CN100528868C - 可用于制备(1h-四唑-5-基)-联苯衍生物的偶联反应 - Google Patents

可用于制备(1h-四唑-5-基)-联苯衍生物的偶联反应 Download PDF

Info

Publication number
CN100528868C
CN100528868C CNB2005800037946A CN200580003794A CN100528868C CN 100528868 C CN100528868 C CN 100528868C CN B2005800037946 A CNB2005800037946 A CN B2005800037946A CN 200580003794 A CN200580003794 A CN 200580003794A CN 100528868 C CN100528868 C CN 100528868C
Authority
CN
China
Prior art keywords
salt
compound
nickel
diphenylphosphino
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB2005800037946A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1914197A (zh
Inventor
C·克雷尔
H·希尔特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN1914197A publication Critical patent/CN1914197A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100528868C publication Critical patent/CN100528868C/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及制备中间体的方法，所述中间体可用于制备包含(1H-四唑-5-基)-联苯环作为共同结构特征的ARB(也称作血管紧张素II受体拮抗剂或AT1受体拮抗剂)。

Description

可用于制备(1H-四唑-5-基)-联苯衍生物的偶联反应
本发明涉及制备中间体的方法，所述中间体可用于制备包含四唑环作为共同结构特征的ARB(也称作血管紧张素II受体拮抗剂或AT1受体拮抗剂)。ARB能够例如用于治疗高血压和相关的疾病和病症。
例如，可以提及的ARB选自缬沙坦(参见EP 443983)、氯沙坦(参见EP 253310)、坎地沙坦(参见EP 459136)、依普沙坦(参见EP 403159)、依贝沙坦(参见EP 454511)、奥美沙坦(参见EP 503785)和他索沙坦(参见EP539086)或者其各自的可药用盐。
更具体而言，所有这些ARB均包含下列式(A)的共同结构元素：
Figure C20058000379400121
相当于所述式(A)的元素的式(I A)的醛的制备是制备上述血管紧张素II受体拮抗剂的关键步骤。在本领域中已经推荐了各种芳基-芳基偶联反应用以形成式(IA)的醛中的联苯部分。
EP 550313描述了被保护的2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-甲醛的制备，包括过渡金属催化的被保护的5-(2-碘苯基)-2H-四唑与有机锌试剂或芳基硼酸的偶联。在第一种情况下，形成化学计量的锌盐废物，在第二种情况下，要求几个化学步骤来制备芳基硼酸，并且在两种情况下均形成化学计量的碘化物废物被认为是缺点。
US 5468867公开了被保护的2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-甲醛的制备，包括用有机金属碱例如烷基锂试剂对芳基卤化物进行金属化，随后进行偶联，例如与被保护的5-(2-甲氧基苯基)-2H-四唑偶联。此方法的缺点是形成化学计量的反应性的含卤素废物。
本发明的目的是提供一种合成式(I)和(I C)化合物的新方法：
Figure C20058000379400131
其中Y为四唑保护基，R1和R2彼此独立地表示C1-C10-烷基，或R1和R2共同形成C2-C10-亚烷基，且R3表示羟基保护基；该方法(1)不具有上述的缺点，(2)使得可使用在布朗斯台德酸存在下易于除去的四唑保护基，(3)不需要大量过量的试剂，(4)具有高产率，(5)产生最少量的废物，尤其是没有化学计量的反应性的或有环境问题的废物，且(6)经济上费用低廉。
式(I)和(I C)的化合物可以容易地转化为式(IA)的化合物，因此，它们是用于制备具有式(A)的结构特征的ARB的重要中间体，参见例如国际PCT申请WO 04/026847。
已经令人惊奇地发现本发明的方法至少可达到上述目的。
一方面，本发明涉及制备式(I)化合物的方法
Figure C20058000379400132
其中Y表示四唑保护基，R1和R2彼此独立地表示C1-C10-烷基，或R1和R2共同形成C2-C10-亚烷基；该方法包括
(a)使其中Hal为氯、溴或碘的式(II a)的化合物
Figure C20058000379400133
与镁的活性形式在适当的溶剂中反应；
(b)使所得的式(II b)的芳基卤化镁化合物
Figure C20058000379400141
在过渡金属催化剂和催化有效量的金属盐添加剂存在下与式(II c)的化合物反应，
其中X为取代基，当与苯基环键合时，在不存在催化剂的情况下其在室温下不能被式(II b)的芳基卤化镁试剂容易地置换；和，如果必要，分离出所得的式(I)化合物。
另一方面，本发明涉及制备式(IC)化合物的方法
Figure C20058000379400143
其中Y表示四唑保护基，且R3表示羟基保护基；该方法包括
(a’)使其中Hal为氯、溴或碘的式(III a)的化合物
Figure C20058000379400144
与镁的活性形式在适当的溶剂中反应；
(b’)使所得的式(III b)的芳基卤化镁化合物
在过渡金属催化剂和催化有效量的金属盐添加剂的存在下与式(II c)的化合物反应，
Figure C20058000379400151
其中X为取代基，当与苯基环键合时，在不存在催化剂的情况下其在室温下不能被式(III b)的芳基卤化镁试剂容易地置换；和，如果必要，分离出所得的式(I C)化合物。
本发明的另一方面是将步骤(a)和/或(b)或者步骤(a’)和/或(b’)与随后的去保护步骤(c)结合起来，导致分别形成式(I A)或(I B)化合物
Figure C20058000379400152
随后分别分离出所得的式(I A)或(I B)化合物，可以将其作为中间体用在上述ARB的制备中。对本领域技术人员而言显而易见的是，通过按照本领域众所周知的方法用氧化剂进行处理，可以容易地将式(I B)的化合物转化为式(I A)的化合物。
上下文所述的反应变体例如在不存在或者常规地存在适当的溶剂或稀释剂或其混合物的情况下进行，根据需要，反应可在冷却、室温或温热下进行，例如约-80℃至反应介质沸点的温度范围，优选约-10℃至约140℃，并且如果必要，在封闭的容器中、在压力下、在惰性气氛中和/或在无水条件下进行。
引入保护基例如Y和R3的目的是分别防止例如四唑和羟基等官能团在用于进行本发明的方法的条件下与反应组分发生不希望的反应。保护基的选择对本领域技术人员而言是已知的，取决于被保护的官能团的性质和反应条件。
满足这些条件的众所周知的保护基以及它们的引入和除去例如在McOmie，“Protective Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press，London，NY(1973)以及Greene和Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley and Sons，Inc.，NY(1999)中有描述。
四唑保护基(Y)例如选自下组：叔-C4-C7-烷基，例如叔丁基；被1、2或3个选自C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基例如1-乙氧基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基取代的甲基；2-四氢吡喃基；2-四氢呋喃基；被苯基单、二或三取代的C1-C2-烷基，例如苄基或二苯甲基或三苯甲基，其中苯基环是无取代的或者被一个或多个例如2或3个取代基取代，例如那些选自叔-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷酰基氧基的取代基；胡椒基；1-甲基-1-苯基乙基；芴基；甲基硫甲基；硅烷基，例如三-C1-C4-烷基-硅烷基，例如三甲基硅烷基、三乙基硅烷基或叔丁基-二甲基硅烷基，或二-C1-C4-烷基-苯基-硅烷基，例如二甲基-苯基硅烷基；C1-C7-烷基-磺酰基；芳基磺酰基，例如苯基磺酰基，其中苯基环是无取代的或者被一个或多个例如2或3个取代基取代的，例如那些选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷酰基氧基的取代基；C2-C8-烷酰基，例如乙酰基或戊酰基；和酯化的羧基，例如C1-C7-烷氧基-羰基，例如甲氧基-、乙氧基-或叔丁氧基-羰基。同样，四唑保护基(Y)还可以为阳离子，例如碱金属或碱土金属的阳离子，例如Li(I)、Na(I)、K(I)、Rb(I)、Cs(I)、Mg(II)、Ca(II)和Sr(II)。
优选的保护基Y的例子有叔丁基、苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、1-甲基-1-苯基乙基、三苯基甲基、(对甲氧基苯基)-二苯基甲基、苄氧基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-丁氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基、1-甲氧基-1-甲基乙基、1-甲氧基环己基、1-乙氧基环己基、三甲基硅烷基和三乙基硅烷基。
特别优选的保护基Y有1-丁氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-四氢吡喃基和2-四氢呋喃基。
