DE2258520A1

DE2258520A1 - Herstellung von kondensationsprodukten

Info

Publication number: DE2258520A1
Application number: DE19722258520
Authority: DE
Inventors: Seiichi Inoue; Kenji Saito; Kikumasa Sato; Ryohei Yamaguchi
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1972-02-16
Filing date: 1972-11-29
Publication date: 1973-08-23
Also published as: GB1424004A; FR2172087B1; ES409092A1; ES437353A1; CH575904A5; AR199334A1; HU165681B; FR2172087A1; NL7217109A; AR197481A1

Description

Eisai-Co., Ltd., Tokyo / Japan

Herstellung von Kondensationsprodukten

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur synthetischen Herstellung von Hydrochinonderivaten, die durch die Formel

OCOCH₃

CH-

CH₂-CH=C-R

(D

- CH-

OCOCH

30983 4/1

dargestellt sind, worin Y zwei CH^-O-Gruppen oder eine monocyclische [^ -Gruppe, die mit der Gesamtheit des Hydrochinons unter Bildung eines Naphthalinskeletts kondensiert ist, und R eine aliphatische Gruppe, die durch

-CH₂—( CH₂-CH-C-CH₂ ^ H

ι t

A B

₂₂ ι t

dargestellt ist, bedeuten, worin η gleich Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 9 einschliesslich, und A und B Wasserstoffatome darstellen oder miteinander direkte Bindungen eingehen.

Das Hydrochinonderivat der vorstehenden Formel (i), das erfindungsgemäss in Betracht gezogen und nachstehend aus Gründen der Einfachheit mit "Verbindung (I)" bezeichnet wird, ist nicht nur aus Gründen seiner eigenen pharmakologisehen Wirksamkeit gefragt, sondern stellt auch ein wertvolles Zwischenprodukt bei der Herstellung der Vitamine K, und Kp oder der Coenzyme Q dar. Beispielsweise kann Verbindung

(i) hydrolytisch unter Bildung eines Hydrochinonderivates desacetyliert werden, welches leicht in die Vitamine K, und Kp oder das Coenzym Q, oxidativ übergeführt werden

Dementsprechend hat sich die vorliegende Erfindung die Aufgabe gestellt, ein neues synthetisches Verfahren zur Herstellung der Vitamine K, und Kp oder der Coenzyme Q, insbesondere des Coenzyms Q₁₀* zur Verfügung zu stellen.

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Zur Herstellung der Vitaraine der K-Serie und der Coenzyme Q sind verschiedene Verfahren bekannt. Alle diese bekannten Verfahren sind jedoch, wie aus nachstehenden Ausführungen hervorgeht, mit gewissen unvermeidbaren Schwierigkeiten-behaftet.

a) Diskussion bekannter Verfahren zur Herstellung der Vitamine K*. und Κ~.

1. Verfahren zur Herstellung der Vitamine K-^ und Kp, in dem 2-Methyl-l,4~naphthohydrochinon einer direkten Konden sation mit Phytol, Isophytol oder deren Halogenid oder A'ther in Gegenwart eines Säurekatalysators unterworfen wird. ·

Dieses Verfahren weist den Nachteil der Bildung' von 2-Methyl-2-phytyl-2,>-äihydrö-l,4-naphthohydrochinon als Nebenprodukt auf, welches das gewünschte resultierende Kondensationsprodukt verunreinigt. Zur Reinigung des Produktes sind aufwendige Verfahrensstufen notwendig, weshalb das gewünschte Produkt In einer geringen Gesamtausbeute erhalten wird,

2. In der japanischen Patentschrift Nr. 64-24 (1956) ist ein Verfahren zur Kondensation von 2~Methyl-l,4-naphthohyd?ochinon-l-monoester mit Phytol, Isophytol oder deren funktioneilen Derivaten in Gegenwart eines Säure- bzw. sauren Kondensationsmittels beschrieben.

Der Nachteil dieses Verfahrens besteht In der Komplexität der Verfahrensstufen zur Erzeugung des Ausgangsmaterials, von 2-Methyl-l,4-naphthohydrochinon-l-monoester, was zu

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einer schlechten Gesamtausbeute des Kondensationsproduktes führt.

2. In der japanischen Patentschrift Nr. 20 700 (I967) wird 2-Methyl-1^4-naphthohydrochinon-l-monoäther mit Phytol, Isophytol oder deren funktioneilen Derivaten in Gegenwart eines Säurekatalysators kondensiert. Dieses Verfahren weist, wie bereits bei dem vorstehend erwähnten Verfahren (2) beschrieben, den Nachteil der Schwierigkeit der Verfahrensstufen bei der Herstellung des verwendeten Ausgangsmaterials, nämlich 2-Methyl-1,4-naphthohydrochinon-1-monoäther auf. Darüberhinaus weist dieses Verfahren den Nachteil der geringen Umsetzung bei der Hydrolysereaktion des Zwischenprodukt-Kondensationsproduktes auf, was zu einer schlechten Gesamtausbeute des Endproduktes führt.

