NL8900721A

NL8900721A - Werkwijze voor de bereiding van 4-(6'-methoxynaftyl-2')-butenon-2.

Info

Publication number: NL8900721A
Application number: NL8900721A
Authority: NL
Original assignee: Beecham Group Plc
Priority date: 1988-03-26
Filing date: 1989-03-23
Publication date: 1989-10-16
Also published as: GB8807288D0; DK143889D0; SE501563C2; SE8901026L; JP2739337B2; GR890100184A; DK143889A; GR1000630B; ES2012695A6; JPH01287052A; CH677662A5

Description

- i -

Werkwijze voor de bereiding van 4-(6,-methoxyna£tyl-2t)-butenon-2.

Deze uitvinding betreft een nieuwe werkwijze voor het bereiden van een tussenprodukt dat nuttig is bij de bereiding van 4- ( 6'-me thoxynaftyl-2’)butanon-2.

Het Amerikaanse octrooischrift 4.420.639 beschrijft 5 4-(6’-methoxynaftyl-2’)butanon-2 (nabumeton) en zijn gebruik voor de behandeling van rheumatiek en arthritis. Er is ook een aantal werkwijzen voor het bereiden van die verbinding beschreven, waarvan er éën via de onverzadigde verbinding volgens formule I verloopt.

10 Nu is een werkwijze voor het bereiden van de verbin ding volgens formule I gevonden die gekenmerkt wordt door een door palladium gekatalyseerde additie van methylvinylketon aan 2-methoxynaftaleen, een 2-halogeen-6-methoxynaftaleen of een 6-methoxy-2-naftoylchloride.

15 Deze uitvinding verschaft dan ook een werkwijze voor het bereiden van 4-(6'-methoxynaftyl-2’)-3-butenon-2, hierdoor gekenmerkt dat men een verbinding volgens formule II, waarin X waterstof, halogeen of een groep C0C1 is, in aanwezigheid van een palladium-katalysator laat reageren met methylvinylketon volgens 20 formule III.

De term "halogeen" omvat hier jood, broom en chloor, en bij voorkeur broom. De palladium-katalysator kan palladium zelf zijn of een palladium(II)verbinding. Tot de geschikte palladium(II)-verbindingen behoren palladium(II)acetaat, een palladium(II)-tri- 25 fenylfosfine-complex en palladium(II)halogeniden zoals palladium(II)- chloride, bromide en jodide.

Indien palladium als katalysator gebruikt wordt is een bevoorkeurde fysieke vorm daarvan palladium-op-kool, zoals 5 % palladium-op-kool.

30 Indien X in formule II waterstof is gebeurt de reactie bij voorkeur bij verhoogde temperatuur zoals tussen 50° en 150°C, bij voorkeur omstreeks 80°G tot 120°C, en het beste gedurende 1 tot 10 uur. De reactie wordt bij voorkeur in een inert oplosmiddel uitgevoerd, en ijsazijn heeft in het bijzonder de voorkeur.

8900721 ί " 2 -

Als X in formule IX de groep -C0C1 is gebeurt de reactie bij voorkeur bij een temperatuur tussen 100° en 150°C gedurende een \ tot 5 uur, onder stikstof en in aanwezigheid van een base zoals een tertiair amine in een inert oplosmiddel. Ge-5 schikte inerte oplosmiddelen zijn xyleen en tolueen, en een ge schikt amine is N-benzyldimethylamine. Een voordeel van deze reactie is dat xyleen en tolueen goedkoop en gemakkelijk terug te winnen zijn en dat het tertiaire amine ook gemakkelijk terug te winnen is.

10 Indien X in formule II halogeen is gebeurt de reactie bij voorkeur bij een temperatuur tussen 100° en 150°C gedurende I en 12 uur en onder stikstof. Een geschikt reactiemedium is een mengsel van natriumcarbonaat en dimethylformamide.

