CH693075A5

CH693075A5 - Verfahren und Vorrichtung zur automatischen Regelung von Titrationen.

Info

Publication number: CH693075A5
Application number: CH118098A
Authority: CH
Inventors: Juergen Dr Peters; Boris Drensker; Gerhard Dr Haegele
Original assignee: Schott Geraete
Priority date: 1997-06-06
Filing date: 1998-05-29
Publication date: 2003-02-14
Also published as: DE19723852C2; DE19723852A1

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren und eine Vorrichtung zu einer vereinfachten und schnellen automatischen Titration von unbekannten Proben.

Bekanntlich versteht man unter Titration ein analytisches Verfahren, mit welchem der unbekannte Gehalt einer gelösten Substanz dadurch quantitativ ermittelt wird, dass man sie von einem chemisch genau definierten Anfangszustand in einen ebensogut definierten Endzustand durch Zugabe einer geeigneten Reagenzlösung mit bekanntem chemischen Wirkungsgrad überführt, wobei deren Volumen exakt gemessen wird.

Für derartige analytische Methoden gelten folgende Anforderungen:
- Zuverlässigkeit: Hierunter sind Richtigkeit, Spezifität, Empfindlichkeit, Reproduzierbarkeit und einfache Handhabung zu subsumieren;
- Geschwindigkeit: Kurze Analysezeiten ermöglichen den Schritt von der Retrospektive zur Prognose;
- Wirtschaftlichkeit: Hierbei müssen Aufwand und Aussage in einem vertretbaren Verhältnis zueinander stehen;
- Vergleichbarkeit: Richtige Ergebnisse sind immer vergleichbar, vergleichbare Werte sind dagegen nicht immer richtig. Wird der richtige Wert aber nicht als der wahre, sondern als der zur Zeit technisch machbare definiert, dann ist zu hinterfragen, ob unter "technisch machbar" die Höhe des betriebenen Aufwands oder das analytisch Sinnvolle zu verstehen ist;
- Dokumentierbarkeit: Im Zuge der durch die gesetzlichen Gegebenheiten, wie z.B.

Produkthaftung, auftretenden Notwendigkeiten haben Fragen der Rohdatenarchivierung und der Archivierung der analytischen Rahmenbedingungen an Wichtigkeit gewonnen.

Titrimetrische Verfahren sind absolute Verfahren, d.h. es werden die tatsächlich in der Vorlage enthaltenen Stoffmengen bestimmt. Kalibriert werden nicht elektronische Parameter, sondern, chemisch korrekt beschreibbar, das Titriermittel (Titrant) nach wohl definierten Verfahren, z.B. mittels stabiler Urtitersubstanzen.

Titrationsverfahren beruhen also auf eindeutigen chemischen Reaktionen, d.h. ihre quantitative Aussage bezieht sich immer auf eine chemische Wirkung. Die Selektivität der Titrationsverfahren ist ebenfalls chemischer Natur und lässt sich durch angepasste Probenvorbereitung, die Wahl des geeigneten Titriermittels bzw. des zu titrierenden Mediums und der Indikationsverfahren beeinflussen. Dabei wird ein Titrierreagenz mit bekannter Konzentration genau zu einer definierten Probenmenge dosiert. Durch eine chemische Reaktion reagieren Probe und Titrierreagenz miteinander. Während der Zugabe des Titrierreagenz wird mit einem Indikationssystem der Ablauf der Reaktion verfolgt.

Das Ende der Reaktion wird durch eine plötzliche Änderung des Indikationssignals angezeigt, um genaue Resultate zu erhalten, müssen die Dosiermengen des Titrationsreagenzes, die Geschwindigkeit der Zugabe und die Kriterien zum Beenden der Titration überwacht werden.

Hierzu werden Titrationsautomaten eingesetzt. Titrationen mit Titrationsautomaten werden schon seit vielen Jahren durchgeführt. Prinzipiell besteht ein Titrationsautomat aus einer Dosiereinheit, einer Indikationseinheit und einer Steuereinheit.