4. In der japanischen Patentschrift Nr, 28297 (1969) wird die Kondensation von 2-Methyl-l,4~naphthohydrochinon-mono- oder dipyranyläther mit Phytol, Isophytol oder dere-n funktioneilen Derivaten in Gegenwart eines Säurekatalysators beschrieben.

Dieses Verfahren weist wie die vorstehend beschriebenen, · bekannten Verfahren (2) und (3) die Nachteile der Schwierigkeit der Durchführung der Verfahrensstufen bei der Herstellung des Ausgangsmaterials auf, welche zu einer schüeshten Gesamtausbeute des Endproduktes führt.

b) Diskussion einiger bekannter Verfahren zur Herstellung der Coenzyme Q.

1. In den japanischen Patentschriften Nr. I7 513 und 17 514 (1964), wird die Kondensation von 2,j5-Dimethoxy-5-m,ethylhydrochinon mit Iso-dicaprenol unter Erhalt des Zwischenpro

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duktes 2,3-Diroethoxy-5«niethyl~6-decaprenyl-hydrochinon beschrieben, welches anschliessend zu 2,3~Dimethoxy-5~· methyl-6-decaprenyl-benzochinon oxidiert wird.

Nach diesem Verfahren ist das gewünschte Kondensationsprodukt nur mit einer sehr geringen Ausbeute erhältlich, weshalb dieses Verfahren für die industrielle Produktion nicht empfehlenswert ist,

2. In der japanischen Patentschrift Nr. 1.4 220 (1964) ist die Kondensation von Iso-decaprenol mit 2,3-Dimethoxy-5-methyl-hydrochinon oder dessen 4-Monoacylderivats bei einer Temperatur von 20°C bis 80°C in Abwesenheit eines Lösungsmittels und in Gegenwart eines Saurekondensationsmittels beschrieben. Das resultierende Kondensationsprodukt wird nach erfolgter Verseifung, sofern gewünscht, zu dem gewünschten Endprodukt oxidiert»

Es ist offensichtlich dass das Verfahren auf eine Verbesserung des vorstehend beschriebenen Verfahrens (1) abzielt..

Wie jedoch aus den Lehren der japanischen Patentschrift Nr, 3967 (1971) hervorgeht/ kann das Verfahren bei Überführung in den Industriemasstab nicht als befriedigend angesehen werden, wenngleich bezüglich der Gesamtausbeute des Endproduktes eine gewisse Verbesserung erzielbar sein kann.

3. In der japanischen Patentschrift Nr. 3967 (1971) ist die Kondensation von Iso-decaprenol mit dem 2,3-Dimethoxy-5-methyl-hydrochinon-4-monoacylderivat in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säurekatalysators un-

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ter Erhalt des 2_J3-Dimethoxy-5-methyl-6-decaprenyl~hydrochinon-4-monoacylderivates und die anschliessende gleichzeitige oxidative Desacylierung letzterer Verbindung in einer einzigen Reaktionsstufe durch dessen Umsetzung mit einer alkalihydroxidhaltigen Methanollösung einer aromatischen Chinonverbindung beschrieben.

Es wird anerkannt, dass das Verfahren einen technischen Portschritt durch Durchführung der erforderlichen Desacylierungs- und Oxidationsverfahrensstufen des Kondensationsproduktes in einer einzigen Stufe unter unmittelbarer Erzeugung der gewünschten Chinonverbindung mit sich bringt.

Jedoch infolge einer schlechten Ausbeute des Kondensationsprodu tes in der ersten Stufe des Verfahrens, wird eine Gesamtausbeute von lediglich 20 bis 30 % des Endproduktes, bezogen auf das als Ausgangsmaterial verwendete Iso-decaprenol erhalten. Darüberhinaus zeigte sich, dass das resultierende Endprodukt stark mit der nichtumgesetzten als Oxidationsmittel verwendeten Chinonverbindung verunreinigt ist und dass die Reinigung des verunreinigten Produktes schwierige Verfahrensstufen erfordert und deshalb unwirtschaftlich ist.

