CN101080247A - 用于逐步释放和延迟释放治疗分子的改善吸收性能的具有环糊精的生物材料 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及由基础生物材料制备含有至少一种生物活性分子的生物材料的方法，其特征在于对上述基础生物材料进行以下连续操作：a)应用下述固体混合物：环糊精和/或环糊精衍生物和/或环糊精包合配合物和/或环糊精衍生物的包合配合物，至少一种多元羧酸，以及任选的催化剂；b)在100℃－220℃的温度加热1－60分钟；c)水洗；d)干燥。其中通过在干燥步骤后将生物材料浸于生物活性剂的浓缩溶液中，将至少一种生物活性剂引入到生物材料中。
Description
技术领域
本发明涉及具有环糊精的生物材料，其具有改善的吸收性能、和逐步和延迟释放治疗分子的性能，本发明还涉及其制备方法及其作为假体或者特别是作为植入物的用途。
背景技术
在外科手术过程中，由于病原体的引入，向动物或人体内引入生物材料可引起感染。这种现象在血管手术中的发生率大约为1％，此并发症可引起大约50％的患者死亡。
可使用生物杀灭剂(抗生素或防腐剂)的药物治疗解决该问题，或者通过仅在植入前将生物材料浸入抗生素或防腐剂溶液中预防性地解决该问题。活性成分然后直接在易感区原位释放。但是，该解决办法在其中包含生物材料的材料性质为如下的情况下不是完美的：
-实际上被所述材料吸收的活性成分的量非常小，
-活性成分在生物体内迅速释放(几分钟至几小时)，以及
-活性成分的浓度迅速下降到最小抑制浓度(MIC)以下。
结果是在存在感染风险的时期(几周)内这种体系的效力太有限。
人们已建议使用不同类型的能控制释放(随时间和/或在量上)活性成分的生物材料。
在某些情况下，生物材料由多孔的聚合物基质构成，在其内部含有活性成分。活性成分通过从基质的孔向外扩散而释放。
为这一目的，文献WO 02/41928公开了一种含有多孔聚合物的生物材料的应用，该生物材料由吸收剂或两性聚合物网络(支持网络)构成，其孔中包含含有一种或多种活性成分(填充网络)的聚合物凝胶。优选地，支持网络为由二乙氨基乙基修饰的由丙烯酸共聚物形成的多孔微球。该文件的实施例3描述了吲哚美辛和符合该发明的负载吲哚美辛的各种微球的释放动力学的比较研究。该文件的表II的结果表明，尽管活性成分的量是逐步释放的，但与对比微球(活性成分包含在支持网络的孔中)相比，延迟并不明显。
在其它的例子中，生物材料由生物可降解的聚合物构成，当基质降解时，其释放含于基质内的活性成分，并被身体再吸收。活性成分的释放速率取决于基质的降解速率。
因此，文献US 6,525,145公开了一种生物可降解的由聚交酯和多糖如右旋糖酐组成的共聚物；在其共聚之前，至少一种活性成分共价键结合到右旋糖酐。在一个可代替的实施方案中，第二活性成分可以非共价键地引入共聚物；该第二活性成分可通过两种不同的机理释放：
-在共聚物降解之前，通过扩散；
-在共聚物降解时，从聚合物基质中释放。
根据作者观点，活性成分从所述生物材料中的释放可通过几个标准进行调控，即：
-与右旋糖酐共价键结合的活性成分的性质(亲水性或非亲水性)；
-右旋糖酐分子的水解，其是以下的函数：
-其糖苷键的性质(与1，4-糖苷键相比1，6-糖苷键水解速率更快)；
-引入共聚物的右旋糖酐的量。
可是，由于上述文献中没有对于活性成分的释放动力学研究，因而难于评价该控制释放体系的效力。
发明内容
本发明为了克服各种适于逐步释放活性成分的已知生物材料表现出的缺点。
本发明涉及具有环糊精的生物材料，其关于生物活性剂释放的总量，关于逐步释放和关于生物活性剂总的释放时间，具有提高的盐析能力。本发明遵循以下原理：以如此方式用环糊精接枝生物材料，使得两者通过共价键或通过物理相互作用几乎永久地附着。
为此目的，根据第一方面，本发明涉及由基础生物材料制备含有至少一种生物活性分子的生物材料的方法，其特征在于，对上述的基础生物材料进行以下的连续操作：
a)应用下述固体混合物：
-环糊精和/或环糊精衍生物和/或环糊精包合配合物和/或环糊精衍生物的包合配合物，
-至少一种多元羧酸，以及
-任选的催化剂；
b)在100℃-220℃的温度加热1-60分钟；
c)水洗；
d)干燥，
其中通过在干燥步骤后将生物材料浸于生物活性剂的浓缩溶液中，而将至少一种生物活性剂引入生物材料。
根据第二方面，本发明涉及由基础生物材料制备的生物材料，该基础生物材料具有含有羟基官能团和/或胺基官能团的化学结构，上述基础结构与至少一个环糊精分子或由环糊精构成的聚合物共价键结合，该生物材料的结构包括通式所示的重复单元：