Den gestiegenen Anforderungen wird heute durch Einsatz zumeist mikroprozessorgesteuerter Motorkolbenbüretten als Dosiereinheit Rechnung getragen, deren Schrittmotoren in 2000 bis 20 000 Teilschritten des Gesamtvolumens einer Bürette dosieren können.

Als Indikationseinheiten werden Potentiometer mit entsprechenden Elektroden als Sensoren, Leitfähigkeitsmessgeräte, Temperaturmessgeräte und optische Sensoren eingesetzt. Die Messwerte werden in Abhängigkeit vom Dosiervolumen des Titrationsmittels aufgezeichnet und ausgewertet.

Als Steuereinheit werden üblicherweise Personal-Computer oder integrierte Computer eingesetzt, die über Schnittstellen mit der Dosier- und Indikationseinheit verbunden sind.

Geschwindigkeit und Genauigkeit sind bei Titrationen konträre Forderungen, da die meisten Sensoren eine gewisse Zeit benötigen, bis sich der zur Messung notwendige Gleichgewichtszustand eingestellt hat. Daher werden heute Titrationen meistens dynamisch durchgeführt, d.h. sehr schnelle und ungenaue Messwertaufnahme sowie grosse Dosierschritte erfolgen in unkritischen Bereichen, dagegen kleine Dosierschritte und genaue Messwertaufnahme in der Nähe des ergebnisbestimmenden Äquivalentspunkts.

Von entscheidender Bedeutung bei derartigen Titrationen ist die Wahl bzw. das Auffinden von optimalen Parametern. Eine Titration wird in der Regel durch drei unterschiedliche Typen von Parametern bestimmt: Parameter zur Steuerung der Schrittweite des Titriermittels, Parameter zur Steuerung der Titrationsdauer sowie Parameter zum Beenden der Titration. Werden diese unterschiedlichen Parameter für eine bestimmte Titrationsanwendung nicht richtig gesetzt, so erhält man keine richtigen Ergebnisse. Zu grosse Titrationsschritte oder zu schnelle Titration bedeuten z.B. eine Übertitration, was zur Folge hat, dass das Ergebnis zu hoch liegt. Werden die Parameter zum Beenden der Titration nicht richtig gesetzt, wird zu früh abgebrochen oder überhaupt nicht.

Es gibt daher schon eine Reihe von Lösungen, um für bestimmte Anwendungen die Regelung einer Titration zu verbessern. In der Patentschrift DD 267 331 wird ein Verfahren zur Steuerung der Schrittweite der Titriermittelzugabe bei automatischen Titrationen mit potentiometrischer Messung beschrieben, in welchem die Grösse der Titriermittelzugabe an die Steilheit der Titrationskurve angepasst ist. Die Titriermitteldosierung erfolgt in Volumeninkrementen mittels eines Dosiersystems, das aus einem oder mehreren Dosierorganen besteht, welche Titriermittel verschiedener Konzentration enthalten können.

Unter Berücksichtigung der Konzentration des Titriermittels und der Genauigkeit der Dosierung werden die entsprechenden Dosierorgane so für die Dosierung ausgewählt, dass das Absolutvolumen an Titriermittel möglichst gering wird und möglichst viele Dosierorgane gleichzeitig dosieren.

In der Patentschrift DD 278 871 wird ein Verfahren zur Erkennung des Endes einer Titration mittels des Potenzialsprunges beschrieben, wobei beim jeweiligen Titriermittelverbrauch das sich einstellende Elektrodenpotenzial gemessen und die Potenzialdifferenz gebildet wird. In Abhängigkeit vom Mittelvolumen wird der Differenzenquotient aus der Volumen- und der Potenzialdifferenz verfolgt und bei der Erfüllung von bestimmten Kriterien zur Erkennung des Potenzialsprunges genutzt. Das Verfahren benötigt keine Vorgaben über die zu erwartende Grösse des Potenzialsprungs und keine Vorkenntnisse über den Verlauf der Titrationskurve.

