CN100396306C - 治疗广泛性焦虑症的中药制剂及其制备方法 - Google Patents

治疗广泛性焦虑症的中药制剂及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN100396306C
CN100396306C CNB2005100031119A CN200510003111A CN100396306C CN 100396306 C CN100396306 C CN 100396306C CN B2005100031119 A CNB2005100031119 A CN B2005100031119A CN 200510003111 A CN200510003111 A CN 200510003111A CN 100396306 C CN100396306 C CN 100396306C
Authority
CN
China
Prior art keywords
parts
radix
extract
preparation
concha
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CNB2005100031119A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1709475A (zh
Inventor
王晓春
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sinopharm Tongjitang Guizhou Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Guizhou Tongjitang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guizhou Tongjitang Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Guizhou Tongjitang Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CNB2005100031119A priority Critical patent/CN100396306C/zh
Publication of CN1709475A publication Critical patent/CN1709475A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100396306C publication Critical patent/CN100396306C/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明是一种治疗广泛性焦虑症的中药制剂,它由白芍、酸枣仁、柏子仁、珍珠母、百合、熟地黄、牡蛎、五味子、刺五加、茯苓、合欢花、菊花和阿斯巴甜制备成颗粒剂、胶囊剂、片剂、滴丸、软胶囊制剂、口服液、糖浆制剂、分散片、凝胶剂;本品具有滋阴血,平肝阳,宁心神的功效,用于阴血不足,肝阳上亢,心神不宁引起的广泛性焦虑症,具有疗效确切,无毒副作用,且贮藏、运输、携带及服用方便、药材资源丰富、生产成本低等优点。