Wie aus den vorstehenden Betrachtungen bezüglich der bekannten Verfahren zur Erzeugung der Vitamine der K-Serie und der Coenzyme Q hervorgeht, liegt der entscheidende Nachteil unter anderem in der Schwierigkeit eines wirtschaftlichen Ablaufes der Kondensationsreaktion zum Aufbau des Substituenten, der aus der propyrenoiden Kette, die an die 6-Steilung des Hydrochinonkerns gebunden ist,besteht einerseits, und andererseits in einer geringen Umwandlungsleistung des resultierenden Kondensationsproduktes in das gewünschte

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Hydrochinonderivat. Diese Schwierigkeiten bedingen schliess iich die geringen Gesamtausbeuten der Vitamine K₁ und Kp und der Coenzyme' Q als gewünschte Endprodukte.

Die Erfindung hat sich daher die Aufgabe gestellt, eine Verbesserung bei den Verfahren zur Erzeugung der Vitamine K und der Coenzyme Q mit einer erhöhten Ausbeute durch Eliminierung der vorstehend erwähnten Nachteile der bekannten Verfahren zur Verfügung zu stellen.

Erfindungsgemäss wird die Verbindung der vorstehend erwähnten chemischen Formel (l) vorteilhaft durch Kondensation des Diacetats von Halogen-^methyl-l^-hydrochlnonderi vaten der nachstehend angegebenen Formel (II) mit einem Halogen-Nickel-Komplex des TC -AHyltypus, der durch die nachstehende Formel (Hl) wiedergegeben ist, als Donor der isoprenoiden Gruppe in einem Reaktionsmedium gemäss nachstehendem chemischen Reaktionsschema erhalten;

OCOCH,

(II) . . (HD

-8 309834/1 109

OCOCH,

OCOCH
J

(D

In vorstehender Formel bedeuten die X'e Halogenatome, Y und R haben die gleichen Bedeutungen wie in der vorstehend erwähnten Formel (i) und jede der einzelnen gepunkteten Linien " ... " bezeichnen eine halbe Bindung und jede der Bindungen mit den kombinierten durchgezogenen und gepunkteten Linien " .... " stellen eine Semi-Doppelbindung dar.

Es wurde gefunden, dass als Reaktionslösungsmittel die Verbindungen der Amidserie, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethyl-phosphoramid, N-Methylpyrrolidon und Tetramethylharnstoff bevorzugt sind. Welter wurde gefunden, dass Reaktionstemperaturen im Bereich von j50 C bis 8o C, insbesondere 50⁰C bis 70⁰C bevorzugt sind.

Die Halogen-Nickel-Komplexverbindung des Tl-Allyltypus der vorstehenden Formel (III) kann durch Umsetzung einer Halogen-Verbindung (IV) der Isopren-Serie mit Nickeltetracarbonyl in einem inerten Lösungsmittel gemäss nachfolgender chemi-

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scher Gleichung erzeugt werden:

X-CH₂-CH =

(IV)

Ni

(V)

R . CH, CH., R

C . X

-> CH .Ni 'Ni,

CH,

•r

■ ·

•GH

(III)

Das durch Abdestillation des Lösungsmittels unter reduziertem niedrigem Druck erhaltene Reaktionsprodukt kann ohne Reinigung unmittelbar zur Ausführung der vorstehend erwähnten Kondensationsreaktion gemäss der Erfindung verwendet werden.

Als Halogen-Verbindung der Isopren-Ser'ie der Formel (IV) können insbesondere die Bromverbindungen, die von Polyjzsnylalkoholen wie Prenol, Isoprenol, Geraniol, d.h. Diprenol; Linalool, d.h., Iso-diprenol; Farnesol, d.h. Triprenol; Nerolidol, d.h. Iso-triprenol; Geranyl-geraniol, d.h. Tetraprenol; Phytol, d.h. Hexahydro-tetraprenol? Isophytol, d.h. Hexahydro-iso-tetraprenolj Farnesyl-geraniol, d.h. Pentaprenolj Solanöol, d.h. Nonaprenol; Decaprenol und Iso-dec-»aprenol abgeleitet sind erwähnt werden.

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Die nachstehenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung, wobei die Beispiele 1 bis 4 sich auf die Synthese der mit den Vitaminen K, und K„ zusammenhängenden Verbindungen und die Beispiele 5 bis 9 auf die Synthese des Coenzyms Qn beziehen.

Beispiel 1

Dihydrovitamin K, diacetat

a) Herstellung der Phytyl Bromid-Nickel^Komplex Verbindung.

Eine durch Auflösung von 7·6 g Phytylbromid, 90 $-iger Reinheit in 50 ml Benzol in Stickstoffatmosphäre erhaltene Lösung wurde tropfenweise einer durch Verdünnung von 27 g Ni (CO)₁I in Benzol (20 Gew.^) erhaltenen Lösung bei 5J5°C bis 5^°C während zwei Stunden zugefügt.