In der Patentschrift DD 278 872 wird ein Verfahren zur Ermittlung der Einstellzeit einer Titration vorgestellt. Das Verfahren beinhaltet die Anwendung von vier nacheinander abzuarbeitenden Prüfkriterien in Verbindung mit an sich bekannten mathematischen Verfahren und bewirkt schnelle und genaue Titrationen durch kurze Messzeiten bei hoher Messgenauigkeit. Verfälschungen der Messung und damit des Titrationsergebnisses durch Rauschen und Überschwingen des Messsignalsensors werden vermieden.

In der Patentschrift WO 93/01 495 wird ein Verfahren und eine Vorrichtung zur automatischen Endpunktstitration offenbart.

Dennoch können nur Fachleute Titrationsmethoden für eine bestimmte Anwendung anpassen und damit sinnvoll umgehen. Um genaue Titrationsergebnisse zu erhalten, ist eine Anpassung der Titrationsmethode an die Art der Anwendung erforderlich. Die unterschiedlichen Anwendungen können z.B. Säure-Base-Titrationen und Redoxtitrationen in unterschiedlichen Lösungsmitteln mit unterschiedlichen Sensoren sein. Dies erfordert Kenntnisse über die Anwendung und deren Zusammenhang mit titrationsspezifischen Merkmalen, wie lineare Titration, dynamische Titration, Driftkontrolle und Abbruchkriterien der Titration mit Empfindlichkeitsmerkmalen.

Die im Handel erhältlichen Titrationsgeräte haben dafür umfangreiche Parameterlisten und Programmiermöglichkeiten eingebaut. Doch bei falsch gesetzten Parametern werden dennoch falsche Ergebnisse erhalten. Zudem sinkt die Zuverlässigkeit eines Analysenergebnisses, wenn zu leicht viele Fehler gemacht werden können.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zu Grunde, ein Verfahren und eine Vorrichtung zur automatischen Titration zur Verfügung zu stellen, bei welchen der Anwender keine Parameter einzustellen braucht, mit welchen aber dennoch in kurzer Zeit genaue Messergebnisse erhalten werden können.

Die Aufgabe wird verfahrensmässig mit den kennzeichnenden Merkmalen des Anspruchs 1 gelöst und in Bezug auf die Vorrichtung mit den kennzeichnenden Merkmalen des Anspruchs 11. Bevorzugte Ausführungsformen sind Gegenstand der abhängigen Ansprüche.

Verfahrensgemäss wird die zu erwartende Titrationskurve sowie die Drift nach Stabilisierung der ersten Messwerte zu Beginn der Titration nach jeder weiteren Messwertaufnahme vorausberechnet. Unter Stabilisierung soll hierbei eine reproduzierbare Beziehung zwischen Messwert und chemischer Reaktion verstanden werden. Die Vorausberechnung der Drift (zeitliche Änderung des Messwerts) erfolgt unter Aufnahme von Messwertänderungen pro Zeiteinheit, wobei zu Beginn bestimmte feste Wartezeiten eingehalten werden, wenn noch nicht genügend Messpunkte eingegangen sind, um eine sinnvolle Vorausberechnung zu ermöglichen. Die Wartezeiten richten sich nach der Einstellung der Gleichgewichtsbedingungen am Sensor, d.h. dass der Sensor den endgültigen Messwert anzeigt.

Die Vorausberechnung der Titrationskurve erfolgt bereits während der Aufnahme eines jeweiligen dann über Driftvorausberechnung zu bestimmenden Messpunkts.

Liegen genügend Messwerte vor, so kann die Driftkurve vorausberechnet werden, indem mit kürzeren Wartezeiten mittels logarithmischer Extrapolation bereits Werte errechnet werden, welche erst nach längeren Wartezeiten erhalten worden wären. Es werden also zu einem Zeitpunkt bereits Messwerte ermittelt, wo sich noch keine Gleichgewichtsbedingungen eingestellt haben, d.h. wo die Indikationseinheit noch keinen "endgültigen" Messwert liefert. Eine für die Driftvorausberechnung geeignete logarithmische Extrapolationsfunktion lautet z.B.:

