010534201A; CA2693888A1; KR20100051811A; EP2178564A1; WO2009014510A1; AU2007356856A1

Abstract

本发明涉及包含治疗有效量的水溶性差的活性化合物和适量的聚乙烯助溶剂以治疗或预防由眼部新血管形成和血管通透性增加引起的疾病的有效眼用药物组合物的开发。所述组合物是凝胶形式的，并且优选的活性化合物是多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂N－[4－(3－氨基－1H－吲唑－4－基)苯基]－N’－(2－氟－5－甲基苯基)脲。

Description

用于递送作为受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKi)的化合物至眼部的药物制剂

发明背景

本申请要求于2005年12月23日提交的美国临时专利申请60/753,749的优先权。

1.发明领域

本发明涉及用于治疗由眼血管发生和血管渗漏如AMD、DR、糖尿病性黄斑水肿等引发或恶化的病理状态的组合物和方法，更具体地，涉及用于治疗生成血管的眼部病症的含有至少一种抗生成血管剂、抗炎剂或抗血管通透剂的组合物。

2.相关技术的描述

异常的新血管形成或血管发生和血管通透性增加是许多眼部病症的主要原因，包括老年性黄斑退化症(AMD)、早产儿视网膜病(ROP)、缺血性视网膜静脉阻塞以及糖尿病视网膜病变(DR)。AMD和DR是严重的、不可逆的视力损伤的最常见原因之一。在上述疾病及相关疾病如视网膜静脉阻塞中，中心视力损伤继发于血管发生、从原有的血管系统中的新的血管的发展和血管通透性的改变。

通过活化原有血管中静止内皮细胞而得知生成血管的过程。正常的视网膜循环抵抗新生血管刺激，并且视网膜血管中几乎不发生内皮细胞增殖。而当许多视网膜新血管形成的刺激出现时，包括组织缺氧、炎症细胞浸润和渗透屏障破坏，所有这些增加细胞因子(VEGF、PDGF、FGF、TNF、IGF等等)、整合素和蛋白酶的局部浓度，导致新血管形成，然后新生血管瓦解神经视网膜的组织结构或穿过内界膜进入玻璃质中。提高的细胞因子水平也能瓦解内皮细胞紧密连接部，导致血管渗漏和视网膜水肿增加和神经视网膜的组织结构瓦解。尽管VEGF被认为是炎症细胞浸润、内皮细胞增殖和血管渗漏的主要介质，但其它生长因子，如PDGF、FGF、TNF和IGF等等，也参与上述过程。因此，生长因子抑制剂经眼部局部递送或经口服能够在抑制视网膜损害及相关视力损伤中起到重要作用。

对于由眼部新血管形成和血管通透性增加引起的疾病没有治愈方法。现有AMD的治疗方法包括激光光凝术和光动力疗法(PDT)。光凝固法对眼部新血管形成和血管通透性增加的作用仅通过视网膜细胞的热破坏才能达到。PDT通常需要缓慢注入染料，随后施用无热量的激光。治疗通常使异常血管暂时停止生成或降低其渗漏。PDT疗法可能不得不在第一年里每隔3个月重复至多达3至4次。与PDT疗法相关的潜在问题包括头痛、模糊、以及视觉清晰度和间距的降低，以及在1-4％的患者中，许多患者部分恢复的同时视力明显降低。另外，紧接着PDT疗法之后，患者必须在5天内避免直射的阳光以避免晒伤。最近，重组人源化IgG单克隆抗体片段在美国被批准(雷珠单抗)用于治疗老年性黄斑退化症患者。该药物一般每月一次经玻璃体内注射而施用。

许多可被认为可能用于治疗眼部新血管形成和血管通透性增加相关病症和其它病症的化合物在水中溶解性差。水溶性差的化合物是在水性的生理可接受媒介中不能以治疗有效浓度溶解的物质。水溶解度在水溶性差的化合物的制剂开发中是个重要参数。所需的是提供所述化合物增加的溶解度同时仍提供该化合物足够的生物利用度以便维持其治疗潜能的制剂。