Nach dem durch zweistündiges Halten des resultierenden Reaktionsgemisches bei jener Temperatur für weitere zwei Stunden erfolgtem vollständigem Reaktionsablauf wurde das Lösungsmittel hiervon unter reduziertem Druck abdestilliert. Hierdurch wurde die gewünschte Phytylbromid-Nickel-Komplexverbindung erhalten. Letztere war für die nachfolgende Reaktion verwendbar.

b) Synthese des Dihydrovitamin K₁ Diacetats.

Zu der vorstehend erhaltenen Phytylbromid-Nickel-Komplexverbindung wurden 4.4 g 2-Methyl-5-brom-l,ⁱl-naphtohydro-

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chinon-diacetat, rait einem Schmelzpunkt von 209°C zugemischt, wobei letzteres Diacetat durch reduktive Diacetylierung von 2-Methyl-3-brom-l,4-naphtochinon mit Essigsäureanhydrid in Verbindung mit Zinkstaub hergestellt worden war.

Das resultierende Gemisch wurde .in 8o ml Hexamethylphosphoramid gelöst und das ganze bei 5O°C während 5 Stunden gehalten. Nach Ablauf dieser Zeit wurde das Reaktio~ns-gemisch in kaltes Wasser eingegossen und mit einem gemischten Lösungsmittel, das aus Benzol und Hexan bestand, extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit .Natriumsulfat getrocknet und der Destillation zur Vertreibung des Lösungsmittels unterworfen. Es wurde ein gelber, öliger Hackstand erhalten, der durch, SiIicagelsäulenehromatographie gereinigt wurde,, wobei 5·97 g der gewünschten Verbindung als schwach gelbe, ölige Substanz, entsprechend 85.3 $> theoretischer Ausbeute erhalten wurden. Die I-dentifizierung der Substanz wurde durch InfrarotspädzOskopie (IR) und magnetische Kernresonanz (NMR) Spektroskopie durchgeführt. Die Elementaranalyse des Produktes, welches die Formel C-xcHj-p⁰!!. besitzen sollte, ■ ergab:

C H

Berechnet (JS): - 78.31 9.77 Gefunden ($): 78.36 9.96

Das derart erhaltene Produkt, .'Dihydrovitamin K₁ Diacetat, wurde gemäss den herkömmlichen Verfahren in Vitamin K^ übergeführt.

Beispiel 2

Dihydrovitamin K₂ (20) Diacetat.

- 12 309834/1109

a) Herstellung der Geranyl-geranylbromid Nickel-Komplex-Verbindung.

Eine, durch Auflösung von 12 g Geranyl-gerany.lbromid in 70 ml Benzol erzeugte Lösung wurde allmählich einer, durch Verdünnung von 47 g Ni(CO)₁^ in Benzol (20 Gew.) mit 20 ml Benzol erhaltenen Lösung, allmählich bei einer Temperatur von 50⁰C bis 53⁰C während drei Stunden zugefügt. Das resultierende Reakticnsgemisch wurde bei dieser Temperatur für weitere zwei Stunden zur Bewirkung des vollständigen Reaktionsablaufes gehalten. Das Lösungsmittel wurde von- dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Hierdurch wurde die gewünschte Geranyl-geranylbromid-Nickel Komplex-Verbindung erhalten.

b) Synthese des Dihydrovitamin Kg (20) Diacetats.

4.4 g 2-Methyl->brom-l,4-naphtohydrochinondiacetat und die vorstehend&rhaltene Geranyl-geranylbromid-Nickel-Kompiex-Verbindung wurden zusammen in 100 ml Hexamethylphosphoramid aufgelöst. Das resultierende Gemisch wurde bei 50⁰C während fünf Stunden gehalten. Nach vollständigem Reaktionsablauf wurde das Reaktionsgemisch in kaltes Wasser eingegossen und mit einem gemischten Lösungsmittel, das aus Benzol und Hexan bestand, extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der resultierende gelbe ölige Rückstand wurde durch SiIicagelsäulenChromatographie gereinigt. Es wurden 6.32 g einer schwach gelben, öligen Substanz erhalten, was 91.3 % theoretischer Ausbeute ent" spricht.

Die Substanz wurde durch Infrarot- und Kernresonanzspektroskopie identifiziert.

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Die Elementaranalyse der Substanz, gemäss der angeriommen en Formel C^t-H₁,^Oj₁ ergab:

C H

Berechnet (#): 79.20. 8.74 Gefunden (#): 79.32 8.55

Beispiel 3

Dihydrovitamin K^(5) Diacetat.

a) Herstellung der Prenylbromidnickel-Komplex-Verbindung.