(I) MW = a * log(Zeit) + b

worin MW den jeweiligen "endgültigen" Messwert zu der betreffenden Zeit bedeutet und und a und b Parameter sind. (Selbstverständlich sind auch Logarithmen mit anderer Basis geeignet.) Die Parameter lassen sich automatisch zu einem jeweiligen Messzeitpunkt durch Iteration mit den zu diesem Zeitpunkt bereits vorliegenden Messwerten ermitteln. Daraus folgt, dass mit zunehmenden Messwerten die Anpassung der mit der Extrapolationsfunktion vorausberechneten Kurve an die "tatsächliche" Driftkurve immer genauer wird.

Die dynamische, d.h. hinsichtlich der Schrittweite an die Kurvenform angepasste Titration erfolgt vorzugsweise durch Vorausberechnung der Steigung der Titrationskurve mittels quadratischer Regression mit der Ermittlung der Koeffizienten aus der Titrationskurve. Die so erhaltene Steigung wird dann in eine die Abhängigkeit der Schrittweite von der Steilheit wiedergebende hyperbolische Funktion eingesetzt, die eine Umrechnung in die Schrittweite ermöglicht. Eine hierfür geeignete hyperbolische Funktion ist z.B.

(II) TS = a + b * (c/Steigung<d>)

worin a, b, c und d mathematische Parameter sind und TS den Titrierschritt bedeutet. Die Parameter können beispielsweise mittels einer Lerntitration ermittelt und automatisch selektiert werden. Vorzugsweise werden sie jedoch mithilfe einer mathematischen Funktion aus der aktuellen Titration ermittelt.

Verfahrensmässig ist vorgesehen, mindestens einen grossen Titrationsschritt in dem bzw. den unkritischen Bereich(en) der Titrationskurve, d.h. nicht in der Nähe des Äquivalenzpunkts (bzw. der Äquivalenzpunkte), durchzuführen. Die Vorausberechnung solcher grösseren Titrationsschritte erfolgt nach "Gran"-analogen Modellen. Im Wesentlichen ist hierbei zwischen den Modellen "Starke Säure" und "Schwache Säure" bzw. "Starke Base" und "Schwache Base" zu unterscheiden. Die "Gran"-Werte selbst können mittels linearer oder polynomialer Regression ermittelt werden, wobei der Polynomgrad maximal 10, vorzugsweise 2 oder 3, beträgt.

Für das Modell einer "Starken Säure" kann beispielsweise die im Stand der Technik bekannte Gran-Funktion

(III) FW = (Vo + V) * 10<k> <-> <MW

> herangezogen werden und eine für das chemische Modell einer "Schwachen Säure" geeignete Grananaloge Funktion ist z.B.

(IV) FW = (1/MW + V) * 10<k> <-> <MW

> worin FW den Funktionswert, MW den vom Sensor gelieferten jeweiligen Messwert, Vo das Startvolumen, V das jeweilige Titrationsvolumen und k die Skalierungskonstante bedeuten. Deren Wert wird in Abhängigkeit von den tatsächlichen Messwerten festgelegt, um die Gran-Werte in eine lesbare Grössenordnung zu bringen. Bei rein numerischen Berechnungen kann ihr Wert auch 0 betragen.

Mittels der zutreffenden Gran-Funktion wird der Äquivalenzpunkt der vorausberechneten Titrationskurve ermittelt, um dann in genügend grossem Abstand von diesem im unkritischen Bereich der Titrationskurve mindestens einen grossen Titrationsschritt durchführen zu können.

Das Titrationsende wird erreicht, wenn eines von mehreren Ereignissen eintritt. Solche Ereignisse können sein: Wendepunkt der Titrationskurve, Endpunkt nach Definition (z.B. pH7), Änderung des Indikationssignals, Steigung der Titrationskurve (Änderung des Messsignals pro Verbrauch), Driftverhalten (Änderung des Messsignals pro Zeit), Verbrauch, Zeit. Wenn kein Ereignis eintritt, kann dies selbst als Abbruchkriterium für die Titration herangezogen werden. Damit ist bei Verwendung des Verfahrens in einem Titrationsautomat eine Endpunktstitration auf einen vorgegeben Endpunkt als einzigem Parameter oder eine vollautomatische Wendepunktstitration möglich.