Het is voordelig gebleken het methylvinylketon in 15 Situ te doen ontstaan door dehydrohalogenering van een 4-halogeen- butanon, in het bijzonder van 4-chloorbutanon. Zo'n dehydrohalogenering kan uitgevoerd worden door het 4-halogeenbutanon met natriumcarbonaat in dimethylformamide te laten reageren. Voordelige opbrengsten aan verbinding volgens formule I kunnen bereikt 20 worden door het 4-halogeenbutanon langzaam aan het reactiemengsel toe te voegen, over meerdere uren, in aanwezigheid van dimethylformamide en natriumcarbonaat.

Een andere bereiding in situ van het methylvinylketon bestaat uit de pyrrolyse van 4-diethylaminobutanon-2, bij voor- 25 keur bij een temperatuur omstreeks 130°C en bij voorkeur in aanwe zigheid van dimethylformamide en natriumcarbonaat.

De in situ bereiding van methylvinylketon is vooral geschikt bij de werkwijze volgens de uitvinding indien X in formule II halogeen is.

30 Hoewel stoechiometrische hoeveelheden van de reageren de stoffen en de katalysator bij de werkwijze volgens de uitvinding gebruikt kunnen worden is gebleken dat indien X in formule II waterstof is de opbrengst aan de verbinding volgens formule I verhoogd kan worden door een molaire overmaat van zowel kataly- 35 sator als methylvinylketon te gebruiken. Bij voorkeur wordt een overmaat van 50 % of meer van zowel katalysator als keton ingezet.

Alternatief kan de hoeveelheid katalysator verlaagd worden door ook een oxydatiemiddel in het reactiemengsel op te 89 00721 .

- 3 - ς nemen om het neergeslagen palladium-metaal weer te oxyderen. Een geschikt middel daarvoor is een tussenkatalysator zoals koper(II)-of zilver(I)acetaat in aanwezigheid van zuurstof. De aldus verlaagde hoeveelheid katalysator kan toch een voldoende opbrengst 5 aan eindprodukt geven, waarbij men de katalysatorkosten op een minimum houdt.

Verbindingen volgens formule II waarin X halogeen is zijn bekende verbindingen en worden bereid met werkwijzen analoog aan die voor het bereiden van in structuur verwante, bekende ver-10 bindingen.

De verbinding volgens formule II waarin X waterstof is (2-methoxynaftaleen) is ook een bekende verbinding, terwijl de verbinding waarin X de groep -C0C1 is met standaardmethoden uit 2-acetyl-6-methoxynaftaleen bereid kan worden (zelf een bekende 15 verbinding) (zie G. W. Gray en B. Jones in J. Chem. Soc. 678 (1954) en R. Gay en A. Horeau in Bull. Soc. Chim. France, 622 (1953). Het 4-chloorbutanon kan bereid worden door een Friedel-Crafts-reactie van etheen met acetylchloride in aanwezigheid van aluminiumchloride, of door chlorering van 4-hydroxybutanon.

20 , De uitvinding wordt door de volgende voorbeelden toe gelicht.

Voorbeeld 1

Een mengsel van 0,47 g (3,0 mmol) 2-methoxynaftaleen, 0,32 g (4,5 mmol) methylvinylketon, 1,0 g (4,5 mmol) palladiumace-25 taat en 7 ml ijsazijn werd 3 uur onder stikstof op 105-110°C ge roerd. Er werden monsters uit het reactiemengsel getrokken en met HPLC onderzocht (voor de omstandigheden zie hieronder) en die bepaling werd kwantitatief gemaakt met het gewenste 3-butenon-2 als ijkstof.

30 HPLC-omstandigheden

Elutiemiddelen: 60 % aeetonitril/40 % water Kolom: Spherisorb 0DS2

Loopsnelheid: 1 ml/min

Golflengte: 310 nm 35 Het chromatogram liet een opbrengst aan 3-butenon-2 van ongeveer 25 % zien.

Voorbeeld 2

Een mengsel van 4,7 g (30 mmol) 2-methoxynaftaleen, 3,2 g (45 mmol) methylvinylketon, 0,91 g (4,0 mmol) palladium- 8900721 * f - 4 - acetaat, 0,9 g (4,5 mmol) cupriacetaat-monohydraat en 50 ml ijs-azijn werd 8 uur bij 105-110°C geroerd. Tijdens de reactie werd lucht door het mengsel geleid. Er werden monsters getrokken en met HPLC onderzocht. Deze lieten een geleidelijke toename van de ge-5 vormde hoeveelheid 3-butenon-2 van 2,6 % naar 12,6 % zien.

