CN101061087A - （4－甲氧丁基）（4－三氟甲基苯基）甲酮的合成和纯化方法 - Google Patents

（4－甲氧丁基）（4－三氟甲基苯基）甲酮的合成和纯化方法 Download PDF

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Abstract

描述了一种制备4－三氟甲基苯戊酮的新方法。描述的方法是包含合成有机镁试剂、在有机镁试剂和三氟甲基苄腈或三氟甲基苯甲酰氯间的偶联反应和优选在适当的反应条件下纯化所得产物的三步方法。在此方法中不需要对最终产物进行萃取。

Description

（4－甲氧丁基）（4－三氟甲基苯基）甲酮的合成和纯化方法
发明领域
本发明涉及制备4-三氟甲基苯戊酮([5-甲氧基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1-戊酮])及其纯化的方法。
现有技术
化合物4-三氟甲基苯戊酮([5-甲氧基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1-戊酮])是合成马来酸氟伏沙明的起始原料，马来酸氟伏沙明是5-羟色胺摄取抑制剂类抗抑郁药的重要活性成分。
通过将格氏(Grignard)试剂加入腈随后水解来生成酮是本领域技术人员公知的一般制备方法(Karasch，Reinmuth Grignard reactions of non-metallic substances，Prentice-Hall：Englewood Cliffs，NJ，1954，第767-845页)。4-甲氧丁基氯化镁或相应溴化物与亲电试剂的合成用途的实例报道于：Curtois等人，Bull.Soc.Chim.Fr，2，5-6；1983；148-152；Cuvigny等人，Bull.Soc.Chim.Fr，1960，515-521；和Trahanovsky，J.Am.Chem.Soc.；96；1974；7968-7974。
关于4-三氟甲基苯戊酮，制备此中间体的方法描述于WO9958485中(烷氧基烷基)(4-三氟甲基苯基)甲酮的合成。描述的方法的特征本质上属于4-三氟甲基苄腈与烷氧基烷基格氏试剂RO(CH2)nM(X)反应的条件，其中X是卤素并且在极性非质子溶剂中优选溴。烷氧基烷基格氏试剂RO(CH2)nM(X)通过相应卤化物优选溴化物与镁在极性非质子溶剂中于惰性气氛(例如干燥氮气)下反应获得。特别是这两个反应都与使用适合的极性非质子溶剂相关。极性非质子溶剂是：四氢呋喃、二异丙醚、乙醚、叔丁基甲醚、1，2-二甲氧基乙烷及其混合物，优选四氢呋喃、二异丙醚、乙醚、叔丁基甲醚，最优选四氢呋喃。优选在从-40℃至大约溶剂的回流温度优选10℃至20℃间的温度下，将三氟苄腈加入适合的烷氧基烷基格氏试剂中反应大约30分钟至大约10小时优选从1小时至大约3-4小时的一段时间。通过用饱和氯化铵萃取或加入盐酸溶液来处理反应混合物并且在分离有机层后用二氯甲烷进一步萃取水层。二氯甲烷萃取后干燥有机萃取物，然后通过结晶或蒸馏或通过柱层析进一步纯化获得的产品。给出的实例中的产物收率为71.84％并且4-三氟甲基苯戊酮是通过蒸馏纯化的。给出了产物的分析和结构数据：熔点40-42℃和1H NMR，但是没有提到产物的纯度数据。
描述的方法存在一些重要缺点：i)在两个反应相中极性非质子溶剂的使用导致分离溶剂中的最终产物时进行冗长的溶剂交换，特别是与水互溶的四氢呋喃；ii)分离相中二氯甲烷的使用伴有众所周知的氯化溶剂的环境影响；iii)二氯甲烷萃取物干燥后的进一步纯化。然而极性非质子溶剂尤其是四氢呋喃是被迫选择的，这些溶剂众所周知是适合格氏反应的反应介质。事实上溶剂和其它反应条件对形成活性有机镁试剂有决定性的影响并且即使这些条件的微小变化对形成的有机镁试剂产品也有广泛影响。
