CN101095745B - 一种归脾颗粒及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种归脾颗粒、口服液和浓缩丸及它们的制备方法和质量控制方法，特别涉及一种具有益气健脾、养血安神，用于心脾两虚，气短心悸，失眠多梦，头昏头晕，肢倦乏力，食欲不振的中药制剂，该制剂是由党参、白术、黄芪、甘草、茯苓、远志、酸枣仁、龙眼肉、当归、木香、大枣等中药原料制成。

Description

一种归脾颗粒及其制备方法

技术领域：

本发明涉及中药药物制剂领域，特别涉及一种具有益气健脾、养血安神。用于心脾两虚，气短心悸，失眠多梦，头昏头晕，肢倦乏力，食欲不振的中药制剂。该制剂是由党参、白术、黄芪、甘草、茯苓、远志、酸枣仁、龙眼肉、当归、木香、大枣等中药原料制成。 

背景技术：

归脾汤出自《济生方》，归脾丸是由党参、白术(炒)、黄芪(蜜炙)、甘草(蜜炙)、茯苓、远志(制)、酸枣仁(炒)、龙眼肉、当归、木香、大枣(去核)等中药组成，为《中华人民共和国药典》(1995版)一部收载，为大蜜丸、小蜜丸或水蜜丸，具有益气健脾、养血安神的功能，用于心脾两虚、气短心悸、失眠多梦、头昏头晕、肢倦乏力、食欲不振、崩漏便血等证，因原制剂大蜜丸、小蜜丸、水蜜丸及水丸等均为中草药直接粉碎制成，质量粗糙、杂质含量多、服用量大、服用不便、吸收缓慢、质量难以控制，疗效受到了限制。 

本发明提供一种归脾颗粒、口服液和浓缩丸制剂，在使用原有配方的情况下，对工艺进行了改进，通过生产过程中进行质量控制使达到产品稳定。 

经过工艺改造，用现代中药提取技术和制剂技术，配以特殊辅料制成了归脾颗粒、口服液和浓缩丸制剂，克服了现有技术的缺陷。并对其疗效和品质进行了研究，取得了满意的效果：服用量小，服用方便，口感好，病人顺应性好，质量控制方法先进，质量稳定，疗效已明显优于原丸剂。 

发明内容：

本发明的目的在于提供一种归脾颗粒、口服液和浓缩丸制剂及其制备方法。 

本发明的归脾颗粒、口服液和浓缩丸制剂是由如下重量份的中药原料制成： 

党参70-280g   白术140-560g   黄芪70-280g    甘草35-140g 

茯苓140-560g  远志140-560g   酸枣仁70-280g  龙眼肉140-560g 

当归140-560g  木香35-140g    大枣35-140g 

其制备方法如下： 

以上十一味，粉碎或切碎成适宜颗粒，用水微沸动态回流提取二次，第一次加5-12倍量水提取1-2小时，第二次加5-12倍量水提取0.5-1.5小时，合并药液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.05-1.15(50℃)的浸膏，滤过，滤液加入适当的辅料制备成颗粒、口服液或浓缩丸制剂。 

优选的配方工艺如下： 

党参140g    白术280g    黄芪140g      甘草70g 

茯苓280g    远志280g    酸枣仁140g    龙眼肉280g 

当归280g    木香70g     大枣70g 

以上十一味，粉碎或切碎成适宜颗粒，用水微沸动态回流提取二次，第一次加10倍量水提取1小时，第二次加5倍量水提取0.5小时，合并药液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.05-1.15(50℃)的浸膏，滤过，滤液加入适当的辅料制备成颗粒、口服液或浓缩丸制剂。 

最优选的配方工艺如下： 

党参140g    白术(炒)280g    黄芪(蜜炙)140g    甘草(蜜炙)70g 

茯苓280g    远志(制)280g    酸枣仁(炒)140g    龙眼肉280g 

当归280g    木香70g         大枣(去核)70g 

[工艺]以上十一味，粉碎或切碎成适宜颗粒，用水微沸动态回流提取二次，第一次加10倍量水提取1小时，第二次加5倍量水提取0.5小时，合并药液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.05-1.15(50℃)的浸膏，滤过，滤液加入适当的辅料制备成颗粒、口服液或浓缩丸制剂。 