Description

治疗广泛性焦虑症的中药制剂及其制备方法
技术领域:
本发明涉及一种治疗广泛性焦虑症的中药制剂及其制备方法,属于药品的技术领域。
背景技术:
随着社会的进步和经济的发展,人类的物质生活水平有了很大提高,但也伴随着隐性的精神压力,造成情绪低落、自责、厌生、失落、烦躁、沮丧、紧张和情绪及精神失常。调查表明,我国焦虑症的发病率为2%~4.7%,并随着工作和生活节奏的加快、竞争加剧等诸多因素的影响,焦虑症的发病率呈逐年增长的趋势,据不完全统计焦虑症在我国的发病率每年有2600万人以上,给人们生活工作带来了极大的麻烦。目前对焦虑症的治疗主要是药物治疗和心理治疗。现代研究认为焦虑症的发生发展与神经递质、受体、神经内分泌系统、免疫系统、循环系统和基因表达调节等多方面均有关系,而且焦虑症发病机理复杂,临床症侯多样。现有西医对焦虑症患者采用三环类抗抑郁剂、B-肾上腺受体阻滞剂、单胺氧化酶抑制剂。但这些药物不能很快控制焦虑发作,且使用时间长才使效果稳定,且毒副作用大,稍不留意即给病人留下药物依赖的弊端,使很多患者难以接受。而中医药治疗焦虑则多根据病因病机和临床经验,对病人进行中西医辩证分型,并在此基础上加以中医辨证施治,疗效较好,具有理法方药的灵活性和药效的安全性等特点,但传统的中药多用汤剂入药,较为繁琐、不便,难以迅速及时地服药,时间较长,影响疗效的发挥,且服用量大,贮藏、运输、携带及服用不方便。据报道可以治疗焦虑的中成药有酸枣仁合剂、神康宁片等,但到目前为止,市场上还没有出现专门治疗因阴血不足,肝阳上亢,心神不宁而引起的广泛性焦虑症的中成药。
发明内容:
本发明的目的在于:提供一种治疗广泛性焦虑症的中药制剂及其制备方法,本产品具有疗效确切,无毒副作用、质量稳定、且贮藏、运输、携带及服用方便等特点,以解决现有技术存在的问题。
本发明是这样构成的:按照重量份计算,它由白芍600~900、酸枣仁400~700、柏子仁300~600、珍珠母400~700、百合200~400、熟地黄300~600、牡蛎400~700、五味子200~400、刺五加300~600、茯苓300~600、合欢花200~400、菊花100~300制备而成,具体说,按照重量份计算,它由白芍726g、酸枣仁592g、柏子仁484g、珍珠母592g、百合393g、熟地黄484g、牡蛎592g、五味子393g、刺五加484g、茯苓484g、合欢花393g、菊花296g制备而成;
其制备方法为:称取白芍、酸枣仁、柏子仁、珍珠母、百合、熟地黄、牡蛎、五味子、刺五加、茯苓、合欢花、菊花,取刺五加、五味子,粉碎成粗粉,用50%~80%乙醇加热回流提取1~3次,每次1~3小时,合并醇提液,滤过,减压回收乙醇,浓缩至60℃时测相对密度为0.8~1.30的清膏,备用;珍珠母、牡蛎,加水煎煮提取0.5~2小时,滤过,滤液另器收集;残渣与白芍、酸枣仁、柏子仁、茯苓、合欢花、菊花、百合、熟地黄合并,加水煎煮提取1~4次,每次0.5~3小时,合并煎液,滤过,离心,离心药液浓缩至60℃时测相对密度为0.8~1.30的清膏,取一部分药液喷雾干燥,制得浸膏粉,再与剩余的药液混合制粒,得到本发明药物的活性成分,然后将制得的活性成分按常规方法制备成所需的制剂。
上述的制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂、滴丸、软胶囊制剂、口服液、糖浆制剂、分散片。
具体的说:本产品的颗粒制剂是这样制备的:称取白芍726g、酸枣仁592g、柏子仁484g、珍珠母592g、百合393g、熟地黄484g、牡蛎592g、五味子393g、刺五加484g、茯苓484g、合欢花393g、菊花296g和阿斯巴甜65g;取刺五加、五味子,粉碎成粗粉,用70%乙醇加热回流提取2次,每次2小时,合并醇提液,滤过,减压回收乙醇,浓缩至60℃时测相对密度为1.1的清膏,备用;珍珠母、牡蛎,加水煎煮提取1小时,滤过,滤液另器收集;残渣与白芍、酸枣仁、柏子仁、茯苓、合欢花、菊花、百合、熟地黄合并,加水煎煮提取3次,每次1小时,合并煎液,滤过,离心,离心药液浓缩至60℃时测相对密度为1.1的清膏,加入上述清膏及阿斯巴甜,合并,混匀,取一部分药液喷雾干燥,制得浸膏粉,再取剩余药液做粘合剂,在流化床内沸腾制粒,制成1000g,即得。
本品具有滋阴血,平肝阳,宁心神的功效。用于阴血不足,肝阳上亢,心神不宁引起的广泛性焦虑症,症见恐惧惊惕,心悸、失眠、多梦,提心吊胆,恐惧不安,精神恍惚,头晕目眩等症。
中医学无“焦虑症”说法,中医称精神性疾病为情志病,情志致病是中医病因学理论体系中“三因学说”的重要组成部分,剖析病因病机,中医郁证与抑郁、焦虑症有许多共同之处。本病可能与“郁证”、“惊”、“恐”、“心悸”、“怔忡”等病症有关。属中医怔忡、惊悸范畴。怔仲、惊悸的形成,祖国医学认为多与精神因素、心血不足、肝胆虚弱、肾气不足等因素有关。如《灵枢·经脉篇》云:“肾足少阴之脉……气不足则善恐。”《济生方·怔仲论》云:“怔仲者,此心血不足也。”其中以《杂病源流犀烛·怔仲源流》记载较全:“怔仲者,心血不足也……心血消之,神气失守则心中空虚,怏怏动摇不得安宁、无时不作,名日怔仲;或由阳气内虚,或由阴血内耗,或由水饮停于心下,水气乘心;或事故沉烦冗,用心太劳;或由气郁不宜而致心动,以上皆怔忡所致之由也。”纵观各家论述、以虚证为多,且多责之心、肝、肾、胆等脏腑。有将焦虑症按病程分为8型。①心神不宁:平素胆怯之人,由于突受惊恐,致心惊神摇,不能自主,渐至稍惊或无惊则恐惧紧张、坐立不安。②肾精不足:恐为肾志、若因久病失精、房劳过耗,精气内亏,致肾志不宁则恐惧不安。正如《灵枢·经脉篇》云:“肾足少阴之脉……气不足则善恐。”③气血不足:祖国医学认为心主神、若久病体虚或失血过多、或思虑过度,既耗伤心血又影响脾胃生化之源,使气血两亏、心失所养,故神不安而志不宁,惶惶惧惧,紧张不安。④肝胆不足:肝藏血舍魂,随神而往来者谓之魂。若素体虚弱,精不化气,肝胆不足则肝不藏魂,胆失决断,表现善恐紧张。正如《诸病源候论》说:“肝虚则恐……心肝虚而受风邪,胆气又弱,而为风所乘,恐如人捕之。”⑤心胆气虚:心为君主之官,神明出焉。胆为中正之官,决断出焉。心气安逸,胆气不快。因事有所惊,或见异相、或思想无穷、梦寐不解,则致胆气受损,心神不宁,易惊,坐卧不安,心中恐惶。正如《寿世保元》云:“惕然而惊……心下怯快,如恐人梢,皆心虚胆怯之所致。”⑥肝郁血虚:情志不畅、肝郁不舒,化火灼津,肝血受损,则心血亦亏,致肝不藏魂,心不主神,神魂散乱,易惊不安。⑦痰火扰心:素体痰盛,或暴怒伤肝,气郁化火、灼津成痰,痰火上扰,心神不安,易惊易怒,惶惶不安⑧心火旺盛:多因心有实火,火盛血乱,神无所舍而发惊恐,如《素问·至真要大论》载:”疼酸惊骇,皆属于火。”有将本病为6型简述如下:①肝气郁结型;②气郁化火型;③心神不宁型;④痰热上扰型;⑤心脾两虚;⑥阴虚火旺型。也有将本病为5型。简述如下:①心神不宁型,气阴两亏型;②肝阳上亢型;③肝气郁结型;④阴虚火旺型;⑤肾阳虚损型。还有将本病为4型。简述如下:①肝心同病型;②痰热内扰、胆胃不和型;③脾胃虚弱、食湿停滞型;④肾精亏虚、痰湿内困型。由是可见,本病的精神症状大多相似,难以区别,但伴随躯体症状各有特点。