羟基保护基(R3)例如选自下组：叔-C4-C7-烷基，例如叔丁基；被1、2或3个选自C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基例如1-乙氧基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基取代的甲基；2-四氢吡喃基；2-四氢呋喃基；被苯基单、二或三取代的C1-C2-烷基，例如苄基或二苯甲基或三苯甲基，其中苯基环是无取代的或者被一个或多个例如2或3个取代基取代，例如那些选自叔-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷酰基氧基的取代基；胡椒基；1-甲基-1-苯基乙基；芴基；甲基硫甲基；硅烷基例如三-C1-C4-烷基-硅烷基，例如三甲基硅烷基、三乙基硅烷基或叔丁基-二甲基硅烷基或二-C1-C4-烷基-苯基-硅烷基，例如二甲基-苯基硅烷基；2，2-二甲基丙酰基(即新戊酰基)和酯化的羧基例如叔丁氧基-羰基和苄氧基-羰基。
优选的保护基R3的例子有2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基、1-丁氧基乙基和1-乙氧基乙基。
除非另外指出，否则上文和下文使用的通用术语具有下列含义。
C1-C10-烷基为例如C1-C7-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或相应的戊基、己基或庚基。优选的是C1-C4-烷基，尤其是甲基或乙基。
C2-C10-亚烷基为例如C2-C6-亚烷基，例如亚乙基、亚丙基、亚丁基、1，2-二甲基亚乙基、2，2-二甲基亚丙基或1，4-二甲基-1，4-亚丁基。优选的是C2-C4-亚烷基，尤其亚乙基或亚丙基。
Hal特别表示氯和溴。
C1-C7-烷氧基为例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或相应的戊氧基、己氧基或庚氧基。优选C1-C4-烷氧基。尤其优选的是甲氧基、乙氧基和丁氧基。
C2-C8-烷酰基为例如C2-C5-烷酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基或新戊酰基。尤其优选的是乙酰基。
步骤(a)和(a’)：
镁的活性形式为例如常规用于这类转化的镁屑、镁片、镁粉或镁条。
此外，镁的活性形式为被催化量的碘、溴、1，2-二溴乙烷、氢化物试剂活化的镁或旨在被制备的芳基卤化镁试剂。
相对于所用的式(II a)或(III a)化合物的量，合适的镁量为1.0至1.8摩尔当量，优选1.0至1.2摩尔当量。
反应例如在合适的惰性溶剂或溶剂混合物中进行。惰性溶剂通常不与相应的式(II a)或(III a)的原料反应。适宜的溶剂有醚类溶剂例如乙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷或1，2-二乙氧基乙烷，或者这些溶剂中两种或两种以上的混合物，或者这些溶剂中的一种与芳族溶剂例如甲苯或二甲苯的混合物。优选的溶剂是四氢呋喃。
合适的反应温度优选为0℃至75℃，更优选10℃至35℃。
步骤(b)和(b’)：
偶联步骤(b)或(b’)在过渡金属催化剂存在下进行。合适的过渡金属有例如镍、钯、铂、钴、锰或铜。有用的过渡金属盐有例如镍(II)盐、钯(II)盐、铂(II)盐、钴(II)盐、锰(II)盐、铜(I)盐或铜(II)盐，例如它们的氯化物、溴化物、碘化物、氢氧化物、氧化物、乙酸盐、羟基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、三氟乙酸盐、乙酰丙酮化物、硝酸盐、氰化物、硫酸盐、三氟甲磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
合适的过渡金属催化剂优选是过渡金属或过渡金属盐与一个、两个或至多四个配位配体的络合物。过渡金属催化剂可以是预先制成的或者可以在反应混合物中原位产生。合适的过渡金属催化剂还可以是元素形式的未络合的过渡金属或未络合的过渡金属盐。未络合的过渡金属或其盐可以被碳、二氧化硅、氧化铝或硅藻土支持。
合适的配体有烯烃，例如1，5-环辛二烯；三(C1-C4-烷基)胺，例如三乙胺和乙基-二异丙基胺；N-C1-C4-烷基-哌啶，例如N-甲基哌啶；N，N，N’，N’-四甲基乙二胺；杂环胺和二胺，例如吡啶、N-甲基咪唑、2，2’-联吡啶、1，10-菲咯啉，其中的环是无取代的或者被一个或多个例如2或3个C1-C4-烷基-基团取代，例如在三甲基吡啶中；含有两个或两个以上例如三个或四个氧原子的直链或环状醚，例如1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二(乙二醇)二甲醚和1，2-二甲氧基苯。
特别合适的配体是那些含有一个或两个三价磷原子的配体，例如三苯基膦、三(邻甲苯基)膦和三(对甲苯基)膦；三(C1-C8-烷基)膦，例如三甲基膦、三乙基膦、三丁基膦、三(1，1-二甲基乙基)膦；三(C4-C7-环烷基)膦，例如三环戊基膦和三环己基膦；亚磷酸三(C1-C6-烷基)酯，例如亚磷酸三甲基酯、亚磷酸三乙基酯和亚磷酸三(1-甲基乙基)酯；亚磷酸三(C4-C7-环烷基)酯，例如亚磷酸三环戊基酯和亚磷酸三环己基酯；1，2-双(二苯基膦基)乙烷(即dppe)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(即dppp)、1，4-双(二苯基膦基)丁烷(即dppb)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(即dppf)、1，1’-双(二-[2-丙基]-膦基)-二茂铁、1，1’-双(二-叔丁基-膦基)二茂铁、1，2-双(二苯基膦基)-苯、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联苯(即BIPHEP)、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(即BINAP)、双(2-二苯基膦基苯基)醚(即DPEphos)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(即XANTPHOS)。
过渡金属盐衍生自以上特定的过渡金属。
优选的过渡金属盐是氯化镍(II)、溴化镍(II)和乙酰丙酮镍(II)。特别优选的过渡金属盐为氯化镍(II)。
优选的配体是三苯基膦、1，2-双(二苯基膦基)乙烷(即dppe)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(即dppp)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(即dppf)。特别优选的配体是1，2-双(二苯基膦基)乙烷(即dppe)。
优选的催化剂是二氯双(三苯基膦)镍(II)、二氯[1，2-双(二苯基膦基)乙烷]镍(II)、二氯[1，3-双(二苯基膦基)丙烷]-镍(II)。特别优选的催化剂是二氯[1，2-双(二苯基膦基)乙烷]-镍(II)。
相对于N-被保护的式(II c)的四唑原料，所用的镍催化剂的量优选为0.05-2摩尔％，优选0.2-1.5摩尔％。
同样优选的过渡金属盐是氯化钯(II)、溴化钯(II)和乙酸钯(II)。特别优选的过渡金属盐是氯化钯(II)。
优选的配体是三苯基膦、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(即dppp)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(即dppg)。特别优选的配体是1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(即dppf)。
优选的钯催化剂是二氯双(三苯基膦基)钯(II)、二氯[1，3-双(二苯基膦基)丙烷]钯(II)和二氯[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)或其二氯甲烷加合物。特别优选的钯催化剂是二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)或其二氯甲烷加合物。
相对于N-被保护的式(II c)的四唑原料，所用的钯催化剂的量优选为0.01-1摩尔％，优选0.05-0.3摩尔％。
步骤(b)或(b’)的偶联反应可涉及金属盐添加剂。以催化量使用的金属盐添加剂的作用是促进偶联反应。与用芳基-锌试剂进行的偶联比较，使用催化量的这类金属盐添加剂导致更少量废物形成。另外，在金属盐添加剂的存在下，可以达到原料(II c)的更高的转化率。有用的金属盐添加剂是铜(I)盐、铜(II)盐、锌(II)盐、银(I)盐、镉(II)盐、汞(II)盐、铝(III)盐、镓(III)盐、铟(III)盐、锡(IV)盐、钛(IV)盐和锆(IV)盐。这类盐的例子有相应的氯化物、溴化物、碘化物、碳酸盐、氢氧化物、氧化物、C1-C7-链烷酸盐例如乙酸盐和丙酸盐，C1-C7-烷氧化物例如甲醇盐和乙醇盐、三氟乙酸盐、乙酰丙酮化物、硝酸盐、氰化物、硫酸盐、三氟甲磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
优选的金属盐添加剂是锌(II)盐，例如氯化锌(II)和溴化锌(II)。特别优选的金属盐添加剂是氯化锌(II)。
相对于N-被保护的式(II c)的四唑原料，所用的金属盐添加剂的量优选为0.1-8摩尔％，优选0.5-6摩尔％。
取代基X为这样的取代基，在不存在过渡金属催化剂的情况下其在室温下是不可被式(II b)或(III b)的芳基卤化镁试剂大量置换的。特别地，X是例如氯或溴。优选的取代基X是氯。
当X为氯时，催化剂优选的过渡金属为镍。
当X为溴时，催化剂优选的过渡金属为钯。
无论选择何种催化剂，反应例如在合适的惰性溶剂或溶剂混合物中进行。惰性溶剂通常不与式(II b)、(III b)和(II c)的原料反应。
用于该反应的适当的溶剂有醚类溶剂，例如乙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷或1，2-二乙氧基乙烷；极性非质子溶剂，例如1-甲基-2-吡咯烷酮(即NMP)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(即DMPU)；芳族溶剂例如甲苯或二甲苯；或选自上述溶剂的二种或二种以上溶剂的混合物。优选的溶剂是四氢呋喃。
反应优选在-10℃至60℃的温度下进行，优选在10℃至35℃的温度下进行。
如上所述，本发明提供了制备被保护的式(I)的2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-甲醛的方法，通过下列反应流程图对该方法进行说明，