Will man eine schrittgesteuerte Titration mit diskreten Titrationsschritten durchführen, dann kann man eine geschwindigkeitskontrollierte Titration mit einer Endpunktsüberwachung kombinieren. Verfahrensmässig lässt sich sowohl in diskreten Schritten (mit Variation der Schrittgrösse) als auch kontinuierlich titrieren und dabei die Zugabegeschwindigkeit variieren. Aber auch jede Mischform zwischen beiden Verfahrensvarianten ist möglich. Während aller Dosierungen des Titriermittels können die Bedingungen für das Titrationsende überwacht werden.

Für Titrationen auf einen definierten Endpunkt unter Auswertung der Titrationskurve stehen verschiedene mathematische Modelle zur Verfügung, z.B.:
- Vorausberechnung der Steigung mittels quadratischer Regression und Einsetzen der erhaltenen Steigung in eine geeignete hyperbolische Funktion (z.B. Formel II);
- logarithmische Extrapolation der Titrationskurve, z.B. mittels Formel I;
- Quadratische Extrapolation der Titrationskurve (wie z.B. in WO 93/01 495 beschrieben).

In einem Titrationsautomaten lassen sich die verschiedenen mathematischen Modelle nebeneinander ausführen und dann das jeweils bestangepasste ermitteln.

Bei Verwendung des Verfahrens in Titrationsautomaten ist es vorteilhaft, die Titration in unterschiedliche Phasen zu unterteilen, in welchen die folgenden Schritte ausgeführt werden:

I. Antitrierphase, in welcher bis zur Einstellung stabiler Messwerte mit gleichen Schritten driftkontrolliert oder mit festen Wartezeiten titriert wird;

II. Nach der Einstellung stabiler Messwerte dynamische driftkontrollierte Titration mit Vorausberechnung der Titrationskurve auf Grundlage der bereits gemessenen Messwerte;

III. Analyse der so berechneten Titrationskurve mit den daraus berechneten Gran-Funktionen für die verschiedenen chemischen Modelle, wobei über den Vergleich der mittels linearer oder polynomialer Regression erhaltenen Gran-Funktionen mit statistischen Parametern, wie Korrelationskoeffizienten und/oder RMS-Werten,

a) entweder das für die aktuelle Titration jeweils zutreffende chemische Modell erkannt wird, wenn aus Schritt II genügend Messpunkte vorhanden sind, wobei dann aus der Gran-Funktion dieses Modells der Äquivalenzpunkt vorausberechnet wird, um möglichst grosse Mengen Titrierreagenz in einem Schritt dosieren zu können,

b) oder auf Vorliegen von zu wenig Messpunkten aus Schritt II erkannt wird, wobei Schritt II solange wiederholt wird, bis genügend Messpunkte für die Durchführung von a) vorliegen;

IV. Dynamische Titration wie in Schritt II, wobei wegen der Nähe zum Äquivalenzpunkt automatisch zwischen der üblichen Driftkontrolle und der vorausberechneten Drift in Abhängigkeit von Messwertänderungen gewechselt werden kann; oder

V. Titration auf definierten Endpunkt bei gleichzeitiger Dosierung und Überwachung des Titrationsendes, wobei unter Auswertung der Titrationskurve zwischen unterschiedlichen vorgegebenen mathematischen Modellen das bestangepasste ermittelt werden kann.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann der Steuereinheit eines Titrierautomaten zugrunde gelegt werden. Die sich daraus ergebenden Vorteile liegen auf der Hand:
- Für die Durchführung einer Titration ist keine Parametereingabe mehr erforderlich. Die Parameter der Titration werden weitgehend während der Titration aus den laufenden Titrationsdaten selbst gewonnen.
- Während der Titration lassen sich viele Parameter nicht nur aus den aufgenommenen Titrationsdaten erhalten, sondern auch in Abhängigkeit von Phase und Titration aus den bereits registrierten Daten vorausberechnen.

Da die Parameter dann bereits aus der "zukünftigen" Titrationskurve ermittelt wurden, ergibt sich ein Geschwindigkeitsvorteil und zu einem frühen Titrationszeitpunkt bereits eine bessere Kurvenanpassung.
- Der Geschwindigkeitsvorteil 1 kann noch gesteigert werden durch Einschalten von mindestens einem grossen Titrationsschritt im unkritischen Bereich der Titrationskurve.
- Die genaue Lage des Äquivalenzpunkts wird ohne Kenntnis der Gleichgewichtskonstanten ermittelt, nur aus Werten der Titrationskurve, die zu diesem Zeitpunkt bekannt sind.
- Die Titrationsphasen legen selbst ihre Parameter fest, sodass sie über optimale Eigenschaften für bestimmte Titrationsarten oder bestimmte Titrationsschritte verfügen.
- Es kann aus mehreren vorgegebenen chemischen Modellen das jeweils für die aktuelle Titration zutreffende ermittelt werden.

- Wenn bei längeren zu starken Schwankungen der Indikationssignale keine sinnvolle Regelung und damit kein Modell zu ermitteln ist, kann in jeder Phase automatisch auf eine Sicherheitstitration mit gleichen Titrationsschritten bei konstanten definierten Wartezeiten umgeschaltet werden, um konventionell dennoch bis zu einem sinnvollen Ergebnis zu titrieren. Im bisherigen Stand der Technik müsste hierzu eine vollständige Titration abgewartet werden, um dann bessere Parameter für eine folgende Titration einstellen zu können. Dieser Vorgang müsste zur Optimierung mehrmals wiederholt werden.

Im Folgenden wird die Erfindung anhand eines Beispiels und der Figuren näher erläutert.

Es zeigen:

Fig. 1: Ein vereinfachtes Phasendiagramm;
Fig. 2: Eine Titrationskurve mit den Phasen I bis IV;
Fig. 3: Die Linearisierung einer Kurve "starke Säure gegen starke Base" nach der Gran-Funktion nach Formel III;
Fig. 4: Vorausberechnung einer Kurve "schwache Säure gegen starke Base" nach der Gran-Funktion gemäss Formel III;
Fig. 5: Vorausberechnung einer Kurve "schwache Säure gegen starke Base" nach der Gran-analogen Funktion gemäss Formel IV;
Fig. 6: Die Titrationsdauer in Abhängigkeit vom Verbrauch an Titriermittel bei einem Titrationsautomaten nach dem Stand der Technik;
Fig. 7: Die Titrationsdauer in Abhängigkeit vom Verbrauch an Titriermittel bei einem Titrationsautomaten mit Verwendung des erfindungsgemässen Verfahrens;

Es soll der Gehalt einer Säure durch Titration mit Base bestimmt werden. Die Titration wird gestartet und läuft nach dem Phasenmodell ab. Das Phasenmodell wird vereinfacht in Fig. 1 wiedergegeben. In Fig. 2 wird das Phasenmodell an einer beispielhaften Titrationskurve gezeigt. In Phase 1 werden erste Messwerte aufgenommen und die ersten Schritte dosiert. Daraus werden Kurvensteigungen, Elektrodeneinstellverhalten und Abstand zum Endpunkt berechnet. Sind die Eingangskriterien für die Phase II erfüllt, wird in Phase II dynamisch weiter titriert. Dabei wird zunächst die Steigung der Titrationskurve vorausberechnet. Wenn dann genügend Datenpunkte für Phase III vorhanden sind, wird in dieser Phase ein grosser Titrationschritt zugegeben. Die Menge für diesen Schritt wird anhand des richtigen Modells auf die Titrationskurve angewendet.

Das richtige Modell wird durch statistischen Vergleich aus mehreren vorgegebenen Modellen ermittelt. Dieser Prozess kann u.U. mehrmals wiederholt werden, z.B. wenn eine Titrationskurve mehrere Sprünge aufweist.