本方设计思路即基于上述理法,方中用白芍性微寒而味苦、酸,能归肝、脾二经,善能平肝,养血敛阴,《本经》谓其:“主邪气腹痛,除血痹,破坚积”,《医学启源》日其:“治腹痛,和血,泻肝”,《滇南本草》又日其:“收肝气逆疼,调养心肝脾经血,舒经降气,止肝气疼痛”;酸枣仁,性平而味甘、酸,归肝、胆、心诸经,善长补肝,宁心,《别录》谓其:“诸烦心不得眠,益肝气,助阴气”,王好古日其:“治胆虚不眠,寒也,炒服”。二药合用,共凑君药之功。方中柏子仁,性平而味甘,归心、肾、大肠经,善能养心安神,以辅助酸枣仁补心血,养心神的作用,《本经》谓其:“主惊悸,安五藏”,《本草纲目》日其:“养心气,益智宁神”;珍珠母,性寒而味咸,归肝、心经,长于平肝潜阳,定惊,与白芍同用,以增强白芍平抑肝阳、镇潜安神作用,《中国医学大辞典》谓其:“滋肝阴,清肝火,治癫狂惊痫,头眩,耳鸣”,《饮片新参》称其:“平肝潜阳,安神魄,定惊痫”;百合,性温而味辛、微苦,能归脾、肾、心经,善长清心安神,《药性论》称其:“除心下急、满、痛”,《日华子本草》又日:“安心,定胆,益志,治癫邪啼泣、狂叫、惊悸”;熟地黄,性微温而味甘,归肝、肾经,长于滋阴补血,益精填髓,对白芍起到辅助作用,《别录》谓其:“主男子五劳七伤,女子伤中,补五脏,内伤不足,益气力”,《日华子本草》日其:“治惊悸劳劣,心肺损”。四药合用,共凑臣药之功。方中牡蛎,性微寒而味咸,归肝、胆、肾经,长于重镇安神,潜阳补阴,与珍珠母合用可加强其平肝潜阳安神的作用,《海药本草》日其:“能补养安神,治孩子惊痫”,《现代实用中药》称其:“治心悸动惕”;五味子,性温而味酸、甘,能归肺,心、肾经,善于补肾宁心,收敛,益气生津,《别录》谓其:“养五脏,生阴”,《本草通玄》又日:“固精,敛汗”;刺五加,性温而味辛、微苦,归脾、肾、心经,长于益气健脾,补肾安神,《中华人民共和国2000版药典》称其:“用于脾肾阳虚,失眠多梦”;茯苓,性平而味甘、淡,归心、肺、脾、肾诸经,长于健脾宁心,《本经》言其:“主胸胁逆气,忧圭惊邪恐悸”,《别录》又日:“开胸腑,保神守中”;合欢花,性平而味甘,归心、肝经,善长解郁安神,《四川中药志》称其:“能合心志,解郁,治心虚失眠”,江西《中草药学》又日:“解郁安神,治忧而不乐,健忘失眠”;菊花,性微寒而味甘、苦,归肺、肝经,长于散风清热,平肝,《纲目拾遗》称其:“明目祛风,搜肝气,治头晕目眩”。六药合用,共凑佐药之功。
综观全方,具有滋补肝肾及心之阴血,平肝潜阳,镇静安神,益气壮胆之功。
与现有技术相比,本产品疗效好、服用安全,具有疗效确切,无毒副作用,且贮藏、运输、携带及服用方便等优点而且本品所用的中药材均是常见药材,资源丰富,生产成本低。
本产品的相关研究:
1、药学研究:
1.1质量标准研究:本品由白芍、五味子、刺五加等中药的提取物及适量矫味剂制备而成的颗粒剂,故选用薄层色谱鉴别方法。在鉴别时,考虑到处方药味较多,成分复杂,干扰因素多等,因此,主要针对方中君药及具有鉴别特征的药味进行研究。试验结果确证,本标正文收载的鉴别方法简便,重现性和专属性良好。白芍为方中君药,测定其中芍药苷含量来控制本品质量,能有效控制产品质量,起草了含量测定的方法,制定了相关检查项目等。
1.2稳定性研究:取3批中试样品,采用室温留样考察的方法,按申报的质量标准(草案)及《中国药典》2000年版附录方法进行了12个月的稳定性考察,结果:样品性状、粒度、溶化性、微生物限度检查、鉴别及含量测定等项目均符合标准规定。
1.3药理毒理研究:
1.3.1主要药效学研究:本品以60.3g、40.5g、20.2g(生药)/kg给小鼠灌服一次,60.3、40.5g(生药)/kg剂量组可明显抑制小鼠的自发活动次数及小鼠举双前肢的次数,缩短小鼠的走动时间。本品以60.3g、40.5g、20.2g(生药)/kg给小鼠灌服一次,60.3、40.5g(生药)/kg剂量组可明显缩短小鼠的入睡时间及延长小鼠睡眠时间。本品以60.3g、40.5g、20.2g(生药)/kg给小鼠灌服,每日一次,连续7天,60.3g(生药)/kg剂量组可使入睡小鼠鼠数增加。本品40.5、20.3和10.2g(生药)/kg剂量组能提高小鼠戊四氮CD50值的作用,分别提高百分率为13.88%、12.05%、和17.65%。20.3和10.2g(生药)/kg剂量组能非常显著及显著地对抗小鼠电惊厥发生率。本品40.5、20.3和10.2g(生药)/kg剂量组能明显延长阿托品致记忆获得性障碍小鼠发生错误的潜伏期。30g、10g(生药)/kg剂量组对麻醉犬血压给药后的各时间点与给药前比较无统计学差异。本品的颗粒剂30、10g(生药)/kg剂量组对盐酸多巴胺致麻醉犬DP和AP升高无明显影响,但10g(生药)/kg剂量组对盐酸多巴胺致麻醉犬SP升高有抑制作用。
1.3.2毒理学研究:(1)急性毒性:本品给小鼠灌服,一日内两次(上、下午各一次),连续观察14天,其最大耐受量为240g(生药)/kg或LD50>240g(生药)/kg。本品给小鼠腹腔注射一次,连续观察14天,其LD50为5.4158g(生药)/kg。(2)长期毒性研究:本品连续180天灌胃大鼠120、60、30g.kg-1.d生药(大、中、小)三剂量组,对照组给蒸馏水,以及停药恢复期观察30天。连续给药180天,三个剂量组动物的外观体征、行为活动无明显异常。饲料日耗量随体重增长而增加,各组动物对饲料消耗量无明显差别。给药180天与给药前(0天)比,体重平均增长:大剂量205.35g、中剂量207.24g、小剂量218.92g、对照组240.63g,大剂量组体重略比小剂量和对照组低,与中剂量组基本一致。给药90、180天,停药观察30天,大、中、小剂量组外周血象检查指标和血液生化检查10项指标与对照组比较均无统计学差异(P>0.05),外周血象,血液生化检查,数据均在正常范围内波动,未见异常。解剖观察各组动物,除有个别动物肺组织有肉眼可见异常外,其它组织均无肉眼可见病变;各脏器系数组间比较均无统计学差异;给药90、180天,停药30天,组织病理学检查,大剂量组和对照组,心、肝、脾、肺、肾、脑(小脑)、脊髓、垂体、食道、气管、淋巴结、甲状腺、胸腺、、胰腺、肾上腺、睾丸(附睾)、前列腺、子宫、卵巢、胃、十二指肠、回、结肠、膀胱组织,以上各脏器组织均无细胞形态,结构异常改变。
1.4综合结论:综上所述,本品的质量标准可控,成品质量基本稳定;急性毒性实验表明本品口服给药对小鼠最大耐受量为240g(生药)/kg或LD50>240g(生药)/kg,腹腔注射一次对小鼠的LD50为5.4158g(生药)/kg;180天的长期毒性试验表明该药安全无毒。因此,研究结果基本符合新药要求。
