CH692342A5 - Verfahren zur Herstellung von Piperazin oder seinen Derivaten. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Piperazin oder seinen Derivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- CH692342A5 CH692342A5 CH01428/01A CH142801A CH692342A5 CH 692342 A5 CH692342 A5 CH 692342A5 CH 01428/01 A CH01428/01 A CH 01428/01A CH 142801 A CH142801 A CH 142801A CH 692342 A5 CH692342 A5 CH 692342A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- formula
- acid
- methyl
- compound
- phenylpiperazine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/023—Preparation; Separation; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von Piperazin und seinen Derivaten der Formel 1, EMI1.1 wobei R für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) oder eine Phenylalkylgruppe, deren Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, steht; R1 für Wasserstoff oder eine Methylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe, deren Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, steht, und R2 für Wasserstoff oder eine Methylgruppe oder eine Fluormethylgruppe steht. Die Verbindungen der Formel 1 der vorliegenden Erfindung eignen sich zur Verwendung als Ausgangsmaterialien für eine Reihe pharmazeutisch aktiver Verbindungen wie z.B. Mirtazepin, Sparfloxacin, Cetirizin, Cinnarizin, Oxatomid, Clozapin und Olanzapin. STAND DER TECHNIK Piperazin wird im Allgemeinen dargestellt, indem man Ammoniak mit Ethylendiamin (SU467073), Aminoethylethylendiamin (SU427936), Monoethanolamin (CN1106000) oder Diethanolamin (JP58035179) umsetzt oder indem man N-(Aminoethyl)ethanolamin hydriert (JP49010513). Bei allen diesen Verfahren sind jedoch hohe Temperaturen und Drücke erforderlich, und es werden Mischungen erhalten, was die Isolierung von Piperazin erschwert. In J. Med. Chem. 9, 181-185 (1966) berichteten C. B. Pollard et al. über die Darstellung von 2-Phenylpiperazin, wobei alpha -Halogenphenylessigsäureester und Ethylendiamin als Ausgangsmaterialien verwendet wurden und 2-Keto-3-phenylpiperazin der Formel 2 gebildet wurde. Durch anschliessende Reduktion der Verbindung der Formel 2 mit Lithiumaluminiumhydrid erhielt man 2-Phenylpiperazin der Formel 3. Der Nachteil dieses Verfahrens liegt darin, dass die Umsetzung von alpha -Halogenphenylessigsäureester und Ethylendiamin eine polymere Mischung ergibt, die zu Schwierigkeiten bei der Isolierung der reinen Verbindung der Formel 2 führt. EMI2.1 In WO 98/08 826 wird die Darstellung von 2-Arylpiperazinen aus 2-Halogenpyrazin durch Umsetzung mit einem Aryl-Grignard-Reagens und anschliessende Reduktion durch Hydrierung in Gegenwart von Palladiumacetat gelehrt. Die Durchführung der Grignard-Reaktion ist nicht leicht, da sie 39% Produkt liefert, und erfordert weiterhin die Verwendung grosser Mengen eines teuren Katalysators, nämlich [1,2-Bis (diphenylphosphino)ethan]nickel(II)-chlorid. In dem US-Patent Nr. 4 912 110 wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 4 EMI3.1 wobei: R3 für H oder eine C1-C2-Alkylgruppe steht, R4 für H oder eine C1-C4-Alkylgruppe steht, R5 für H oder eine C1-C4-Alkylgruppe steht und X für H, F, Cl oder Br steht, wobei wenigstens eines der Symbole R3, R4, R5 und X nicht für H steht, beansprucht. Das in US-Patent Nr. 4 912 110 empfohlene Herstellungsverfahren umfasst Folgendes: A. Umsetzung eines 1-Phenylalkan-1,2-dions der Formel 5 mit Ethylendiamin, wodurch man 2-Phenyldihydropyrazin der Formel 6, in dem X und R3 wie oben definiert sind, erhält. EMI3.2 B. Reduktion der so erhaltenen Verbindung