CH677662A5

CH677662A5 - 4-methoxy:naphthyl-3-buten-2-one prodn.

Info

Publication number: CH677662A5
Application number: CH109989A
Authority: CH
Inventors: John Robert Mansfield Dales
Original assignee: Beecham Group Plc
Priority date: 1988-03-26
Filing date: 1989-03-23
Publication date: 1991-06-14
Also published as: NL8900721A; GR1000630B; SE8901026L; DK143889D0; SE501563C2; GR890100184A; JPH01287052A; JP2739337B2; DK143889A; GB8807288D0; ES2012695A6

Description


  
 



  Diese Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung einer Zwischenverbindung, die für die Herstellung von 4-(6 min -Methoxy-2 min -naphthyl)-butan-2-on brauchbar ist. 



  Die US-PS 4 420 639 beschreibt 4-(6 min -Methoxy-2 min -naphthyl)-butan-2-on (Nabumetone) und dessen Verwendung bei der Behandlung von rheumatischen und arthritischen Leiden. Eine Anzahl Verfahren zur Herstellung der Verbindung werden ebenfalls beschrieben, von denen eines über die ungesättigte Verbindung der Formel (I): 
EMI1.1
 



  verläuft. 



  Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) gefunden, das durch eine durch Palladium katalysierte Addition von Methylvinylketon an 2-Methoxynaphthalin, ein 2-Halogen-6-methoxynaphthalin oder 6-Methoxy-2-naphthoylchlorid gekennzeichnet ist. 



  Demgemäss bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von 4-(6 min -Methoxy-2 min -naphthyl)-but-3-en-2-on, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel (II): 
EMI2.1
 



   worin X Wasserstoff, Halogen oder eine Gruppe der Formel: 
EMI2.2
 



  ist, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators mit Methylvinylketon der Formel (III): 
EMI2.3
 



  umsetzt. 



  Der Ausdruck "Halogen" umfasst Iod, Brom oder Chlor, vorzugsweise Brom. Der Palladiumkatalysator kann Palladium selbst oder eine Palladium(II)-Verbindung aufweisen. Geeignete Palladium(II)-Verbindungen umfassen Palladium(II)-acetat, Palladium(II)-Triphenylphosphin-Komplexe und Palladium(II)-halogenide, wie Palladium(II)-chlorid, -bromid oder -iodid. 



  Wenn Palladium als Katalysator verwendet wird, besteht eine bevorzugte physikalische Form aus Palladium auf Kohle, wie 5%iges Palladium auf Kohle. 



  Wenn X in Formel (II) Wasserstoff ist, wird die Reaktion zweckmässig bei einer erhöhten Temperatur, wie ca. 50 bis 150 DEG C, vorzugsweise ca. 80 bis ca. 120 DEG C, und vorzugsweise während eines Zeitraums von ca. 1 bis 10 Stunden ausgeführt. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel ausgeführt, und Eisessig wird besonders bevorzugt. 



  Wenn X in Formel (II) die Gruppe der Formel: 
EMI2.4
 



   ist, wird die Reaktion vorzugsweise bei einer Temperatur von ca. 100 bis 150 DEG C während ca. 0,5 bis 5 Stunden unter Stickstoff und in Gegenwart einer Reaktionsbase, wie eines tertiären Amins, und eines inerten Lösungsmittels ausgeführt. Geeignete inerte Lösungsmittel sind Xylol oder Toluol, und ein geeignetes Amin ist N-Benzyldimethylamin. Ein Vorteil dieser Reaktion besteht darin, dass Xylol und Toluol billige, leicht rückgewinnbare Lösungsmittel sind und das tertiäre Amin ebenfalls leicht rückgewinnbar ist. 



  Wenn X in Formel (II) Halogen ist, wird die Reaktion vorzugsweise bei einer Temperatur von ca. 100 bis 150 DEG C während ca. 1 bis 12 Stunden unter Stickstoff ausgeführt. Ein geeignetes Reaktionsmedium ist ein Gemisch aus Natriumcarbonat und Dimethylformamid. 



  Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, das Methylvinylketon in situ durch Dehydrohalogenierung eines 4-Halogenbutanons, insbesondere von 4-Chlorbutanon, zu erzeugen. 



  Eine solche Dehydrohalogenierung kann ausgeführt werden, indem man das 4-Halogenbutanon in Dimethylformamid mit Natriumcarbonat umsetzt. Günstige Ausbeuten der Verbindung der Formel (I) können erhalten werden, indem man das 4-Halogenbutanon in Gegenwart von Dimethylformamid/Natriumcarbonat langsam im Verlauf von mehreren Stunden zu dem Reaktionsgemisch zusetzt. 