以上配方中中药原料如：白术(炒)，黄芪(蜜炙)，甘草(蜜炙)，远志(制)，酸枣仁(炒)，大枣(去核)等是采用传统中药炮制技术对原料进行加工炮制得到的，在市场上可以买到。 

以上制备方法中所述辅料选自：水，糊精，蜂蜜、蔗糖、乳糖、甘草酸、甜菊苷，山梨酸、苯甲酸、苯甲酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯。 

本发明提出新的制备方法，该方法采用水提，在采用动态微沸回流提取的前提下，以提取次数，用水量、提取时间为因素，各设三个水平L9(3²)正交实验方案，以干浸膏提率、甘草酸铵含量为指标，对提取效果进行比较，结果以颗 粒药材加10倍量水浸1小时，98-99℃动态回流提取1小时，滤取药液，药渣再加5倍量水动态回流提取半小时为最佳的提取工艺，同时对制备成颗粒剂的有关环境条件及制粒条件进行试验，找到了最佳方案。 

本发明还根据归脾颗粒、口服液和浓缩丸制剂的特点，制定了生产过程中控制产品质量的方法，该方法包括以下步骤： 

对性状进行观察，对内容物进行鉴别，根据药典的方法对内容物进行检查，对含有的有效成分甘草酸单铵进行含量测定。 

对于颗粒剂： 

其中对性状进行观察，步骤是： 

[性状]本品为棕色或棕褐色的颗粒；气香，味甘、微苦。 

其中内容物进行鉴别，步骤是： 

[鉴别](1)取本品10g，加甲醇30ml，冷浸过夜，超声处理15分钟，滤过，残渣加甲醇10ml，洗涤，滤过，合并滤液，蒸干，残渣趁热加水15ml使溶解，放冷，用乙醚振摇提取2次，每次15ml，合并乙醚液，挥干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取当归对照药材1g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷-醋酸乙酯(9∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。 

(2)取本品20g，加甲醇50ml，冷浸过夜，置水浴上回流30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣趁热加水20ml使溶解，放冷，用乙醚振摇提取2次，每次25ml，合并醚液，挥干，残渣加甲醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液。另取木香对照药材0.2g，加甲醇10ml，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液10μl，对照药材溶液2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷-丙酮(10∶3)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点清晰，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。 

(3)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰与甘草酸单铵盐对照品主峰的保留时间一致。 

其中根据药典的方法对内容物进行检查，步骤是： 

[检查]粒度不能通过一号筛和能通过五号筛的颗粒和粉末总和，不得过15.0％(中国药典2005年版一部附录XIB)。 

水分照水分测定法(中国药典2005年版一部附录IXH三法)测定，不得过6.0％。 

其他应符合颗粒剂项下有关的各项规定(中国药典2005年版一部附录IC)。 

其中对含有的大黄素和大黄酚进行含量测定，步骤是： 

[含量测定]照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VID)测定。 

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-水-醋酸(69∶31∶0.5)为流动相；检测波长为254nm。理论板数按甘草酸单铵盐峰计算，应不低于3500。 

对照品溶液的制备精密称取经80℃减压干燥至恒重的甘草酸单铵盐对照品适量，再加50％乙醇使溶解并制成每1ml含甘草酸单铵盐10μg的溶液，即得。 

供试品溶液的制备取本品研细，取约0.5g，精密称定，置100ml圆底烧瓶中，精密加入50％乙醇50ml，称定重量，置水浴上回流提取2小时，放冷，称重，用50％乙醇补足损失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。 

测定法分别精密量取上述对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，计算，即得。 

本品每1g含甘草以甘草酸单铵(C₄₂H₆₃O₁₆N)计，不得少于1.17mg。 

对于口服液： 

其中对性状进行观察，步骤是： 

[性状]本品为棕色或棕褐色的液体；气香，味甘、微苦。 

其中内容物进行鉴别，步骤是： 

[鉴别](1)取本品10ml，加甲醇30ml，冷浸过夜，超声处理15分钟，滤过，残渣加甲醇10ml，洗涤，滤过，合并滤液，蒸干，残渣趁热加水15ml使溶解，放冷，用乙醚振摇提取2次，每次15ml，合并乙醚液，挥干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取当归对照药材1g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷-醋酸乙酯(9∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱 相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。 