der Formel 6 (in der R3 und X = H) mit einem aus der aus LiAlH4 und NaBH4 bestehenden Gruppe speziell ausgewählten Reduktionsmittel zu 2-Phenylpiperazin der Formel 3 und C. falls erforderlich, Alkylierung der so erhaltenen Verbindung der Formel 3 zur Einführung der Gruppe R3 = C1-C2-Alkyl oder der Gruppen R4 und R5 in die Formel 4, wobei R4 und R5 jeweils für eine C1-C4-Alkylgruppe stehen. Die Ausbeuten bei diesem Verfahren sind jedoch sehr gering. So ist beispielsweise die Gesamtausbeute für die Darstellung von 1-Isopropyl-2-methyl-3-phenylpiperazin ausgehend von 1-Phenylpropan-1,2-dion 6%. In diesem Patent wird auch nahe gelegt, dass die Umsetzung eines 1-Phenylalkan-1,2-dions der Formel 5 mit einem Monoalkylethylendiamin der Formel 7, in der R und R2 wie oben definiert sind, Phenylpiperazinverbindungen der Formel 8a an Stelle der Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel 8b ergibt. EMI4.1 Weiterhin wird in diesem Patent auch offenbart, dass die N-Alkylierung von Piperazin in Gegenwart eines Alkylhalogenids durchgeführt wird, wobei, wenn es sich bei dem Alkylhalogenid um ein Alkyliodid wie z.B. CH3I handelt, 8b (R = CH3) an Stelle von 8a (R = CH3) das bevorzugte Produkt ist. In WO 98/08 826 wird die Umsetzung von 2-Phenylpiperazin 3 mit 3,5-Bis(trifluormethylbenzylbromid) zum entsprechenden 1-Alkyl-3-phenylpiperazin beschrieben. Der Nachteil dieses Verfahrens ist, dass es bei einer sehr niedrigen Temperatur von -78 DEG C durchgeführt wird. In US-Patent Nr. 4 772 705 wird beispielhaft die Darstellung von 1-Methyl-3-phenylpiperazin aus 2-Phenylpiperazin unter Verwendung von Methyliodid als Methylierungsmittel angegeben. Die Ausbeute ist jedoch niedrig (54%), und bei der Umsetzung sind für eine selektive Alkylierung in der 1-Stellung niedrige Temperaturen (0 DEG C) erforderlich. Weiterhin erhielten wir, als wir 2-Phenylpiperazin 3 mit Methyliodid alkylierten (wie von V. M. Dixit et al. in Indian Journal Of Chemistry Band. 14B, November 1976, S. 874-878, beschrieben) eine Mischung von Produkten, nämlich das gewünschte 1-Methyl-3-phenylpiperazin 1 (in dem R = CH3, R1 = PH und R2 = H), unumgesetztes 2-Phenylpiperazin 3, 1-Methyl-2-phenylpiperazin 9 und 1,4-Dimethyl-2-phenylpiperazin 10. EMI5.1 N-Methylpiperazin lässt sich durch Umsetzung von Formaldehyd mit Aminoethylethanolamin in Gegenwart von Wasserstoff über einem metallischen Hydrierungs/Dehydrierungs-Katalysator (US-Patent 5 414 087) darstellen. Hierzu ist ein teurer Katalysator wie Nickel-Kupfer-Chrom erforderlich. AUFGABE DER ERFINDUNG Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein einfaches und effizientes Verfahren zur Darstellung von Piperazin und seinen Derivaten der oben gezeigten Formel 1 bereitzustellen. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen und effizienten Verfahrens zur Darstellung von 1-Alkyl-3-phenylpiperazin, ohne dass dazu 2-Phenylpiperazin alkyliert werden muss, mit der anschliessenden Bildung von 1-Alkyl-2-phenylpiperazin und 1,4-Dialkyl-2-phenylpiperazin als Nebenprodukte. KURZE DARSTELLUNG DER ERFINDUNG Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von Piperazin oder seinen Derivaten der Formel 1, EMI6.1 wobei R für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) oder eine Phenylalkylgruppe, deren Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, steht; R1 für Wasserstoff oder eine Methylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe, deren Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, steht, und R2 für Wasserstoff oder eine Methylgruppe