SB代表由源于天然或人造的聚合物材料和/或生物陶瓷材料构成的基础生物材料，X或者为酯基中的氧原子或者为NH基，其中x≥3，2≤y≤(x-1)和(x-y)≥1，
-x为反应前多元羧酸具有的羧基官能团的数量，
-y代表反应中生成酯或酰胺的多元羧酸的羧基官能团的数量，
-(x-y)为反应后未生成酯或酰胺的多元羧酸的羧基官能团的数量，
代表下式的多元羧酸的分子链：
其中至少两个羧基官能团(-COOH)进行了酯化反应或者分别进行了酯化和酰胺化反应，并且其具有至少一个未进行酯化或酰胺化反应的羧基官能团；
-[CD]代表优选自以下的环糊精的分子结构：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精及其混合物；其衍生物，优选选自氨基、甲基、羟丙基、磺基丁基、羧甲基或羧基的衍生物及其混合物；前述环糊精或前述环糊精衍生物与生物活性分子的包合配合物，
其中，前述含有至少一种生物活性剂的生物材料与环糊精和/或环糊精衍生物的分子形成配合物，前述的生物活性剂为治疗分子。
根据第三方面，本发明涉及由基础生物材料制得的生物材料，其中的孔结构被以下的占据或表面结构被以下的涂覆或覆盖：环糊精和/或环糊精衍生物和/或环糊精包合配合物和/或环糊精衍生物的包合配合物的交联聚合物，其结构中包括通式所示的重复单元：
其中x≥3，2≤y≤(x-1)和(x-y)≥1，
-x为反应前多元羧酸具有的羧基官能团的数量，
-y代表反应中酯化的多元羧酸的羧基官能团的数量，
-(x-y)为反应后未酯化的多元羧酸的羧基官能团的数量，
代表下式的多元羧酸的分子链：
其中至少两个羧基官能团(-COOH)进行了酯化反应，并且其具有至少一个未进行酯化反应的羧基官能团；
-[CD]代表优选选自以下的环糊精分子结构：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精及其混合物；其衍生物，优选选自氨基、甲基、羟丙基、磺基丁基、羧甲基或羧基的衍生物及其混合物；前述环糊精与生物活性分子的包合配合物或前述环糊精衍生物与生物活性分子的包合配合物，
其中，前述含有至少一种生物活性剂的生物材料与环糊精和/或环糊精衍生物的分子形成配合物，前述的生物活性剂为治疗分子。
根据第四方面，本发明涉及如前所定义的生物材料作为植入物、假体或用于控制释放至少一种治疗分子的装置的用途。
具体实施方式
现将详述本发明的内容。
本发明涉及新型的具有环糊精的生物材料，所述环糊精在与至少一种生物活性剂的配合物中，其关于生物活性剂释放的总量，关于逐步释放，关于生物活性剂总的释放时间，具有提高的盐析能力。
这一新的功能的目的在于显著地降低在6-8周的关键时期内与伤口的集落化或致病细菌的植入(greffe)相关的操作后感染的风险。
结果，这些情况证实了生物材料能吸收足够量的生物活性剂然后在这段关键时期内逐步释放的设计。
本发明遵循以下原理：以如此方式用环糊精(CD)接枝生物材料，使得两者通过共价键或通过物理相互作用几乎永久地附着。在此情况下，环糊精形成该基础生物材料的整体的一部分。
在一个实施方案中，随后通过浸于生物活性剂的浓缩溶液中的操作，将至少一种生物活性剂引入接枝的基础生物材料，在此操作期间所述生物活性剂包合于存在于该生物材料的环糊精的孔中。
在另一实施方案中，首先形成环糊精-生物活性剂包合配合物，然后再接枝到基础生物材料上。
“生物材料”意指任何源于天然或人造的非活体材料，其与有机体接触超过数周仍可被人或动物所耐受，并用于意欲与生物组织(皮肤、牙齿、骨骼、血液等)接触的医用设备的生产，该医用设备用于组织、器官或功能的替换或治疗。
基础生物材料是不含有生物活性分子的生物材料。
环糊精分子对基础生物材料的结合主要经由两种机理实现，每一机理取决于所述生物材料的化学性质。
在处理具有包含羟基和/或胺基官能团的化学结构的基础生物材料的情况下，本发明的方法能首先形成多元羧酸的酸酐，其通过在处理的生物材料和多元羧酸之间形成酰胺或酯共价键而与生物材料反应。然后，在最简单的情况下，形成已与生物材料结合的多元羧酸的二级酸酐，所述酸酐然后通过与环糊精或环糊精衍生物分子形成酯键而与环糊精或环糊精衍生物分子反应。
可是，某些合成聚合物或无机聚合物的生物材料并不具有可根据上述机理反应的官能团。在这种情况下，环糊精和/或环糊精衍生物的结合通过形成交联聚合物实现，所述交联聚合物通过环糊精和/或环糊精衍生物分子与至少一种多元羧酸之间的专一反应得到。根据处理的生物材料的结构，如此形成的交联聚合物在基础生物材料的表面形成膜或沉积物，或被限定在其孔结构内并保持永久结合在此处。