Einer bei 50⁰C bis 53°C gehaltenen Lösung, die durch^Verdünnung von 68.1 g Nickeltetracarbonyl in Benzol (20 Gew.%) mit 30 ml Benzol erhalten wurde, wurde während zwei Stunden eine Lösung zugefügt, die durch Auflösung von 6.0 g Prenylbromid in 35 ml Benzol erhalten wurde. Zur Vervollständigung des Reaktionsablaufs wurde das Reaktionsgemisch weiter bei dieser Temperatur für zusätzliche zwei Stunden gehalten· Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck unterhalb der gewünschen Prenylbromid-Nickel-Komplex-Verbindung abdestilliert.

b). Herstellung von Dihydrovitatnin K_g (5) Diacetat.

5.5 g S-Methyl-^-brom-l^-naphthöhydrochinondiacetat und Prenylbromidnickel-Komplex-Verbindung, die gemäss den vorstehend erwähnten Verfahren erhalten wurden, wurden in 100 ml Hexamethylphosphoramid zusammen aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde auf 50⁰C während etwa vier

/3 09834/1109 _l4

Stunden erwärmt. Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in kaltes Wasser/gegossen und mit einem gemischten Lösungsmittel, das aus Benzol und Hexan bestand, extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und der Destillation unterworfen. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 4.96 g, was 95.10 $ theoretischer Ausbeute entspricht.

Das Produkt wurde mittels Infrarot-absorption und Kernresonanzspektroskopie identifiziert. Die Elementaranalyse des Produktes, gemäss der angenommenen Formel CpO^O^ ergab:

Berechnet (%): 73.60 6.79

Gefunden (<£): 73.56 6.9^

Beispiel 4

Herstellung des Dihydrovitamin Κ·ι Di ace tats.

Phytyl-bromid-nickel Komplex-Verbindung, die durch Umsetzung von 27 g Nickeltetracarbonyl in Benzol (20 Gew.) mit 7.6 g Phytylbromid gemäss dem in Absatz a) des Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erzeugt worden waren, wurden mit 4.4 g 2-Methyl-3-brom-l,4-naphthohydrochinon-diaoetat in 100 ml Dimethylformamid während sechs Stunden umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde weiter gemäss Abschnitt b) des Beispiels 1 aufgearbeitet.

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-■15 -

Es wurde 5·79 g des gewünschten Produkts erhalten. Die Ausbeute betrug 82.6$ der Theorie. Das Produkt war mit jenem des Beispiels 1 identisch, was durch Elementaranalyse, Infrarotabsorption- und Kernresonanzspektra bewiesen wurde·

Beispiel 5

2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-prenyl-l,4-hydrochinondiacetat.

a) Herstellung der.Prenylbromid Niekel-Komplex-Verbindung,"

Einer Lösung, die durch Verdünnung von 50.0 g Nickeltetracarbonyl in Benzol (j30 Gew.^) mit 30 ml Benzol erzeugt wurde, wurden tropfenweise bei 50⁰C bis 5J5°C während etwa zwei Stunden eine:.- durch Auflösung von 6*0 g Prenylbromid in 35 ml Benzol erhaltenen Lösung zugefügt .Das resultierende Reaktionsgemisch wurde unter diesen Bedingungen während zusätzlichen zwei Stunden gehalten und anschliessend einer Destillation unter vermindertem Druck unterworfen. '. Es hinterblieb die gewünehte Prenylbromid Nickel-Komplex-Verbindung.

b) Herstellung von 2.3-Dirnethoxy-5~methyl-6-prenyr-l,4-hydrochinondiacetat.

5.3 g 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-brom-l,4hydrochinon-diacetat mit einem Schmelzpunkt von 68⁰C bis 69⁰C wurde mit der in vorstehendem Absatz.a) erhaltenen Prenylbromid Niekel-Kompl ex-Verbindung umgesetzt, wobei das 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-prenyl-l,4-hydrochinon-diacetat durch eine reduktive Acetyl ierung mit Essigsäureanhydrid zusammen mit Zinkstaub in einer einzigen Stufe aus 2,3-Dimethyl-5-methyl-6-brom-l,4~ benzochinon erhalten wurde. Das resultierende Gemisch wurde

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durch Zufügung von 8o ml Hexamethylphosphoramid in Lösung gebracht und zur Durchführung der Reaktion während etwa sieben Stunden bei 6o°C gehalten. Hiernach wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit einem gemischten Lösungsmittel, das aus Benzol und Hexan bestand, extrahiert, Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Als Rückstand hinterblieb eine ölige Substanz, die durch SilicagelsäulenT Chromatographie gereinigt wurde. Es wurden 4.16 g der gewünschten Verbindung als bleiche gelbe ölige Substanz erhalten. Die Ausbeute betrug 81.1 % der Theorie.