(2)取本品20ml，加甲醇50ml，冷浸过夜，置水浴上回流30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣趁热加水20ml使溶解，放冷，用乙醚振摇提取2次，每次25ml，合并醚液，挥干，残渣加甲醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液。另取木香对照药材0.2g，加甲醇10ml，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液10μl，对照药材溶液2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷-丙酮(10∶3)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点清晰，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。 

(3)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰与甘草酸单铵盐对照品主峰的保留时间一致。 

其中根据药典的方法对内容物进行检查，步骤是： 

[检查]相对密度应不低于1.02(附录VIIA) 

其他应符合合剂项下有关的各项规定(中国药典2005年版一部附录I J)。 

其中对含有的大黄素和大黄酚进行含量测定，步骤是： 

[含量测定]照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VID)测定。 

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-水-醋酸(69∶31∶0.5)为流动相；检测波长为254nm。理论板数按甘草酸单铵盐峰计算，应不低于3500。 

对照品溶液的制备精密称取经80℃减压干燥至恒重的甘草酸单铵盐对照品适量，再加50％乙醇使溶解并制成每1ml含甘草酸单铵盐10μg的溶液，即得。 

供试品溶液的制备精密量取本品0.5ml，精密称定，置100ml圆底烧瓶中，精密加入50％乙醇50ml，称定重量，置水浴上回流提取2小时，放冷，称重，用50％乙醇补足损失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。 

测定法分别精密量取上述对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，计算，即得。 

本品每1ml含甘草以甘草酸单铵(C₄₂H₆₃O₁₆N)计，不得少于1.17mg。 

对于浓缩丸： 

其中对性状进行观察，步骤是： 

[性状]本品为棕色或棕褐色的浓缩丸；气香，味甘、微苦。 

其中内容物进行鉴别，步骤是： 

[鉴别](1)取本品10g，研碎或切碎，加甲醇30ml，冷浸过夜，超声处理15分钟，滤过，残渣加甲醇10ml，洗涤，滤过，合并滤液，蒸干，残渣趁热加水15ml使溶解，放冷，用乙醚振摇提取2次，每次15ml，合并乙醚液，挥干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取当归对照药材1g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷-醋酸乙酯(9∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。 

(2)取本品20g，研碎或切碎，加甲醇50ml，冷浸过夜，置水浴上回流30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣趁热加水20ml使溶解，放冷，用乙醚振摇提取2次，每次25ml，合并醚液，挥干，残渣加甲醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液。另取木香对照药材0.2g，加甲醇10ml，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液10μl，对照药材溶液2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷-丙酮(10∶3)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点清晰，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。 

(3)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰与甘草酸单铵盐对照品主峰的保留时间一致。 

其中根据药典的方法对内容物进行检查，步骤是： 

[检查]应符合丸剂项下有关的各项规定(中国药典2005年版一部附录I A)。 

其中对含有的大黄素和大黄酚进行含量测定，步骤是： 

[含量测定]照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VID)测定。 

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-水-醋酸(69∶31∶0.5)为流动相；检测波长为254nm。理论板数按甘草酸单铵盐峰计算，应不低于3500。 

对照品溶液的制备精密称取经80℃减压干燥至恒重的甘草酸单铵盐对照品适量，再加50％乙醇使溶解并制成每1ml含甘草酸单铵盐10μg的溶液，即得。 

供试品溶液的制备取本品研细，取约0.5g，精密称定，置100ml圆底烧瓶中，精密加入50％乙醇50ml，称定重量，置水浴上回流提取2小时，放冷，称重，用50％乙醇补足损失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。 