2、工艺研究
2.1剂型选择:根据临床用药需要,方中药味性质及其有效成份理化性质和日服生药量,结合市场需求等因素,选择剂型。本处方宜研制成颗粒、胶囊剂、片剂、滴丸、软胶囊制剂、口服液、糖浆制剂或分散片等剂型,它们能够满足临床日服剂量大的需要,且贮藏、运输、携带及服用方便。
2.2药材采购与加工:研究所用药材除刺五加购于黑龙江外,其余药材均购于成都市五块石药材市场,经鉴定均符合《中国药典》2000版各药材项下相关规定,并按炮制通则规定进行净制与加工,制成了研究所需的投料,备用。
2.3工艺设计与工艺路线拟定:本方由白芍等十二味药组成,主要为皂苷类、黄酮类、氨基酸、微量元素、有机酸类、多糖等有效成分。从处方分析及文献报道来看,刺五加、五味子采用乙醇提取;珍珠母、牡蛎属贝壳类,传统入药要求若入煎剂宜先煎;其余白芍、酸枣仁等药味煎煮提取。因本方日服生药量大,在工艺设计时,为最大限度地保存有效成分,除去无效成分,白芍、酸枣仁等药味水提醇沉,以降低浸出率。预试验测得水提液浸出物收率约为20%,经醇沉后测其浸出物收率约12%。拟定工艺路线如下:
药材经过提取得到提取液,将提取液进行分离、除杂之后进行浓缩,得到浓缩液;干燥得到浸膏粉,将浸膏粉制粒得颗粒,最后检验、分装得到成品。
但在制粒时,发现水提醇沉后的浸膏受热更易软化,发粘难于成型。这说明水提醇沉工艺虽然降低了浸出物收率,但不利成型。后经试验,采用高速离心除去杂质,喷雾干燥制得浸膏粉,再置流化床内沸腾制粒。拟定的工艺路线既缩短了生产工艺,又减少了辅料用量,利于成型。
2.4工艺条件研究:
2.4.1药材前处理:净选加工:药材主要采用挑选的方法去除杂屑,刺五加、五味子等药材再捣碎成约5mm的粗颗粒,备用。
2.4.2提取工艺研究:1.白芍等药味煎煮提取条件筛选:用正交试验法,考查加水量、浸泡时间、煎煮次数、煎煮时间等因素,对煎煮提取效果影响,关于因素水平选择与实验安排研究如下:(1)因素水平选择:根据长期实践得知,中药浸出制剂疗效的发挥主要取决于提取,而提取效果受到提取溶剂、提取次数及时间、浸泡时间等因素,以及因素不同水平的影响。故煎煮提取考察时,选取加水量、浸泡时间、煎煮时间、煎煮次数作为因素,重点考察因素的不同水平对煎煮提取效果的影响。结合生产成本、能源等方面进行综合考虑,选择因素水平设计表1。
表1因素水平表
Figure C20051000311100121
(2)指标确定:选择浸膏收得率及含量两项为评价指标,其原由及测定方法如下:①浸膏收得率:浸膏是固体制剂发挥疗效的物质基础,其收率高低直接影响制剂工艺,故选择为提取指标是合理、有效的控制手段。测定方法:103g投料(除去刺五加和五味子,共重)煎煮,合并提取液,滤过,调整定容至500ml,再从中取50ml,倾入已干燥称重的蒸发皿内,水浴浓缩至干,移入105℃烘箱干燥3小时,取出,置干燥器中冷却30分钟后,取出称重,计算。
②芍药苷含量:浸出物收率高低并不能完全反映有效成份提取情况,故同时选择处方中白芍所含主要成分芍药苷含量作为筛选指标。
(3)正交试验:选择正交表,试验安排及结果见表2。
表2试验安排及结果分析表
Figure C20051000311100131
备注:①芍药苷含量为1ml提取液所含芍药苷总量。
②综合加权评分由公式:
Figure C20051000311100132
浸膏收率设计19.68为理想值,计为40%;芍药苷含量设计0.4637mg/ml为理想值,计为60%。
表3方差分析表
Figure C20051000311100133
Figure C20051000311100141
结果分析:由表2直观评定可见,从综合评分来看,影响提取效果的因素大小顺序为A>D>C>B,即加水量>提取次数>煎煮时间>浸泡时间,即综合浸膏收率、芍药苷收率角度来看,因素A(加水量)对其有较大影响,其次是因素D(提取次数)和因素C(煎煮时间),因素B(浸泡时间)影响最小。关于水平确定:首先,对主要因素A(加水量)水平的选择,宜选A3;其次,因素D(提取次数)从综合评分值大小来看,宜选D3;因素C(煎煮时间)水平的确定,宜选C3,但从芍药苷收率和实际生产中考虑,本处方药味有花类药材,有效成分水溶性好,较易煎出,不必长时间煎煮,宜优化工艺,选择C1即煎煮1小时;因素B的水平选择,选择B2(浸泡1.5小时)。提取优化条件为:A3B2C1D3。考虑到珍珠母、牡蛎属贝壳类,传统入药要求若入煎剂宜先煎,故确定珍珠母、牡蛎先煎1小时,药渣与其它药材(浸泡1.5小时后)合并,煎煮提取三次,每次加10倍量水,每次1.0小时。并根据此条件进行重复验证实验。
(4)重复验证实验:按以上提取工艺条件进行重复性验证实验,实验结果列表4如下:
表4重复性实验结果
Figure C20051000311100142
备注:考察量103g
由重复性验证实验的结果可见该优化组合条件提取结果浸膏收率和芍药苷含量波动不大,浸膏收率变异系数约为2.59%,芍药苷收率变异系数约为1.89%,可见该提取工艺条件是合理、可行及稳定的。2.刺五加、五味子乙醇回流提取条件筛选:根据文献资料,刺五加、五味子多数采用乙醇回流提取。选用正交试验法,考查乙醇用量、乙醇浓度、提取次数、提取时间等因素,对回流提取效果影响,关于因素水平选择与实验安排研究如下:(1)因素水平选择:根据长期实践得知,中药浸出制剂疗效的发挥主要取决于提取,而提取效果受到提取溶剂、提取次数及时间等因素,以及因素不同水平的影响。故回流提取考察时,选取乙醇用量、乙醇浓度、提取次数、提取时间作为因素,重点考察因素的不同水平对回流提取效果的影响。结合生产成本、能源等方面进行综合考虑,选择因素水平设计见表5。
表5因素水平表
(2)指标确定:选择浸出物收率及含量两项为评价指标,其原由及测定方法如下:①浸出物收率:浸膏是固体制剂发挥疗效的物质基础,其收率高低直接影响制剂工艺,故选择为提取指标是合理、有效的控制手段。测定方法:刺五加、五味子共72g投料,回流提取,合并提取液,滤过,调整定容至500ml,再从中取50ml,倾入已干燥称重的蒸发皿内,水浴浓缩至干,移入105℃烘箱干燥3小时,取出,置干燥器中冷却30分钟后,取出称重,计算。②五味子醇甲含量:浸出物收率高低并不能完全反映有效成份提取情况,故同时选择处方中五味子所含主要成分五味子醇甲含量作为筛选指标。
(3)正交试验:选择正交表L9(34),试验安排及结果见表6,方差分析结果见表7。
表6试验安排及结果分析表
Figure C20051000311100161
备注:综合加权评分由公式:
浸膏收率设计16.4120%为理想值,计为40%;五味子醇甲含量设计0.2918mg/ml为理想值,计为60%。
表7方差分析表