Die Elementaranalyse des Produktes unter Annahme der Formel ^Cl8^H24°6

Berechnet (%)\ * 64.27 7.19 Gefunden (#): 65.87 7.14

Beispiel 6

2,3 Dimethoxy-S-m-ethyl-ö-geranyl-l^-hydrochinondiacetat.

a) Herstellung der Geranyl-.bromid-nickel Komplex-Verbindung.

45.O g Nickeltetracarbonyl in Benzol (30 Gew.%) und 8.7 S Geranylbromid wurden gemäss dem in Abschnitt a) in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens unter Erhalt der Geranylbromid-nickel Komplex-Verbindung umgesetzt.

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-.17 -

b) Herstellung von 2,3-Dimethoxy--5--methyl-6-geranyl-l,4-hydrochinon-diacetat,

5.3 g 2_i3-©imethoxy-5-methylr6-brom-l,4~hydrochinondiaöetat wurden gemäss Abschnitt b) des Beispiels 1 mit der Geranylbromid-nickel Komplex-Verbindung, die gemäss dem Verfahren des vorhergehenden Abschnitts a) erhalten wurde, umgesetzt.

Es wurden 5.42 g der gewünschten Verbindung als bleiche gelbliche ölige'Substanz erhalten. Die Ausbeute betrug 87.8 # der Theorie.

Die Elementaranalyse des Produktes unter Annahme der Formel ^C23^H32°6

H -

Berechnet.(%): 68.3? 7.91

Gefunden (#): 68.3>2 7

Beispiel 7

2.3-Dime thoxy-5-methyl-6-nonaprenyl-l,4-hydrochinöndiacetat·

a) Herstellung der Nonaprenyl-bromid-nickel Komplex«» Verbindung. · . ■ "-

25 g Ni(CO)^ in Benzol (30 Gew.ji) wurden gemäss dem in Abschnitt a) des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrens mit 13·8 g Nonaprenylbromid unterBfcalt der Nonaprenylbromid-nickel Komplex-Verbindung umgesetzt.

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b) Herstellung von 2,3-Dimethoxy~5-methyl-6-nonaprenyl--l,4-

hydrochinon-diacetat.

3.0 g 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-brom-l,4-hydrochinon-diacetat wurden gemäss dem Verfahren des Abschnitts b) des Beispiels mitNonφs^l■-trcmki-nickel Komplex-Verbindung, die im vorstehenden Abschnitt a) erhalten wurde in Dimethylformamid als Reaktionsmedium umgesetzt.

Es wurden 3·97 g der in Betracht gezogenen Verbindung erhalten, Die Ausbeute betrug 52.1 % der Theorie.

Die Elementaranalyse des Produktes ergab unter Annahme von ^C58^H88°6^!

Berechnet (#): 79.16 10.08

Gefunden (#): 79.20 10.19

Beispiel 8

2, 3-Dimethoxy-5-roethyl-6-decaprenyl-l * 4-hydroohlnon-diacetat.

a) Herstellung der Decaprenylbromid-nickel Komplex-

Verbindung.

30 g Ni(C0)h in Benzol (30 Gew.^) wurden mit 23 g Decaprenylbromid gemäss dem Verfahren des Abschnitts a)von Beispiel 1 umgesetzt. Es wurde die gewünschte Decaprenyl-bromid-nLckBl Komplex-Verbindung erhalten.

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einnennnoen am

b) Herstellung von 2.5-D:i.motho;j:y-5--riioth3a_:~6~deefiprenyl'-l_>'i··

3 iy Cy-ο chin on - rn_ a co t£it_j_

5* 2 -IK 2,,3~"uiin- i-.hoxy-5~mctl7yl-6-br-üm-l, ^-hydrochinon-clj acatat vrurat:!! mit dor, in dem unmittelbar vorber^eheridtn Abschnitt ί:) Qvzeusten l>x.v_}'?2xr/l~h?ci:-)sfv:3":l Jioinplex-VerTij.Ddiingj' geinass dem VcrffiJiren des Abschnitte.a b) von Beispiol 1 umcesetato Die

wurde v.nter YGicvrt-adune von Hexatnwiylphosphoramid j.onsn.odium bei 60 'C als Ro akt ions temper viährond zehn Stunden Reaktionszeit durehe«führt.

alc Roc-Ictj.onsn.odium bei 60 'C als Ro akt ions temperatur und

Es wurden 8.5T G der gewünscht cn Ver7-)indung entsprechend 6 0. Zfi-~-h e ο r ο t i ΰ c h e r Au s b c u t e G rh al t en.