当聚合物：
是由通过共价键结合于基础生物材料的环糊精分子形成时，其具有至少一个与基础生物材料的共价键。
当聚合物：
是由未结合至生物材料的基础结构的多元羧酸和环糊精和/或环糊精衍生物形成时，如果其是交联的，即如果它形成了混有或表面涂覆有基础生物材料结构的三维网络，仍然能够与所述生物材料物理地和永久性地结合。
使用多元羧酸分子和环糊精或环糊精衍生物分子的基本原理已由申请人在以前的专利EP 1,165,621和EP 1,157,156中公开。
在含有氨基或羟基官能团的聚合物基础生物材料例如，壳聚糖、角蛋白、纤维素或其衍生物的情况下，两种结合机理，即通过共价键形成膜和用交联聚合物涂覆生物材料可共存。
根据一种优选的实施方案，固体混合物的应用通过将材料浸于以下物质的水溶液中得到：
-环糊精和/或环糊精衍生物或环糊精包合配合物或环糊精-生物活性剂包合配合物，
-至少一种多元羧酸，
-以及任选的催化剂，
然后干燥浸渍的基础生物材料。
所述浸渍和所述干燥能使得试剂均匀地沉淀在基础生物材料的表面上或在其孔内，特征在于之后可使环糊精的结合反应和在基础生物材料的表面上或孔内得到均匀的聚合物沉积或涂层变得容易。
根据一个优选的实施方案，基础生物材料在40℃-90℃的温度预干燥，优选地，在初步加热操作之前进行，所述初步加热操作在100℃-220℃的温度进行1-60分钟。
初步加热旨在根据以下机理中的至少一个，通过在多元羧酸和基础生物材料之间的反应，使环糊精分子永久结合到基础生物材料：
-通过基础生物材料结构与任选地和至少一种生物活性分子配合的环糊精或环糊精衍生物分子、或与环糊精与多元羧酸的共聚物之间的共价键结合进行化学接枝；
-在多元羧酸与环糊精和/或环糊精衍生物或其与生物分活性分子的包合配合物之间进行反应，以形成交联共聚物(通过涂覆的物理移植)。
优选地，多元羧酸选自：无环多元羧酸、饱和与不饱和的环状多元羧酸、饱和与不饱和的芳香多元羧酸、羟基多元羧酸、优选柠檬酸、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、1，2，3，4-丁烷四羧酸、马来酸、柠康酸、衣康酸、1，2，3-丙烷三羧酸、反式乌头酸、全顺式1，2，3，4-环戊烷(cydopentane)四羧酸、苯六甲酸、氧联二琥珀酸(oxydisuccinicacid)和硫二琥珀酸(thiodisuccinic acid)。
也可使用上述酸的酸酐衍生物。
优选地，混合物包含选自以下的催化剂：磷酸二氢盐、磷酸氢盐、磷酸盐、次磷酸盐、碱金属亚磷酸盐、多磷酸碱金属盐、碳酸盐、碳酸氢盐、乙酸盐、硼酸盐、碱金属氢氧化物、脂肪胺和氨，优选选自磷酸氢钠、磷酸二氢钠和次磷酸钠。
优选地，环糊精选自：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精和其混合物；环糊精衍生物选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精的氨基、甲基、羟丙基、磺基丁基、羧甲基或羧基衍生物和其混合物；以及前述环糊精或前述环糊精衍生物与生物活性分子的包合配合物。
根据第二方面，本发明涉及制备的生物材料，优选地是通过根据本发明的方法从具有包含羟基和/或胺基官能团的化学结构的基础生物材料制备，前述基础结构共价键结合到至少一个环糊精分子或由环糊精构成的聚合物，该聚合物的结构中含有包括通式所示的重复单元：
SB代表由源于天然或人工的聚合物材料和/或生物陶瓷材料或多元醇构成的基础生物材料结构，X为氧原子或NH基，
其中x≥3，2≤y≤(x-1)和(x-y)≥1，
-x为反应前由多元羧酸的羧基官能团的数量，
-y代表反应期间生成酯或酰胺的多元羧酸的羧基官能团的数量，
-(x-y)为反应后未生成酯或酰胺的多元羧酸的羧基官能团的数量，
代表下式的多元羧酸的分子链：
其中至少两个羧基官能团(-COOH)进行了酯化反应或者分别经历了酯化和酰胺化反应，并且其具有至少一个未进行酯化或酰胺化反应的羧基官能团；
-[CD]代表优选选自以下的环糊精分子结构：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精及其混合物；其衍生物，优选选自氨基、甲基、羟丙基、磺基丁基、羧甲基或羧基衍生物及其混合物；前述环糊精或前述环糊精衍生物与生物活性分子的包合配合物，
其中，前述生物材料含有与环糊精和/或环糊精衍生物分子形成配合物的至少一种生物活性剂，前述的生物活性剂为治疗分子。