Figure C20051000311100163
F0.05(2,2)=19.0     F0.10(2,2)=9.0
结果分析:由上表直观评定可见,从综合评分来看,因素主次顺序为:C>B>D>A,其中C影响较大,即综合浸膏收率、五味子醇甲收率角度来看,因素C(提取次数)对其有较大影响,其次是因素B(乙醇浓度)和因素D(提取时间)、A(乙醇用量)。从方差分析的结果来看,C具有显著性差异,为影响提取效果的主要因素,而A、B和D则不具有显著性意义,为次要因素。关于水平确定:首先,对主要因素C的选择,从综合评分C3>C2>C1值大小来看,宜选C3,但结合生产实际和成本考虑,选择C2;因素B(乙醇浓度)的水平选择,从综合评分B2>B3>B1值大小来看,宜选B2;因素D(提取时间)的水平选择,从综合评分D3>D2>D1值大小来看,宜选D3;因素A(乙醇用量)的水平选择,从综合评分阿A2>A3>A1值大小来看,选择6倍量。故确定提取优化条件为A2B2C2D3,即提取二次,每次2小时,每次加6倍量70%乙醇。并根据此条件进行重复验证实验。(4)重复验证实验:按以上提取工艺条件进行重复性验证实验,实验结果列表8如下:
表8重复性实验结果
Figure C20051000311100171
由重复性验证实验的结果可见该优化组合条件提取结果浸膏收率(%)、五味子醇甲含量波动不大,浸膏收率变异系数约为1.35%,收率变异系数约为2.78%,可见该提取工艺条件是合理、可行及稳定的。
2.4.3分离与纯化工艺研究:本品原处方日服生药量大,因此应尽可能去粗取精,醇提部分由于药液中所含固体微粒和大分子物质较少,所以只需用260目滤布滤过,所得滤液采用减压回收乙醇。水提部分所含杂质较多,如蛋白质、粘液质等大分子物质和固体微粒。采用高速离心的(12000转/分钟)方法,达到除杂效果。
2.4.4浓缩工艺研究:浓缩方法选择,为了便于生产操作控制和避免有效成分损失,水提药液和醇提药液均采用减压浓缩,得相对密度为1.10(60℃)的清膏。水提药液(高速离心后的上清液)浓缩的条件为:温度为80℃,真空度为0.08~0.1Mpa。醇提药液减压浓缩的条件为:温度为70℃,真空度为0.08~0.1Mpa。
2.4.5干燥工艺研究:干燥方法,曾采用干燥箱直接干燥,因浸膏易粘结软化,耗时长,未获成功;后改选喷雾干燥,因为具有它干燥速度快、生产工序简单、物料受热时间短、易控制产品质量。经试验,得到适合本品的工艺操作参数:药液相对密度为1.10(60℃);雾化压力0.25Mpa;进风温度宜定为200~220℃、出风温度宜定为80~86℃。
2.4.6成型工艺研究:1.处方设计:因本品处方用法用量为:口服,一日剂量原生药材121g。现制成颗粒剂,涉及到制定用法用量,必然与中药浸膏量与辅料用量有关。因其日服生药剂量大,应考虑尽量不加或少加辅料,制剂工艺研究应侧重中试试验考察中药浸膏收率、颗粒溶化性与口感。一日剂量原生药材121g,出膏量为18.7g(中),按每天服用2次,每次服用1袋,则规格为10g/袋,辅料需加1.3g。据上计算,制剂处方为:提取部分药材6050g,出膏量为935g共制成颗粒1000g,辅料需加65g。2.辅料种类及其用量考察:矫味剂选择:因本品味较苦,需选择适宜的矫味剂。查阅相关文献和针对本品做了口感调试,结果见表9和表10。
表9甜味剂功能比较表
Figure C20051000311100181
经综合比较,选定阿斯巴甜作本品的矫味剂,所需用量经口感调试而得。筛选实验:取浸膏粉40g,平均分成四份,一份不加任何辅料,另三份分别加入1%,2%,3%的阿斯巴甜混匀,加适量的开水冲服,经多人尝其味,品评口感的优劣,其结果见表10。
表10阿斯巴甜用量表
Figure C20051000311100191
结果表明,加入2%阿斯巴甜,口感适中。
2.5制粒工艺研究:(1)制粒方法考察:制粒方法曾采用湿法制粒,选用不同浓度的乙醇和PVP制粒,因浸膏易粘结软化,操作困难,故放弃此种方法。后采用流化床内沸腾方法,为了混合均匀,将水提液和醇提液合并后,加适量的矫味剂,混匀,取一部分药液喷雾干燥,制得浸膏粉,再取剩余药液做粘合剂,在流化床内沸腾制粒,即得。(2)制粒工艺条件考察:①喷雾干燥浸膏与沸腾制粒浸膏比例考察因喷雾干燥浸膏与沸腾制粒浸膏相对密度一致,可将提取液浓缩至1.10(60℃),再按不同比例分成两部分,一部分进行喷雾干燥,一部分作为粘合剂,其比例考察情况见表11。
表11喷雾干燥浸膏与沸腾制粒浸膏比例考察
Figure C20051000311100192
②沸腾造粒主要技术参数的考察对沸腾造粒主要技术参数进行了筛选,具体结果见表12。
表12沸腾造粒主要技术参数考察
Figure C20051000311100193
由表可知沸腾造粒的主要技术参数为:进液速度50~55ml/min;喷雾压力0.15Mpa;物料温度55~60℃;进风温度80~100℃;出风温度60~65℃;室内温度20℃,相对湿度50%。
2.6临界相对湿度(CRH)测定:考查分装时受环境影响,尤其是湿度影响,进行了颗粒临界相对湿度测定。具体操作如下:分别取14份颗粒,每份约1g,精密称定,置称量瓶中,打开瓶盖,分别放入相对湿度为22.45%,33.00%,42.76%,57.70%,75.28%,84.26%,92.48%的环境中,在25℃培养箱中放置84小时,取出称量瓶,加盖后精密称定,计算其吸湿百分率。结果见表13。
表13不同相对湿度下颗粒的吸湿百分率(%)
Figure C20051000311100201
以相对湿度(CRH)对吸湿百分率(%)作图,结果见附图1。由图1可知其CRH%约59%。
2.7包装材料的选择:选择合适的包装材料是防止固体制剂吸潮的重要手段。目前中药固体制剂的包装材料主要有玻璃、塑料、纯铝复合膜和铝塑等。不同包装材料对制剂稳定性影响差异很大。颗粒剂包装首选双铝箔包装并抽成真空。本品在满足质量要求前提下,选择用镀铝复合膜袋包装,通过稳定试验证明,该包装材料是可行的。
2.8分装:将一步制粒的颗粒装入镀铝复合膜袋,即得成品。
3、中试试制及一般质量检查:按上述工艺投料进行中试试制数批考察,其中三批数据及一般质量检查结果见表14。
表14三批中试试制数据
Figure C20051000311100211
通过中试结果的分析,拟订的工艺路线具有可操作性,基本稳定,同时可知中试浸膏收率比实验室结果略低,大概在15~16%。关于颗粒剂用法用量确定,一日服用生药材121g,相当于浸膏量121g×15%~121g×16%=18.15g~19.36g,再加矫味剂适量,调整总量至20g,用镀铝复合膜袋分装,每袋装10g。
表15中试样品一般质量检查结果
Figure C20051000311100212
由上表可知,三批试制的样品,按照颗粒剂通则检查均符合要求,所拟定工艺是合理、可行的。