Voorbeeld 3

Een mengsel van 4,4 g (20 mmol) 6-methoxy-2-naftoyl-chloride, 45 mg (0,2 mmol) palladiumacetaat, 1,75 g (25 fflmol) methylvinylketon en 3,38 g (25 mmol) N-benzyldimethylamine in 40 ml 10 p-xyleen werd 4¾ uur onder stikstof op 130°C verhit. Het reactie- mengsel werd afgekoeld en het neerslag van N-benzyldimethylammo-niumchloride werd afgefiltreerd en met 10 ml p-xyleen uitgewassen. De combinatie van filtraat en wasvloeistof werd daarna met 2 x 15 ml 2N zoutzuur, met 20 ml verzadigde NaHCO^-oplossing en met 20 ml 15 water uitgewassen. De p-xyleen-oplossing werd op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt tot 3,7 g geelbruine halfvaste stof (een opbrengst van 82 %). Onderzoek met HPLC liet zien dat het gewenste naftoylbutenon voor 48,3 % ontstaan was wat, betrokken op het naftoylchloride, een opbrengst van 39,6 % betekende.

20 Voorbeeld 4

Een mengsel van 5,9 g (25 mmol) 2-broom-6-methoxy-naftaleen, 2,45 g (35 mmol) methylvinylketon, 0,27 g 50 % pasta van 5 % Pd/C (0,065 mmol), 1,59 g (15 mmol) natriumcarbonaat en 60 ml dimethylformamide werd 6 uur onder stikstof op 130°C verhit. 25 Het reactiemengsel werd tot 20°C afgekoeld en de katalysator werd 'afgefiltreerd. Het filtraat werd in 250 ml water uitgeschonken en de ontstane suspensie 15 minuten geroerd. Het produkt werd afgefiltreerd, met 2 x 40 ml water gewassen en 16 uur onder vacuum op 45°C gedroogd, wat 5,4 g bleek beige vaste stof gaf die 43,8 % 30 van het gewenste 3-butenon-2 bevatte, een opbrengst van 42 %.

Voorbeeld 5

Een mengsel van 2,37 g (10 mmol) 2-broom-6-methoxy-naftaleen, 2 g (20 mmol) methylvinylketon, 90 mg (0,9 mmol) tri-ethylamine, 1,0 g (12 mmol) natriumbicarbonaat, 70 mg (0,1 mmol) 35 bis(trifenylfosfine)palladium(II)chloride, 2 ml p-xyleen en 5 ml water werd 3| uur onder roeren op 100°C verhit. Na afkoelen tot kamertemperatuur werden 15 ml tolueen en 5 ml water toegevoegd en werd het mengsel nog 10 minuten geroerd. De waterfase werd van de organische fase gescheiden en met 5 ml tolueen uitgewassen. De com- S900721.

- 5 - binatie van filtraat en wasvloeistof werd met 5 ml gewassen, op MgSO^ gedroogd en ter verwijdering van het droogmiddel gefiltreerd. De tolueen-oplossing werd nu onder vacuum drooggedampt, wat 4,4 g geeloranje, halfvast produkt gaf. Dit bleek voor 32,3 % het ge-5 wenste 6-methoxynaftylbutenon te zijn, een opbrengst van 62,9 Z.

Voorbeeld 6

Een mengsel van 4,7 g (20 mmol) 2-broom-6-methoxy-naftaleen, 1,75 g (25 mmol) methylvinylketon, 2,53 g (25 mmol) triethylamine, 164 mg (1,6 mmol) trifenylfosfine en 45 mg (0,2 10 mmol) palladiumacetaat werd 20 uur in een dichtgesmolten buis onder stikstof op 100°C verhit. De buis met vaste inhoud werd tot kamertemperatuur afgekoeld en de inhoud werd onder roeren in 50 ml tolueen opgelost. Die oplossing werd, ter verwijdering van neergeslagen triethylammoniumbromide, gefiltreerd en de filterkoekd werd 15 met 10 ml tolueen uitgewassen. De combinatie van filtraat en was vloeistof werd drooggedampt, wat 4,87 g geelbruin halfvast produkt gaf. Dit bleek voor 60 % het gewenste methoxynaftylbutenon te zijn, wat een opbrengst van 64,6 % betekent.