In Phase IV wird dann mit immer kleiner werdenden Titrationsschritten immer vorsichtiger titriert, um möglichst genau den Äquivalenzpunkt oder Endpunkt der Titrationskurve zu ermitteln. In dieser Phase wird die Kurvensteigung vorausberechnet, um die Schrittweite optimal anpassen zu können. Die Messwerte stellen sich in diesem Teil der Titrationskurve besonders langsam ein. Sie werden daher aus Gründen der Zeitersparnis auch vorausberechnet. In allen Phasen wird überwacht, ob die Titration schon zu Ende ist.

Die Zugabe der Schritte in Phase III erfolgt nach Ermittlung einer Funktion durch Linearisierung oder Polynombildung der Titrationskurve (mit bekannten oder neuen Gran-Funktionen) und Extrapolierung des voraussichtlichen Endes der Titration. Fig. 3 zeigt an einem Beispiel die Linearisierung einer Kurve "starke Säure gegen starke Base". Für eine schwache Säure würde sich keine Gerade ergeben, sondern der in Fig. 4 wiedergegebene Zusammenhang. Deshalb wird vorteilhafterweise ein anderes Modell angewendet. Fig. 4 zeigt als das im Stand der Technik bereits verwendete Modell gemäss Gleichung III. Für eine schwache Säure ist jedoch das in Fig. 5 wiedergegebene Modell gemäss der Gleichung IV besser geeignet und ermöglicht eine sicherere Voraussage.

Bei Verwendung des erfindungsgemässen Verfahrens in einem Titrierautomaten ist die Titrationsdauer insgesamt kürzer als mit einem vergleichbaren marktgängigen Titrator. Fig. 6 zeigt die Titrationsdauer in Abhängigkeit vom Verbrauch bei einem Titrator gemäss dem bisherigen Stand der Technik und Fig. 7 die Titrationsdauer bei Verwendung des erfindungsgemässen Verfahrens in einem Titrationsautomaten. Man kann erkennen, dass sie bei geringerem Verbrauch wesentlich kürzer ist.

Claims

1. Verfahren zur rechnergesteuerten Regelung von Titrationen mit Proben unbekannten Gehalts, dadurch gekennzeichnet, dass zu Beginn der Titration die Stabilisierung der Messwerte durch Titrieren mit gleichen Schritten oder mit festen Wartezeiten sichergestellt wird, sodann nach jeder weiteren Messwertaufnahme der Verlauf der jeweiligen Drift sowie die zu erwartende Titrationskurve aus den bereits ermittelten Messwerten mittels eines geeigneten mathematischen Modells vorausberechnet werden, wobei durch Iteration der zu diesem Zeitpunkt bereits vorliegenden Messwerte jeweils die Parameter der mathematischen Funktion bestimmt werden und aus vorgegebenen Gran-analogen Funktionen das jeweils zutreffende chemische Modell für die Titration ermittelt und über die geeignete Grananaloge Funktion der oder die Äquivalenzpunkt(e) vorausberechnet wird (werden),

um in dem oder den unkritischen Bereichen) der Titrationskurve in genügendem Abstand zu dem oder den Äquivalenzpunkt(en) in mindestens einem grossen Titrierschritt gemäss dem Verlauf der vorausberechneten Titrationskurve eine grosse Menge Titriermittel dosieren zu können.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorausberechnung der Drift mittels logarithmischer Extrapolation erfolgt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass als logarithmische Extrapolationsfunktion MW = a * log (Zeit) + b eingesetzt wird, mit MW als jeweiligem Messwert und a und b als Parameter der Titrationskurve.

4.

Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass ausserhalb der grossen Titrierschritte die jeweilige Schrittweite in der dynamischen Titration über Vorausberechnung aus der Steigung der Titrationskurve mittels quadratischer Regression und Einsetzen dieser Steigung in eine hyperbolische Funktion ermittelt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als hyperbolische Funktion TS = a + b * c/ST <d > eingesetzt wird mit TS als Schrittweite des jeweiligen Titrationsschrittes und a, b, c und d als vorgegebenen mathematischen Parametern und ST als Steigung der Titrationskurve.