Die ElementaranalysG .de« Produktes ergab unter der Annähme ^{von C}6^96^O6^: ' -

Berechnet (^): 79-70 , 10.19

Gefundera (Jö) : 79.54 10.50

Beispiel 9

2, J) Ditnethoxy-5-fiie thyl-6-phytyl-l _s 4 -hy dr ο chin on.

a) Herstellurjg der Phytylbroraid-nickel Komplex-Verbindung.

45.0 g Ni(CO)_21- in Benzol (50 Gew.jS) wurden mit 14.4 g Phytylbrornid gemäss dem Verfahren des Abschnittes a) von Beispiel 1 unter Erhalt der Phytylbromid-nickel Komplex-Verbindung umgesetzt.

309834/1109 .

. - 20 -

b) Herstellung von 2,3~Dimethoxy~5-methyl-6~phytyl-l,4-hydrochinon-diacetat.

5.3 6 2,3-Dimethoxy-5-niethyl-6-brom-l, ^-hydrochinon-diacetat wurden mit der in dem unmittelbar vorhergehenden Abschnitt" a) erhaltenen Phytylbromid-nickel Komplex-Verbindung gemäss dem Verfaliren des Abschnittes b) von Beispiel 1 umgesetzt. Es wurden 6.30 g der gewünschten Verbindung entsprechend 75·5 % theoretische Ausbeute erhalten.

Die Elementaranalyse des Produktes ergab unter der Annahme von OHP

C H

Berechnet (#): / 75.67 10.34

Gefunden (%)>. 75.-58 9.97

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- 21 -

Claims

P atent an Sprüche

1. Verfahren zur Hersteilung von Hydrochinonderivaten, die durch die nachstehende Formel wiedergegeben sind _: .

OCOCH₃

(D

OCOCH,

worin Y zwei CH^O-Gruppen oder eine monocyclische Gruppe

die mit dem Hydrochinon-Gesamtkörper unter Bildung eine,s Naphthalingerüstes kondensiert ist und R einen durch nachstehende Formel wiedergegebenen prenoiden Kettenrest darstellen ■

- CH₂ C CH₂-CH-C-CH₂ —-4^- H (il)

■ AB -

worin η gleich 0 (Null) oder eine ganze Zahl von 1~9 einschliesslichj, und A und B Wasserstoff atome bedeuten oder ggfο eine direkte Bindung zwischen sich· ausbilden^

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dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Halogen-3-methyl-l,4-hydrochinon-derivate, die durch die Formel

OCOCH-

(HI)

OCOCH-

wiedergegeben sind, worin X ein Halogenatom bedeutet und Y die gleichen Bedeutungen besitzt, die bezüglich vorstehender Formel (I) erwähnt wurden, mit einer Halogen-Nickel Komplex-Verbindung des T Allyltypus kondensiert, die durch die Formel

'Ni"

CH

'X*

(IV)

wiedergegeben ist, worin X ein Halogenatom, R die gleiche Bedeutung wie vorstehend bezüglich der Formel (I)erwählt vwrde, aufweisen,, und jeder der mit einer gepunkteten einzelnen Linie (....) bezeichneten Bindungen eine halbe Bindung und jede der durch Kombination einer durchgezogenen und einer gepunkteten Linie (....) bezeichnete Bindungen eine Semi-Doppelbindung darstellen.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gek. ennzeich net,, dass man die Hydrochinonderivate diedurdidie Formel

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OCOCH-

CH, t

- CH₂-CH=C-R

- CEU

OCOCH-

(V)

dargestellt sind, worin R den Rest einer Prenoidenkette die durch die Formel ■

- CH

CH-

CH₂-CH-C-CH₂-i t

A B

(VI)

dargestellt ist, bedeutet, worin η gleich 0 (Null) oder eine ganze Zahl von 1-4 einschliesslich ist, und A und B die gleichen Bedeutungen wie in vorstehender Formel (il) in Anspruch 1 besitzen, durch Kondensation von 2-Halogen- ^-methyl-l^-naphthohydroehinon-diacetat der Formel

OCOCH-

(VII)

OCOCH-

worin X ein Halogenatom bedeutet, mit der Halogen-nickel Komplex-Verbindung des V^-Allyltypus der Formel (IV) von Anspruch 1 erzeugt.