“治疗分子”意为旨在用于预防和/或治疗人或动物疾病的任何分子。
根据第三方面，本发明涉及制得的生物材料，优选的是通过根据本发明的方法从基础生物材料制得，基础生物材料的孔结构被环糊精和/或环糊精衍生物和/或环糊精包合配合物或环糊精衍生物的包合配合物的交联聚合物占据，或其表面结构被涂覆或覆盖，其结构包含通式所示的重复单元：
其中x≥3，2≤y≤(x-1)和(x-y)≥1，
-x为反应前由多元羧酸的羧基官能团的数量，
-y代表反应中酯化的多元羧酸的羧基官能团的数量，
-(x-y)为反应后未酯化的多元羧酸的羧基的数量，
代表下式的多元羧酸的分子链：
其中至少两个羧基(-COOH)进行了酯化反应，并且其具有至少一个未进行酯化反应的羧基官能团；
-[CD]代表优选选自以下的环糊精分子结构：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精及其混合物；其衍生物，优选选自氨基、甲基、羟丙基、磺基丁基、羧甲基或羧基的衍生物及其混合物；前述环糊精或前述环糊精衍生物与生物活性分子的包合配合物，
其中，前述生物材料含有与环糊精和/或环糊精衍生物分子形成配合物的至少一种生物活性剂，前述生物活性剂为治疗分子。
因此，本发明涉及由基础生物材料制得的生物材料，其中环糊精和/或环糊精衍生物分子仅通过共价键与基础生物材料结合；或者由基础生物材料制得的生物材料，其中环糊精和/或环糊精衍生物分子既通过共价键又通过占据孔结构结合，或者通过交联的环糊精聚合物涂覆或覆盖基础生物材料的表面结构结合；和由基础生物材料制得的生物材料，其中环糊精仅通过占据孔结构结合，或者仅通过用交联的环糊精聚合物涂覆或覆盖基础生物材料的表面结构结合。
可通过各种机理用生物活性剂功能化根据本发明生物材料。
在一个可替代的实施方案中，根据上述公开的一个实施方案用环糊精和/或环糊精衍生物分子接枝基础生物材料，然后浸于生物活性剂的浓缩溶液中。此操作的目的是将接枝的置于存在生物活性分子的环境中，结果形成“主体-客体”形式的配合物。因此，得到负载活性成分的生物材料，然后一旦所述生物材料植入有机体内，活性成分将以减缓的方式释放。
在另一实施方案中，用根据本领域技术预先制备的环糊精-生物活性剂包合配合物或环糊精衍生物-生物活性剂包合配合物接枝基础生物材料。因此，在制备过程中，足以用环糊精-生物活性剂配合物代替环糊精。
本发明通过形成共价化学键将所述配合物接枝于基础生物材料上，或通过物理相互作用将环糊精聚合物沉积附着于生物材料，可以利用环糊精配合物的某些性质。
环糊精在基础生物材料上的化学或物理接枝具有下述优势：环糊精继续结合在基础生物材料上，且在植入生物材料的生理介质中不因快速溶解而与之分离。
根据本发明的生物材料，其具有以增加的方式吸收和以延长的方式释放生物活性物质的能力如抗凝血剂、抗血栓剂、抗有丝分裂剂、抗增殖剂、抗粘附剂、抗迁移剂、细胞粘着促进剂、生长因子、抗寄生虫分子、抗炎剂、抗血管生成剂、血管生成抑制剂、维生素、激素、蛋白质、抗真菌剂、抗微生物分子、防腐剂或抗生素。
生物活性分子增加的吸收能力是由于接枝的环糊精是配合物形成位点，其积极地与这些生物活性分子形成配合物，与未接枝环糊精的表面对比，后者仅显示出与底物非特异性的相互作用(离子氢键和范德华键)。
延迟释放是由于环糊精的作用，其具有与上述分子形成主体-客体包合配合物，并以减缓逐步的方式释放客体的性质。
此外，基于所用环糊精(α、β、γ、羟丙基-α等)的性质，已知给定的治疗剂表现出不同的配合物形成平衡常数。作为结果，与基础生物材料结合的每种类型的环糊精将根据其自身的动力学或快或慢地迅速释放客体。随后，能通过在接枝基础生物材料期间使用几种环糊精的混合物和通过调整所述混合物中每种环糊精的比例来调控生物活性剂的释放动力学。
此外，由于羧基官能团(根据介质的pH，或为羧酸盐官能团)存在于根据本发明的生物材料上，所以所述官能团可用作离子交换剂。因此，羧基官能团中的H+离子(或羧酸盐官能团中的Na+)可被其它阳离子所替换，所述阳离子例如选自银离子、季铵离子和洗必太盐酸盐，都以其生物杀灭性能已知。
将根据本发明的生物材料浸入阳离子生物杀灭化合物的溶液中(在干燥步骤之后进行)，能赋予所述生物材料生物杀灭性能；生物材料通过离子交换机理结合生物杀灭剂。经如此处理的生物材料将表现出另外的性能，这些性能可区别于或不可区别于那些已经由在与环糊精的配合物中的治疗剂所赋予的性能。根据待释放的治疗剂或者待结合的生物杀灭剂，本领域的一般技术人员能够决定单独使用这些功能之一或同时使用几种。后面一种情况适用于如洗必太盐酸盐，该化合物既有芳香性(因此适于被环糊精包合)又有阳离子(因此适于结合到羧基)。在此情况下，同样的生物活性剂将依据两种不同的机理在体内释放。