为了实现制备4-三氟甲基苯戊酮的有效的工业方法，一个目的是提高特定有机镁试剂合成的效率而第二个目的是避免用氯化溶剂分离最终产物的步骤。针对此目的要解决的技术问题基本上在于找到对格氏反应和分离最终产品都合适的反应条件从而避免萃取最终产品。
发明概述
为了使4-三氟甲基苯戊酮的合成和纯化的工业方法效率高、节约成本并对环境影响低，重点研究了试剂特别是用作反应介质的溶剂，虽然上述提到的技术特征用于有机镁试剂合成。此外考虑到此中间体在氟伏沙明的合成中的用途的经济价值，最终产物的纯度十分重要。
针对这些目的本申请人开发了一种合成和纯化4-三氟甲基苯戊酮的新方法，其基本特征是对格氏反应或偶联反应的不同的反应条件，尽管有机镁试剂合成遇到了众所周知的技术问题。
事实上制备适合的有机镁试剂是4-三氟甲基苯戊酮合成方法中的关键。在格氏反应步骤中使用的溶剂实际上极大地影响了最终产物的分离和其偶联反应后的纯化。
本申请人已令人惊讶地发现改变格氏和偶联反应的反应条件可以实现上述目的，这使得该方法连同回收包括高纯度4-三氟甲基苯戊酮化合物的方法都得到显著改进。
因此本发明的目的是以下面步骤和条件为特征的4-三氟甲基苯戊酮的合成方法：
-合成有机镁试剂CH3O(CH2)4MgX，其中X是卤素，CH3O(CH2)4X与Mg在适合的引发剂的存在下在有机溶剂构成的反应介质中反应，所述有机溶剂选自包括2-甲基-四氢呋喃和其与极性非质子醚溶剂或非极性非质子非氯化溶剂的混合物的组。
-合成和回收4-三氟甲基苯戊酮，将首先获得的4-三氟甲基苄腈或4-三氟甲基苯甲酰氯加入反应混合物中与CH3O(CH2)4MgX进行偶联反应，其中4-三氟甲基苄腈或4-三氟甲基苯甲酰氯溶于与第一步的有机溶剂相同的有机溶剂中，用稀酸水溶液处理获得的反应混合物，分离有机层并且浓缩至干。
优选再增加一个纯化步骤，所述纯化在以下条件下进行：
-通过使用沸点不低于35℃并且低于145℃的溶剂从粗产品溶液中蒸馏或结晶来获得纯化的4-三氟甲基苯戊酮。
附图简述
图1：最终产物4-三氟甲基苯戊酮-1H-NMR(CDCl3 200MHz)光谱的分析图谱
图2：最终产物4-三氟甲基苯戊酮-分离产物的红外光谱的分析图谱
图3：最终产物4-三氟甲基苯戊酮-质谱的分析图谱
发明详述
在以下详述的过程中将更好的理解本发明的目的，即合成和纯化4-三氟甲基苯戊酮的方法的目标和优点。更多对本领域技术人员来说显而易见的实现和改进及实施方案都被认为是在本发明范围内。
本发明提供了一种合成和纯化三氟甲基苯戊酮的方法，包括步骤：
1.4-卤素-甲氧丁烷有机镁化合物的合成
2.有机镁试剂与4-三氟甲基苄腈或4-三氟甲基苯甲酰氯的偶联
3.偶联后获得的产物的纯化。
为了本发明的目的，尤其使该方法在以下条件进行：
-有机镁试剂CH3O(CH2)4MgX的合成，其中X优选Cl，CH3O(CH2)4X与Mg在有机溶剂构成的反应介质中在合适的引发剂存在的回流条件下反应，所述的合适的引发剂选自包括溴乙烷、二溴乙烷、溴、碘、红铝(Vitride)或蒽的组，所述的有机溶剂选自包括2-甲基-四氢呋喃和其与极性非质子醚溶剂例如四氢呋喃、二异丙醚或非极性非质子非氯化溶剂例如甲苯、苯、二甲苯的混合物的组；
-4-三氟甲基苯戊酮的合成和回收，在-5℃-5℃的温度下，将溶于与格氏反应所用溶剂相同溶剂中的4-三氟甲基苄腈或4-三氟甲基苯甲酰氯加入或倒入首先获得的CH3O(CH2)4MgX中进行偶联反应，其中偶联反应的反应介质与前步反应介质相同，用稀盐酸溶液处理反应混合物，分离有机层并且浓缩至干；
