CN101052612A - 手性氟化分子的立体选择性制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及立体选择性制备手性氟化分子的方法，在该方法中，在反应器中加入含有C*－OSOF单元的氟亚硫酸酯化合物；在亲核性催化剂存在下将该分子热分解；回收所产生的氟化分子，该氟化分子包含相对于起始C*－OSOF单元来说反转构型的C*－F单元。本发明更特别地涉及制备氟化分子的方法，该氟化分子具有由位于酮或酯基团的α位上的构型(R)或(S)的不对称碳所携带的氟原子。这种方法例如可以获得(R)－2－氟丙酸甲酯。

Description

手性氟化分子的立体选择性制备方法
技术领域
本发明涉及手性氟化分子的制备方法，该氟化分子特别是具有由位于酯或酮基团的α位上的(R)或(S)构型的不对称碳携带的氟原子的氟化分子。本发明更具体地涉及(R)-2-氟丙酸甲酯(R2F)的制备。
背景技术
这些化合物是在工业上有价值的产物，尤其可被用作合成植物保护剂或杀虫剂的中间体。
专利US3100225描述了一种在叔胺存在下通过热分解相应的氟亚硫酸酯化合物生产含氟有机化合物的方法。此文献并未教导立体选择性方法。
专利DE4131242描述了一种合成R2F的立体选择性方式，它涉及以下的两个步骤：
-磺甲基化步骤：
Figure A20058003762800071
-通过KF的交换步骤：
Figure A20058003762800072
从化学的观点来说，这种获得R2F的方式是非常有效的，但具有很大的缺点，即产生大量的废液，需要非常高的再处理成本。
发明内容
本发明的创造者们因而确定自己的目标是开发一种用于立体选择性获得这些氟化分子的新方法，该方法可以由不太贵的试剂获得令人满意的收率并且不会产生大量的废液。
本发明的创造者们成功地开发了一种方法，该方法实现了上述目标，并且可制备具有确定构型的光学活性产物，特别是光学纯度等于或大于95％的产物。
因此，本发明的目的是立体选择性制备手性氟化分子的方法，在该方法中：
(i)在反应器中加入含有C*-OSOF单元的分子(以下称为氟亚硫酸酯化合物)；
(2i)在亲核性催化剂存在下将该分子热分解；
(3i)回收所产生的氟化分子，该氟化分子包含相对于起始C*-OSOF单元来说反转构型的C*-F单元。
“亲核性”是指具有能够提供电子对的原子的催化剂。合适的是含叔氮原子的化合物，氟根阴离子源，以及它们的混合物或配合物。
该催化剂可以是叔胺，例如，该催化剂可以选自：三乙胺，二异丙基乙胺，三正丙胺，三正丁胺，甲基二丁胺，甲基二环己胺，乙基二异丙胺，N，N-二乙基环己胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶，N-甲基哌啶，N-乙基哌啶，N-正丁基哌啶，1，2-二甲基哌啶，N-甲基吡咯烷，1，2-二甲基吡咯烷，二甲基苯胺，甲基吡啶，以及它们的混合物。
还可以使用含叔氮原子的酰胺或甲酰胺，例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺。
还可以使用脲衍生物，例如由烷基取代的脲，例如四甲基脲。
作为氟根阴离子源，可以列举碱性氟化物，如KF，氟化季铵，例如氟化四丁铵，氟化，例如氟化四丁基，以及它们的混合物。
还可以使用HF/叔胺类型的配合物，如吡啶/(HF)n或Et3N/(HF)n，其中n为1至10。
在一种优选实施方式中，该催化剂是吡啶。
特别地，进行下述反应(I)→(II)：
Figure A20058003762800091
(R)或(S)                                         (S)或(R)
其中，在上述式中：
-R1，R2和R4各自表示氢原子，或者烷基，烯基，炔基，这些基团可以是线性或支化的，芳基，环烷基，烷基环烷基，
-CO2R5，-(CH2)n-CO2R5，-COR5，-SOR5，-SO2R5，其中n是整数，优选1-12，
R5是氢或烷基，烯基，炔基，这些基团可以是线性或支化的，环烷基，烷基环烷基，芳基，特别是取代的芳基，
R1还可以形成芳族或非芳族杂环，该杂环含有替代一个或多个碳原子的一个或多个杂原子，该杂原子选自氧、硫或氮；