根据第四方面，本发明涉及如前所定义的生物材料作为植入物、假体或者控释释放至少一种治疗分子的装置的用途。
本发明涉及具有环糊精的生物材料的用途，所述环糊精处于与至少一种如下生物活性剂的配合物：如血管假体和血管内假体(涂覆的支架)；疝固定板(plaque de contention de hernies)；引导组织再生膜；引导骨再生膜；沟内(intrasucculaires)释放装置；透析、灌注、输液或人工营养的管和导管，经皮植入物；组织工程网格与网络；微孔和大孔骨替代物；以及用于医疗或兽医用途的缝合物和绷带的线或带。
根据本发明的基础生物材料的结构可由聚合材料组成，比如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)，聚乳酸(PLA)，聚羟基乙酸(PGA)及其共聚物(PLA-GA)，聚偏氟乙烯(PVDF)，聚四氟乙烯(PTFE)，纤维素，氧化纤维素，再生纤维素，聚乙二醇(PEG)，聚酰胺-6，聚酰胺-6，6，聚丙烯，聚乙烯，多糖如果胶、角叉菜胶、藻酸盐和右旋糖酐，角蛋白，壳聚糖，胶原，明胶或者上述聚合物的组合。
在另一实施方案中，根据本发明的基础生物材料的结构由无机化合物如生物陶瓷构成，其包括磷酸钙、羟基磷灰石、氧化铝、氧化锆、玻璃和离聚物玻璃……
在另一实施方案中，根据本发明的基础生物材料的结构包括上述为无机化合物和聚合物材料组合的组合物。
本发明还涉及控制释放至少一种治疗分子的包含至少一种如上限定生物材料的装置。
本发明还涉及包含至少一种如上限定生物材料的组合物。
考虑以下的实施例，将更好地理解本发明，以下实施例以非限定的方式给出，旨在更好地说明根据本发明的生物材料的特性。
实施例1
使用浸轧机(foulard)，将织造的PET血管假体样品浸于含有β-CD(100g/l)、柠檬酸(80g/l)和次磷酸钠(10g/l)的水溶液中。吸收率为70％。然后样品于90℃干燥7分钟，再于140℃处理30分钟，使用索氏提取器(soxhlet)水洗，干燥。由于接枝重量增加2.4％。
实施例2
使用浸轧机，将织造的PET血管假体样品浸于含有β-CD(100g/l)、柠檬酸(80g/l)和次磷酸钠(10g/l)的水溶液中。吸收率为70％。然后样品于90℃干燥7分钟，再于150℃处理30分钟，使用索氏提取器水洗，干燥。由于接枝重量增加7.4％。
实施例3
使用浸轧机，将织造的PET血管假体样品浸于含有β-CD(100g/l)、柠檬酸(80g/l)和次磷酸钠(10g/l)的水溶液中。吸收率为70％。然后样品于90℃干燥7分钟，再于160℃处理30分钟，用索氏提取器水洗，干燥。由于接枝重量增加9.2％。
实施例4
使用浸轧机，将织造的PET血管假体样品浸于含有β-CD(100g/l)、柠檬酸(80g/l)和次磷酸钠(10g/l)的水溶液中。吸收率为70％。然后样品于90℃干燥7分钟，再于170℃处理30分钟，用索氏提取器水洗，干燥。由于接枝重量增加9.9％。
实施例5
使用浸轧机，将织造的PET血管假体样品浸于含有β-CD(100g/l)、柠檬酸(80g/l)和次磷酸钠(10g/l)的水溶液中。吸收率为70％。然后样品于90℃干燥7分钟，再于170℃处理5分钟，用索氏提取器水洗，干燥。由于接枝重量增加8.8％。
实施例6
使用浸轧机，将织造的PET血管假体样品浸于含有β-CD(100g/l)、1，2，3，4-丁烷四羧酸(80g/l)和次磷酸钠(10g/l)的水溶液中。吸收率为70％。然后样品于90℃干燥7分钟，再于175℃处理6分钟，用索氏提取器水洗，干燥。由于接枝重量增加25％。
实施例7
使用浸轧机，将织造的PET血管假体样品浸于含有羟丙基-β-环糊精(100g/l)、柠檬酸(80g/l)和次磷酸钠(10g/l)的水溶液中。吸收率为70％。然后样品于90℃干燥7分钟，再于140℃处理10分钟，用索氏提取器水洗，干燥。由于接枝重量增加5％。
实施例8
使用浸轧机，将织造的PET血管假体样品浸于含有羟丙基-β-环糊精(100g/l)、柠檬酸(80g/l)和次磷酸钠(10g/l)的水溶液中。吸收率为70％。然后样品于104℃干燥7分钟，再于150℃处理10分钟，用索氏提取器水洗，干燥。由于接枝重量增加11.1％。
实施例9