测定法分别精密量取上述对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，计算，即得。 

本品每1g含甘草以甘草酸单铵(C₄₂H₆₃O₁₆N)计，不得少于1.17mg。 

以下实验数据可以证明本发明的优良效果。 

用本发明的实施例1的颗粒制剂进行实验，临床前药效学研究结果显示：归脾颗粒剂大(7.78g/Kg)、中(3.86g/Kg)剂量组能使血虚模型小鼠的血红蛋白分别达到84.2、81.5(g/l)，与血虚模型组的76.1(g/l)比较，有非常显著的差异，使红细胞数分别从6.43±0.89、6.88±0.59上升到8.86±0.86、8.44±0.47(10¹²/L)，与血虚对照组比较，P＜0.01在归脾颗粒剂对小鼠自发活动影响的研究中，归脾颗粒剂大、中剂量均能有效降低小鼠自发走动时间，2分钟内走动时间分别下降50.1、44.4％；使小鼠前肢上举的次数从给药前的18.56±4.3、18.66±2.8减少到6.77±3.11、11.0±6.6(次/2min)，与对照组的17.55±3.9(次/min)比较，有非常显著的差异；在归脾颗粒剂对小鼠免疫功能作用的实验中，能明显增加经鸡红细胞免疫小鼠所产生的特异性抗体一溶血素的含量，与环磷酰胺诱导的免疫抑制组比较，溶血素的含量分别增加81.8、109.1％。归脾颗粒剂中、大剂量可使小鼠游泳时间延长到65.5±26.6及85.4±27.1(分)，与对照组比较有显著差异；还能明显延长小鼠耐缺氧时间。 

以上研究均与归脾丸的效应进行比较，组间无显著性差异。提示现采用喷雾干燥等新工艺制成归脾颗粒剂，根据其主要功效进行的五项药效学研究结果表明，归脾颗粒剂不仅保持了归脾丸的功效而且还具有服用量少；服用方便等优点。归脾颗粒剂临床前毒理学研究提示：归脾颗粒剂给小鼠灌胃给药一日最大耐受量为75克/公斤，相当于临床用量的416倍，实验表明归脾颗粒剂的最大耐受量大于归脾丸，为安全药物。 

归脾颗粒剂对大鼠长期毒性试验结果显示：归脾颗粒剂对各组动物的生长体重、血常规、肝肾功能及心、肝、脾、肺、肾、胸腺、肾上腺等脏器重量系数均无统计学差异，存活动物上述器官的病理学检，亦无特异性改变。提示归脾颗粒 剂是一安全药物。 

稳定性研究结果： 

稳定性试验，本品三批按现行包装在室温条件下经2年留样观察，定期取样检验，按质量标准制定的各项指标进行考察，各项指标均能符合规定，无显著差异，说明本品稳定性较好。 

临床验证： 

经100例心脾两虚证患者的临床观察，其显效率为68％，总有效率为98％，表明本品能显著改善心脾两虚证所引起各种症状，尤其对心悸、胸闷、失眠、健忘、神疲懒言、倦怠乏力、大便溏泄、食后腹胀及食欲减退等症状改善更为显著(P＜0.01)。 

治疗组、治疗组加开放组与对照组间单个症状治疗前后积分差值的两两对比表明：除大便溏泄、食后腹胀外，均有显著差异(P＜0.01，P＜0.05)。提示归脾颗粒剂对心脾两虚证具有明显改善作用，优于归脾丸。 

安全性观察结果表明：全部观察病例均未见有明显不良反应，治疗组经归脾颗粒剂治疗后，对血常规、肝、肾功能检查无不良影响，且能明显升高血色素及血小板的值。 

临床验证结果认为：本发明的归脾颗粒，口服液和浓缩丸制剂治疗心脾两虚证疗效确切，具有益气生血，健脾养心之功效，安全、无毒副作用，服用方便，患者易于接受。 

本发明的归脾颗粒，口服液和浓缩丸制剂是在现有技术的基础上经改变剂型而来的，本发明的颗粒剂在保证临床用法与用量不变的条件下，采用了新的制备和检测方法，克服了原有制剂的缺陷，便于携带和服用，而且分散快，吸收好，生物利用度高，同时使制剂稳定，副作用减少。 

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的权利要求限制。 

实施例1 

党参140g    白术(炒)280g    黄芪(蜜炙)140g    甘草(蜜炙)70g 

茯苓280g    远志(制)280g    酸枣仁(炒)140g    龙眼肉280g 

当归280g    木香70g         大枣(去核)70g 

[工艺]以上十一味，粉碎或切碎成适宜颗粒，用水微沸动态回流提取二次，第一次加10倍量水提取1小时，第二次加5倍量水提取0.5小时，合并药液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.05-1.15(50℃)的浸膏，滤过，滤液加入糊精适量，混匀，制成颗粒1000g，即得。 