-R1，R2和R4是都不相同的。
实施下列的反应(Ia)→(IIa)：
Figure A20058003762800092
或者实施下列的反应(Ib)→(IIb)：
Figure A20058003762800093
根据一种优选实施方式，本发明的目的在于制备氟化分子的方法，该氟化分子具有由位于酮或酯基团的α位上的给定构型的不对称碳携带的氟原子，在该方法中：
(i)在反应器中引入式(III)的在携带氟亚硫酸酯基团的C*上包含给定构型的氟亚硫酸酯基团的化合物
Figure A20058003762800101
(R或S)
(2i)在亲核性催化剂存在下，优选含叔氮原子的催化剂，将该氟亚硫酸酯化合物热分解，
(3i)回收所产生的式(IV)的具有反转构型的氟化分子：
Figure A20058003762800102
(S或R)
其中：
-R1代表烷基，烯基，炔基，这些基团可以是线性或支化的，芳基，环烷基，烷基环烷基，
-CO2R5，-(CH2)n-CO2R5，-COR5，-SOR5，-SO2R5，
n是整数，优选1-12，
R5是氢或烷基，烯基，炔基，这些基团可以是线性或支化的，环烷基，烷基环烷基，芳基，特别是取代的芳基；
R1还可以形成芳族或非芳族杂环，该杂环含有替代一个或多个碳原子的一个或多个杂原子，该杂原子选自氧、硫或氮；
-R2代表氢或对应于以上针对R1所给定义的基团；
-R1和R2是不同的；
-R3代表氢或R6或-OR6基团，其中R6选自针对R5所给出的定义；
R6和R1可以相同或不同。
在本发明中，烷基，烯基和炔基可以含有1至12个碳原子，优选1至6个碳原子。芳基，环烷基，烷基环烷基可以含有3至8个碳原子，优选5至6个碳原子。杂环可以在环内含有3至8个原子，优选5至6个原子。
R2可以特别代表氢。
R3可以特别代表-OR6。
R1可以特别代表C1-C12烷基，优选C1-C6烷基，例如甲基。
R6可以特别代表C1-C12烷基，优选C1-C6烷基，例如甲基。
根据本发明的一种特定变化形式，该方法应用于乳酸酯类的式III化合物，其中R1是甲基，R2是氢且R3是-O烷基。
根据本发明的特定形式，R1是甲基，R2是氢，而R3是-OMe，并且氟化分子的构型是(R)构型。
特别优选地，所使用的氟亚硫酸酯化合物(I)，优选式(III)化合物的物料(masse)基本上或完全没有HF和HCl。
在本发明的条件下，该氟亚硫酸酯化合物的分解以不对称碳上的构型反转的方式(立体选择性反应)来实现。
该分解可以通过逐渐升高混合物的温度或者通过在固定的温度下操作来进行。
因而，催化剂可被引入到氟亚硫酸酯化合物(I)中，优选式(III)中，然后温度可被提高至足以引发分解的值，例如60-180℃，优选100-150℃。催化剂因而被添加到该氟亚硫酸酯化合物中，该化合物所处的温度低于导致去除SO2的分解温度。该氟亚硫酸酯化合物因而可以在例如环境温度(大约20-25℃)下采用。在这个反应过程中可以使用溶剂，氟亚硫酸酯化合物以及催化剂被加入到溶剂中，然后将温度提高(溶剂的定义将在下文给出)。
在固定温度的方法中，待分解的氟亚硫酸酯(I)，优选式(III)，被逐渐加入到反应基料(pied de réaction)中，该反应基料达到并保持在适合于分解的温度，例如60-180℃，优选100-150℃，催化剂存在于该基料中或者与氟亚硫酸酯一起添加或在氟亚硫酸酯之后添加。该基料可以包含溶剂，或者可以由一部分氟亚硫酸酯化合物，优选式(III)来形成，或者由在前一步骤中产生氟亚硫酸酯的反应物形成。这种实施方式使得能够通过调节待分解氟亚硫酸酯化合物的输入和反应物的取出而使该步骤连续进行。
作为可在这两种实施方式中使用的溶剂，可以列举：
-脂族烃，特别地是石蜡烃，例如尤其是戊烷，己烷，庚烷，辛烷，异辛烷，壬烷，癸烷，十一烷，十四烷，石油醚和环己烷；芳香烃，例如尤其是苯，甲苯，二甲苯，乙苯，二乙苯，三甲基苯，枯烯，假枯烯，由烷基苯混合物组成的石油馏分，特别是Solvesso类型的馏分；
-脂族或芳族卤代烃，并且可以列举：二氟苯，三氟甲苯，氟苯，单氯苯，1，2-二氯苯，1，3-二氯苯，1，4-二氯苯，或者它们的混合物；