使用浸轧机，将织造的PET血管假体样品浸于含有羟丙基-γ-环糊精(100g/l)、柠檬酸(80g/l)和次磷酸钠(10g/l)的水溶液中。吸收率为70％。然后样品于90℃干燥7分钟，再于160℃处理10分钟，用索氏提取器水洗，干燥。由于接枝重量增加10％。
实施例10
使用浸轧机，将织造的PET血管假体样品浸于含有羟丙基-γ-环糊精(100g/l)、柠檬酸(80g/l)和次磷酸钠(10g/l)的水溶液中。吸收率为70％。然后样品于90℃干燥7分钟，再于150℃处理5分钟，用索氏提取器水洗，干燥。由于接枝重量增加6.5％。
实施例11
使用浸轧机，将织造的PET血管假体样品浸于含有羟丙基-γ-环糊精(100g/l)、柠檬酸(80g/l)和次磷酸钠(10g/l)的水溶液中。吸收率为70％。然后样品于90℃干燥7分钟，再于150℃处理10分钟，用索氏提取器水洗，干燥。由于接枝重量增加8.1％。
实施例12
使用浸轧机，将织造的PET血管假体样品浸于含有羟丙基-γ-环糊精(100g/l)、柠檬酸(80g/l)和次磷酸钠(10g/l)的水溶液中。吸收率为70％。然后样品于90℃干燥7分钟，再于150℃处理15分钟，用索氏提取器水洗，干燥。由于接枝重量增加11％。
实施例13
使用浸轧机，将PVDF微孔膜浸于含有β-CD(100g/l)、柠檬酸(100g/l)和次磷酸钠(30g/l)的水溶液中。吸收率为60％。然后样品于90℃干燥3分钟，再于140℃处理10分钟，用索氏提取器水洗，干燥。由于接枝重量增加2.4％。
实施例14
使用浸轧机，将PVDF微孔膜浸于含有β-CD(100g/l)、柠檬酸(100g/l)和次磷酸钠(30g/l)的水溶液中。吸收率为86％。然后样品于90℃干燥3分钟，再于150℃处理10分钟，用索氏提取器水洗，干燥。由于接枝重量增加10.5％。
实施例15
使用浸轧机，将PVDF微孔膜浸于含有β-CD(100g/l)、柠檬酸(100g/l)和次磷酸钠(30g/l)的水溶液中。吸收率为78％。然后样品于90℃干燥3分钟，再于170℃处理10分钟，用索氏提取器水洗，干燥。由于接枝重量增加15.5％。
实施例16
使用浸轧机，将PVDF微孔膜浸于含有羟丙基-β-环糊精(100g/l)、柠檬酸(100g/l)和次磷酸钠(30g/l)的水溶液中。吸收率为85％。然后样品于90℃干燥3分钟，再于170℃处理10分钟，用索氏提取器水洗，干燥。由于接枝重量增加15.8％。
实施例17
使用浸轧机，将微孔再生纤维素膜浸于含有β-CD(100g/l)、柠檬酸(100g/l)和次磷酸钠(30g/l)的水溶液中。吸收率为163％。然后样品于90℃干燥3分钟，再于170℃处理10分钟，用索氏提取器水洗，干燥。由于接枝重量增加3.95％。
实施例18
使用浸轧机，将微孔再生纤维素膜浸于含有β-CD(100g/l)、柠檬酸(100g/l)和次磷酸钠(30g/l)的水溶液中。吸收率为187％。然后样品于90℃干燥3分钟，再于150℃处理10分钟，用索氏提取器水洗，干燥。由于接枝重量增加14.9％。
实施例19
使用浸轧机，将聚酰胺-6织物样品浸于含有β-CD(100g/l)、柠檬酸(100g/l)和次磷酸钠(30g/l)的水溶液中。吸收率为70％。然后样品于104℃干燥3分钟，再于170℃处理3分钟，用索氏提取器水洗，干燥。由于接枝重量增加5％。
实施例20
使用浸轧机，将聚酰胺-6织物样品浸于含有β-CD(100g/l)、柠檬酸(100g/l)和次磷酸钠(30g/l)的水溶液中。吸收率为70％。然后样品于104℃干燥3分钟，再于170℃处理5分钟，用索氏提取器水洗，干燥。由于接枝重量增加10％。
实施例21
使用浸轧机，将聚酰胺-6织物样品浸于含有β-CD(100g/l)、柠檬酸(100g/l)和次磷酸钠(30g/l)的水溶液中。吸收率为70％。然后样品于104℃干燥3分钟，再于170℃处理12分钟，用索氏提取器水洗，干燥。由于接枝重量增加12.5％。
实施例22
本实施例描述了经β-CD功能化的PVDF膜对于洗必太增加吸收和延迟释放的能力，其中洗必太是选择作为活性成分的防腐剂。第一步，将未处理的膜与经β-CD功能化的膜投入洗必太溶液(0.04g/l)中。第二步，用水漂洗两种负载洗必太的膜，然后搅动下投入保持在37℃的生理介质中。然后以255nm的UV-可见分光光度法测定介质中洗必太浓度的变化。
图1代表在130天时期两种膜在介质中释放的洗必太的量的变化。
实施例23