  Ein alternatives Verfahren für die Herstellung von Methylvinylketon in situ umfasst die Pyrolyse von 4-Diethylaminobutan-2-on, vorzugsweise bei einer Temperatur um 130 DEG C und vorzugsweise in Gegenwart von Dimethylformamid/Natriumcarbonat. 



  Die Erzeugung von Methylvinylketon in situ ist  besonders geeignet für das erfindungsgemässe Verfahren, worin X in Formel (II) Halogen ist. 



  Obgleich im erfindungsgemässen Verfahren stöchiometrische Mengen von Reaktionsteilnehmern und Katalysator verwendet werden können, wurde gefunden, dass die Ausbeute an Verbindung (I) durch Verwendung eines molaren Überschusses von sowohl Katalysator als auch Methylvinylketon erhöht werden kann, wenn X in Formel (II) Wasserstoff ist. 



  Vorteilhafterweise kann ein molarer Überschuss von 50% oder mehr sowohl an Katalysator als auch an Keton verwendet werden. 



  Alternativ kann die verwendete Katalysatormenge verringert werden, indem man während der Reaktion ein Oxidationsmittel einschliesst, um ausgefälltes Palladiummetall wieder zu oxidieren. Ein geeignetes Mittel umfasst einen intermediären Katalysator, wie Kupfer(II)- oder Silber(I)-acetat, in Gegenwart von Sauerstoff. Die auf diese Weise verringerte Katalysatormenge kann immer noch angemessene Ausbeuten an Endprodukt ergeben, während die Katalysatorkosten auf einem Minimum gehalten werden. 



  Verbindungen der Formel (II), worin X Halogen ist, sind bekannte Verbindungen oder werden mittels Methoden hergestellt, die analog denjenigen sind, die für die Herstellung von strukturell ähnlichen bekannten Verbindungen angewandt werden. 



  Die Verbindung der Formel (II), worin X Wasserstoff ist (2-Methoxynaphthalin), ist eine bekannte Verbindung, während die Verbindung, worin X für -COCl steht, aus 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin (seinerseits eine bekannte Verbindung) gemäss Standardmethoden hergestellt werden kann (siehe G.W. Gray  und B. Jones, J. Chem. Soc. 678, 1954 und R. Gay und A. Horeau, Bull. Soc. Chim.France 622, 1953). 



  4-Chlorbutanon kann durch eine Friedel-Crafts-Reaktion zwischen Ethylen und Acetylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid oder durch Chlorierung von 4-Hydroxybutanon hergestellt werden. 



  Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. 


 Beispiel 1 
 



  Ein Gemisch aus 2-Methoxynaphthalin (0,47 g, 3,0 mMol), Methylvinylketon (0,32 g, 4,5 mMol), Palladiumacetat (1,0 g, 4,5 mMol) und Eisessig (7 ml), wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden lang bei 105 bis 110 DEG C gerührt. Aus dem Reaktionsgemisch wurden Proben entnommen und durch HPLC unter Anwendung des folgenden Systems untersucht und gegen einen analytischen Standard des gewünschten But-3-en-2-ons quantitativ bestimmt. 


 HPLC-Bedingungen 
 



   Eluierungsmittel: 60% Acetonitril/40% Wasser
 Säule: Spherisorb ODS2
 Durchflussgeschwindigkeit: 1 ml/Minute
 Wellenlänge: 310 nm 



  Das Chromatogramm des Reaktionsgemisches zeigte eine Reaktionsausbeute an dem But-3-en-2-on von ca. 25%. 


 Beispiel 2 
 



  Ein Gemisch aus 2-Methoxynaphthalin (4,7 g, 30 mMol), Methylvinylketon (3,2 g, 45 mMol), Palladiumacetat (0,91 g, 4,0 mMol), Cupriacetat-monohydrat (0,9 g, 4,5 mMol) und Eisessig (50 ml) wurde unter Erhitzen auf 105 bis 110 DEG C 8 Stunden  lang gerührt. Während der Dauer der Reaktion wurde Luft in das Reaktionsgemisch geleitet. Aus dem Reaktionsgemisch wurden Proben entnommen und durch HPLC untersucht. Diese zeigten eine allmähliche Zunahme der gebildeten Menge an dem gewünschten But-3-en-2-on von 2,6% auf 12,6%. 