Figure C20058000379400211
其包括：将N-被保护的苯基四唑(X＝Cl或Br；Y＝四唑保护基)与芳基卤化镁(Hal＝Cl、Br、I；R1，R2＝C1-C10-烷基或共同形成C2-C10-亚烷基)在过渡金属催化剂以及任选地催化量的金属盐添加剂的存在下、在惰性溶剂或惰性溶剂混合物的存在下进行偶联，所述的过渡金属催化剂是络合的、未络合的或被载体支持的镍、钯、铂、钴、锰或铜金属或其相应的盐，所述的金属盐添加剂是例如铜(I)盐、铜(II)盐、锌(II)盐、银(I)盐、镉(II)盐、汞(II)盐、铝(III)盐、镓(III)盐、铟(III)盐、锡(IV)盐、钛(IV)盐或锆(IV)盐。
类似地，本发明提供了制备被保护的式(IC)的醇的方法，通过下列反应流程图对该方法进行说明，
Figure C20058000379400212
其包括：将N-被保护的苯基四唑(X＝Cl或Br；Y＝四唑保护基)与芳基卤化镁(Hal＝Cl、Br、I；R3＝羟基保护基)在过渡金属催化剂以及任选地催化量的金属盐添加剂的存在下、在惰性溶剂或惰性溶剂混合物的存在下进行偶联，所述的过渡金属催化剂是络合的、未络合的或被载体支持的镍、钯、铂、钴、锰或铜金属或其相应的盐，所述的金属盐添加剂是例如铜(I)盐、铜(II)盐、锌(II)盐、银(I)盐、镉(II)盐、汞(II)盐、铝(III)盐、镓(III)盐、铟(III)盐、锡(IV)盐、钛(IV)盐或锆(IV)盐。
优选的Hal为例如Br。
优选的R1和R2为例如甲基。
优选的R3为例如2-四氢吡喃基。
优选的X为例如Cl。
当X为氯时，优选的过渡金属催化剂为镍(0)或镍(II)络合物，例如与至少一个含三价磷的有机磷化合物配位的镍(II)盐络合物。优选的是包含两个有机磷配体的镍(II)络合物。特别优选的是具有含两个三价磷原子的有机磷配体的镍(II)络合物，例如二氯[1，2-双(二苯基膦基)乙烷]镍(II)(即NiCl2(dppe))。
优选的金属盐添加剂为例如锌(II)盐，例如ZnCl2和ZnBr2。
优选的溶剂为醚类溶剂，特别是四氢呋喃。
当X为氯时，在上述方法中，可以在没有金属盐添加剂(例如ZnCl2)的情况下制备式(I)化合物，即只用镍催化剂催化偶联反应。
当X为溴时，优选的过渡金属催化剂为钯络合物，例如钯(0)或钯(II)盐与至少一个含三价磷的有机磷化合物的络合物。优选的是包含两个有机磷配体钯(II)络合物。特别优选的是具有含两个三价磷原子的有机磷配体的钯(II)络合物，例如二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(即PdCl2(dppf))或其二氯甲烷加合物。
优选的金属盐添加剂为例如锌(II)盐，例如ZnCl2和ZnBr2。
在本发明的变体中，本发明的另一个实施方案是制备式(I)化合物的方法，
其中Y表示四唑保护基，R1和R2彼此独立地表示C1-C10-烷基，或者R1和R2共同形成C2-C10-亚烷基；该方法包括
(a)使其中Hal为氯、溴或碘的式(II a)化合物
与镁的活性形式在适当的溶剂中反应；
(b)使所得的式(II b)的芳基卤化镁化合物
Figure C20058000379400233
在过渡金属催化剂的存在下与其中X为氯的式(II c)的化合物反应，
该反应在不存在金属盐添加剂的情况下进行；和，如果必要，分离出所得的式(I)化合物。
本发明的另一个变体是制备式(IC)化合物的方法，
Figure C20058000379400235
其中Y表示四唑保护基，R3表示羟基保护基；该方法包括
(a’)使其中Hal为氯、溴或碘的式(III a)的化合物
与镁的活性形式在适当的溶剂中反应；
(b’)使所得的式(III b)的芳基卤化镁化合物
Figure C20058000379400242
在过渡金属催化剂的存在下与其中X为氯的式(II c)的化合物反应，
Figure C20058000379400243
该反应在没有金属盐添加剂的情况下进行；和，如果必要，分离出所得的式(IC)化合物。
本发明的另一个实施方案分别是反应步骤(b)或(b’)，即，式(II b)或(IIIb)的化合物分别与其中X为氯的式(II c)化合物的特定反应。在该即时反应中，令人惊奇的是，必须不加入催化有效量的金属盐添加剂以分别得到式(I)或(IC)的化合物。
在过渡金属盐和金属盐添加剂两者都被省去的情况下，由其中X为氯的原料式(II c)不能分别形成显著量的式(I)或(IC)化合物。
分离步骤：
按照常规的分离方法进行式(I)或(IC)化合物的分离，例如从反应混合物中结晶出所得的式(I)或(IC)化合物，如果需要或有必要，在后处理之后，尤其是进行萃取，或者对反应混合物进行色谱处理，或者通过任何组合的方法。
步骤(c)：
为此目的，在水解条件下、优选在布朗斯台德酸的存在下分别将步骤(b)或(b’)中所得的式(I)或(IC)化合物的保护基相继或在一步中除去。
步骤(c)例如通过以下方法进行：将式(I)或(IC)的化合物溶解在水或水与适宜有机溶剂的混合物中，随后用酸处理，优选在高温下进行。
适宜的有机溶剂为醚，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷、丁基醚；腈，例如乙腈；醇，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇；乙酸异丙酯；甲苯；二甲苯；乙酸或甲酸。优选的溶剂是甲醇和乙醇。
合适的酸为布朗斯台德酸，例如硫酸、盐酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、乙酸、甲酸以及聚合物支持的布朗斯台德酸(例如酸性离子交换树脂)。优选的酸是硫酸和盐酸。
相对于式(I)或(IC)的化合物，所用酸的量优选为0.05至2.0当量，更优选为0.1至1.2当量。
反应在0℃至溶剂沸点之间的温度下进行，优选在25℃至70℃之间的温度下进行。
按照常规的分离方法对所得的式(IA)或(IB)化合物进行分离，例如从反应混合物中结晶出所得的式(IA)或(IB)化合物，如果需要或有必要，在后处理之后，尤其是进行萃取，或者对反应混合进行色谱处理，或者任何组合的方法。例如，通过蒸馏除去所有或部分有机溶剂、加入水、冷却混合物或这些措施的组合使产物结晶。
式(II a)和(III a)的几种原料在本领域中是已知的，可以根据本领域众所周知的方法制备。例如，式(II a)的化合物可以通过在醇或二醇的存在下将4-卤代苯甲醛进行常规的酸催化缩醛化得到。例如，Hal为溴且R1和R2为甲基的式(II a)化合物的制备在Journal of Organic Chemistry 1991，56，4280中有描述。相应的R1和R2为乙基的化合物可以在乙醇中在原甲酸三乙酯和酸催化剂的存在下制备。式(III a)化合物可以例如通过4-卤代苄醇与合适的烷基化剂例如3，4-二氢-2H-吡喃的常规的酸催化反应制备。例如，其中Hal为溴且R3为四氢吡喃-2-基的式(III a)化合物的制备在Tetrahedron 1983，39，2531中有描述。
几种具有不同保护基Y的式(II c)的原料在本领域中是已知的。一些例子的制备在EP788487中有描述。
下列实施例对上述的本发明进行了举例说明；但是，它们并非旨在以任何方式限制本发明的范围，例如将其限定为特定的反应条件。
实施例1：
5-(4′-[1，3]二噁烷-2-基-联苯-2-基)-2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑的制备
Figure C20058000379400261
在无水条件下向镁屑(0.882g)中加入12mL 2-(4-溴-苯基)-[1，3]二噁烷(8.02g；33mmol)在无水四氢呋喃(33mL)中的溶液。将混合物升温至约50℃，加入5滴1，2-二溴乙烷。反应开始后，将混合物加热至回流，历经40分钟加入剩余的2-(4-溴-苯基)-[1，3]二噁烷溶液。将所得混合物进一步在60℃下搅拌1小时，最后使其冷却至室温。根据滴定，在位于过量镁屑上方的溶液中4-([1，3]二噁烷-2-基)苯基溴化镁的浓度为0.50M。
在另一个烧瓶中，将二氯[1，3-双(二苯基膦基)丙烷]镍(II)(0.022g；0.04mmol)混悬在叔丁基甲基醚(3mL)中，冷却至约0℃，然后加入0.5M氯化锌的四氢呋喃溶液(0.40mL；0.20mmol)和5-(2-氯-苯基)-2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑(1.20g；4.0mmol)在叔丁基甲基醚(1.2mL)中的溶液。在约0℃下，历经1小时向进行剧烈搅拌的所得混悬液中加入9.6mL上述0.5M4-([1，3]二噁烷-2-基)苯基溴化镁溶液(4.8mmol)。使所得的深棕色溶液升温并进一步在室温下搅拌20小时。将混合物冷却至约0℃，用10mL 3.8％的氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯(25mL)稀释。分离水相，用乙酸乙酯(25mL)萃取。将合并的有机相用0.5M氢氧化钠水溶液(10mL)和10％氯化钠水溶液(10mL)洗涤。将合并的有机相在真空下蒸发。将所得的浅绿色固体在少量乙酸乙酯中的溶液过滤和蒸发。将所得的浅绿色固体用硅胶柱色谱法纯化，用1∶10叔丁基甲基醚和甲苯的混合物洗脱，得到5-(4′-[1，3]二噁烷-2-基-联苯-2-基)-2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑，为无色晶体。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：1.47-1.52(m，1H)，2.01(s，6H)，2.02-2.07(m，1H)，3.96-4.02(m，2H)，4.17-4.21(m，2H)，5.55(s，1H)，6.95-6.98(m，2H)，7.10-7.13(m，2H)，7.32-7.39(m，5H)，7.51-7.53(m，1H)，7.56-7.61(m，1H)，7.65-7.69(m，1H)，7.78-7.80(m，1H)。熔距：102-106℃。
实施例2：
5-(4′-二乙氧基甲基-联苯-2-基)-2-(四氢-吡喃-2-基)-2H-四唑的制备
Figure C20058000379400271
在无水条件下向镁屑(2.92g)中加入五分之一的1-溴-4-(二乙氧基甲基)苯(25.9g；100mmol)在无水四氢呋喃(80mL)中的溶液。将混合物升温至约40℃，加入1，2-二溴乙烷(0.09mL；1.0mmol)。反应开始后，历经1小时加入剩余的1-溴-4-(二乙氧基甲基)苯溶液。将所得的混合物进一步在40℃下搅拌2小时，在室温下搅拌30分钟，最后加入无水四氢呋喃(25mL)进行稀释。根据滴定，在位于过量镁屑上方的溶液中4-(二乙氧基甲基)苯基-溴化镁的浓度为0.46M。