本实施例描述了β-CD功能化的织造PET血管假体对于万古霉素(vancomycin)增加吸收和延迟释放的能力，其中万古霉素是选择作为活性成分的抗生素。第一步，将未处理的膜和接枝率为10％的经β-CD功能化的膜投入万古霉素溶液(5g/l)中。第二步，用水漂洗两种负载万古霉素的膜，然后搅动下投入保持在37℃的生理介质中。然后以280nm的UV-可见分光光度法测定介质中万古霉素浓度的变化。
图2代表在86天时期两种假体在介质中释放的万古霉素的浓度(以mg/l表示)变化。
实施例24
本实施例描述了通过在接枝基础生物材料的过程中使用几种环糊精的混合物和通过调节所述混合物中每种环糊精的比例来调控生物活性剂的释放动力学的可能性。图3表示被三种不同环糊精功能化的微孔PVDF膜释放洗必太的研究：β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精和γ-环糊精。所得结果表明当用γ-环糊精接枝膜时，洗必太在最初的10天内释放；但对于β-环糊精该时间段超过60天。另一方面，羟丙基-γ-环糊精是无效的；其得到与作为对照的未处理的膜同样的结果，其立刻释放全部的洗必太。
Claims (19)
1.一种由基础生物材料制备含有至少一种生物活性分子的生物材料的方法，其特征在于，对上述基础生物材料进行以下的连续操作：
a)应用以下物质的固体混合物：
-环糊精和/或环糊精衍生物和/或环糊精包合配合物和/或环糊精衍生物的包合配合物，
-至少一种多元羧酸，以及
-任选的催化剂；
b)在100℃到220℃的温度加热1到60分钟；
c)水洗；
d)干燥，
和其中通过在干燥步骤后将所述生物材料浸于生物活性剂的浓缩溶液中，将至少一种生物活性剂引入到所述生物材料中。
2.根据权利要求1的方法，其中所述固体混合物的应用是通过用以下物质的水溶液浸渍所述基础生物材料：
-环糊精和/或环糊精衍生物或环糊精包合配合物或环糊精-生物活性剂包合配合物，
-至少一种多元羧酸，
-和任选的催化剂，
并通过干燥所述浸渍的基础生物材料得到的。
3.根据权利要求1或2任一项的方法，其中所述基础生物材料在40℃到90℃的温度下预干燥，优选地，在初步加热操作之前进行，所述初步加热操作在100℃到220℃的温度下进行。
4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其中所述方法另外包括在所述干燥步骤之后，在阳离子生物杀灭剂的溶液中浸渍所述生物材料的步骤。
5.根据权利要求1至4中任一项的方法，其中所述基础生物材料由聚合物材料组成，比如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚乳酸、聚羟基乙酸及其共聚物、聚偏氟乙烯(PVDF)、聚四氟乙烯(PTFE)、纤维素、氧化纤维素、再生纤维素、聚乙二醇(PEG)、聚酰胺-6、聚酰胺-6，6、聚丙烯、聚乙烯、角蛋白、壳聚糖、胶原、明胶或所述聚合物的组合。
6.根据权利要求1至5中任一项的方法，其中所述基础生物材料由无机化合物或者包含无机化合物和聚合物材料的复合材料构成，所述无机化合物比如为包括磷酸钙、羟基磷灰石、氧化铝、氧化锆、玻璃、离聚物玻璃的生物陶瓷。
7.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述多元羧酸选自：无环多元羧酸、饱和与不饱和的环状多元羧酸、饱和与不饱和的芳香多元羧酸、羟基多元羧酸，优选柠檬酸、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、1，2，3，4-丁烷四羧酸、马来酸、柠康酸、衣康酸、1，2，3-丙烷三羧酸、反式乌头酸、全顺式1，2，3，4-环戊烷四羧酸、苯六甲酸、氧联二琥珀酸、硫二琥珀酸，或者选自所述酸的酸酐衍生物。
8.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述催化剂选自：磷酸二氢盐、磷酸氢盐、磷酸盐、次磷酸盐、碱金属亚磷酸盐、多磷酸碱金属盐、碳酸盐、碳酸氢盐、乙酸盐、硼酸盐、碱金属氢氧化物、脂肪胺和氨，优选选自磷酸氢钠、磷酸二氢钠和次磷酸钠。
9.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述环糊精选自：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精及其混合物；其衍生物，优选选自所述环糊精的氨基、甲基、羟丙基、磺基丁基、羧甲基或羧基衍生物、和其混合物。