-4-三氟甲基苯戊酮的纯化，用沸点不低于35℃至145℃的溶剂在温度从20℃至145℃溶解粗产物，所述溶剂选自包括包含2至10个C的脂肪族或芳香族碳氢化合物、较低级烷基醇或脂肪族或芳香族碳氢化合物混合物:较低级烷基醇混合物或较低级烷基醇:水的混合物的组并且在-5℃至50℃的温度范围从溶液中结晶产物或在大气压或真空下分批蒸馏或薄膜蒸馏粗产物。
在一个优选实施方案中，有机镁试剂CH3O(CH2)4MgX合成或偶联反应的反应介质由2-甲基-四氢呋喃形成，它同样是用于溶解加入反应中的4-三氟甲基苄腈或4-三氟甲基苯甲酰氯的溶剂。在另一个优选实施方案中，用于有机镁试剂CH3O(CH2)4MgX合成或偶联反应的反应介质由2-甲基-四氢呋喃和非极性非质子溶剂的混合物构成，优选甲苯。
2-甲基-四氢呋喃是优选溶剂，它具有适于制备CH3O(CH2)4MgX和分离不溶于水的最终产物的性能。
此外本申请人发现甚至2-甲基四氢呋喃与非极性非质子溶剂例如甲苯、苯、二甲苯的混合物也能够适合于制备CH3O(CH2)4MgX的格氏反应，尽管事实上后者溶剂不是极性溶剂而被本领域认为不适于有机镁试剂合成。
在4-三氟甲基苯戊酮制备中，众所周知关键是在适合的引发剂存在下在适当的溶剂中的有机镁试剂的制备。
在常规工业方法中，有机镁试剂制备能够由1-氯-4-甲氧丁烷与镁于极性非质子化溶剂中在引发剂如碘、溴、溴乙烷或1，2-二溴乙烷或红铝(Vitride)或蒽的存在下反应来提供，优选四氢呋喃以活化镁屑。因此该反应可用镁以其粉末形式进行。
本发明的目的与已知技术不同，有机镁试剂CH3O(CH2)4MgX的合成在与上述不同的条件下进行，2-甲基四氢呋喃是实现本发明目的的要素。事实上随着2-甲基四氢呋喃的使用，本申请人发现由于使用适当的溶剂可以克服所述技术问题，所述的适当的溶剂适合作为有机镁试剂制备和随后的偶联反应两者的反应介质并且不需要用氯化溶剂从反应混合物中萃取粗产物而完全回收最终产物。
尽管在分子结构和在下表中列出的一些物理数据上类似，四氢呋喃和甲基四氢呋喃在化学工艺观点上是显著不同的：例如前者可完全溶于水而后者不能。也就是说甲基四氢呋喃可通过一次简单的萃取和常规脱水剂容易地保持无水，而四氢呋喃需要精确和费时的蒸馏才能被精馏为用于格氏制备的所需脱水形式。
化学名称 CAS登录号  沸点℃  @P(torr)  CRT  CP(J mol-1 grd-1) @T
四氢呋喃 109-99-9  64-66I  760  268II  76.87-136.5III -153.1--13.1
 62-63IV  720  120.3-128.1V 10-40
 31VI  208  124.05-127.91VII 25-40
25VIII 150
2-甲基-四氢呋喃 96-47-9  77-78IX  716  264  156.89-161.56X 25-40
 68-70XI  648
I专利；Shell；BE 632243；1963；Chem.Abstr.；EN；61；644；1964
IIKobe等人；J.Chem.Eng.Data；1；1956；50，53
IIILeaist，D.G.；Murray，J.J.；Post，M.L.；Davidson，D.W.；J.Phys.Chem.；EN；86；21；1982；4175-4178.
IVKlages；Moehler；Chem.Ber.；81；1948；411，417.