6.

Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass für das chemische Modell der Titration einer starken Säure/Base die Gran-Funktion FW = (Vo + V) * 10<k - MW> und für das chemische Modell der Titration einer schwachen Säure/Base die Gran-analoge Funktion FW = (1/MW + V) * 10 <k - MW > eingesetzt werden, worin FW den Funktionswert, MW den vom Sensor gelieferten jeweiligen Messwert, VO das Startvolumen, V das jeweilige Titrationsvolumen und k die Skalierungskonstante bedeuten.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Titration in folgenden Phasen erfolgt: I. Antitrierphase, in welcher bis zur Einstellung stabiler Messwerte mit gleichen Schritten driftkontrolliert oder mit festen Wartezeiten titriert wird; II.

Nach der Einstellung stabiler Messwerte dynamische driftkontrollierte Titration mit Vorausberechnung der Titrationskurve auf Grundlage der bereits gemessenen Messwerte; III. Analyse der so berechneten Titrationskurve mit den daraus berechneten Gran-Funktionen für die verschiedenen chemischen Modelle, wobei über den Vergleich der mittels linearer oder polynomialer Regression erhaltenen Gran-Funktionen mit statistischen Parametern, wie Korrelationskoeffizienten und/oder RMS-Werten, a) entweder das für die aktuelle Titration jeweils zutreffende chemische Modell erkannt wird, wenn aus Schritt II genügend Messpunkte vorhanden sind, wobei dann aus der Gran-Funktion dieses Modells der Äquivalenzpunkt vorausberechnet wird, um möglichst grosse Mengen Titrierreagenz in einem Schritt dosieren zu können, b)

oder auf Vorliegen von zu wenig Messpunkten aus Schritt II erkannt wird, wobei Schritt II solange wiederholt wird, bis genügend Messpunkte für die Durchführung von a) vorliegen; IV. Dynamische Titration wie in Schritt II, wobei wegen der Nähe zum Äquivalenzpunkt automatisch zwischen der üblichen Driftkontrolle und der vorausberechneten Drift in Abhängigkeit von Messwertänderungen gewechselt werden kann; V. Titration auf definierten Endpunkt bei gleichzeitiger Dosierung und Überwachung des Titrationsendes.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass für die Titration auf einen definierten Endpunkt unter Auswertung der Titrationskurve zwischen unterschiedlichen vorgegebenen mathematischen Modellen das bestangepasste selektioniert wird.

9.

Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass als mathematische Modelle - die Vorausberechnung der jeweiligen Steigung der Titrationskurve mittels quadratischer Regression und Einsetzen der Steigung in eine hyperbolische Funktion, - eine logarithmische Extrapolation der Titrationskurve und - eine quadratische Extrapolation der Titrationskurve eingesetzt werden.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass als logarithmische Extrapolationsfunktion die Gleichung nach Anspruch 3 und als hyperbolische Funktion die Gleichung nach Anspruch 5 eingesetzt werden.

11.

Vorrichtung zur automatischen Regelung von Titrationen mit einer Dosiereinheit, einer Indikationseinheit und einer Steuereinheit, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuereinheit Mittel umfasst, die aus bereits registrierten Messwerten nach jeder weiteren Messwertaufnahme den Verlauf der Drift- und Titrationskurve vorausberechnen und die für das jeweils vorliegende Titrationsmodell geeignete Gran-Funktion zur Bestimmung des Äquivalenzpunktes aus vorgegebenen mathematischen Modellen selektionieren und zu jedem Messzeitpunkt der Titration jeweils die Parameter der vorausberechneten Drift- und Titrationskurve zur daran angepassten Steuerung der Schrittweite und der Titrationsdauer sowie den Endzeitpunkt der Titration bestimmen.

12.

Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuereinheit Mittel umfasst, die bei zu starker Schwankung der Indikationssignale eine Sicherheitstitration mit gleichen Schritten und festen Wartezeiten einleiten.