在另一个烧瓶中，将二氯[1，3-双(二苯基膦基)丙烷]镍(II)(0.027g；0.05mmol)混悬在叔丁基甲基醚(3.8mL)中，冷却至约0℃，然后加入0.5M氯化锌的四氢呋喃溶液(0.50mL；0.25mmol)和5-(2-氯苯基)-2-(四氢吡喃-2-基)-2H-四唑和5-(2-氯苯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-四唑(1.32g；5.0mmol)的混合物在叔丁基甲基醚(1.3mL)中的溶液。在约0℃下，历经1小时向进行剧烈搅拌的所得的混悬液中加入13mL上述0.46M的4-(二乙氧基甲基)苯基溴化镁溶液(6.0mmol)。将所得的黑-黄色溶液在约0℃下搅拌5小时，使其升温并进一步在室温下搅拌19小时。将混合物冷却至约0℃，用7.5％的氯化铵水溶液(10mL)淬灭。分离水相，用乙酸乙酯(25mL)萃取。将合并的有机相用水(10mL)、7.5％碳酸钠水溶液(10mL)和10％氯化钠水溶液(10mL)洗涤。将合并的有机相在真空下蒸发。将所得的棕-黄色油状物在少量乙酸乙酯中的溶液过滤并蒸发。将所得的油状物(2.68g)用硅胶柱色谱法纯化，用1∶4的乙酸乙酯和己烷混合物(在0.2体积％三乙胺的存在下)洗脱，得到主要的异构体(N2-异构体)5-(4′-二乙氧基甲基-联苯-2-基)-2-(四氢-吡喃-2-基)-2H-四唑，为无色油状物。
N2-异构体的1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.24(t，J＝7.2Hz，6H)，1.60-1.67(m，3H)，1.86-2.03(m，2H)，2.11-2.17(m，1H)，3.50-3.73(m，6H)，5.49(s，1H)，5.97-5.99(m，1H)，7.17-7.20(m，2H)，7.37-7.39(m，2H)，7.43-7.56(m，3H)，7.90-7.92(m，1H)。
实施例3：
5-(4′-[1，3]二噁烷-2-基-联苯-2-基)-2-(四氢-吡喃-2-基)-2H-四唑和5-(4′-[1，3] 二噁烷-2-基-联苯-2-基)-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-四唑制备
将镁屑(2.68g)在无水四氢呋喃(20mL)中的混悬液冷却至10℃，加入5滴1，2-二溴乙烷。在10℃、剧烈搅拌下，加入2mL 2-(4-溴-苯基)-[1，3]二噁烷(24.3g；100mmol)在无水四氢呋喃(80mL)中的溶液。反应开始后，历经90分钟加入剩余的2-(4-溴-苯基)-[1，3]二噁烷溶液。将所得的混合物进一步在约16℃下搅拌2小时，在25℃下搅拌75分钟。4-([1，3]二噁烷-2-基)苯基溴化镁在上述含有过量镁屑的溶液中的浓度为约0.90M。在另一个烧瓶中，将二氯[1，3-双(二苯基膦基)丙烷]镍(II)(0.054g；0.10mmol)混悬在1，2-二甲氧基乙烷(7.7mL)中，冷却至约0℃，然后加入0.5M氯化锌的四氢呋喃溶液(1.0mL；0.50mmol)以及5-(2-氯苯基)-2-(四氢吡喃-2-基)-2H-四唑和5-(2-氯苯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-四唑(2.65g；10.0mmol)的混合物在1，2-二甲氧基乙烷(2.7mL)中的溶液。在约0℃下，历经1小时向进行剧烈搅拌的所得的混悬液中加入13.4mL上述0.90M 4-([1，3]二噁烷-2-基)苯基溴化镁溶液(12.0mmol)。使所得的棕-黄色溶液升温并进一步在室温下搅拌3小时。将该混合物冷却至约0℃，用7.5％氯化铵水溶液(20mL)淬灭。分离水相，用乙酸乙酯(50mL)萃取。将合并的有机相用水(20mL)、7.5％碳酸钠水溶液(20mL)和水(20mL)洗涤。将合并的有机相在真空下蒸发。将所得的油状物在少量乙酸乙酯中过滤并蒸发。将所得的油状物用硅胶柱色谱法纯化，用1∶2的乙酸乙酯和己烷混合物洗脱，得到主要的异构体(N2-异构体)5-(4′-[1，3]二噁烷-2-基-联苯-2-基)-2-(四氢-吡喃-2-基)-2H-四唑，为无色油状物，以及次要异构体(N1-异构体)5-(4′-[1，3]二噁烷-2-基-联苯-2-基)-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-四唑，为无色晶体。
N2-异构体的1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.42-1.47(m，1H)，1.57-1.65(m，3H)，1.79-1.87(m，1H)，1.96-2.03(m，1H)，2.10-2.27(m，2H)，3.60-3.69(m，2H)，3.95-4.01(m，2H)，4.23-4.27(m，2H)，5.48(s，1H)，5.98-6.00(m，1H)，7.18-7.21(m，2H)，7.38-7.42(m，3H)，7.46-7.54(m，2H)，7.89-7.91(m，1H)。
N1-异构体的1H-NMR(400MHz，CDCl3)：0.98-1.02(m，1H)，1.31-1.36(m，1H)，1.42-1.47(m，2H)，1.51-1.61(m，1H)，1.87-1.96(m，2H)，2.14-2.26(m，1H)，3.25-3.31(m，1H)，3.70-3.75(m，1H)，3.93-4.00(m，2H)，4.22-4.27(m，2H)，4.84-4.87(m，1H)，5.45(s，1H)，7.12-7.15(m，2H)，7.40-7.42(m，2H)，7.50-7.68(m，4H)。
N1-异构体的熔距：125-127℃。
实施例4：
2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-甲醛的制备
将镁屑(6.31g)在无水四氢呋喃(59mL)中的混悬液冷却至14℃，用1M二异丁基氢化铝在四氢呋喃中的溶液(2.35mL，2.4mmol)处理，搅拌20分钟。在14℃下，在剧烈搅拌下加入1-溴-4-二甲氧基甲基-苯(2.72g；11.7mmol)。反应开始后，历经45分钟加入另外的1-溴-4-二甲氧基甲基-苯(51.79g；223mmol)，同时用两份无水四氢呋喃(每份59mL)稀释该混合物。将所得的混合物进一步在约25℃下搅拌2.5小时。4-(二甲氧基甲基)苯基溴化镁在上述含有过量镁屑的溶液中的浓度为约1.0M。在另一个烧瓶中，在惰性气氛下将5-(2-氯苯基)-2-(四氢吡喃-2-基)-2H-四唑和5-(2-氯苯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-四唑的混合物(含量98.2％；53.91g；200mmol)溶解在无水四氢呋喃(37mL)中，加入二氯[1，2-双(二苯基膦基)乙烷]镍(II)(0.862g；1.60mmol)和0.5M氯化锌的四氢呋喃溶液(6.0mL；3.0mmol)。将进行剧烈搅拌的所得的混悬液冷却至约14℃，历经1小时加入上述1.0M4-(二甲氧基甲基)苯基溴化镁溶液(229mL；230mmol)，同时通过外部冷却保持温度在25℃以下。将该深棕色的反应混合物在室温下搅拌17.5小时。此后，99％以上的原料被转化，向混合物中加入甲醇(8.0mL)。
在减压下蒸馏除去一部分溶剂(约156mL)。加入乙醇(总共307mL)，同时蒸馏除去更多的溶剂。在50℃下历经10分钟向所得的棕色混合物中加入2M硫酸水溶液(32mL；64mmol)和水(75mL)的混合物。将混合物进一步在50℃下搅拌50分钟，在60℃下搅拌1.5小时，在35℃下搅拌过夜。将混合物与活性炭(5.3g)和助滤剂(2.7g)一起在60℃下搅拌共40分钟，然后在约55℃下过滤。通过在减压下蒸馏除去约202mL溶剂浓缩橙色滤液。在50℃下加入水(48mL)后，将进行搅拌的所得的混悬液冷却至室温过夜，进一步在约10℃下搅拌90分钟。通过过滤收集固体，用1∶2乙醇和水的混合物以及水洗涤，在约60℃下减压干燥，得到2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-甲醛，为浅黄色结晶性固体。
熔距：188.6-189.9℃。
实施例5：
5-(4′-二乙氧基甲基-联苯-2-基)-2-(四氢-吡喃-2-基)-2H-四唑的制备
Figure C20058000379400311
向镁屑(5.11g)在无水四氢呋喃(40mL)中的混悬液中加入1，2-二溴乙烷(0.106mL；1.2mmol)。将混悬液冷却至12℃，加入6mL 1-溴-4-(二乙氧基甲基)苯(53.6g；200mmol)在无水四氢呋喃(120mL)中的溶液和第二份1，2-二溴乙烷(0.106mL；1.2mmol)。反应开始后，历经90分钟加入剩余的1-溴-4-(二乙氧基甲基)苯溶液。将所得的混合物进一步在20至25℃下搅拌2.5小时。将混合物用无水四氢呋喃稀释至总体积为250mL。4-(二乙氧基甲基)苯基溴化镁在上述含有过量镁屑的溶液中的浓度为约0.78M。在另一个烧瓶中，向二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.012g；0.015mmol)中加入0.5M氯化锌的四氢呋喃溶液(0.6mL；0.30mmol)以及5-(2-溴苯基)-2-(四氢吡喃-2-基)-2H-四唑和5-(2-溴苯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-四唑(4.99g；14.3mmol)的混合物在四氢呋喃(30mL)中的溶液。在室温下，向进行搅拌的所得的黄-橙色溶液中历经2小时加入22.2mL上述0.78M 4-(二乙氧基甲基)苯基溴化镁溶液(17.3mmol)。将所得的橙色溶液进一步在室温下搅拌18小时。此后，通过薄层色谱法检测不出原料。将混合物冷却至约0℃，加入碳酸氢钠(2.0g)在水(25mL)中的溶液和乙酸乙酯(30mL)。分离水相，用乙酸乙酯(40mL)萃取。将合并的有机相用碳酸氢钠(2.0g)在水(25mL)中的溶液洗涤，用水(25mL)洗涤两次，然后在真空下蒸发。将所得的橙色油状物通过硅胶柱色谱法纯化，用1∶4乙酸乙酯和己烷混合物(在0.3体积％三乙胺的存在下)洗脱，得到主要异构体(N2-异构体)5-(4′-二乙氧基甲基-联苯-2-基)-2-(四氢-吡喃-2-基)-2H-四唑，为黄色油状物。