 Beispiel 3 
 



  6-Methoxy-2-naphthoylchlorid (4,4 g, 20 mMol), Palladiumacetat (0,045 mg, 0,2 mMol), Methylvinylketon (1,75 g, 25 mMol) und N-Benzyldimethylamin (3,38 g, 25 mMol) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre in p-Xylol (40 ml) 4,5 Stunden lang auf 130 DEG C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und der Niederschlag von N-Benzyldimethylamin-hydrochloridsalz wurde abfiltriert und mit p-Xylol (10 ml) gewaschen. Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat wurde nacheinander mit 2-normaler Salzsäure (2 x 15 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (20 ml) und Wasser (20 ml) gewaschen. Die p-Xylollösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einer gelbbraunen halbfesten Substanz (3,7 g) eingedampft; Gewichtsausbeute 82%.

  Die Analyse durch HPLC zeigte, dass die Substanz 48,3% des gewünschten But-3-en-2-ons enthielt, was eine Aktivitätsausbeute von 39,6%, bezogen auf das Naphthoylchlorid, ergibt. 


 Beispiel 4 
 



  Ein Gemisch von 2-Brom-6-methoxynaphthalin (5,9 g, 25 mMol), Methylvinylketon (2,45 g, 35 mMol), 5%igem Palladium auf Kohle, 50 gew.-%ige Paste (0,27 g, 0,065 mMol), Natriumcarbonat (1,59 g, 15 mMol) und Dimethylformamid (60 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 6 Stunden lang auf 130 DEG C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 20 DEG C abgekühlt und der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wurde in Wasser (250 ml) gegossen, und die resultierende Suspension wurde 15 Minuten lang gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser (2 x 40 ml) gewaschen und die Festsubstanz unter  Vakuum 16 Stunden lang bei 45 DEG C getrocknet, wobei eine blassbeige Festsubstanz (5,4 g) erhalten wurde, die 43,8% des gewünschten But-3-en-2-ons in einer Aktivitätsausbeute von 42% enthielt. 


 Beispiel 5 
 



  Ein Gemisch aus 2-Brom-6-methoxynaphthalin (2,37 g, 10 mMol), Methylvinylketon (2 g, 20 mMol), Triethylamin (0,09 g, 0,9 mMol), Natriumhydrogencarbonat (1,0 g, 12 mMol), Bis-tri-phenylphosphin-palladium(II)-chlorid (0,07 g, 0,1 mMol), p-Xylol (2 ml) und Wasser (5 ml) wurde unter Rühren 3,5 Stunden lang auf 100 DEG C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, Toluol (15 ml) und Wasser (5 ml) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt. Die wässrige Phase wurde von der organischen Phase abgetrennt und mit Toluol (5 ml) gewaschen. Die vereinigten Toluolphasen wurden mit Wasser (5 ml) gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, um das Trocknungsmittel zu entfernen. Die resultierende Toluollösung wurde unter Vakuum eingedampft, wobei ein gelboranges halbfestes Produkt (4,4 g) zurückblieb.

  Es wurde gefunden, dass dieses 32,3% des gewünschten But-3-en-2-ons enthielt, was eine Aktivitätsausbeute von 62,9% ergibt. 


 Beispiel 6 
 



  Ein Gemisch aus 2-Brom-6-methoxynaphthalin (4,7 g, 20 mMol), Methylvinylketon (1,75 g, 25 mMol), Triethylamin (2,53 g, 25 mMol), Triphenylphosphin (0,164 g, 1,6 mMol) und Palladiumacetat (45 mg, 0,2 mMol) wurde in einem zugeschmolzenen Rohr unter einer Stickstoffatmosphäre 20 Stunden lang auf 100 DEG C erhitzt. Die feste Masse in dem Rohr wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren in Toluol (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde filtriert, um ausgefälltes Triethylamin-hydrogenbromid zu entfernen, und der Filterkuchen mit Toluol (10 ml) gewaschen. Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat  wurde zur Trockene eingedampft und ergab ein gelbbraunes halbfestes Produkt (4,87 g). Es wurde gefunden, dass dieses 60% des gewünschten But-3-en-2-ons enthielt, was eine Aktivitätsausbeute von 64,6% ergibt. 