本发明提供用于溶解性差的化合物的眼部施用的安全并有效的制剂，以治疗由内皮细胞增殖、血管渗漏、炎症和血管发生引起的眼部疾病。

发明概述

本发明通过提供用于治疗因血管发生和血管通透性增加而引起的眼部疾病的组合物克服了现有技术的上述及其它缺陷。在本发明的一方面，提供了可溶蚀凝胶组合物。本发明的组合物包含(a)活性剂，以及(b)以适当的量存在以获得可溶蚀凝胶的适当助溶剂，如高分子量聚乙二醇(如PEG1500至PEG8000)，或高分子量和低分子量PEG的混合物。助溶剂的用量和分子量对经局部递送的制剂的效力起着非常重要的作用。

广泛多样的分子可在本发明的范围内使用，特别是那些具有非常低溶解度的分子。如本文所用，术语“溶解度差”是指在水中溶解度小于10毫克/毫升的化合物。用于本发明的组合物中的活性剂可以是抗生成血管剂、抗炎剂或抗血管通透剂，或任何其它用于治疗眼部病症的水溶性差的活性剂。

本发明的可溶蚀凝胶组合物优选施用于患者眼部，所述患者患有以新血管形成、炎症或血管通透性为特征的病症，经由眼球后近巩膜施用或玻璃体内注射。

优选实施方案详述

如上文所述，本发明提供含有用于治疗由内皮细胞增殖、血管通透性增加、炎症或血管发生引起的眼部病症的活性剂的组合物。本发明的组合物用于预防和抑制与这些眼部病症相关的新血管形成和血管渗漏。在一些情况下，本发明的组合物引起新血管形成的退行。简言之，在本发明的上下文中，活性剂应当被理解为起到抑制血管生长、降低血管通透性和/或减少炎症的作用的合成的或天然形成的任何分子。具体而言，本发明提供可溶蚀凝胶组合物含有治疗有效量的活性剂、助悬剂和适合量的助溶剂，如高分子量聚乙二醇(即PEG1500至PEG8000)，或高分子量和低分子量PEG的混合物，其以适当的量存在而获得可溶蚀凝胶。

聚乙二醇(PEG)具有化学通式HOCH₂(CH₂OCH₂)_nCH₂OH。它们是非挥发性的、水溶的或水可溶混的化合物并且是化学惰性的，分子量从几百变化至几千。它们是液体或蜡状固体，这由作为分子量的大概指示的数目可知。PEG400是液体，而PEG4000是蜡状固体。

优选用于本发明制剂的助溶剂是聚乙二醇PEG1500至PEG8000。最优选用于本发明制剂的助溶剂是PEG1500至PEG3350。在某些其它优选的实施方案中，本发明的凝胶制剂包含高分子量和低分子量聚乙二醇的混合物以达到更好效果。例如，PEG3350和PEG400以重量比4∶6形成水可溶混的可溶蚀凝胶。

助溶剂在本发明制剂中通常以70％至99.999％的量存在。优选地，本发明组合物含有90％至99.9％助溶剂。最优选地，用于玻璃体内注射的组合物含有99％助溶剂。用于眼球后近巩膜、眼周和局部施用的组合物最优选含有99％助溶剂。

聚乙二醇或高分子量和低分子量PEG的混合物被确定为有效的玻璃体内、眼周的和眼球后近巩膜的可溶蚀凝胶制剂的关键赋形剂。

本发明的优点之一是PEG水可溶混的可溶蚀凝胶制剂能以受控的速率溶解于水，同时制剂中的活性剂在作用位点形成胶态分散。这表明PEG水溶性载体能从眼中消除。在使用结束时，上述体系不需要被取出。这是超过其它递送活性剂至患者眼部的现有形式的重大改进，因为它可以以更少的侵入性操作来提供对新血管形成、血管通透性或其它眼部病症的优良治疗。溶蚀能够通过低分子量和高分子量的PEG的比例来控制。期望的生物利用度能够通过控制溶蚀的速率和原位形成的胶体粒子的溶出速率而达到。