VCostas，Miguel；Patterson，Donald；J.Chem.Soc.Faraday Trans.1；EN；81；1985；2381-2398
VIKaesz等人；J.Amer.Chem.Soc.；82；1960；6228，6231.
VIIRodriguez，S.；Lafuente，C.；Artigas，H.；Royo，F.M.；Urieta，J.S.；J.Chem.Thermodynamics；
EN；31；1；1999；139-150.
VIIIBrown，H.C.；Gupta，S.K.；J.Amer.Chem.Soc.；EN；97；1975；5249-5255.
IXLipp；Chem.Ber.；22；1889；2569
XRodriguez，S.；Lafuente，C.；Artigas，H.；Royo，F.M.；Urieta，J.S.；JCTDAF；
J.Chem.Thermodynamics；EN；31；1；1999；139-150
XIWalling，C.；Bristol，D.；J.Org.Chem.；EN；37；1972；3514-3516
在所述方法工业应用的的优选实施方案中，如前面提到的这些溶剂是2-甲基四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃:甲苯混合物。使用的溶剂混合物的情况下，比率包含在0.25-1.0至0.25-1.5之间，优选比率为1-1.13。甲苯与2-甲基四氢呋喃的等摩尔混合物(与格氏制备的底物的摩尔比率为0.95-1.0)具有较少环境影响，并且由于它们与水的不混溶性，在反应结束时不用另外使用氯化溶剂萃取即可完全回收偶联产物。
此外在格氏合成期间，活化相中的产物4-氯甲氧丁烷的分析图谱与有机镁制备中的镁和引发剂类型的特征显著相关。
至于反应产物1-氯-4-甲氧丁烷，Hara及其同事以一种通过四氢呋喃和甲基氯亚磺酸酯反应的可行方法首次描述了其制备(J.Organic Chem.，1975，40，2786-2791)。作者使用环氧乙烷和氯乙基甲基亚硫酸盐来获得主产物是惊人的成就。
为了本发明的目的，有机镁化合物的合成与起始原料的质量密切相关，所以1-氯-4-甲氧丁烷必须不含能抑制格氏合成的杂质。特别是，为了避免已知合成方法中的特有杂质二甲基亚硫酸盐的存在，1-氯-4-甲氧丁烷必须如实例通过蒸馏仔细地纯化以使获得的二甲基亚硫酸盐杂质低于0.5％的水平。已知在减压和50℃温度条件和40torr下蒸馏纯化产物的条件还不足以保证该方法在大规模生产下的预期纯度，所以优选使用大气压下140-150℃分批蒸馏或更好的薄膜蒸馏。
至于本发明目标的优选引发剂是环境友好型引发剂溴乙烷，而镁必须为适当纯度、大小和表面的碎屑，通常表观密度为0.4-0.9g/cm3，优选0.55至0.7。
将溶于与第一步所用的溶剂相同的有机溶剂中的4-三氟甲基-苄腈加入或倒入反应混合物中进行偶联反应，有机溶剂优选2-甲基四氢呋喃或甲苯。当使用4-三氟甲基苯甲酰氯代替4-三氟甲基-苄腈时同样适用。
偶联反应后获得的粗产物是淡黄色至褐色的油，冷却后凝固，总的色谱纯度在80-90％间，所以为了使4-三氟甲基苯戊酮适合用于药物纯度级活性成分的制备优选进行另一个纯化步骤。本发明对此步骤的一个优选实施方案是用包含2-10个C的脂肪族或芳香族碳氢化合物、较低级烷基醇或所述碳氢化合物:所述较低级烷基醇的混合物或所述较低级烷基醇:水的混合物在温度20℃至145℃优选在温度50℃下溶解粗产品，然后在温度-5℃至50℃下通过结晶分离纯化的产品。包含2-10个C的脂肪族或芳香族碳氢化合物选自包括轻石油、环己烷、正庚烷、庚烷、正己烷、己烷、甲苯、石油醚的组，优选轻石油或石油醚、环己烷或正庚烷和庚烷。较低级烷基醇选自包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、戊醇和异戊醇的组并且优选甲醇、乙醇或异丙醇。
脂肪族或芳香族碳氢化合物:较低级烷基醇的混合物优选使用石油醚或轻石油、庚烷、环己烷。
根据本发明目的的最优选实施方案是用甲醇∶水以3∶1比率在40℃下溶解。
或者可以在大气压或真空下通过分批蒸馏或薄膜蒸馏来纯化粗产品。
下表中列出了用不同脂肪族或芳香族碳氢化合物、醇或混合物溶解纯化与蒸馏纯化比较的结果和结晶温度。
表1  5-甲氧基-1-(4-三氟甲基1-苯基1)-戊-1-酮纯化鉴定
    条目     体积1   溶剂2   温度℃3     产率4 起始原料纯度5   分离产物纯度6
    1     2   乙醇     -   30     71.6 94.6   99.3
    2     2.12   乙醇     -   30     68.0 87.3   99.1
    3     1   异丁醇     -   40     40.0 87.3   97.7
    4     1   乙醇     -   40     85.0 99.0   99.9
    5     1   异丙醇     -   38     32.0 87.3   99.6
    6     1   正丁醇     -   38     50.0 87.3   99.2
    7     1   甲苯     -   39     23.0 87.3   99.5
    8     1   环己烷     -   40     74.5 87.3   99.2
    9     1   异丁醇     -   39     73.0 87.3   98.9
    10     1   异丁醇     水(5)   39     49.5 87.3   99.0
    11’     1   乙醇     -   40     59.1 93.0   99.0
    11     1   甲醇     水(10)   38     53.0 87.3   99.8
    12     1   乙醇     水(10)   38     22.0 87.3   98.9
    13     1   甲醇     水(30)   41     76.0 87.3   95.2
    14     1   己烷     -   40     81.5 87.3   97.4
    15     1   石油醚     -   40     79.0 87.3   98.7
    16     2   异丁醇     -   40     70.6 87.3   99.6
    17     2   石油醚     -   40     76.0 87.3   98.6
    18     3   异丁醇     水(60)   41     86.0 87.3   98.7
    19     2   异丁醇     水(75)   41     96.0 87.3   97.8
    20     2   异丁醇     HCl水溶液5％(75)   42     88.0 87.3   98.7
    21     2.5   异丁醇     水(60)   41     88.0 84.0   97.5
    22     2.5   甲醇     水(17)   30     80.0 84.0   97.1
    23     3   甲醇     水(30)   32     98.5 84.0   95.5
    24     3.2   庚烷     异丙醇(6)   25     37.0 84.0   99.6
    25     3.2   甲醇     水(31)-甲苯(7)   30     100 84.0   97.8
    26     2.75   甲醇     水(27)   30     94.0 84.0   98.1
    27     1.7   庚烷     异丙醇(12)   30     50.0 84.0   99.5
    28     2.2   庚烷     异丙醇(9)70.0   20     70.0 84.0   98.9
    29     2.75   甲醇     水(27)   24     86.0 84.0   96.1
    30     蒸馏     76.0 88.3   99
1每部分底物的溶剂混合物体积(升每Kg)
2使用溶剂的性质。括号内显示了溶剂在混合物中的重量百分数。
3观察到结晶开始的最大温度
4分离产物的产率
5起始原料的色谱纯度
6分离产物的色谱纯度。
下面给出的实施例用于说明但是不限制本发明的目的。
实施例1：1-氯-4-甲氧丁烷的制备
在一个适当大小的搪玻璃反应器中加入65.68kg(553摩尔)氯化亚砜溶液。保持温度在10-20℃间且无论如何不超过25℃，缓慢加入15.4kg(481摩尔)甲醇溶液。于20-25℃加入34.6kg(480摩尔)四氢呋喃溶液至混合物中。加入完成后，缓慢加热混合物至回流并保持回流4-5小时。在底物转化为预期产物的持续反应中，可观察到反应混合物的沸点从原始的68-72℃至最终119℃的持续的类线性增长。然后在大约30-45分钟内冷却反应混合物至20-25℃。用120升水分5次萃取反应混合物至中性pH；收集有机相。获得50.8kg粗产品。然后在大气压下于140-150℃蒸馏粗产品，收集22kg纯产品(通过气相色谱法产物面积的纯度为97-98％，其中二甲基亚硫酸盐低于0.5％；摩尔收率：37-38％)。
实施例2：4-甲氧丁基-1-氯化镁的制备
在一个适当的反应器中1.8kg(74.0摩尔)镁在搅拌和惰性气氛(氮气)下混悬于7.2L2-甲基四氢呋喃(6.2kg；72.0摩尔)中。在45-50℃优选47-49℃间加入7.5g溴乙烷引发格氏反应。然后在搅拌下于3-5小时内以保持混合物回流的速度加入5.6L(4.8kg)甲苯溶液中的9.0kg1-氯-4-甲氧丁烷(73.4摩尔)。反应混合物在回流下再加热60分钟。
在该阶段之后将反应混合物冷却至45-50℃，并加入20L(17.3kg)甲苯。不需要进一步分离或纯化的该反应混合物用于下一步骤。
实施例3：5-甲氧基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1-戊酮的制备：偶联步骤
为了将前步得到的反应混合物冷却至-2--8℃，在4-6小时优选4.5至5.5小时内加入含有7.5kg(43.8摩尔)的4-三氟甲基-苄腈的14L甲苯溶液。调整加入速度保持温度低于0℃。最后反应混合物在-1-+1℃下再搅拌4小时以上。
随后用10％w/w盐酸水溶液萃取反应混合物。
水和有机物的混合物用另外5L甲苯稀释，检测pH值在1-2间。混合物加热至40-45℃并将有机相与水相分离。有机相用水洗三次且浓缩至干。用光谱定性确定的淡黄色-褐色油状标题化合物(约9kg)用以下步骤纯化。
实施例4：5-甲氧基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1-戊酮的制备：偶联步骤
实施例2得到的反应混合物冷却至-2--8℃，在4-6小时优选4.5至5.5小时内加入含有2.5kg(14.6摩尔)4-三氟甲基-苄腈的4.5L 2-甲基四氢呋喃溶液。调整加入速度保持温度低于0℃。最后反应混合物在-1-+1℃下再搅拌4小时以上。
随后用10％w/w盐酸水溶液萃取反应混合物。
水和有机物的混合物用另外2L 2-甲基四氢呋喃稀释，检测pH值在1-2间。混合物加热至40-45℃并将有机相与水相分离。有机相用水洗三次且浓缩至干。用光谱定性确定的淡黄色-褐色油状标题化合物(约9kg)用以下步骤纯化。
实施例5：5-甲氧基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1-戊酮的纯化
用22.5L甲醇稀释前步得到的油状粗产品。加热混合物至50-55℃然后保持回流20-40分钟。冷却溶液至10至20℃间优选14-16℃然后于3-5小时内加入7.5L水。在此温度下搅拌混悬液2小时然后过滤，用水冲洗滤饼，根据所需结构用光谱数据确定获得8.5g的预期产物，用高效液相色谱(HPLC)得到的产物面积的纯度不低于99％且含水量为10-15％(摩尔收率：干燥产物中63/67％)。
最终产物的NMR和MS分析特征
1H-NMR(CDCl3；200MHz)：8.03(2H；d；J：8.2；3’5’-H)；7.69(2H；d；J：8.2；2’6’-H)；3.40(2H；t；J：6.2；2-CH2)；3.30(3H；s；-OCH3)；3.01(2H；t；J：6.9；5-CH2)；1.90-1.57(4H；m；3，4-CH2)；