 Beispiel 7 
 



  Zu einem Gemisch aus 2-Brom-6-methoxynaphthalin (5,9 g, 25 mMol), 5%igem Palladium auf Kohle, 50 gew.-%ige Paste (0,27 g, 0,065 mMol), Natriumcarbonat (3,82 g, 36 mMol) und Dimethylformamid (60 ml) wurde unter Rühren bei 130 DEG C unter einer Stickstoffatmosphäre im Verlauf von 2,5 Stunden tropfenweise eine Lösung von 4-Chlorbutanon (3,72 g, 35 mMol) in Dimethylformamid (5 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 2,5 Stunden lang bei 130 DEG C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter Rühren in Wasser (250 ml) gegossen. Nach 15 Minuten wurde das Produkt abfiltriert, mit Wasser (2 x 40 ml) gewaschen und die Festsubstanz unter Vakuum 16 Stunden lang bei 45 DEG C getrocknet, wobei eine gelb-lederfarbene Festsubstanz (5,0 g) erhalten wurde.

   Es wurde gefunden, dass diese 75,6% des gewünschten But-3-en-2-ons enthielt, was eine Aktivitätsausbeute von 67,2% ergibt. 


 Beispiel 8 
 



  Zu einem Gemisch aus 2-Brom-6-methoxynaphthalin (5,9 g, 25 mMol), 5%igem Palladium auf Kohle, 50 gew.-%ige Paste (0,27 g, 0,065 mMol), Natriumcarbonat (1,55 g, 14,6 mMol) und Dimethylformamid (50 ml) wurde unter Rühren bei 130 DEG C unter einer Stickstoffatmosphäre im Verlauf von 3 Stunden tropfenweise eine Lösung von 4-Diethylaminobutanon (3,2 g, 22 mMol) in Dimethylformamid (10 ml) zugesetzt. Die Reaktion wurde durch HPLC überwacht, und nach 10 Stunden bei 130 DEG C wurde eine Reaktionsausbeute von 58% an dem gewünschten But-3-en-2-on nachgewiesen.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 4-(6 min -Methoxy-2 min -naphthyl)-but-3-en-2-on, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II): EMI9.1 worin X Wasserstoff, Halogen oder eine Gruppe der Formel: EMI9.2 ist, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators mit Methylvinylketon der Formel (III): EMI9.3 umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Palladiumkatalysator Palladium oder eine Palladium(II)-Verbindung aufweist.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Palladium(II)-Verbindung Palladium(II)-acetat, ein Palladium(II)-halogenid oder ein Palladium(II)-Triphenylphosphin-Komplex ist.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass X Wasserstoff, Brom oder Iod ist.

5.

Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, da durch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart von Natriumcarbonat ausführt, wenn X Halogen ist.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man das Methylvinylketon in situ in dem Reaktionsmedium erzeugt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man das Methylvinylketon durch Dehydrohalogenierung eines 4-Halogenbutanons oder durch Pyrolyse von 4-Diethylaminobutan-2-on erzeugt.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wie in Anspruch 1 definierte Verbindung der Formel (II), worin X Wasserstoff ist, in Gegenwart von Palladiumacetat und Essigsäure mit Methylvinylketon umsetzt.

9.

Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wie in Anspruch 1 definierte Verbindung der Formel (II), worin X Halogen ist, in Gegenwart von Palladium auf Kohle, Natriumcarbonat und Dimethylformamid mit 4-Chlorbutanon umsetzt. 1. Verfahren zur Herstellung von 4-(6 min -Methoxy-2 min -naphthyl)-but-3-en-2-on, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II): EMI9.1 worin X Wasserstoff, Halogen oder eine Gruppe der Formel: EMI9.2 ist, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators mit Methylvinylketon der Formel (III): EMI9.3 umsetzt. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Palladiumkatalysator Palladium oder eine Palladium(II)-Verbindung aufweist. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Palladium(II)-Verbindung Palladium(II)-acetat, ein Palladium(II)-halogenid oder ein Palladium(II)-Triphenylphosphin-Komplex ist. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass X Wasserstoff, Brom oder Iod ist. 5.

Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, da durch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart von Natriumcarbonat ausführt, wenn X Halogen ist. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man das Methylvinylketon in situ in dem Reaktionsmedium erzeugt. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man das Methylvinylketon durch Dehydrohalogenierung eines 4-Halogenbutanons oder durch Pyrolyse von 4-Diethylaminobutan-2-on erzeugt. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wie in Anspruch 1 definierte Verbindung der Formel (II), worin X Wasserstoff ist, in Gegenwart von Palladiumacetat und Essigsäure mit Methylvinylketon umsetzt. 9.

Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wie in Anspruch 1 definierte Verbindung der Formel (II), worin X Halogen ist, in Gegenwart von Palladium auf Kohle, Natriumcarbonat und Dimethylformamid mit 4-Chlorbutanon umsetzt.