认为任何水溶性差的活性剂可包含于本发明的组合物中。例如，可将抗生成血管剂、抗炎剂或抗血管通透剂用于本发明的组合物中。

优选的抗生成血管剂包括但不限于受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKi)，特别是具有多靶点的受体特性的那些，如本文进一步详述那样；血管生成抑制的可的松类；MMP抑制剂；整联蛋白抑制剂；PDGF拮抗剂；抗增殖剂；HIF-1抑制剂；成纤维细胞生长因子抑制剂；表皮生长因子抑制剂；TIMP抑制剂；胰岛素样生长因子抑制剂；TNF抑制剂；反义寡核苷酸等等，以及任何上述活性剂的前药。优选的用于本发明的抗生成血管剂是多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKi)。最优选的是具有多靶点结合特性的RTKi，如N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N’-(2-氟-5-甲基苯基)脲，具有与表1所列大体相似的结合特性。期望用于本发明组合物的其它多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂描述于申请US2004/0235892中，在此引入作为参考。如本文所用，术语“多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂”指具有对已证明在血管发生中有重要性的多种受体显示选择性的受体结合特性的化合物，如表1所示的特性，并描述于共未决申请US2006/0189608中，在此引入作为参考。最优选地，用于本发明制剂中的化合物具有KDR(VEGFR2)、Tie-2和PDGFR的受体结合特性。

表1

RTK抑制剂的激酶选择性特性

在无细胞的酶测定中记录了所有作为对激酶抑制的IC50值的数据；ND表示无数据。

数值在1mM ATP测定。

其它可用于本发明的组合物和方法的活性剂包括抗-VEGF抗体(即贝伐珠单抗或雷珠单抗)；VEGF trap；siRNA分子或其混合物，靶向表1中至少两种酪氨酸激酶受体具有200nM以下的IC50值；糖皮质激素(即地塞米松、氟米龙、甲羟松、倍他米松、曲安西龙、曲安奈德、泼尼松、泼尼松龙、氢化可的松、利美索龙、以及其药用盐、泼尼卡酯、地夫可特、卤米松、替可的松、泼尼立定(21-二乙基氨基乙酸酯)、强的松龙戊酸酯、帕拉米松、甲泼尼龙、甲泼尼松、马泼尼酮、异氟泼尼龙、醋酸卤泼尼松、哈西奈德、福莫可他、氟氢缩松、氟泼尼龙、醋酸氟泼尼定、醋酸氟培龙、氟可龙、氟可丁酯、醋酸氟轻松、氟轻松、氟尼缩松、氟米松、氟氢可的松、氟氯奈德、甘草次酸、二氟泼尼酯、二氟可龙、双醋二氟拉松、去羟米松(脱氧米塞松)、地奈德、地西龙、可的伐唑、皮质酮、可的松、氯泼尼醇、氯可托龙、氯倍他松、氯倍他索、氯泼尼松、咖啡醇、布地奈德、倍氯米松、安西奈德、丙酮别孕烷、阿氯米松、21-乙酸基孕烯醇酮、曲洛奈德、醋酸二氟拉松、脱酰可的伐唑、RU-26988、布地奈德和脱酰可的伐唑氧杂环丁酮)；萘并氢醌抗体(即利福霉素)；以及NSAIDs(即奈帕芬胺、氨芬酸)。

本文描述的制剂可以经玻璃体内注射、经眼球后近巩膜和眼周途径局部递送。用于本发明组合物的优选助溶剂包括乙二醇、丙二醇、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、3-吡咯烷醇、1，4-丁二醇、二甲二醇单甲基醚、二乙乙二醇单甲基醚、丙酮缩甘油(solketal)、丙三醇、聚乙二醇、聚丙二醇等。