附图说明:图1是本发明以相对湿度(CRH)对吸湿百分率(%)所作的图,其中横坐标是相对湿度(%)、纵坐标是吸湿百分率(%)。
具体实施方式:
本发明的实施例1:称取白芍726g、酸枣仁592g、柏子仁484g、珍珠母592g、百合393g、熟地黄484g、牡蛎592g、五味子393g、刺五加484g、茯苓484g、合欢花393g、菊花296g和阿斯巴甜65g,取刺五加、五味子,粉碎成粗粉,用70%乙醇加热回流提取2次,每次2小时,合并醇提液,滤过,减压回收乙醇,浓缩至60℃时测相对密度为1.1的清膏,备用;珍珠母、牡蛎,加水煎煮提取1小时,滤过,滤液另器收集;残渣与白芍、酸枣仁、柏子仁、茯苓、合欢花、菊花、百合、熟地黄合并,加水煎煮提取3次,每次1小时,合并煎液,滤过,离心,离心药液浓缩至60℃时测相对密度为1.1的清膏,加入上述清膏及适量的阿斯巴甜,合并,混匀,取一部分药液喷雾干燥,制得浸膏粉,再取剩余药液做粘合剂,在流化床内沸腾制粒,制成1000g,即得本发明的颗粒制剂。
本发明的实施例2:称取白芍600g、酸枣仁400g、柏子仁300g、珍珠母400g、百合200g、熟地黄300g、牡蛎400g、五味子200g、刺五加300g、茯苓300g、合欢花200g、菊花100g和阿斯巴甜40g,取刺五加、五味子,粉碎成粗粉,用50%乙醇加热回流提取1,每次3小时,合并醇提液,滤过,减压回收乙醇,浓缩至60℃时测相对密度为0.8的清膏,备用;珍珠母、牡蛎,加水煎煮提取0.5小时,滤过,滤液另器收集;残渣与白芍、酸枣仁、柏子仁、茯苓、合欢花、菊花、百合、熟地黄合并,加水煎煮提取1次,每次3小时,合并煎液,滤过,离心,离心药液浓缩至60℃时测相对密度为0.8的清膏,加入上述清膏及阿斯巴甜,合并,混匀,取一部分药液喷雾干燥,制得浸膏粉,装胶囊,制成1000粒,即得到本发明的胶囊制剂。
本发明的实施例3:称取白芍900g、酸枣仁700g、柏子仁600g、珍珠母700g、百合400g、熟地黄600g、牡蛎700g、五味子400g、刺五加600g、茯苓600g、合欢花400g、菊花300g和阿斯巴甜70g,取刺五加、五味子,粉碎成粗粉,用80%乙醇加热回流提取3次,每次1小时,合并醇提液,滤过,减压回收乙醇,浓缩至60℃时测相对密度为1.30的清膏,备用;珍珠母、牡蛎,加水煎煮提取2小时,滤过,滤液另器收集;残渣与白芍、酸枣仁、柏子仁、茯苓、合欢花、菊花、百合、熟地黄合并,加水煎煮提取4次,每次0.5小时,合并煎液,滤过,离心,离心药液浓缩至60℃时测相对密度为1.30的清膏,加入上述清膏及阿斯巴甜,合并,混匀,取一部分药液喷雾干燥,制得浸膏粉,然后再与剩余的药液混合制粒,压片,即得到本发明的片剂。
本发明的实施例4:称取白芍700g、酸枣仁500g、柏子仁500g、珍珠母600g、百合300g、熟地黄500g、牡蛎600g、五味子300g、刺五加500g、茯苓500g、合欢花300g、菊花200g和阿斯巴甜50g,取刺五加、五味子,粉碎成粗粉,用60%乙醇加热回流提取2次,每次1.5小时,合并醇提液,滤过,减压回收乙醇,浓缩至60℃时测相对密度为1.2的清膏,备用;珍珠母、牡蛎,加水煎煮提取1.5小时,滤过,滤液另器收集;残渣与白芍、酸枣仁、柏子仁、茯苓、合欢花、菊花、百合、熟地黄合并,加水煎煮提取2次,每次2小时,合并煎液,滤过,离心,离心药液浓缩至60℃时测相对密度为1.2的清膏,加入上述清膏及阿斯巴甜,合并,混匀,取一部分药液喷雾干燥,制得浸膏粉,再与剩余的药液混合、加入植物油基质,制丸,即得到本发明的滴丸剂。
本发明的实施例5:称取白芍726g、酸枣仁592g、柏子仁484g、珍珠母592g、百合393g、熟地黄484g、牡蛎592g、五味子393g、刺五加484g、茯苓484g、合欢花393g、菊花296g,取刺五加、五味子,粉碎成粗粉,用70%乙醇加热回流提取2次,每次2小时,合并醇提液,滤过,减压回收乙醇,浓缩至60℃时测对密度为1.1的清膏,备用;珍珠母、牡蛎,加水煎煮1小时,滤过,滤液另器收集;残渣与白芍、酸枣仁、柏子仁、茯苓、合欢花、菊花、百合、熟地黄合并,加水煎煮提取3次,每次1小时,合并煎液,滤过,离心,离心药液浓缩至60℃时测相对密度为1.1的清膏,取一部分药液喷雾干燥,制得浸膏粉,再与剩余的药液混合制粒,加入丙二醇,混合均匀,用胶体磨研磨后压制成软胶囊即得到本发明的软胶囊制剂。
本发明的实施例6:称取白芍600g、酸枣仁400g、柏子仁300g、珍珠母400g、百合200g、熟地黄300g、牡蛎400g、五味子200g、刺五加300g、茯苓300g、合欢花200g、菊花100g,取刺五加、五味子,粉碎成粗粉,用50%乙醇加热回流提取3次,每次1小时,合并醇提液,滤过,减压回收乙醇,浓缩至60℃时测相对密度为0.8的清膏,备用;珍珠母、牡蛎,加水煎煮提取0.5时,滤过,滤液另器收集;残渣与白芍、酸枣仁、柏子仁、茯苓、合欢花、菊花、百合、熟地黄合并,加水煎煮提取1次,每次3小时,合并煎液,滤过,离心,离心药液浓缩至60℃时测相对密度为0.8的清膏,取一部分药液喷雾干燥,制得浸膏粉,再与剩余的药液混合、加入溶剂,即得到本发明的口服液制剂。
本发明的实施例7:称取白芍900g、酸枣仁700g、柏子仁600g、珍珠母700g、百合400g、熟地黄600g、牡蛎700g、五味子400g、刺五加600g、茯苓600g、合欢花400g、菊花300g,取刺五加、五味子,粉碎成粗粉,用80%乙醇加热回流提取1次,每次3小时,合并醇提液,滤过,减压回收乙醇,浓缩至60℃时测相对密度为1.30的清膏,备用;珍珠母、牡蛎,加水煎煮提取2小时,滤过,滤液另器收集;残渣与白芍、酸枣仁、柏子仁、茯苓、合欢花、菊花、百合、熟地黄合并,加水煎煮提取4次,每次0.5小时,合并煎液,滤过,离心,离心药液浓缩至60℃时测相对密度为1.30的清膏,取一部分药液喷雾干燥,制得浸膏粉,加入甘油并研匀后加入糖浆剂,即得到本发明的糖浆制剂。
本发明的实施例8:称取白芍800g、酸枣仁600g、柏子仁500g、珍珠母600g、百合300g、熟地黄500g、牡蛎600g、五味子300g、刺五加500g、茯苓500g、合欢花300g、菊花200g,取刺五加、五味子,粉碎成粗粉,用60%乙醇加热回流提取2次,每次2小时,合并醇提液,滤过,减压回收乙醇,浓缩至60℃时测相对密度为1.0的清膏,备用;珍珠母、牡蛎,加水煎煮提取1.5小时,滤过,滤液另器收集;残渣与白芍、酸枣仁、柏子仁、茯苓、合欢花、菊花、百合、熟地黄合并,加水煎煮提取2次,每次2小时,合并煎液,滤过,离心,离心药液浓缩至60℃时测相对密度为1.0的清膏,取一部分药液喷雾干燥,制得浸膏粉,再与剩余的药液混合制粒,喷入挥发油或挥发油包合物,加入羧甲基纤维素钠,压片,即得到本发明的分散片。