-脂族、环脂族或芳族醚-氧化物，特别是甲基叔丁基醚，二戊基氧，二异戊基氧，乙二醇二甲基醚(或1，2-二甲氧基乙烷)，二甘醇二甲基醚(或者1，5-二甲氧基-3-氧杂戊烷)或者环状醚，例如二烷，四氢呋喃；
-脂族或芳族腈，例如乙腈，丙腈，丁腈，异丁腈，苄腈，苄基氰；
-N-甲基吡咯烷酮。
在连续方法中，其中氟亚硫酸酯化合物被供应到保持在所需温度的介质中的实施方式是优选的形式。
所用催化剂的量有利地是0.1-10mol％，优选0.1-2mol％，基于氟亚硫酸酯化合物计。优选在50毫巴至10巴，更优选1至10巴的压力下进行操作。
当分解完成时(其通常进行数十分钟至数小时，例如1至5小时)。可将介质冷却。然后可利用水进行一次或多次洗涤步骤，然后纯化洗涤过的粗产物，例如通过真空蒸馏进行纯化，从而获取纯产物。
氟亚硫酸酯化合物(III)可通过如下方式获得：使HF与式(V)的相应氯亚硫酸酯化合物(定义为是指包含氯亚硫酸酯基团的化合物)反应，该化合物包含替代式(III)中的OSOF基团的OSOCl基团：
Figure A20058003762800131
其中R1，R2和R3具有与针对式(III)和式(IV)所给出的相同含义。
该反应在液态HF介质中进行。
根据这种实施方式，通常使用1-10当量，优选1-5当量的HF，基于氯亚硫酸酯化合物计。优选将HF添加到氯亚硫酸酯化合物中。还优选在惰性气氛下操作，优选氮气气氛。绝对压力要有利地足以保持HF在温度条件下为液态。该压力例如可以是大气压至10巴。因而有利地在-30至+50℃，优选-10至+20℃的温度下进行操作。
在加入液态HF后，介质有利地在所需温度下搅拌足以使反应完成的时间，取决于反应温度，该时间通常可以是1至10小时。
考虑到之后的分解步骤，优选除去残余的HF及所形成的HCl。这可以例如通过在反应过程中在氮气(或其他惰性气体)吹扫下进行操作来实现。HF和HCl优选在反应结束时除去，例如用惰性气体(如氮气)进行吹扫，优选地结合有下述操作：在促进溶解的HF和HCl除去的温度(例如20至80℃，例如约50℃)下加热介质数小时。HF和HCl还可以在减压下除去。
并不排除在这个步骤中使用溶剂(如上所述)，可以理解地是，优选在没有溶剂的情况下进行操作。
可以通过使SOCl2与包含替代氯亚硫酸酯化合物的OSOCl基团的OH基团的相应羟基化前体(VI)反应来获得氯亚硫酸酯化合物：
Figure A20058003762800132
其中R1，R2和R3具有与针对式(III)和式(IV)所给出的相同含义。
所使用的SOCl2的量以基于该羟基化前体计有利地为1-10当量，优选1-2当量的SOCl2。温度有利地为-30至+50℃，优选-10至+20℃在实际中，优选将该前体逐渐加入到SOCl2的基料上(通常为1-10小时的周期)。还优选在氮气吹扫下进行操作。在加入前体的过程中，优选搅拌亚硫酰氯的基料，然后有利地将该搅拌保持完成的时间(通常为1至10小时)。
并不排除在这个步骤中使用溶剂(如上所述)，可以理解地是，优选在没有溶剂的情况下进行操作。
可以使用一方面制备氟亚硫酸酯而另一方面制备氯亚硫酸酯的这些方法，目的在于由氯亚硫酸酯或者由对应于所希望的式(I)化合物的羟基化前体来获得式(I)的氟亚硫酸酯化合物整体。
根据一种特定的实施方式，进行下列的反应序列，其能够生产(R)-2-氟丙酸甲酯。
Figure A20058003762800141
该反应序列可以在同一个反应器或不同的反应器中进行。
可以预期用于获得氟亚硫酸酯化合物(特别是式(III)的氟亚硫酸酯)的各种途径。在这些途径当中，可以提到包括以下步骤的途径：
(i)如上定义的式(VI)化合物与式(VII)化合物SOX2反应，其中X表示相同或不同的卤素原子，优选选自Cl，Br和F，从而得到具有相同构型的式(VIII)的卤代亚硫酸酯化合物：
Figure A20058003762800151
(2i)当一个或多个X不是F时，化合物(VIII)与HF反应，以获得式(III)的氟亚硫酸酯化合物。
在式(VII)中的X是Cl时，可确认相继的步骤羟基化前体→氯亚硫酸酯化合物→氟亚硫酸酯化合物，这在上文已详细描述。
当式(VII)中的X是F时，由羟基化前体(VI)一步获得氟亚硫酸酯化合物。
当使用SOFCl时，可以基本上且直接地获得氟亚硫酸酯化合物。
在通过使用SOX2(其中X表示除F或Cl之外的卤素原子)获得氟亚硫酸酯化合物(III)的实施方式中，需要指出的是，采用与在使用SOCl2然后用HF的途径中相同的操作条件。
具体实施方式
现在将通过作为非限制性实施例的实施方式的描述来更详细地说明本发明。
第一步：氯亚硫酸酯化合物的制备
Figure A20058003762800152
在20℃的温度下，在反应器的底部放置100克的SOCl2(2当量)。在搅拌下和氮气吹扫下，在1小时内加入43.8g的(S)乳酸甲酯。在氢氧化钠水溶液中捕集释放的HCl。
在该加入结束6小时之后，混合物具有通过NMR测定(未分析残余的SOCl2)的下述摩尔组成：
-残余的乳酸甲酯：0.1％(CR＝99.9％)
-氯亚硫酸酯：89.5％(收率＝80.9％)
-亚硫酸酯：10.5％
第二步：获得氟亚硫酸酯化合物
Figure A20058003762800161
第三步：氟亚硫酸酯化合物的分解
Figure A20058003762800162
步骤2和3从在步骤1中获得的氯亚硫酸酯化合物的溶液开始接连地进行。
利用相对于所引入的氯亚硫酸酯化合物为1.5当量的HF，在10℃进行氟化6小时。在50℃下和在氮气吹扫下进行15小时的汽提(stripping)之后，相对于初始氯亚硫酸酯为1.5摩尔％量的吡啶被引入。随后使反应器温度达到140℃，并保持在该温度下3小时。在分解过程中，反应器中的压力调节在2巴。介质随后被冷却，加入二氯甲烷，然后用水洗涤二次。通过气相色谱法进行定量分析和手性分析。
在这些条件下，氟丙酸甲酯的收率是47％，基于所使用的氯亚硫酸酯化合物计。
(R)对映体的化学纯度为96.3％。
需要理解的是，由所附权利要求书所限定的本发明并不限于在上述说明中所指出的具体实施方式，而是包括不背离本发明范围和精神的其各种变化形式。

Claims (33)

1.立体选择性制备手性氟化分子的方法，在该方法中：
(i)在反应器中加入含有C*-OSOF单元的氟亚硫酸酯化合物；
(2i)在亲核性催化剂存在下将该分子热分解；
(3i)回收所产生的氟化分子，该氟化分子包含相对于起始C*-OSOF单元来说反转构型的C*-F单元。
2.权利要求1的方法，其中进行下述反应：
(R)或(S)                (S)或(R)
其中，在上述式中：
-R1，R2和R4各自表示氢原子，或者烷基，烯基，炔基，这些基团可以是线性或支化的，芳基，环烷基，烷基环烷基，
-CO2R5，-(CH2)n-CO2R5，-COR5，-SOR5，-SO2R5，其中n是整数，优选1-12，
R5是氢或烷基，烯基，炔基，这些基团可以是线性或支化的，环烷基，烷基环烷基，芳基，特别是取代的芳基，
R1还可以形成芳族或非芳族杂环，该杂环含有替代一个或多个碳原子的一个或多个杂原子，该杂原子选自氧、硫或氮；
-R1，R2和R4是都不相同的。
3.权利要求2的方法，其中进行下述反应：
Figure A2005800376280002C2
4.权利要求2的方法，其中进行下述反应：
Figure A2005800376280003C1
5.上述权利要求中任一项的方法，用于制备氟化分子，该氟化分子具有由位于酯或酮基团的α位上的构型(R)或(S)的不对称碳所携带的氟原子，在该方法中：
(i)在反应器中引入式(III)的在携带氟亚硫酸酯基团的C*上给定构型的氟亚硫酸酯化合物
Figure A2005800376280003C2
(R或S)
(2i)在亲核性催化剂存在下，将该氟亚硫酸酯化合物热分解，
(3i)回收所产生的式(IV)的具有反转构型的氟化分子：
Figure A2005800376280003C3
(S或R)
其中：
-R1代表烷基，烯基，炔基，这些基团可以是线性或支化的，芳基，环烷基，烷基环烷基，
-CO2R5，-(CH2)n-CO2R5，-COR5，-SOR5，-SO2R5，其中n是整数，优选1-12，
R5是氢或烷基，烯基，炔基，这些基团可以是线性或支化的，环烷基，烷基环烷基，芳基，特别是取代的芳基；
R1还可以形成芳族或非芳族杂环，该杂环含有替代一个或多个碳原子的一个或多个杂原子，该杂原子选自氧、硫或氮；
-R2代表氢或对应于以上针对R1所给定义的基团；
-R1和R2是不同的；
-R3代表氢或R6或-OR6基团，其中R6选自针对R5所给出的定义；
R6和R1可以相同或不同。
6.权利要求5的方法，其中R3代表-OR6。
7.权利要求5或6的方法，其中R6代表C1-C12烷基，优选C1-C6烷基，例如甲基。
8.权利要求5-7中任一项的方法，其中R1是甲基，R2是氢且R3是-O烷基，优选-OMe。
9.上述权利要求中任一项的方法，其中R2是氢。
10.上述权利要求中任一项的方法，其中R1代表C1-C12烷基，优选C1-C6烷基，例如甲基。
11.上述权利要求中任一项的方法，其中催化剂是含叔氮原子的化合物，氟根阴离子源，以及它们的混合物或配合物。
12.权利要求11的方法，其中催化剂选自：三乙胺，二异丙基乙胺，三正丙胺，三正丁胺，甲基二丁胺，甲基二环己胺，乙基二异丙胺，N，N-二乙基环己胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶，N-甲基哌啶，N-乙基哌啶，N-正丁基哌啶，1，2-二甲基哌啶，N-甲基吡咯烷，1，2-二甲基吡咯烷，二甲基苯胺，甲基吡啶，以及它们的混合物。
13.权利要求11的方法，其中催化剂选自含叔氮原子的酰胺和甲酰胺，脲衍生物，碱性氟化物，氟化铵，氟化。
14.权利要求11的方法，其中催化剂是吡啶。
15.上述权利要求中任一项的方法，其中所涉及的氟亚硫酸酯化合物物料基本上或完全没有HF和HCl。
16.上述权利要求中任一项的方法，其中催化剂被引入到氟亚硫酸酯化合物中，然后温度被升高至60-180℃，优选100-150℃。
17.权利要求1-9中任一项的方法，其中将氟亚硫酸酯化合物逐渐添加到被加热到60-180℃，优选100-150℃温度的溶剂中，催化剂存在于该溶剂中或者与氟亚硫酸酯化合物一起添加或在氟亚硫酸酯化合物之后添加。
18.上述权利要求中任一项的方法，其中所用催化剂的量是0.1-10mol％，优选0.1-2mol％，基于氟亚硫酸酯化合物计。
19.上述权利要求中任一项的方法，其中在50毫巴至10巴，优选1至10巴的压力下进行操作。
20.上述权利要求中任一项的方法，其中通过使HF与含替代OSOF基团的OSOCl基团的相应氯亚硫酸酯化合物反应来获得氟亚硫酸酯化合物。
21.权利要求20的方法，其中使用1-10当量，优选1-5当量的HF，基于氯亚硫酸酯化合物计。
22.权利要求20或21的方法，其中HF被添加到氯亚硫酸酯化合物中。
23.权利要求20至22中任一项的方法，其中在惰性气氛下进行操作。
24.权利要求20至23中任一项的方法，其中在-30至+50℃，优选-10至+20℃的温度下进行操作。
25.权利要求20至24中任一项的方法，其中在HF与氯亚硫酸酯化合物反应结束时除去HF及HCl。
26.权利要求20至25中任一项的方法，其中通过使SOCl2与包含替代氯亚硫酸酯化合物的OSOCl基团的OH基团的相应羟基化前体反应来获得氯亚硫酸酯化合物。
27.权利要求26的方法，其中以基于该羟基化前体计为1-10当量，优选1-2当量的SOCl2的量进行操作。
28.权利要求26或27的方法，其中在-30至+50℃，优选-10至+20℃的温度下进行操作。
29.权利要求26至28中任一项的方法，其中该前体被逐渐加入到SOCl2基料中。
30.权利要求26至29中任一项的方法，其中在氮气吹扫下进行操作。
31.权利要求26至30中任一项的方法，其中进行下述的反应序列：
Figure A2005800376280006C1
32.权利要求31的方法，其中该反应序列在同一个反应器或不同的反应器中进行。
33.权利要求5至7中任一项的方法，其中通过使SOF2与式(VI)的羟基化前体反应来获得氟亚硫酸酯化合物(III)：
Figure A2005800376280006C2
其中R1，R2和R3具有与针对式(III)和式(IV)所给出的相同含义。
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