本发明人发现了某些活性剂在PEG中具有比在水中更高的溶解度。例如，当PEG在约60℃至95℃的温度熔化时，化合物N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N’-(2-氟-5-甲基苯基)脲在PEG3350和PEG8000中能够完全溶解和分散，并在冷却至室温时形成蜡状小丸。当所述小丸溶于水中时，该小丸形成类似胶体的混悬液。另外，使用高分子量和低分子量PEG的混合物能够得到化合物均匀分散于其中的可溶蚀凝胶(参见实施例)。这提供了用于经眼球后近巩膜或玻璃体内施用来递送不溶性化合物的注射剂型，其提高了化合物的溶解度并达到了需要的生物利用度。在本发明的制剂中，化合物在PEG基质中形成固溶体。

在某些优选的实施方案中，本发明的制剂还包含作为助悬剂的聚合物以提高制剂的物理稳定性。一些聚合物可用于此目的，如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、甲基纤维素、羧甲基纤维素(CMC)、卡波姆、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、黄原胶、黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸钠及其酯等。

用于任何特定人或动物的具体剂量水平取决于一系列因素，包括所用活性化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、施用的时间和频率、施用途径和在治疗的病情的严重性。

本发明用于经玻璃体内注射施用、眼周施用、眼球后近巩膜施用、眼局部施用的优选的凝胶制剂可含有：

治疗有效量的活性剂；

作为助溶剂以有效量存在以获得可溶蚀凝胶制剂的PEG 400、PEG3350或PEG 8000。

本发明一些其它优选的凝胶制剂可含有：

治疗有效量的抗生成血管剂；

有效形成凝胶溶液的量的一定比例的聚乙二醇助溶剂。

对于用于本发明凝胶制剂中的聚乙二醇助溶剂而言，高分子量PEG与低分子量PEG的优选的比例是7∶3至1∶8。用于本发明凝胶制剂中的聚乙二醇化合物的最优选的比例是7份PEG 3350对3份PEG 400(7∶3)至1份PEG 3350对8份PEG 400(1∶8)。用于本发明凝胶制剂中的聚乙二醇助溶剂的最优选的比例是大约4份PEG 3350对大约6份PEG 400，如表2中所示。

表2

下表给出了RTKi和PEG的可溶蚀凝胶的组成。

代号	凝胶介质	1％RTKi PEG凝胶
代号	凝胶介质	1％RTKi PEG凝胶	组分	％w/w	％w/w
RTKi	-	1	组分	％w/w	％w/w
RTKi	-	1	聚乙二醇400	60	59.4
聚乙二醇3350	40	39.6	聚乙二醇400	60	59.4

由于预期的施用途径(IVT或PJ)，非常重要的是制剂的粒度必须小，以达到好的可注射性和舒适性。甚至当仅仅将2μL-10μL制剂注射入动物眼中时制备的制剂(对IVT或PJ而言)也显示非常好的可注射性。

包括了以下面的实施例来证明本发明优选的实施方案。本领域技术人员应当理解，下述实施例中公开的技术方案代表在本发明的实践中功能良好而被发明人公开的技术方案，因此可被认为组成了其实践的优选模式。然而，本领域技术人员应当理解，根据目前公开的内容，对所公开的具体实施方式能够有多种改变并仍获得相同或相似的结果而不脱离本发明的精主旨和范围。

实施例1

制备RTKi-PEG 3350小丸的方法：

在合适的容器中称量并加入PEG 3350粉末。将容器置于75-80℃水浴、混合并使PEG 3350熔化。将RTKi(N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N’-(2-氟-5-甲基苯基)脲)加入熔化的PEG中。混合并使RTKi完全溶解于熔融液中。将含有RTKi-PEG熔融混合物的容器放至室温。形成硬的蜡状小丸。其是不吸湿的。

实施例2

制备RTKi-PEG水-可溶混的可溶蚀凝胶的方法：

在合适的容器中称量并加入两种不同级别的PEG。例如，以适当的比例加入PEG 3350粉末和PEG 400液体。将RTKi(N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N’-(2-氟-5-甲基苯基)脲)原料粉末加入上述容器中。然后将容器置于70-90℃水浴，混合并使PEG 3350熔化并使RTKi完全溶解。将含有RTKi-PEG熔融混合物的容器冷却至室温。形成RTKi-PEG水可溶混的可溶蚀凝胶。

根据目前公开的内容，无需过多的实验即可制备并完成所有本文公开和请求保护的组合物和/或方法。尽管本发明的组合物和方法以优选实施方案的方式描述，对本领域技术人员显而易见的是，可以对本发明的组合物和/或方法以及本文描述的方法的步骤或步骤的顺序进行变型而不脱离本发明的概念、主旨和范围。更具体地，显而易见地是某些化学上和结构上相关的物质可替代本文中描述的物质而达到相似的效果。所有这些对本领域技术人员显而易见的替代和改变被认为在如所附权利要求所定义的本发明的主旨、范围和概念之中。

Claims

1.用于治疗眼部新血管形成的眼用组合物，所述组合物包含：

i)0.01％至30％的量的活性剂，以及

ii)聚乙二醇助溶剂，其具有1500至8000的分子量或是高分子量和低分子量PEG的混合物；

其中所述助溶剂以使所述组合物形成凝胶的量存在。

2.权利要求1的眼用组合物，其中活性剂选自：抗生成血管剂、抗炎剂和抗血管通透剂。

3.权利要求2的眼用组合物，其中活性剂是抗生成血管剂。

4.权利要求3的眼用组合物，其中抗生成血管剂是多靶点受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂。

5.权利要求4的眼用组合物，其中所述RTK抑制剂是N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N’-(2-氟-5-甲基苯基)脲。

6.权利要求1的眼用组合物，其中活性剂的浓度是1％至15％。

7.权利要求3的眼用组合物，其中抗生成血管剂的浓度是1％至15％。

8.权利要求1的眼用组合物，其中助溶剂是PEG3350。

9.权利要求1的眼用组合物，其中PEG助溶剂是包含PEG400和PEG3350的混合物，其中PEG400对PEG3350的比例是使组合物形成水可溶混的可溶蚀凝胶的比例。

10.权利要求9的眼用组合物，其中PEG400在制剂中的浓度是30％至90％。

11.用于眼球后近巩膜施用的眼用凝胶组合物，所述组合物包含：

i)活性剂，其中活性剂的浓度是0.01％至30％；以及

ii)聚乙二醇助溶剂，其具有从400至8000的分子量或是高分子量和低分子量PEG的混合物。

12.权利要求11的眼用凝胶组合物，其中活性剂选自：抗生成血管剂、抗炎剂和抗血管通透剂。

13.权利要求12的眼用凝胶组合物，其中活性剂是抗生成血管剂。

14.权利要求13的眼用凝胶组合物，其中抗生成血管剂是多受体靶点的受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂。

15.权利要求11的眼用凝胶组合物，其中所述助溶剂是PEG3350。

16.权利要求11的眼用凝胶组合物，其中所述助溶剂是包含PEG400和PEG3350的高分子量和低分子量PEG的混合物，其中PEG400对PEG3350的比例是使组合物形成水可溶混的可溶蚀凝胶的比例。

17.权利要求16的眼用凝胶组合物，其中PEG400对PEG3350的比例是3∶7至8∶1。

18.权利要求17的眼用凝胶组合物，其中PEG400对PEG3350的比例是约6∶4。

19.用于治疗眼部新血管形成的用于玻璃体内注射的组合物，所述组合物包含：

0.1至10％的多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂；

使得组合物形成水可溶混的可溶蚀凝胶的一定比例的PEG400和PEG3350。

20.权利要求19的组合物，其中RTK抑制剂是N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N’-(2-氟-5-甲基苯基)脲。