实施例2 

党参70g     白术140g    黄芪70g      甘草35g 

茯苓140g    远志140g    酸枣仁70g    龙眼肉140g 

当归140g    木香35g     大枣35g 

其制备方法如下： 

以上十一味，粉碎或切碎成适宜颗粒，用水微沸动态回流提取二次，第一次加10倍量水提取1小时，第二次加5倍量水提取0.5小时，合并药液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.05-1.15(50℃)的浸膏，滤过，滤液加入糊精适量，混匀，制成颗粒1000g，即得。 

实施例3 

党参280g    白术560g    黄芪280g      甘草140g 

茯苓560g    远志560g    酸枣仁280g    龙眼肉560g 

当归560g    木香140g    大枣140g 

其制备方法如下： 

以上十一味，粉碎或切碎成适宜颗粒，用水微沸动态回流提取二次，第一次加10倍量水提取1小时，第二次加5倍量水提取0.5小时，合并药液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.05-1.15(50℃)的浸膏，滤过，滤液加入糊精适量，混匀，制成颗粒1000g，即得。 

实施例4 

党参140g    白术(炒)280g    黄芪(蜜炙)140g    甘草(蜜炙)70g 

茯苓280g    远志(制)280g    酸枣仁(炒)140g    龙眼肉280g 

当归280g    木香70g         大枣(去核)70g 

其制备方法如下： 

以上十一味，粉碎或切碎成适宜颗粒，用水微沸动态回流提取二次，第一次加10倍量水提取1小时，第二次加5倍量水提取0.5小时，合并药液，滤过， 滤液减压浓缩至相对密度1.05-1.15(50℃)的浸膏，滤过，滤液中加入蔗糖适量，苯甲酸适量，溶解，加蒸馏水至1015ml或2030ml，过滤，灌封，灭菌即得口服液。 

实施例5 

党参140g    白术(炒)280g    黄芪(蜜炙)140g    甘草(蜜炙)70g 

茯苓280g    远志(制)280g    酸枣仁(炒)140g    龙眼肉280g 

当归280g    木香70g         大枣(去核)70g 

其制备方法如下： 

以上十一味，粉碎或切碎成适宜颗粒，用水微沸动态回流提取二次，第一次加10倍量水提取1小时，第二次加5倍量水提取0.5小时，合并药液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.05-1.15(50℃)的浸膏，滤过，滤液加入适量的水、蜂蜜、糊精，混匀，泛制成1000g丸，干燥即得。 

Claims (4)

1.一种归脾颗粒的制备方法，包括如下步骤：

将中草药原料粉碎或切碎成适宜颗粒，用水微沸动态回流提取二次，第一次

加5-12倍量水提取1-2小时，第二次加5-12倍量水提取0.5-1.5小时，合并药液，滤过，滤液减压浓缩至50℃时相对密度1.05-1.15的浸膏，滤过，滤液加入适当的辅料制备成颗粒制剂，其中中草药原料的组成及重量为：

党参70-280g   白术140-560g   黄芪70-280g    甘草35-140g

茯苓140-560g  远志140-560g   酸枣仁70-280g  龙眼肉140-560g

当归140-560g  木香35-140g    大枣35-140g

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中中草药原料的组成及重量为：

党参140g      白术280g       黄芪140g       甘草70g

茯苓280g      远志280g       酸枣仁140g     龙眼肉280g

当归280g      木香70g        大枣70g。

3.根据权利要求

1所述的制备方法，其中中草药原料的组成及重量为：

党参140g      炒白术280g    蜜炙黄芪140g  蜜炙甘草70g

茯苓280g      制远志280g    炒酸枣仁140g    龙眼肉280g

当归280g      木香70g    去核大枣70g。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述辅料选自：水，糊精，蜂蜜，蔗糖，乳糖，甘草酸，甜菊苷，山梨酸，苯甲酸，苯甲酸钠，尼泊金甲酯，尼泊金乙酯，尼泊金丙酯，尼泊金丁酯。