N2-异构体的1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.24(t，J＝7.2Hz，6H)，1.59-1.67(m，3H)，1.85-2.03(m，2H)，2.11-2.18(m，1H)，3.50-3.74(m，6H)，5.49(s，1H)，5.97-5.99(m，1H)，7.17-7.20(m，2H)，7.38-7.40(m，2H)，7.43-7.56(m，3H)，7.90-7.92(m，1H)。
实施例6：
2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-甲醛的制备
Figure C20058000379400321
向5-(4′-二乙氧基甲基-联苯-2-基)-2-(四氢吡喃-2-基)-2H-四唑(0.408g；1.00mmol)中加入94％乙醇(2.5mL)和2N盐酸水溶液(0.5mL；1.0mmol)。将所得的溶液加热至45℃达3小时。加入水(约2mL)之后，将混合物冷却至室温，然后在0至5℃下搅拌30分钟。过滤得到的混悬液，用少量水洗涤固体，在40℃下真空干燥，得到2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-甲醛，为白色结晶性粉末。
熔点：187.5-190.0℃。
实施例7：
在存在镍催化剂和不存在锌盐的情况下制备5-(4′-二甲氧基甲基-联苯-2- 基)-2-(四氢-吡喃-2-基)-2H-四唑
Figure C20058000379400331
将镁屑(2.35g)在无水四氢呋喃(66mL)中的混悬液冷却至14℃，用1M二异丁基氢化铝在四氢呋喃中的溶液(1.8mL；1.8mmol)处理，搅拌20分钟。在14℃下，在剧烈搅拌下加入1-溴-4-二甲氧基甲基-苯(1.02g；4.4mmol)。反应开始后，历经50分钟加入另外的1-溴-4-二甲氧基甲基-苯(19.32g；83.6mmol)。将所得的混合物在约25℃下进一步搅拌2.5小时。4-(二甲氧基甲基)苯基溴化镁在上述含有过量镁屑的溶液中的浓度为约0.96M。在另一个烧瓶中，在惰性气氛下，将5-(2-氯苯基)-2-(四氢吡喃-2-基)-2H-四唑和5-(2-氯苯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-四唑(含量94％；4.22g；15.0mmol)的混合物溶解在无水四氢呋喃(2.8mL)中，加入二氯[1，2-双(二苯基膦基)乙烷]镍(II)(80.8mg；0.15mmol)。将进行剧烈搅拌的所得的混悬液冷却至约15℃，历经1小时加入上述0.96M 4-(二甲氧基甲基)苯基溴化镁溶液(18mL；17.3mmol)，同时通过外部冷却保持温度在25℃以下。将该深棕色反应混合物在室温下搅拌22.5小时。此后，约94％的原料被转化。将甲醇(1.2mL；30mmol)加入到该混合物中，随后加入乙酸异丙酯(35mL)、氯化铵(0.4g)在水(10mL)中的溶液和水(10mL)。分离各层。将有机层用水(10mL)洗涤，用碳酸氢钠(1.0g)在水(12mL)的溶液洗涤三次，用水(10mL)洗涤两次，然后在真空下蒸发。将所得的棕色油状物通过硅胶柱色谱法纯化，用1∶4的乙酸乙酯和己烷混合物(在0.3体积％三乙胺的存在下)洗脱，得到主要异构体(N2-异构体)5-(4’-二甲氧基甲基-联苯-2-基)-2-(四氢-吡喃-2-基)-2H-四唑，为黄色油状物。
N2-异构体的1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.59-1.68(m，3H)，1.86-1.93(m，1H)，1.96-2.04(m，1H)，2.12-2.20(m，1H)，3.34(s，6H)，3.65-3.76(m，2H)，5.38(s，1H)，5.95-5.98(m，1H)，7.18-7.21(m，2H)，7.36-7.38(m，2H)，7.44-7.56(m，3H)，7.90-7.92(m，1H)。
实施例8：
尝试在不存在催化剂的情况下制备5-(4′-二甲氧基甲基-联苯-2-基)-2-(四氢 -吡喃-2-基)-2H-四唑
在惰性气氛下，将5-(2-氯苯基)-2-(四氢吡喃-2-基)-2H-四唑和5-(2-氯苯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-四唑(含量94％；4.22g；15.0mmol；使用与实施例7中相同的批次)的混合物溶解在无水四氢呋喃(2.8mL)中。将进行剧烈搅拌的所得的混悬液冷却至约15℃，历经1小时加入0.96M 4-(二甲氧基甲基)苯基溴化镁溶液(18mL；17.3mmol；使用与实施例7中相同的批次)，同时通过外部冷却保持温度在25℃以下。将该棕色反应混合物在室温下搅拌22小时。此后，对按常规用稀盐酸水溶液水解的样品进行HPLC分析。分析表明主要为未转化的原料(检测为5-(2-氯苯基)-1H-四唑)和小于0.25面积％的C-C-偶联产物(检测为2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-甲醛)。最后，当向混合物中加入甲醇(1.2mL；30mmol)，观察到异常强烈的放热，表明在总反应时间23小时后，大部分4-(二甲氧基甲基)苯基溴化镁仍然存在。
实施例9：
2-(四氢-吡喃-2-基)-5-[4′-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-联苯-2-基]-2H-四唑的 制备
Figure C20058000379400351
将镁屑(0.48g)在无水四氢呋喃(13.5mL)中的混悬液冷却至14℃，用25重量％的二异丁基氢化铝在甲苯中的溶液(0.24mL；0.36mmol)处理，搅拌20分钟。在14℃下，在剧烈搅拌下加入2-(4-溴-苄氧基)-四氢-吡喃(含量94.5％；0.26g；0.90mmol)。反应开始后，历经40分钟加入另外的2-(4-溴-苄氧基)-四氢-吡喃(含量94.5％；4.91g；17.1mmol)。将所得的混合物在25℃下进一步搅拌2.5小时。4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)苯基溴化镁在上述含有过量镁屑的溶液中的理论浓度为约0.95M。在另一个烧瓶中，在惰性气氛下将5-(2-氯苯基)-2-(四氢吡喃-2-基)-2H-四唑和5-(2-氯苯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-四唑(含量94％；4.22g；15.0mmol)的混合物溶解在无水四氢呋喃(2.8mL)中，加入二氯[1，2-双(二苯基膦基)乙烷]镍(II)(80.8mg；0.15mmol)和0.5M氯化锌的四氢呋喃溶液(0.45mL；0.23mmol)。将进行剧烈搅拌的所得的混悬液冷却至约15℃，历经1小时加入上述的4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)苯基溴化镁溶液(19mL；18mmol)，同时通过外部冷却保持温度在25℃以下。将该棕色反应混合物在室温下搅拌17.5小时。此后，根据HPLC分析发现约97％的原料被转化。向混合物中加入甲醇(1.2mL；30mmol)，随后加入乙酸异丙酯(40mL)、氯化铵(0.4g)在水(10mL)中的溶液和水(10mL)。分离各层。将有机层用水(10mL)洗涤，用碳酸氢钠(1.0g)在水(12mL)中的溶液洗涤三次。用乙酸异丙酯(50mL)萃取水层。将合并的有机层用水(10mL)洗涤两次，在真空下蒸发。将所得的微绿色的油状物用硅胶柱色谱法纯化，用1∶4的乙酸乙酯己烷混合物(在0.3体积％三乙胺的存在下)洗脱，得到主要异构体(N2-异构体)2-(四氢-吡喃-2-基)-5-[4′-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-联苯-2-基]-2H-四唑，为无色油状物。
质谱(ESI+)：m/z＝421[M+H]+和m/z＝438[M+NH4]+。
实施例10：
[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-甲醇的制备
向2-(四氢-吡喃-2-基)-5-[4′-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-联苯-2-基]-2H-四唑(3.36g；8.00mmol)中加入94％乙醇(12mL)和2M硫酸水溶液(1.0mL；2.0mmol)。将所得的混合物加热至45℃达3.5小时。缓慢加入水(16mL)，使混合物冷却至室温。通过加入2M氢氧化钠水溶液(0.6mL)将反应混合物的pH调节至pH 2至3。在减压下浓缩混合物，用乙酸异丙酯(15mL)稀释，用水(3mL)洗涤3次。在减压下浓缩有机萃取液至体积为约4mL，缓慢加入叔丁基甲基醚(总共8mL)。将混合物搅拌过夜，用少量乙酸异丙酯稀释，进一步搅拌4.5小时。过滤混悬的白色固体，用少量乙酸异丙酯洗涤，在减压下干燥，得到[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-甲醇。在减压下浓缩滤液，缓慢加入叔丁基甲基醚(3mL)和庚烷(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌过夜，在0至5℃下搅拌1小时。过滤混悬的白色固体，用少量乙酸异丙酯洗涤，在减压下干燥，得到第二批[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-甲醇。
熔距：132.4-134.6℃。
实施例11：
2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-甲醛的制备
将[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-甲醇(1.03g；4.0mmol)、三乙胺(2.80mL；20mmol)和二甲基亚砜(2mL)的混合物冷却至12℃，历经10分钟加入三氧化硫吡啶复合物(1.27g；8.0mmol)在二甲基亚砜(6.4mL)中的溶液。将所得的澄清溶液在室温下搅拌接近48小时，在此期间加入另外的三乙胺(0.28mL；2.0mmol)。将混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，冷却至0-5℃，缓慢用2M盐酸水溶液(15mL)处理。分离水层，用乙酸乙酯(10mL)萃取。将合并的有机层用乙酸乙酯(10mL)稀释，用2M盐酸水溶液(15mL)洗涤，用1M盐酸水溶液(10mL)洗涤2次，用10％氯化钠水溶液(10mL)洗涤。将有机萃取液在45℃下减压浓缩至体积为约4至5mL。将所得的混悬液在室温下搅拌45分钟，在0-5℃下搅拌1小时，然后过滤。将固体用冷乙酸乙酯(2mL)洗涤，在45℃下减压干燥，得到2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-甲醛，为白色结晶性固体。通过浓缩母液至体积为约1mL并过滤形成的固体可以获得第二批产物。