oder eine Fluormethylgruppe steht, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: a. Umsetzung von Estern der Formel 11 mit substituiertem oder unsubstituiertem Ethylendiamin der Formel 7, wodurch man 3,4-Dehydropiperazin-2-on und seine Derivate der Formel 12 erhält. EMI7.1 wobei R, R1, R2 wie oben definiert sind und R6 für eine geradkettige oder verzweigte C1-C4-Alkylgruppe steht; und b. Umsetzung des so erhaltenen 3,4-Dehydropiperazin-2-on oder seiner Derivate der Formel 12 mit einem Reduktionsmittel, wodurch man Piperazin oder seine Derivate 1 erhält. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei dem Piperazinderivat der Formel 1 um 1-Methyl-3-phenylpiperazin. AUSFÜRHLICHE BESCHREIBUNG (A) Schritt (a): Darstellung von Verbindungen der Formel 12 Bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird eine neue Verfahrensweise angewendet, bei deren ersten Schritt (a) Ester der Formel 11 mit substituiertem oder unsubstituiertem Ethylendiamin der Formel 7 zu 3,4-Dehydropiperazin-2-on und seinen Derivaten der Formel 12, wobei R, R1, R2, R3 und R6 wie oben definiert sind, umgesetzt werden. EMI7.2 Stehen sowohl R als auch R2 für Wasserstoff, so handelt es sich bei dem Ausgangsmaterial der Formel 7 um Ethylendiamin. Die Ausgangsmaterialien der Formel 7, in denen R und R2 wie oben definiert sind, können dargestellt werden, indem man Alkyl- oder Phenylalkylamin mit 2-Chlorethylaminhydrochlorid oder Derivaten davon umsetzt und anschliessend mit Alkali neutralisiert. Vorzugsweise wird Schritt (a) in Gegenwart einer aus einer organischen Säure, einem Kationenaustauscherharz und einer Mineralsäure ausgewählten Säure durchgeführt. Bei der vorgenannten eingesetzten organischen Säure handelt es sich vorzugsweise um eine Alkyl- oder eine Arylsulfonsäure oder eine C1-C16-Carbonsäure. Die organische Säure ist vorzugsweise Essigsäure. Beispiele für die in Schritt (a) des Verfahrens der vorliegenden Erfindung verwendbaren Kationenaustauscherharze sind Polystyrol-Sulfonat-Harze wie lonac C-250H oder Amberlite IR-120H, IR-122H oder Resintech CG10-H oder Dow HCES-H oder HGR-H. Die in Schritt (7) verwendete Mineralsäure wird aus der aus Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure und Salpetersäure bestehenden Gruppe ausgewählt. In Schritt (a) werden vorzugsweise 0,1 bis 10,0 mol Säure pro Mol des substituierten oder unsubstituierten Ethylendiamins zugegeben. Besonders bevorzugt gibt man pro Mol des substituierten oder unsubstituierten Ethylendiamins 0,5 bis 2,0 mol Säure zu. Ganz besonders bevorzugt wird jedoch pro Mol des substituierten oder unsubstituierten Ethylendiamins 1 mol Säure zugegeben. Die Umsetzung des Monoalkylethylendiamins der Formel 7 mit den Estern der Formel 11 kann vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, in dem die Reaktionsteilnehmer löslich sind, durchgeführt werden. Beispiele für Lösungsmittel, die sich einsetzen lassen, sind C1-C6-Alkohole wie z.B. Ethanol und Propanole, Kohlenwasserstoffe wie z.B. Toluol, Xylole, Benzol und Methylenchlorid. Ganz besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Alkanole und aromatische Kohlenwasserstoffe mit einem Siedepunkt im Bereich von 60 bis 120 DEG C. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Reaktionstemperaturen von 60 bis 120 DEG C durchgeführt. Zu den für die obige Reaktion erforderlichen Estern der Formel 11 gehören die Verbindungen, in denen es sich bei dem Alkylrest um einen linearen, verzweigten oder cyclischen C<1>-C6-Alkylrest handelt, wobei C1-C4-Akylreste wie z.B. Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl und tert.-Butyl bevorzugt und Methyl und Ethyl ganz besonders bevorzugt sind. (B) Schritt (b): Reduktion der Verbindungen der Formel 12 zu Piperazin und seinen Derivaten der Formel 1 In Schritt (b) werden 3,4-Dehydropiperazin-2-on und seine Derivate der Formel 12 mit einem Reduktionsmittel umgesetzt, wodurch man Piperazin und seine Derivate 1 erhält. Geeignete Reduktionsmittel sind Lithiumaluminiumhydrid (LAH), Natriumborhydrid, Aluminiumhydrid, Kaliumborhydrid oder Boran, wobei zur Darstellung von Piperazin und seinen Derivaten 1 Standardbedingungen angewendet werden. In Schritt (b) wird vorzugsweise 1-Methyl-3-phenyl-3,4-dehydropiperazin-2-on der Formel 12 (in der R = CH3 und R1 = PH) mit LAH zu 1-Methyl-3-phenylpiperazin der Formel 1 (in der R = CH3, R1 = Ph und R2 = H) reduziert. Gewünschtenfalls kann man 1-Methyl-3-phenylpiperazin weiter in 1,2,3,4,10,14b-Hexahydro-2-methylpyrazino[2,1-a]pyrido 12,3-cÜ [2]benzazepin der Formel 17 umwandeln, EMI9.1 Die Verbindung der Formel 17 wird vorzugsweise unter Anwendung der folgenden Schritte dargestellt: (a) Umsetzung von 1-Methyl-3-phenylpiperazin mit 2-Chlor-3-cyanopyridin der Formel 13, wodurch man 1-(3-Cyanopyrid-2-yl)-4-methyl-2-phenylpiperazin der Formel 14 erhält; EMI10.1 (b) Hydrolyse der Verbindung der Formel 14, wodurch man 1-(3-Carboxypyrid-2-yl)-4-methyl-2-phenylpiperazin der Formel 15 erhält; EMI10.2 (c) Reduktion der Verbindung der Formel 15 zu 1-(3-Hydroxymethylpyrid-2-yl)-4-methyl-2-phenylpiperazin der Formel 16; und EMI10.3 (d) Cyclisierung der Verbindung der Formel 16 zu 1,2,3,4,10,14b-Hexahydro-2-Methylpyrazino[2,1-a]pyrido 12,3-cÜ[2]benzazepin der Formel 17. EMI11.1 Bei 1,2,3,4,10,14b-Hexahydro-2-methylpyrazino[2,1-a]pyrido 2,3-cÜ[2]benzazepin der Formel 17 handelt es sich um Mirtazepin, ein wertvolles Antidepressionsmittel. Methoden zur Darstellung von Mirtazepin aus 1-Methyl-3-phenylpiperazin sind im US-Patent 4 062 848 offenbart. Die Reduktion der Verbindung der Formel 15 zur Verbindung der Formel 16 kann mit einem Reduktionsmittel wie beispielsweise einem aus Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Aluminiumhydrid, Kaliumborhydrid und Diboran ausgewählten Metallhydrid oder durch katalytische Hydrierung durchgeführt werden. Der Cyclisierungsschritt lässt sich unter stark dehydratisierenden Bedingungen wie erhöhter Temperatur oder durch Zugabe einer aus Schwefelsäure, konzentrierter Salzsäure, Picrinsäure, Trifluoressigsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure (PPA), Phosphoroxychlorid, Phosphortrioxid, Phosphorpentoxid und Lewissäuren wie Aluminiumchlorid, Eisen(III)-chlorid, Zinkchlorid, Zinnchlorid, Titanchlorid, Bortrifluorid, Antimonpentachlorid und Zirconiumtetrachlorid durchführen. Piperazin und seine Derivate der Formel 1 sind wertvolle Zwischenprodukte für eine Reihe von pharmazeutisch aktiven Verbindungen, wie dem Antidepressionsmittel Mirtazepin, dem antibakteriellen Mittel Sparfloxacin, Antihistaminen wie Cetirizin, Cinnarizin, Oxatomid und Antipsychotika wie Clozapin, Olanzapin. Besonders wichtige Rohstoffe sind 1-Methyl-3-phenylpiperazin für Mirtazepin und cis-2,6-Dimethylpiperazin für Sparfloxacin. BEISPIELE Die Erfindung wird durch die Beschreibung in den folgenden Beispielen erläutet, jedoch nicht eingeschränkt: Beispiel 1 N-Methylethylendiamin der Formel 7 (R = CH3) Bei Raumtemperatur wurde eine gerührte Lösung von 40% (w/w) Methylamin in Wasser (836,6 g, 10,77 mol) mit 2-Chlorethylaminhydrochlorid (250,0 g, 2,155 