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J5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeich» net, dass man Dihydrovitamin K^ Diacetat, das durch die Formel (V) des Anspruchs 2 mit der Massgabe dargestellt ist, dass R einen Rest einer Prenoidenkette der Formel

CH₃
_K t

_ CH₂ ( CH₂-CH₂-CH-CH₂ )y-— H (VIII)

darstellt, durch Kondensation von 2-Halogen-j5-methyl-1,4-naphthochinon-diacetat, das die gleiche Formel wie (VIl) des Anspruchs 2 besitzt, mit einer Halogen-nickel Komplex-Verbindung des i"'-Allyl typus, das die gleiche Formel wie (IV) in Anspruch 1 mit der Massgabe besitzt, dass R den gleichen Rest wie vorstehend in Formel (VIII) darstellt, erzeugt.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzei c h n e t , dass man Dihydrovitamin K₂ Diacetat, das durch die gleiche Formel wie jene von (V) des Anspruchs 2 mit der Massgabe, dass R einen Rest der Formel

CH₂-CH=C-CH₂ )g— CH₂-CH=

CH, (IX)

darstellt, wiedergegeben ist, durch Kondensation von 2-Halogen->-methyl-l,4-naphthochinon-diacetat, das die gleiche Formel wie (VIl) des Anspruchs 2 aufweist, mit der Halogen-nickel Komplex-Verbindung des 5^-Allyltypus erzeugt, die die gleiche Formel (IV) des Anspruchs 1 mit der Massgabe aufweist, dass R der gleiche Rest wie in vorstehender Formel (IX) ist.

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5. "Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichn e t , dass man Hydrochinonderivate, die durch die Formel

(χ)

OCOCH₃ CH CH₃ CH,0 —
> -^M - P-CH=C-R CH₃O — -OCOCH,

wiedergegeben sind, worin R einen Rest der Prenoidenkette die durch die Formel

CH₃

.- CH₂ (— CH₂-CH-C-CH₂ )^j—H (Xl)

AB .

wiedergegeben ist, darstellt, worin η gleich 0 (Null) oder eine ganze Zahl von 1-9 einschliesslich ist und A und B die gleichen Bedeutungen wie die Formel (ll) in Anspruch !.aufweisen, durch Kondensation von 2_i3-Dimethoxy-*5~niethyl" o-halogen-l^-hydrochinon-.diacetatp das durch die Formel

OCOCH₃

CH₇O -

dargestellt I.st_a worin X ein Halogenatom bedeutet^ mit

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der Halogen-nickel Komplex-Verbindung des // -Allyltypus erzeugt, die die gleiche Formel wie (TV) in Anspruch 1 aufweist.

6. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass man 2_/3-Dimethoxy-5-methyl-6-decaprenyl-l,4-hydrochinon-diacetat, das durch die gleiche Formel wie (X) in Anspruch 5 mit der Massgabe wiedergegeben ist, dass der Rest der Prenoidenkette in der 6-Stellung der Formel Decaprenyl ist, durch Kondensation von 2,3-Dimethoxy~-5-methyl«· 6-halogen-l,4-hydrochinon-diacetat, das die gleiche Formel wie (XII) des Anspruchs 1 aufweist, mit der Halogen-nickel Komplex-Verbindung des '7* -Allyltypus erzeugt, die die gleiche Formel wie (IX) in Anspruch 1 mit der Massgabe besitzt, dass die Allylgruppe Decaprenyl darstellt.

7. Verfahren zur Herstellung der durch die Formel

CH₃O - [I J - CH₂-CH=C-R

CH₃O - k > - CH, <^XIII>

dargestellten Benzochinonverbindung, worin R die gleichen Bedeutungen wie jene die in Anspruch 5 bezüglich der Formel (X) definiert wurden, besitzt, dadurch g e kennzeichne t , dass man die 1,4-Hydrochinondiacetatverbindung der Formel (X) des Anspruchs 5 gemäss dem in Anspruch 3 erwähnten Verfahren erzeugt und dieses

1,4—Hydrochinon diacetal: einer oxidativen Desacetylierung

zur Erzeugung der geviünsiahten Benzoehinonverbindung unterwirft:;,

3 O S 8 3 k I 1 1 O 9

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8. Verfahren nach Anspruch ¹J, dadurch g e k e η η zeichnet, dass man 2, >4)imethoxy~5-niethyl-6-decaprenyl-l,4-benzochInon, das die gleiche Formel wie jene von (XIIl) in Anspruch 7 mit der Massgabe
besitzt, dass der Rest der Prenoidkette in der 6-Stellung der Formel Decaprenyl darstellt, dadurch erzeugt, dass man zunächst 2,>-Dimethoxy~5-fflethyl-6-decaprenyl~ !,^-hydrochinon-diacetat gemäss dem Verfahren nach Anspruch 7" erzeugt und die resultierende Hydfochinon-diacetatverbindung einer oxidativen Desacetylierung zur Herstellung der gewünschten Benzochinonverbindung unterwirft.

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