Voorbeeld 7 20 Bij een geroerd mengsel van 5,9 g (25 mmol) 2-broom- 6-methoxynaftaleen, 0,27 g 50 % pasta van 5 % Pd/C (0,065 mmol), 3,82 g (36 mmol) natriumcarbonaat en 60 ml dimethylformamide werd onder roeren en onder stikstof bij 130°C over 1\ uur een oplossing van 3,72 g (35 mmol) 4-chloorbutanon in 5 ml dimethylformamide 25 gedruppeld. Het reactiemengsel werd nog 2\ uur op 130°C verhit en toen tot kamertemperatuur afgekoeld. De katalysator werd afgefiltreerd en het filtraat onder roeren in 250 ml water uitgeschonken. Na 15 minuten werd het produkt afgefiltreerd, met 2 x 40 ml water uitgewassen en 16 uur onder vacuum op 45°C gedroogd; dit gaf 5,0 g 30 gebrokenwitte stof. Dit bleek voor 75,6 1 het gewenste naftylbute- non te zijn, een opbrengst van 67,2 %.

Voorbeeld 8

Bij een geroerd mengsel van 5,9 g (25 mmol) 2-broom-6-methoxynaftaleen, 0,27 g 50 % pasta van 5 % Pd/C (0,065 mmol), 35 1,55 g (14,6 mmol) natriumcarbonaat en 50 ml dimethylformamide werd over 3 uur onder stikstof en bij 130°C een oplossing van 3,2 g (22 mmol) 4-diethylaminobutanon in 10 ml dimethylformamide gedruppeld, De reactie werd met HPLC gevolgd en na 10 uur op 130°C was er een opbrengst van 58 % aan gewenst naftylbutenon vastgesteld.

8900721 ...

Claims

1. Werkwijze voor de bereiding van 4-(6'-methoxy-naftyl-2’)-3-butenon-2, hierdoor gekenmerkt dat men een verbinding 5 volgens formule II, waarin X waterstof, halogeen of een groep -C0C1 is, in aanwezigheid van een palladium-katalysator met methylvinylketon volgens formule III laat reageren.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij de palladium-katalysator palladium zelf of een palladium(II)verbinding is.

3. Werkwijze volgens conclusie 2, waarbij de palladium- (II)verbinding palladium(II)acetaat, een palladium(II)halogenide of een palladium(II)trifenylfosfine-complex is.

4. Werkwijze volgens een der voorafgaande conclusies, waarbij X waterstof, broom of jodium is.

5. Werkwijze volgens een der voorafgaande conclusies, waarbij X halogeen is en de reactie in aanwezigheid van natrium-carbonaat uitgevoerd wordt.

6. Werkwijze volgens een der voorafgaande conclusies, waarbij het methylvinylketon in situ in het reactiemengsel ge- 20 vormd wordt.

7. Werkwijze volgens conclusie 6, waarbij het methylvinylketon gevormd wordt door dehydrohalogenering van een 4-halogeenbutanon of door pyrolyse van 4-diethylaminobutanon-2.

8. Werkwijze voor het bereiden van 4-(6'-methoxy- 25 naftyl-2?)-3-‘butenon-2, hierdoor gekenmerkt dat men een verbin ding volgens formule II, zoals gedefinieerd in conclusie 1, waarin X waterstof is, in aanwezigheid van palladiumacetaat en azijnzuur met methylvinylketon laat reageren.

9. Werkwijze voor het bereiden van 4-(6'-methoxy- 30 naftyl-2’)-3-butenon-2, hierdoor gekenmerkt dat men een verbinding volgens formule II, zoals gedefinieerd in conclusie 1, waarin X halogeen is, in aanwezigheid van palladium-op-kool, natriumcar-bonaat en dimethylformamide met 4-chloorbutanon laat reageren. 35 -o-o-o-o-o- 89 00 711 r .