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einen Autoklaven gefüllt und 6-7 Stunden lang auf eine Temperatur von 100 DEG C erhitzt. Nach Ende der Umsetzung wurde überschüssiges Methylamingas abgelassen und die Mischung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur mit festem Kaliumhydroxid (1,2 kg) versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über festem Kaliumhydroxid (50,0 g) getrocknet. Die trockene organische Phase wurde abdekantiert, wodurch man das Rohprodukt erhielt, das im Vakuum (10-15 mm) bei einer Temperatur von 38-45 DEG C destilliert wurde, wodurch man N-Methylethylendiamin (69,0 g, 43,1% Ausbeute) als hellgelbe Flüssigkeit erhielt. Beispiel 2 Darstellung von 1-Methyl-3-phenyl-3,4-dehydropiperazin-2-on der Formel 12 (R = CH3, R1 = Phenyl) Bei 30-32 DEG C wurde eine Lösung von N-Methylethylendiamin (1,085 g, 14,6 mmol) in Methanol (15 ml) mit Essigsäure (0,878 g, 14,6 mmol) und anschliessend mit einer Lösung von Benzoylameisensäuremethylester (2,0 g, 12,2 mmol) in Methanol (5 ml) versetzt, und die Mischung wurde 7 Stunden lang bei 30-32 DEG C gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei 40-45 DEG C im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde mit Toluol (20 ml) versetzt und 15 Minuten lang gerührt, wodurch man eine klare Lösung erhielt. Die Toluolphase wurde mit 10%iger Essigsäurelösung (5 ml) und dann mit gesättigter Kochsalzlösung (2 x 5 ml) gewaschen. Die Toluolphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Hexan (12 ml) versetzt und 30 Minuten lang gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wodurch man 1-Methyl-3-phenyl-3,4-dehydropiperazin-2-on der Formel 12 (1,10 g, Ausbeute 48%) erhielt. Beispiel 3 Darstellung von 1-Methyl-3-phenyl-3,4-dehydropiperazin-2-on der Formel 12 (R = CH3, R1 = Phenyl) Bei 20-22 DEG C wurde eine Lösung von N-Methylethylendiamin (5,64 kg, 76,15 mol) in Toluol (80 l) mit Eisessig (4,56 kg, 76,15 mol) versetzt. Die gerührte Reaktionsmischung wurde mit Benzoylameisensäuremethylester (10,0 kg, 60,91 mol) versetzt und 15 Minuten lang bei 30-35 DEG C gerührt, dann langsam auf 60-65 DEG C erhitzt und 6 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, die untere, wässrige Schicht wurde abgetrennt und die obere, organische Schicht wurde mit 2%iger Essigsäure (2 x 5 l) und dann mit Wasser (5,0 l) gewaschen. Die das Produkt enthaltende Toluolphase wurde im Vakuum bei 60-65 DEG C konzentriert. Der so erhaltene rohe Rückstand wurde mit Hexan (50 l) versetzt und 3,0 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und der feste Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wodurch man 1-Methyl-3-phenyl-3,4-dehydropiperazin-2-on der Formel 12 (7,98 kg, Ausbeute 69,6%, Schmp. 56-60 DEG C) erhielt. Beispiel 4 Darstellung von 1-Methyl-3-phenylpiperazin der Formel 1 (R = CH3) Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde festes Lithiumaluminiumhydrid (LAH) (193,8 g, 5,1 mol) portionsweise zu THF (2,88 l) gegeben. Die LAH-Suspension wurde bei 10-15 DEG C mit 1-Methyl-3-phenyl-3,4-dehydropiperazin-2-on der Formel 12 (480,0 g, 2,55 mol) in THF (0,96 l) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3-4 Stunden lang auf 50-55 DEG C erhitzt. Nach Ende der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung auf 15-20 DEG C abgekühlt, mit Essigsäure-ethylester (200 ml) versetzt, 30 Minuten lang gerührt und dann mit Wasser (194 ml) versetzt. Die so erhaltene dickflüssige Aufschlämmung wurde mit Essigsäureethylester (300 ml) und Natronlauge (15,0%, 194 