Claims (6)

1.一种治疗广泛性焦虑症的中药制剂,其特征在于:  按照重量份计算,它由白芍600~900份、酸枣仁400~700份、柏子仁300~600份、珍珠母400~700份、百合200~400份、熟地黄300~600份、牡蛎400~700份、五味子200~400份、刺五加300~600份、茯苓300~600份、合欢花200~400份和菊花100~300份制备而成。
2.按照权利要求1所述的治疗广泛性焦虑症的中药制剂,其特征在于:按照重量份计算,它由白芍726份、酸枣仁592份、柏子仁484份、珍珠母592份、百合393份、熟地黄484份、牡蛎592份、五味子393份、刺五加484份、茯苓484份、合欢花393份和菊花296份制备而成。
3.按照权利要求1或2所述治疗广泛性焦虑症的中药制剂,其特征在于:所述的制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂、滴丸、软胶囊制剂、口服液、糖浆制剂或分散片。
4.如权利要求1-3中任意一项所述治疗广泛性焦虑症的中药制剂的制备方法,其特征在于:称取白芍、酸枣仁、柏子仁、珍珠母、百合、熟地黄、牡蛎、五味子、刺五加、茯苓、合欢花、菊花,取刺五加、五味子,粉碎成粗粉,用50%~80%乙醇加热回流提取1~3次,每次1~3小时,合并醇提液,滤过,减压回收乙醇,浓缩至60℃时测相对密度为0.8~1.30的清膏,备用;珍珠母、牡蛎,加水煎煮提取0.5~2小时,滤过,滤液另器收集;残渣与白芍、酸枣仁、柏子仁、茯苓、合欢花、菊花、百合、熟地黄合并,加水煎煮提取1~4次,每次0.5~3小时,合并煎液,滤过,离心,离心药液浓缩至60℃时测相对密度为0.8~1.30的清膏,加入上述清膏及适量的矫味剂,合并,混匀,取一部分药液喷雾干燥,制得浸膏粉,再与剩余的药液混合制粒,得到药物的活性成分,然后将制得的活性成分按常规方法制备成所需的制剂。
5.按照权利要求4所述的治疗广泛性焦虑症的中药制剂的制备方法,其特征在于:称取白芍、酸枣仁、柏子仁、珍珠母、百合、熟地黄、牡蛎、五味子、刺五加、茯苓、合欢花、菊花,取刺五加、五味子,粉碎成粗粉,用70%乙醇加热回流提取2次,每次2小时,合并醇提液,滤过,减压回收乙醇,浓缩至60℃时测相对密度为1.1的清膏,备用;珍珠母、牡蛎,加水煎煮提取1小时,滤过,滤液另器收集;残渣与白芍、酸枣仁、柏子仁、茯苓、合欢花、菊花、百合、熟地黄合并,加水煎煮提取3次,每次1小时,合并煎液,滤过,离心,离心药液浓缩至60℃时测相对密度为1.1的清膏,加入上述清膏及阿斯巴甜,合并,混匀,取一部分药液喷雾干燥,制得浸膏粉,再取剩余药液做粘合剂,在流化床内沸腾制粒,制成1000g颗粒制剂。
6.按照权利要求5所述的治疗广泛性焦虑症的中药制剂的制备方法,其特征在于:阿斯巴甜的用量是65g,或用甜菊苷65g或甜蜜素65g。
CNB2005100031119A 2005-06-22 2005-06-22 治疗广泛性焦虑症的中药制剂及其制备方法 Active CN100396306C (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2005100031119A CN100396306C (zh) 2005-06-22 2005-06-22 治疗广泛性焦虑症的中药制剂及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2005100031119A CN100396306C (zh) 2005-06-22 2005-06-22 治疗广泛性焦虑症的中药制剂及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1709475A CN1709475A (zh) 2005-12-21
CN100396306C true CN100396306C (zh) 2008-06-25

Family

ID=35705806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2005100031119A Active CN100396306C (zh) 2005-06-22 2005-06-22 治疗广泛性焦虑症的中药制剂及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN100396306C (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101310740B (zh) * 2007-05-24 2012-12-26 上海双基药业有限公司 一种抗焦虑复方中药及其制备方法
CN102552456B (zh) * 2012-01-12 2013-08-07 李遵清 一种治疗焦虑症的药剂
CN103372071B (zh) * 2012-04-25 2016-05-11 重庆希尔安药业有限公司 一种治疗失眠症的药物组合物
CN102727741B (zh) * 2012-07-18 2013-08-07 宋克侠 一种治疗焦虑症的药剂
CN103989802B (zh) * 2014-04-22 2016-05-11 安徽省太湖山中药饮片有限公司 一种酸枣仁无花果泡腾片及其制备方法
CN105288185A (zh) * 2015-11-04 2016-02-03 闫超 用于医治焦虑症的养心宁神制剂及制法
CN105641507A (zh) * 2016-01-11 2016-06-08 闫新玲 一种用于焦虑症日常调理的药物组合物及其制备方法
CN105770563A (zh) * 2016-04-22 2016-07-20 孙建 一种治疗焦虑症的中药制剂及其制备方法
CN111773256A (zh) * 2020-07-29 2020-10-16 河南中医药大学 茯苓水煎液在制备抗焦虑药物中的应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
中医治疗神经衰弱近况. 孙敬青.国医论坛1995,第2期. 1995
中医治疗神经衰弱近况. 孙敬青.国医论坛1995,第2期. 1995 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN1709475A (zh) 2005-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100396306C (zh) 治疗广泛性焦虑症的中药制剂及其制备方法
CN101095745B (zh) 一种归脾颗粒及其制备方法
CN114869959B (zh) 中药组合物在制备用于治疗抑郁的药物中的应用
CN101229247B (zh) 一种治疗失眠的药物制剂及其制备方法
CN102754723A (zh) 一种牛大力速溶茶
CN102416148B (zh) 一种治疗抑郁症的药物和制备方法及其应用
CN1471845A (zh) 一种以灵芝、天麻为原料的保健食品及其制备方法
CN102552806B (zh) 一种消脂通脉颗粒及其制作方法
CN105999113B (zh) 一种治疗顽固性失眠的中药组合物及其制备方法
CN100493578C (zh) 一种治疗体形消瘦、体质虚弱的中药组合物及其制备方法
CN101940770B (zh) 一种治疗失眠的药物及其制备方法
CN103705774A (zh) 一种具有治疗抑郁症作用的复方组合物及其制备方法与应用
CN103432420B (zh) 一种治疗糖尿病的中药组合物及其制备方法和检测方法
CN102805833B (zh) 一种用于治疗神经官能症的药物提取物组合物及其制备方法和制剂
CN109966379A (zh) 一种用于失眠的药物组合物及其制备方法
CN104623314A (zh) 用于治疗口干口苦的药物组合物及其制备方法
CN104435298B (zh) 一种抗抑郁药物组合物
CN100360152C (zh) 一种治疗失眠症的药物组合物及其制备方法
CN101468157B (zh) 一种治疗失眠的中药组合物及其制备方法
CN105073122A (zh) 人参皂苷组合物
CN102743461A (zh) 一种和胃安神的中药组合物、制备方法及其应用
CN103393938B (zh) 一种降血糖的中药组合物
CN103071080B (zh) 治疗抑郁症的中药制剂
CN103191282A (zh) 一种用于治疗小儿发热的中药组合物及制备方法和应用
CN100471488C (zh) 一种温阳益气、养心安神的中药组合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: GUIZHOU TONGJITANG PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME OR ADDRESS: TONGJITANG PHARMACY CO., LTD., GUIZHOU

CP03 Change of name, title or address

Address after: No. 296 Southwest Ring Road, Xiaohe District, Guizhou, Guiyang

Patentee after: Guizhou Tongjitang Pharmaceutical Co., Ltd.

Address before: 35, Xinjie street, Guiyang, Guizhou

Patentee before: Guizhou Tongjitang Pharmaceutical Co., Ltd.

C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: SINOPHARM GROUP TONGJITANG (GUIZHOU) PHARMACEUTICA

Free format text: FORMER NAME: GUIZHOU TONGJITANG PHARMACEUTICAL CO., LTD.

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: 550001 No. 296 Southwest Ring Road, Xiaohe District, Guizhou, Guiyang

Patentee after: Sinopharm group (Guizhou) Pharmaceutical Co., Ltd.

Address before: 550001 No. 296 Southwest Ring Road, Xiaohe District, Guizhou, Guiyang

Patentee before: Guizhou Tongjitang Pharmaceutical Co., Ltd.

CP02 Change in the address of a patent holder

Address after: 550001 Guiyang economic and Technological Development Zone, Guizhou Province, No. 99 Tongji Hall

Patentee after: Sinopharm group (Guizhou) Pharmaceutical Co., Ltd.

Address before: 550001 No. 296 Southwest Ring Road, Xiaohe District, Guizhou, Guiyang

Patentee before: Sinopharm group (Guizhou) Pharmaceutical Co., Ltd.

CP02 Change in the address of a patent holder