MS：260(＜5，MH+)；228(40，[MH-CH3OH]+)；201(＜10，[228-CH3OH]+)；
188(14，[228-C3H5]+)；173(100，[201-C2H4]+)；146(60，[173-CO]+)

Claims (16)

1.4-三氟甲基苯戊酮的合成方法，其特征在于以下的步骤和条件：
-合成有机镁试剂CH3O(CH2)4MgX，其中X是卤素，CH3O(CH2)4X与Mg在适当的引发剂存在下在由有机溶剂构成的反应介质中反应，所述的有机溶剂选自包括2-甲基-四氢呋喃及其与极性非质子醚溶剂或非极性非质子非氯化溶剂的混合物的组；
-合成和回收4-三氟甲基苯戊酮，将首先获得的4-三氟甲基苄腈或4-三氟甲基苯甲酰氯加入反应混合物中与CH3O(CH2)4MgX进行偶联反应，其中4-三氟甲基苄腈或4-三氟甲基苯甲酰氯溶于与第一步的有机溶剂相同的有机溶剂中，用稀酸水溶液处理获得的反应混合物，分离有机层并且浓缩至干。
2.根据权利要求1所述的4-三氟甲基苯戊酮的合成方法，其特征在于，进行纯化步骤，所述纯化在下面条件下进行：
-用沸点不低于35℃且低于145℃的溶剂蒸馏或结晶所获得的粗产物溶液而纯化4-三氟甲基苯戊酮。
3.根据权利要求1所述的4-三氟甲基苯戊酮的合成方法，其特征在于，所述的反应介质由2-甲基-四氢呋喃构成。
4.根据权利要求1所述的4-三氟甲基苯戊酮的合成方法，其特征在于，所述的反应介质由2-甲基-四氢呋喃与极性非质子醚溶剂的混合物构成，所述的极性非质子醚溶剂选自包括四氢呋喃、二异丙醚的组。
5.根据权利要求1所述的4-三氟甲基苯戊酮的合成方法，其特征在于，所述的反应介质由2-甲基-四氢呋喃与非极性非质子非氯化溶剂的混合物构成，所述的非极性非质子非氯化溶剂选自包括甲苯、苯、二甲苯的组。
6.根据权利要求1所述的4-三氟甲基苯戊酮的合成方法，其特征在于，第一步的格氏反应是在回流条件下进行的。
7.根据权利要求7所述的4-三氟甲基苯戊酮的合成方法，其特征在于，CH3O(CH2)4MgX含有少于0.5％的杂质。
8.根据权利要求1所述的4-三氟甲基苯戊酮的合成方法，其特征在于，X是氯。
9.根据权利要求1所述的4-三氟甲基苯戊酮的合成方法，其特征在于，所述制备有机镁试剂CH3O(CH2)4MgX的引发剂选自包括溴乙烷、二溴乙烷、溴、碘、红铝或蒽的组并且优选溴乙烷。
10.根据权利要求1所述的4-三氟甲基苯戊酮的合成方法，其特征在于，所述的镁具有0.4-0.9g/cm3的表观密度范围，优选0.55至0.7。
11.根据权利要求1所述的4-三氟甲基苯戊酮的合成方法，其特征在于，所述的偶联反应在温度-5℃至5℃下进行。
12.根据权利要求2所述的4-三氟甲基苯戊酮的合成方法，其特征在于，所述的纯化步骤中的结晶是在温度20至145℃优选50℃下在溶剂中进行的，所述的溶剂选自包含具有2至10个C的脂肪族或芳香族碳氢化合物、较低级烷基醇或脂肪族或芳香族碳氢化合物：较低级烷基醇混合物或较低级烷基醇∶水混合物的组，并且在温度-5℃至50℃下结晶。
13.根据权利要求12所述的4-三氟甲基苯戊酮的合成方法，其特征在于，所述的溶剂选自包括轻石油或石油醚、环己烷、正庚烷、庚烷、正己烷、己烷、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、戊醇和异戊醇的组。
14.根据权利要求12所述的4-三氟甲基苯戊酮的合成方法，其特征在于，在所述的脂肪族或芳香族碳氢化合物：较低级烷基醇混合物中的所述脂肪族或芳香族碳氢化合物溶剂选自石油醚或轻石油、庚烷、环己烷。
15.根据权利要求12所述的4-三氟甲基苯戊酮的合成方法，其特征在于，所述的纯化是在由甲醇∶水以3∶1比率组成的混合物的溶剂中在40℃下进行的。
16.根据权利要求2所述的4-三氟甲基苯戊酮的合成方法，其特征在于，所述的纯化步骤在大气压或真空下通过分批蒸馏或薄膜蒸馏来进行。
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