ml) versetzt und 30 Minuten lang gerührt. Bei 15-20 DEG C wurde Wasser (582 ml) zur gerührten Lösung gegeben, und die Lösung wurde 1,5 Stunden lang gerührt. Die anorganischen Feststoffe wurden abfiltriert, das Feststoffbett wurde mit Essigsäureethylester gewaschen und die vereinigten organischen Phasen wurden im Vakuum konzentriert, wodurch man ein öliges Produkt erhielt. Das \l wurde mit Hexan (2,4 l) versetzt, 1,0 Stunde lang unter Rückfluss erhitzt, mit Aktivkohle versetzt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wodurch man 1-Methyl-3-phenylpiperazin der Formel 1 (272 g, Ausbeute 60,5%) erhielt. Beispiel 5 Darstellung von 1,2,3,4,10,14b-Hexahydro-2-methylpyrazino[2,1-a]pyrido 2,3-cÜ[2]benzazepin der Formel 17 In Gegenwart von Kaliumfluorid (49,51 g, 0,852 mol) und N,N-Dimethylformamid (750,0 ml) als Lösungsmittel wurde 1-Methyl-3-phenylpiperazin (50,0 g, 0,284 mol) 30 Stunden lang bei 148-154 DEG C mit 2-Chlor-3-cyanopyridin (39,35 g, 0,284 mol) erhitzt. Die Reaktion wurde dann mit Wasser gequencht und die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert, wodurch man 1-(3-Cyanopyrid-2-yl)-4-methyl-2-phenylpiperazin (70,0 g) erhielt. Die Hydrolyse von 1-(3-Cyanopyrid-2-yl)-4-methyl-2-phenylpiperazin mit einer gesättigten alkoholischen Kaliumhydroxidlösung (850,0 ml) bei 80-85 DEG C und anschliessender Extraktion mit Chloroform ergab 1-(3-Carboxypyrid-2-yl)-4-methyl-2-phenylpiperazin (20,0 g). Die so erhaltene Säure, d.h. 1-(3-Carboxypyrid-2-yl)-4-methyl-2-phenylpiperazin (20,0 g, 0,067 mol) wurde mit Lithiumaluminiumhydrid (20,0 g, 0,536 mol) in Tetrahydrofuran (1,0 1) zu 1-(3-Hydroxymethylpyrid-2-yl)-4-methyl-2-phenylpiperazin (16,5 g, 80,0% Ausbeute) reduziert. Durch Behandeln des Alkoholderivats, d.h. 1-(3-Hydroxymethylpyrid-2-yl)-4-methyl-2-phenylpiperazin (16,0 g, 0,056 mol) mit Schwefelsäure (60,0 g, 0,61 mol) bei Raumtemperatur und anschliessender Extraktion mit Dichlormethan erhält man das rohe Endprodukt. Das so erhaltene Rohprodukt wird mit Aktivkohle behandelt und aus n-Hexan umkristallisiert, wodurch man 1,2,3,4,10,14b-Hexahydro-2-methylpyrazino[2,1-a]pyrido 2,3-cÜ[2]benzazepin (8,25 g, 55,0% Ausbeute) erhält.
Claims (12)
1. Verfahren zur Herstellung von Piperazin oder seinen Derivaten der Formel 1,
EMI15.1
wobei R für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) oder eine Phenylalkylgruppe, deren Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, steht;
R1 für Wasserstoff oder eine Methylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe, deren Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, steht, und
R2 für Wasserstoff oder eine Methylgruppe oder eine Fluormethylgruppe steht, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:
a.
Umsetzung von Estern der Formel 11 mit substituiertem oder unsubstituiertem Ethylendiamin der Formel 7, wodurch man 3,4-Dehydropiperazin-2-on und seine Derivate der Formel 12 erhält.
EMI15.2
wobei R, R1, R2 wie oben definiert sind und
R6 für eine geradkettige oder verzweigte C1-C4-Alkylgruppe steht; und
b. Umsetzung des so erhaltenen 3,4-Dehydropiperazin-2-ons oder seiner Derivate der Formel 12 mit einem Reduktionsmittel, wodurch man Piperazin oder seine Derivate 1 erhält.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Piperazinderivat der Formel 1 um 1-Methyl-3-phenylpiperazin handelt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei Schritt (a) in Gegenwart einer Säure durchgeführt wird, bei der es sich um eine organische Säure, ein Kationenaustauscherharz oder eine Mineralsäure handelt.