10.根据前述权利要求中任一项的方法，其中前述的生物活性剂选自：抗凝血剂、抗血栓剂、抗有丝分裂剂、抗增殖剂、抗粘附剂、抗迁移剂、细胞粘着促进剂、生长因子、抗寄生虫分子、抗炎剂、抗血管生成剂、血管生成抑制剂、维生素、激素、蛋白质、抗真菌剂、抗微生物分子、防腐剂或抗生素。
11.一种由基础生物材料制备的生物材料，优选根据权利要求1至10中任一项的方法制备，其具有含有羟基官能团和/或胺基官能团的化学结构，所述结构共价键结合到至少一个环糊精分子或共价键结合到由环糊精构成的聚合物，所述生物材料的结构含有通式所示的重复单元：
SB代表由源于天然或人工的聚合物材料和/或生物陶瓷材料构成的基础生物材料的结构，X为酯基团中的氧原子或NH基，
其中x≥3，2≤y≤(x-1)和(x-y)≥1，
-x为反应前多元羧酸的羧基官能团的数量，
-y代表反应期间生成酯或酰胺的多元羧酸的羧基官能团的数量，
-(x-y)为反应后未生成酯或酰胺的多元羧酸的羧基官能团的数量，
代表下式多元羧酸的分子链：
其中至少两个羧基官能团(-COOH)进行了酯化反应或者分别进行了酯化和酰胺化反应，并且其具有至少一个未进行酯化或酰胺化反应的羧基官能团；
-[CD]代表优选选自以下的环糊精的分子结构：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精及其混合物；其衍生物，优选选自氨基、甲基、羟丙基、磺基丁基、羧甲基或羧基的衍生物及其混合物，
其中，前述生物材料含有与环糊精和/或环糊精衍生物的分子形成配合物的至少一种生物活性剂，前述生物活性剂为治疗分子。
12.一种由基础生物材料制备的生物材料，优选根据权利要求1至10中任一项的方法制备，其孔结构被环糊精和/或环糊精衍生物和/或环糊精包合配合物或环糊精衍生物的包合配合物的交联聚合物占据，或是表面结构被其涂覆或覆盖，所述生物材料的结构包含通式所示的重复单元：
其中x≥3，2≤y≤(x-1)和(x-y)≥1，
-x为反应前多元羧酸的羧基官能团的数量，
-y代表反应期间酯化的多元羧酸的羧基官能团的数量，
-(x-y)为反应后未酯化的多元羧酸的羧基官能团的数量，
代表下式多元羧酸的分子链：
其中至少两个羧基官能团(-COOH)进行了酯化反应，并且其具有至少一个未进行酯化反应的羧基官能团；
-[CD]代表优选选自以下的环糊精的分子结构：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精及其混合物；其衍生物，优选选自氨基、甲基、羟丙基、磺基丁基、羧甲基或羧基的衍生物及其混合物，
其中，前述生物材料含有与环糊精和/或环糊精衍生物的分子形成配合物的至少一种生物活性剂，前述生物活性剂为治疗分子。
13.根据权利要求11和12中任一项的生物材料，其中所述基础生物材料由聚合物材料构成，比如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)，聚乳酸，聚羟基乙酸及其共聚物，聚偏氟乙烯(PVDF)，聚四氟乙烯(PTFE)，纤维素，氧化纤维素，再生纤维素，聚乙二醇(PEG)，聚酰胺-6，聚酰胺-6，6，聚丙烯，聚乙烯，多糖比如果胶、角叉菜胶、藻酸盐和右旋糖酐，角蛋白，壳聚糖，胶原，明胶或者所述聚合物的组合。
14.根据权利要求11和12中任一项的生物材料，其中所述基础生物材料由无机化合物或含有无机化合物和聚合物材料的复合材料构成，所述无机化合物比如为包括磷酸钙、羟基磷灰石、氧化铝、氧化锆、玻璃、离聚物玻璃的生物陶瓷。
15.根据权利要求11至14中任一项的生物材料，其中所述生物活性剂选自：抗凝血剂、抗血栓剂、抗有丝分裂剂、抗增殖剂、抗粘附剂、抗迁移剂、细胞粘着促进剂、生长因子、抗寄生虫分子、抗炎剂、抗真菌剂、抗微生物分子、防腐剂或抗生素。
16.如权利要求11至15中任一项所限定的生物材料在用作植入物、假体或控制释放至少一种治疗分子的装置中的用途。
17.根据权利要求16的生物材料的用途，其中所述生物材料具有以下功能：血管假体和血管内假体(涂覆的支架)；疝固定板；引导组织再生膜；引导骨再生膜；沟内释放装置；透析、灌注、输液或人工营养的管和导管；经皮植入物；组织工程网格或网络；微孔或大孔骨替代物；或用于医疗或兽医用途的缝合物或绷带的线或带。
18.一种控制释放至少一种治疗分子的装置，其中所述装置由至少一种如权利要求11至15中任一项限定的生物材料构成。
19.一种组合物，其包含至少一种如权利要求11至15中任一项限定的生物材料。
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