熔距：188.2-189.3℃。

Claims (49)

1.制备式(I)化合物的方法
其中Y表示四唑保护基，R1和R2彼此独立地表示C1-C10-烷基，或者R1和R2共同形成C2-C10-亚烷基；该方法包括使其中Hal为氯、溴或碘的式(II b)的芳基卤化镁化合物
Figure C2005800037940002C2
在过渡金属催化剂和催化有效量的金属盐添加剂存在下与式(II c)的化合物反应
Figure C2005800037940002C3
其中X为取代基，当与苯基环键合时，在不存在催化剂的情况下其在室温下不能被式(II b)的芳基卤化镁试剂容易地置换；和，如果必要，分离出所得的式(I)化合物。
2.权利要求1的方法，其中式(II b)的芳基卤化镁试剂是通过以下方法制备的：使其中R1、R2和Hal具有权利要求1中所定义的含义的式(II a)化合物
与镁的活性形式在适当的溶剂中反应。
3.权利要求1或2的方法，该方法进一步包括：将式(I)化合物去保护，得到式(IA)化合物
Figure C2005800037940003C2
4.权利要求1至3中任意一项的方法，其中变量Y选自1-丁氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-四氢吡喃基和2-四氢呋喃基。
5.权利要求1至4中任意一项的方法，其中过渡金属催化剂为过渡金属或过渡金属盐与一个、两个或至多四个配位配体的络合物，所述配体选自三苯基膦、三(邻甲苯基)膦、三(对甲苯基)膦、三甲基膦、三乙基膦、三丁基膦、三(1，1-二甲基乙基)膦、三环戊基膦、三环己基膦、亚磷酸三甲基酯、亚磷酸三乙基酯、亚磷酸三(1-甲基乙基)酯、亚磷酸三环戊基酯、亚磷酸三环己基酯、1，2-双(二苯基膦基)乙烷、1，3-双(二苯基膦基)丙烷、1，4-双(二苯基膦基)丁烷、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁、1，1’-双(二-[2-丙基]-膦基)二茂铁、1，1’-双(二-叔丁基-膦基)二茂铁、1，2-双(二苯基膦基)苯、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联苯、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘、双(2-二苯基膦基苯基)醚和9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨。
6.权利要求5的方法，其中过渡金属盐选自氯化镍(II)、溴化镍(II)和乙酰丙酮镍(II)。
7.权利要求5的方法，其中过渡金属催化剂选自二氯双(三苯基膦)镍(II)、二氯[1，2-双(二苯基膦基)乙烷]镍(II)和二氯[1，3-双(二苯基膦基)丙烷]-镍(II)。
8.权利要求5的方法，其中过渡金属盐选自氯化钯(II)、溴化钯(II)和乙酸钯(II)。
9.权利要求5的方法，其中过渡金属催化剂选自二氯双(三苯基膦)钯(II)、二氯[1，3-双(二苯基膦基)丙烷]钯(II)和二氯[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)或它们的二氯甲烷加合物。
10.权利要求1至9中任意一项的方法，其中金属盐添加剂选自铜(I)盐、铜(II)盐、锌(II)盐、银(I)盐、镉(II)盐、汞(II)盐、铝(III)盐、镓(III)盐、铟(III)盐、锡(IV)盐、钛(IV)盐和锆(IV)盐。
11.权利要求10的方法，其中相对于式(II c)的化合物，所用的金属盐添加剂的量为0.1-8摩尔％。
12.权利要求1至5中任意一项的方法，其中X为氯；且过渡金属催化剂为镍(0)或镍(II)盐与至少一个含有三价磷的有机磷化合物的络合物；或过渡金属催化剂为镍(II)与含有两个三价磷原子的有机磷配体的络合物。
13.权利要求12的方法，其中过渡金属催化剂为二氯[1，2-双(二苯基膦基)乙烷]镍(II)；且金属盐添加剂为ZnCl2或ZnBr2。
14.权利要求1至5中任意一项的方法，其中X为溴；且过渡金属催化剂为钯(0)或钯(II)盐与至少一个含有三价磷的有机磷化合物的络合物；或过渡金属催化剂为钯(II)与含有两个三价磷原子的有机磷配体的络合物。
15.权利要求14的方法，其中过渡金属催化剂为二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)或其二氯甲烷加合物；且金属盐添加剂为ZnCl2或ZnBr2。
16.权利要求1至4中任意一项的方法，其中过渡金属催化剂为未络合的过渡金属，所述过渡金属选自镍、钯、铂、钴、锰或铜；或者其中过渡金属催化剂为未络合的过渡金属盐，所述过渡金属盐选自镍(II)、钯(II)、铂(II)、钴(II)、锰(II)、铜(I)或铜(II)的氯化物、溴化物、碘化物、氢氧化物、氧化物、乙酸盐、羟基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、三氟乙酸盐、乙酰丙酮化物、硝酸盐、氰化物、硫酸盐、三氟甲磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
17.制备式(I)化合物的方法
Figure C2005800037940005C1
其中Y表示四唑保护基，R1和R2彼此独立地表示C1-C10-烷基，或者R1和R2共同形成C2-C10-亚烷基；该方法包括
(a)使其中Hal为氯、溴或碘的式(II a)化合物
Figure C2005800037940005C2
与镁的活性形式在适当的溶剂中反应；
(b)使所得的式(II b)的芳基卤化镁化合物
Figure C2005800037940005C3
在过渡金属催化剂存在下与其中X为氯的式(II c)化合物反应
Figure C2005800037940005C4
该反应在不存在金属盐添加剂的情况下进行；和，如果必要，分离出所得的式(I)化合物。
18.权利要求17的方法，其中过渡金属催化剂为镍(0)或镍(II)盐与至少一个含有三价磷的有机磷化合物的络合物；或过渡金属催化剂为镍(II)与含有两个三价磷原子的有机磷配体的络合物。
19.制备式(IC)化合物的方法
Figure C2005800037940006C1
其中Y表示四唑保护基，R3表示羟基保护基；该方法包括
使其中Hal为氯、溴或碘的式(III b)的芳基卤化镁化合物
Figure C2005800037940006C2
在过渡金属催化剂和催化有效量的金属盐添加剂存在下与式(II c)的化合物反应
其中X为取代基，当与苯基环键合时，在不存在催化剂的情况下其在室温下不能被式(III b)的芳基卤化镁试剂容易地置换；和，如果必要，分离出所得的式(IC)化合物。
20.权利要求19的方法，其中式(III b)的芳基卤化镁试剂是通过以下方法制备的：使其中R3和Hal具有权利要求19中所定义的含义的式(III a)的化合物
Figure C2005800037940006C4
与镁的活性形式在适当的溶剂中反应。
21.权利要求19或20的方法，该方法进一步包括：将式(IC)化合物去保护，得到式(IB)化合物
Figure C2005800037940007C1
22.权利要求21的方法，该方法进一步包括：在合适的溶剂存在下用氧化剂处理式(IB)化合物，得到式(IA)化合物
Figure C2005800037940007C2
23.权利要求19至22中任意一项的方法，其中变量Y选自1-丁氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-四氢吡喃基和2-四氢呋喃基。
24.权利要求19至23中任意一项的方法，其中过渡金属催化剂为过渡金属或过渡金属盐与一个、两个或至多四个配位配体的络合物，所述配体选自三苯基膦、三(邻甲苯基)膦、三(对甲苯基)膦、三甲基膦、三乙基膦、三丁基膦、三(1，1-二甲基乙基)膦、三环戊基膦、三环己基膦、亚磷酸三甲基酯、亚磷酸三乙基酯、亚磷酸三(1-甲基乙基)酯、亚磷酸三环戊基酯、亚磷酸三环己基酯、1，2-双(二苯基膦基)乙烷、1，3-双(二苯基膦基)丙烷、1，4-双(二苯基膦基)丁烷、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁、1，1’-双(二-[2-丙基]-膦基)二茂铁、1，1’-双(二-叔丁基-膦基)二茂铁、1，2-双(二苯基膦基)苯、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联苯、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘、双(2-二苯基膦基苯基)醚和9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨。
25.权利要求24的方法，其中过渡金属盐选自氯化镍(II)、溴化镍(II)和乙酰丙酮镍(II)。
26.权利要求24的方法，其中过渡金属催化剂选自二氯双(三苯基膦)镍(II)、二氯[1，2-双(二苯基膦基)乙烷]镍(II)和二氯[1，3-双(二苯基膦基)丙烷]-镍(II)。
27.权利要求24的方法，其中过渡金属盐选自氯化钯(II)、溴化钯(II)和乙酸钯(II)。
28.权利要求24的方法，其中过渡金属催化剂选自二氯双(三苯基膦)钯(II)、二氯[1，3-双(二苯基膦基)丙烷]钯(II)和二氯[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)或它们的二氯甲烷加合物。
29.权利要求19至28中任意一项的方法，其中金属盐添加剂选自铜(I)盐、铜(II)盐、锌(II)盐、银(I)盐、镉(II)盐、汞(II)盐、铝(III)盐、镓(III)盐、铟(III)盐、锡(IV)盐、钛(IV)盐和锆(IV)盐。
30.权利要求29的方法，其中相对于式(II c)化合物，所用的金属盐添加剂的量为0.1-8摩尔％。
31.权利要求19至24中任意一项的方法，其中X为氯；且过渡金属催化剂为镍(0)或镍(II)盐与至少一个含有三价磷的有机磷化合物的络合物；或过渡金属催化剂为镍(II)与含有两个三价磷原子的有机磷配体的络合物。
32.权利要求31的方法，其中过渡金属催化剂为二氯[1，2-双(二苯基膦基)乙烷]镍(II)；且金属盐添加剂为ZnCl2或ZnBr2。
33.权利要求19至24中任意一项的方法，其中X为溴；且过渡金属催化剂为钯(0)或钯(II)盐与至少一个含有三价磷的有机磷化合物的络合物；或过渡金属催化剂为钯(II)与含有两个三价磷原子的有机磷配体的络合物。
34.权利要求33的方法，其中过渡金属催化剂为二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)或其二氯甲烷加合物；且金属盐添加剂为ZnCl2或ZnBr2。
35.权利要求19至23中任意一项的方法，其中过渡金属催化剂为未络合的过渡金属，所述过渡金属选自镍、钯、铂、钴、锰或铜；或者其中过渡金属催化剂为未络合的过渡金属盐，所述过渡金属盐选自镍(II)、钯(II)、铂(II)、钴(II)、锰(II)、铜(I)或铜(II)的氯化物、溴化物、碘化物、氢氧化物、氧化物、乙酸盐、羟基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、三氟乙酸盐、乙酰丙酮化物、硝酸盐、氰化物、硫酸盐、三氟甲磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
36.制备式(I)化合物的方法
Figure C2005800037940009C1
其中Y表示四唑保护基，R3表示羟基保护基；该方法包括
(a’)使其中Hal为氯、溴或碘的式(III a)的化合物
与镁的活性形式在适当的溶剂中反应；
(b’)使所得的式(III b)的芳基卤化镁化合物
Figure C2005800037940009C3
在过渡金属催化剂的存在下与其中X为氯的式(II c)的化合物反应
Figure C2005800037940009C4
该反应在不存在金属盐添加剂的情况下进行；和，如果必要，分离出所得的式(IC)化合物。
37.权利要求36的方法，其中过渡金属催化剂为镍(0)或镍(II)盐与至少一个含有三价磷的有机磷化合物的络合物；或过渡金属催化剂为镍(II)与含有两个三价磷原子的有机磷配体的络合物。
38.式(IC)的化合物
Figure C2005800037940009C5
其中Y选自1-丁氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-四氢吡喃基或2-四氢呋喃基，且R3表示羟基保护基。
39.权利要求38的化合物，其中Y为2-四氢吡喃基。
40.权利要求1-16中任一项的方法，其中Y为2-四氢吡喃基。
41.权利要求19-35中任一项的方法，其中Y为2-四氢吡喃基。
42.权利要求17或18的方法，其中Y为2-四氢吡喃基。
43.权利要求36或37的方法，其中Y为2-四氢吡喃基。
44.权利要求1-5、8-11、14-16和40的方法，其中所述催化剂为钯催化剂，相对于式(II c)化合物，用量为0.01-1摩尔％，其中所述钯催化剂选自：二氯双(三苯基膦基)钯(II)、二氯[1，3-双(二苯基膦基)丙烷]钯(II)和二氯[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)或其二氯甲烷加合物。
45.权利要求1-7、10-11、16和40的方法，其中所述催化剂为镍催化剂，相对于式(II c)化合物，用量为0.05-2摩尔％，其中所述镍催化剂选自：二氯双(三苯基膦)镍(II)、二氯[1，2-双(二苯基膦基)乙烷]镍(II)、二氯[1，3-双(二苯基膦基)丙烷]-镍(II)。
46.权利要求19-24、27-30、33-35和41的方法，其中所述催化剂为钯催化剂，相对于式(II c)化合物，用量为0.01-1摩尔％，其中所述钯催化剂选自：二氯双(三苯基膦基)钯(II)、二氯[1，3-双(二苯基膦基)丙烷]钯(II)和二氯[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)或其二氯甲烷加合物。
47.权利要求19-26、29-32、35和41的方法，其中所述催化剂为镍催化剂，相对于式(II c)化合物，用量为0.05-2摩尔％，其中所述镍催化剂选自：二氯双(三苯基膦)镍(II)、二氯[1，2-双(二苯基膦基)乙烷]镍(II)、二氯[1，3-双(二苯基膦基)丙烷]-镍(II)。
48.权利要求17、18和42的方法，其中所述催化剂为镍催化剂，相对于式(II c)化合物，用量为0.05-2摩尔％，其中所述镍催化剂选自：二氯双(三苯基膦)镍(II)、二氯[1，2-双(二苯基膦基)乙烷]镍(II)、二氯[1，3-双(二苯基膦基)丙烷]-镍(II)。
49.权利要求36、37和42的方法，其中所述催化剂为镍催化剂，相对于式(II c)化合物，用量为0.05-2摩尔％，其中所述镍催化剂选自：二氯双(三苯基膦)镍(II)、二氯[1，2-双(二苯基膦基)乙烷]镍(II)、二氯[1，3-双(二苯基膦基)丙烷]-镍(II)。
CNB2005800037946A 2004-02-02 2005-02-01 可用于制备(1h-四唑-5-基)-联苯衍生物的偶联反应 Expired - Fee Related CN100528868C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0402262.0 2004-02-02
GBGB0402262.0A GB0402262D0 (en) 2004-02-02 2004-02-02 Process for the manufacture of organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1914197A CN1914197A (zh) 2007-02-14
CN100528868C true CN100528868C (zh) 2009-08-19

Family

ID=31985494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2005800037946A Expired - Fee Related CN100528868C (zh) 2004-02-02 2005-02-01 可用于制备(1h-四唑-5-基)-联苯衍生物的偶联反应

Country Status (19)

Country Link
US (2) US7700784B2 (zh)
EP (2) EP1716140A1 (zh)
JP (1) JP2007519684A (zh)
KR (1) KR20060128993A (zh)
CN (1) CN100528868C (zh)
AU (1) AU2005211500B2 (zh)
BR (1) BRPI0507352A (zh)
CA (1) CA2553246A1 (zh)
CO (1) CO5700717A2 (zh)
EC (1) ECSP066727A (zh)
GB (1) GB0402262D0 (zh)
IL (2) IL176904A0 (zh)
MA (1) MA28427B1 (zh)
NO (1) NO20063920L (zh)
NZ (1) NZ548690A (zh)
RU (2) RU2426728C2 (zh)
TN (1) TNSN06238A1 (zh)
WO (1) WO2005075462A1 (zh)
ZA (1) ZA200605462B (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0222056D0 (en) * 2002-09-23 2002-10-30 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
JP5023720B2 (ja) * 2006-08-04 2012-09-12 東ソー株式会社 ハロゲン化ビフェニル類の製造方法
SI3067043T1 (sl) * 2007-11-06 2023-04-28 Novartis Ag Farmacevtski sestavki na osnovi superstruktur antagonista/blokatorja angiotenzinskega receptorja (ARB) in zaviralca nevtralne endopeptidaze (NEP)
PE20091364A1 (es) 2008-01-17 2009-10-13 Novartis Ag Proceso para la preparacion de inhibidores de nep
JP5203144B2 (ja) * 2008-11-07 2013-06-05 東ソー株式会社 スチレン類の製造方法
JP5261140B2 (ja) * 2008-11-07 2013-08-14 東ソー株式会社 ビニル芳香族化合物の製造方法
AU2011295170B2 (en) 2010-08-23 2014-12-18 Novartis Ag Process for the preparation of intermediates for the manufacture of NEP inhibitors
US8916714B2 (en) * 2010-08-27 2014-12-23 Teijin Pharma Limited Method for producing phenyl-substituted heterocyclic derivative by means of coupling method using palladium compound
CN103467341B (zh) * 2013-08-29 2015-02-25 河南师范大学 一种沙坦联苯的制备方法
CN104987327A (zh) * 2015-07-13 2015-10-21 朱绍清 一种四唑类衍生物的催化合成方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1334092C (en) 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4874867A (en) 1987-05-22 1989-10-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
ATE190051T1 (de) 1989-06-14 2000-03-15 Smithkline Beecham Corp Imidazoalkensäure
DE122010000024I1 (de) 1990-02-19 2010-07-08 Novartis Ag Acylverbindungen
GB9005354D0 (en) * 1990-03-09 1990-05-02 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
IE910913A1 (en) 1990-03-20 1991-09-25 Sanofi Sa N-substituted heterocyclic derivates, their preparation¹and pharmaceutical compositions containing them
US5196444A (en) 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
FI112942B3 (fi) 1991-02-21 2012-03-13 Daiichi Sankyo Co Ltd Menetelmä kohonneen verenpaineen hoitoon ja ennaltaehkäisyyn käyttökelpoisten 4'-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,1' -bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi
TW226375B (zh) 1991-10-24 1994-07-11 American Home Prod
US5206374A (en) * 1991-11-18 1993-04-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for preparing tetrazolylphenylboronic acid intermediates
US5310928A (en) * 1991-11-18 1994-05-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for preparing biphenyltetrazole compounds
FR2688503B1 (fr) 1992-03-16 1994-05-06 Synthelabo Procede de preparation de derives de 2-(tetrazol-5-yl)-[1,1'-biphenyle].
EP0550313A1 (fr) 1991-12-30 1993-07-07 Synthelabo Nouveaux dérivés de 2-(tétrazol-5-yl)-(1,1'-biphényle), leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse
US5468867A (en) * 1994-05-27 1995-11-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing1-butyl-2-[2'-(2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl1-1H-indole-3-carboxylic acid
WO1996013489A1 (en) 1994-10-27 1996-05-09 Novartis Ag Process for the preparation of tetrazoles
JP3763869B2 (ja) * 1994-12-26 2006-04-05 東ソー・ファインケム株式会社 ビフェニル化合物の製造方法
US5922898A (en) * 1997-04-08 1999-07-13 Catalytica Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing biaryl compounds
DE10057679A1 (de) 2000-11-21 2002-05-29 Forschungszentrum Juelich Gmbh Brennstoffzellenstapel mit Kreislaufführung
ES2323688T3 (es) * 2002-07-19 2009-07-23 Memory Pharmaceuticals Corporation Compuestos de 4-aminobenzofurano como inhibidores de fosfodiesterasa 4.
GB0222056D0 (en) * 2002-09-23 2002-10-30 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
DE602004015071D1 (de) * 2003-02-05 2008-08-28 Teva Pharma Synthese von 2-butyl-3-(2'-(1-trityl-1h-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)-1,3-diazaspiro-4,4 -nonen-4-on
CA2526402A1 (en) 2003-06-05 2005-01-20 Genentech, Inc. Blys antagonists and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200605462B (en) 2009-06-24
NZ548690A (en) 2009-08-28
NO20063920L (no) 2006-10-30
CA2553246A1 (en) 2005-08-18
MA28427B1 (fr) 2007-02-01
US20070129413A1 (en) 2007-06-07
WO2005075462A1 (en) 2005-08-18
KR20060128993A (ko) 2006-12-14
US20100152458A1 (en) 2010-06-17
CO5700717A2 (es) 2006-11-30
IL176904A0 (en) 2006-12-10
EP1716140A1 (en) 2006-11-02
AU2005211500A1 (en) 2005-08-18
TNSN06238A1 (en) 2007-12-03
US7700784B2 (en) 2010-04-20
CN1914197A (zh) 2007-02-14
ECSP066727A (es) 2006-10-31
RU2006131460A (ru) 2008-03-10
AU2005211500B2 (en) 2009-04-02
RU2010136996A (ru) 2012-03-20
GB0402262D0 (en) 2004-03-10
IL208409A0 (en) 2011-08-01
EP2246348A1 (en) 2010-11-03
BRPI0507352A (pt) 2007-07-03
RU2426728C2 (ru) 2011-08-20
JP2007519684A (ja) 2007-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100528868C (zh) 可用于制备(1h-四唑-5-基)-联苯衍生物的偶联反应
CN101376647B (zh) 一种用于合成瑞舒伐他汀中间体及瑞舒伐他汀的合成方法
KR20060135959A (ko) 발사르탄 및 이의 전구체의 제조방법
CN103570696B (zh) 一种阿西替尼中间体的制备方法以及在制备阿西替尼中的应用
US9096626B2 (en) Monophosphorus ligands and their use in cross-coupling reactions
CN109776422B (zh) 手性1,3-二芳基咪唑盐卡宾前体、其合成方法、金属盐复合物和应用
KR101942064B1 (ko) 신규한 아연 아지드 착물 및 이를 이용한 테트라졸 유도체의 제조방법
US5760220A (en) Process for preparation of biphenyl derivatives
CN1204124C (zh) 替米沙坦的一种制备路线
CN103980120A (zh) 一种混旋丹参素异丙酯的合成方法
CN111620896A (zh) 8-氨基喹啉衍生物为双齿配体的四配位n,n-螯合二芳基硼酸酯化合物的制备方法
CN100560595C (zh) 膦烯配体及其制备方法和用途
CN107216326B (zh) (1,2,3-三氮唑)[1,5-f]菲啶-10-羧酸乙酯类化合物的合成方法
CN103864697A (zh) 瑞舒伐中间体主链醇的制备方法
CN101885741A (zh) 手性单膦配体的合成方法
EP0846117B1 (en) Process for preparation of biphenyl derivatives
CN110483503B (zh) 具有酰胺远程碱性官能团的咪唑类卡宾配体及其合成方法与应用
CN107383097B (zh) N-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮的膦酰化衍生物的制备方法
EP1764365A1 (en) A process for the preparation of sartan derivates and intermediates useful in such process
CN101133035A (zh) 制备洛沙坦的方法
CN102675294A (zh) 一种合成氯沙坦及其中间体的方法
CN114308121A (zh) 膦氧催化剂及其制备方法和应用
CN107090008A (zh) 一种自负载双膦‑钯催化剂及其制备方法和用途
CN109942361A (zh) 一种芳基取代的三亚苯类化合物的制备方法及其应用
CN103113297B (zh) 一种8-芳基-1-萘酰胺化合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20090819

Termination date: 20120201