4.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei es sich bei der organischen Säure um eine Alkyl- oder Arylsulfonsäure oder eine C1-C16-Carbonsäure handelt.
5. Verfahren nach Anspruch 3, wobei es sich bei der organischen Säure um Essigsäure handelt.
6. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Mineralsäure aus der aus Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure und Salpetersäure bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 3, wobei pro Mol des substituierten oder unsubstituierten Ethylendiamins 0,1 bis 10,0 mol Säure zugegeben wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei pro Mol des substituierten oder unsubstituierten Ethylendiamins 0,5 bis 2,0 mol Säure zugegeben werden.
9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei pro Mol des substituierten oder unsubstituierten Ethylendiamins 1 mol Säure zugegeben wird.
10.
Anwendung des Verfahrens nach Anspruch 1, wobei die substituierten Ethylendiamine der Formel 7 dargestellt werden, indem man ein entsprechendes Amin mit einer niederen Alkylgruppe (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) oder ein entsprechendes Phenylalkylamin (dessen Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist) mit 2-Chlorethylaminhydrochlorid oder Derivaten davon umsetzt und anschliessend mit Alkali neutralisiert.
11.
Verwendung des Verfahrens nach Anspruch 2, wobei das 1-Methyl-3-phenylpiperazin weiter in 1,2,3,4,10,14b-Hexahydro-2-methylpyrazino[2,1-a]-pyrido 2,3-cÜ[2]benzazepin der Formel 17
EMI17.1
umgewandelt wird, und zwar durch die folgenden Schritte
(a) Umsetzung von 1-Methyl-3-phenylpiperazin mit 2-Chlor-3-cyanopyridin der Formel 13, wodurch man 1-(3-Cyanopyrid-2-yl)-4-methyl-2-phenylpiperazin der Formel 14 erhält;
EMI18.1
(b) Hydrolyse der Verbindung der Formel 14, wodurch man 1-(3-Carboxypyrid-2-yl)-4-methyl-2-phenylpiperazin der Formel 15 erhält;
EMI18.2
(c) Reduktion der Verbindung der Formel 15 zu 1-(3-Hydroxymethylpyrid-2-yl)-4-methyl-2-phenylpiperazin der Formel 16; und
EMI18.3
(d) Cyclisierung der Verbindung der Formel 16 zu 1,2,3,4,10,14b-Hexahydro-2-methyl-pyrazino[2,1-a]pyrido 12,3-cÜ[2]benzazepin der Formel 17.
EMI19.1
12.
Piperazin und dessen Derivate der Formel 1, dargestellt durch das Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN994MU2000 IN190478B (de) | 2000-11-07 | 2000-11-07 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CH692342A5 true CH692342A5 (de) | 2002-05-15 |
Family
ID=11097306
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH01428/01A CH692342A5 (de) | 2000-11-07 | 2001-08-02 | Verfahren zur Herstellung von Piperazin oder seinen Derivaten. |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6603003B2 (de) |
AU (1) | AU2001278669A1 (de) |
BE (1) | BE1013317A6 (de) |
CH (1) | CH692342A5 (de) |
IN (1) | IN190478B (de) |
WO (1) | WO2002038552A1 (de) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006022182A1 (ja) * | 2004-08-24 | 2006-03-02 | Sumitomo Chemical Company, Limited | 2-(4-メチル-2-フェニルピペラジン-1-イル)-3-シアノピリジンの製造方法 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU427936A1 (ru) | 1971-12-28 | 1974-05-15 | Т. А. Михайлова, Д. Завельский, В. К. Кротова, Т. И. Орлова, С. С. Щербакова , А. М. Грачев | Способ получения пиперазина |
JPS543284B2 (de) | 1972-05-27 | 1979-02-21 | ||
SU467073A1 (ru) | 1973-12-10 | 1975-04-15 | Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органического Синтеза Ан Латвийской Сср | Способ получени пиперазина |
NL189199C (nl) * | 1975-04-05 | 1993-02-01 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten met werking op het centraal zenuwstelsel op basis van benz(aryl)azepinederivaten, de verkregen gevormde farmaceutische preparaten, alsmede werkwijze ter bereiding van de toe te passen benz(aryl)azepinederivaten. |
DE3132882A1 (de) * | 1981-08-20 | 1983-03-03 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Neue piperazinone, ihre herstellung und verwendung |
JPS5835179A (ja) | 1981-08-27 | 1983-03-01 | Mitsui Toatsu Chem Inc | ピペラジンおよびピペラジン誘導体の製造方法 |
US4772705A (en) | 1985-07-25 | 1988-09-20 | Pennwalt Corporation | Processes for the preparation of trans 1,3,4,6,7,11b-hexahydro-7-aryl-2H-pyrazinol[2,1-a]isoquinolines |
FR2585702B1 (fr) | 1985-07-31 | 1989-03-03 | Lafon Labor | Derives de phenyl-piperazine, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
US5414087A (en) | 1993-07-07 | 1995-05-09 | Huntsman Corporation | Preparation of N-alkylpiperazines |
CN1106000A (zh) | 1994-08-02 | 1995-08-02 | 浙江大学 | 连续从一乙醇胺生产哌嗪的方法 |
US5892039A (en) | 1995-08-31 | 1999-04-06 | Schering Corporation | Piperazino derivatives as neurokinin antagonists |
-
2000
- 2000-11-07 IN IN994MU2000 patent/IN190478B/en unknown
-
2001
- 2001-06-29 AU AU2001278669A patent/AU2001278669A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-29 WO PCT/IN2001/000129 patent/WO2002038552A1/en active Application Filing
- 2001-07-27 BE BE2001/0513A patent/BE1013317A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-08-02 CH CH01428/01A patent/CH692342A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-10-25 US US10/037,309 patent/US6603003B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IN190478B (de) | 2003-08-02 |
WO2002038552A1 (en) | 2002-05-16 |
BE1013317A6 (fr) | 2001-11-06 |
US6603003B2 (en) | 2003-08-05 |
US20020095038A1 (en) | 2002-07-18 |
AU2001278669A1 (en) | 2002-05-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0789019B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Oxoimidazoliniumsalzen | |
EP1345939A2 (de) | Verfahren zur herstellung von sulfonamid-substituierten imidazotriazinonen | |
DE2429937C2 (de) | ||
AT200578B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen N-Aminoalkylderivaten von Azepinen | |
DE2429745C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Triacetonamin | |
DE2806909C2 (de) | ||
CH692342A5 (de) | Verfahren zur Herstellung von Piperazin oder seinen Derivaten. | |
WO2006010511A1 (de) | Verfahren zur herstellung 3-(4-piperidinyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-2(1h)-on | |
US2528940A (en) | Pyrrolidylethyl indole compounds | |
EP0152598B1 (de) | Cyanomethyl-(2-cyano-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amin, seine Verwendung zur Herstellung von 1-(3-Hydroxy-propyl)-1,4-diazepan und 1,4 Bis-[3-(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)-propyl]-diazepan | |
DE69737529T2 (de) | Herstellung von 1-butyl-4-piperidinylmethylamin | |
DE2834312C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-niederalkylaminomethyl]-benzhydrolen | |
CH576448A5 (en) | Pentazocine prepn - by reduction of the n-benzyl deriv with raney-cobalt | |
DE908138C (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Benzyl-2-alkyl-1,2,3,4,5,6,7,8,-octa-hydroisochinolinen und ihren Salzen | |
AT250338B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer, basischer Derivate von substituierten Benzofuran-2-carbonsäuren und deren Salzen | |
AT242127B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer, basischer Derivate von substituierter Benzofuran-3-carbonsäuren und deren Salzen | |
AT299956B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Benzoxazepine sowie von Säureadditionssalzen hievon | |
AT208869B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten Azepinen | |
DE2007468A1 (de) | Carbostyril-Derivate | |
DE1470161C (de) | 5 (gamma Alkylammopropyl) 5, 7 dihydro 6H dibenzo eckige Klammer auf d,f eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,3 eckige Klammer zu diazepm 6 on derivate | |
DE2308064A1 (de) | Benzotriazocine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
AT300787B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Aminoäthyl-indolderivaten und ihren Salzen | |
AT310154B (de) | Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten und ihren Salzen | |
AT312818B (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 6,7-Benzomorphanderivaten | |
AT266838B (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |