CH667568A5 - Verfahren zur herstellung von zum befruchten geeigneten geschlechtsprodukten aus geschlechtsreifen fischen. - Google Patents
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Description
BESCHREIBUNG Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von zum Befruchten geeigneten Geschlechtsprodukten aus geschlechtsreifen Fischen zu einem von der natürlichen Laichzeit des Fisches unabhängigen Zeitpunkt, bei welchem Verfahren die augenblickliche (aktuelle) biologische Reife des Fisches durch Untersuchung der Geschlechtsprodukte (Sperma oder Rogen) festgestellt wird, die zur Ovulation nicht reifen Fische von den ovulationsreifen getrennt, den Fischen Verbindungen mit Hormonwirkung injiziert und nach dem Ablauf der Ovulation die Geschlechtsprodukte aus den Fischen oder ihrer Umgebung isoliert werden.
Es ist bekannt, dass die sexuelle Aktivität der Fische bei beiden Geschlechtern durch die von der Adenohypophyse ausgeschiedenen Gonadotropine reguliert wird. Die Gonadotropine bewirken die morphologische und funktionelle
Entwicklung beziehungsweise Reife der Geschlechtsdrüsen (Gonaden), deren gametogenetische (ei- beziehungsweise spermaproduzierende) Tätigkeit und die Sekretion der Geschlechtshormone.
Die Adenohypophyse beider Geschlechter scheidet die gleichen beiden Gonadotropine aus; das eine trägt die Bezeichnung FSH (Follikel stimulierendes Hormon), das andere wird als LH (luteinisierendes Hormon) beziehungsweise auf Grund seiner in den männlichen Individuen ausgeübten Wirkung als ICSH (interstitial cell stimulating hormone) bezeichnet.
Es ist ferner bekannt, dass die Gonadotropine nicht geschlechtsspezifisch sind, denn das gleiche FSH bewirkt die gametogenetische Aktivität sowohl in männlichen als auch in weiblichen Individuen, und das gleiche LH bzw. ICSH regt in den männlichen Individuen die Androgensekretion und in den weiblichen Individuen die Östron- beziehungsweise Progesteronsekretion an.
Sowohl FSH als auch LH sind Glycoproteine, die bei Fischen hochgradig artspezifisch sind.
Bei den Fischen koordiniert die Hypophyse die Funktion des endokrinen Systems, übt aber ausserdem auch zwischen dem endokrinen System und dem Nervensystem eine gewisse koordinierende Tätigkeit aus, in erster Linie über den vegetativen Kern des den untersten Teil des Zwischenhirns bildenden Hypothalamus. Darüber hinaus reguliert die Hypophyse mit Hilfe der artspezifischen Trophormone den Ver-mehrungsprozess.
Die Ovulation der Fische verläuft unter natürlichen Bedingungen in der für die Art spezifischen Laichumgebung. Der ovulationsreife Rogen wird nicht spontan abgelaicht, sondern wartet in einer Situation der Zwangsruhe mehr oder weniger lange auf die Herausbildung einer zur Ovulation geeigneten Umgebung. Diese für die Fische charakteristische vermehrungsbiologische Anpassung wird von der Hypophyse und dem Zentralnervensystem zusammen reguliert. Im Ruhezustand befindet sich der Organismus des Fisches bei niedriger gonadotroper Aktivität im Gleichgewicht, es wird sehr wenig Gonadotropin ins Blut entleert (Gerbilski N., Sowremennoje nostojanje voprosa o nejrogormonalnji regu-lacij polovo cikl u rüb i bioteknika gormonalnük wosdjestwij v rübovodstje, Leningrad, 1966, Goss. Univ., S. 8).
Die Laichumgebung der Fische entsteht nicht auf genau vorherbestimmbare Weise und zu bestimmter Zeit, sondern innerhalb eines bestimmten Zeitabschnittes mehr oder weniger zufallsgebunden (zum Beispiel im späten Frühling oder zu Beginn des Sommers). Das bedeutet, dass der reproduktive Regulierungsmechanismus der Fische eine Anpassung des Vermehrungsprozesses an die äussere Umgebung ermöglicht. In den Fischen ist diese Regulierung das Ergebnis des koordinierten Zusammenspiels von Hypothalamus und Hypophyse.
Die Untersuchungen der letzten Jahre haben gezeigt,
dass die Ausschüttung mancher Trophormone der Adenohypophyse von Neurohormonen reguliert wird. Die Neurohor-mone werden an den zu den einzelnen Kernen des Hypothalamus verlaufenden Nervenenden freigesetzt, sofort in sog. Portalkapillaren resorbiert und gelangen mit dem Blut zu den Sinus der Adenohypophyse.
Alle bisher bekannten Neurohormone sind Oligopeptide oder Polypeptide. Die die Sekretion der Trophormone stimulierenden Neurohormone werden als «releasing factor» (RF), die die Hormonsekretion hemmenden Neurohormone als «inhibiting factor» (IF) bezeichnet. In der neueren Nomenklatur werden für die Neurohormone mit bereits aufgeklärter Struktur und Funktion die Bezeichnungen «releasing» Hormon (RH) beziehungsweise «release inhibiting» Hormon (RIH) gebraucht.
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Für alle Neurohormone ist kennzeichnend, dass ihre Wirkung in hypophysektomierten Tieren der nach dem Einbringen des jeweiligen Trophormons auftretenden Wirkung entspricht.
Die basophilen Flächen der Fischhypophyse zeigen saisonbedingte Unterschiede; ihre Menge ist im Zeitraum des Laichens geringer. In dem Anpassungsprozess an die Umwelt werden releasing Hormone (RH) gebildet, die über den Blutstrom in die Hypophyse gelangen und dort die Ausschüttung der Trophormone ins Blut regulieren. Auf diesem Wege erhalten die Fische Kenntnis von der Existenz der für die Vermehrung am geeignetsten sog. Laichumgebung, wodurch im Hypothalamus das das luteinisierende Hormon regulierende Hormon (LH/RH) die Hypophyse und die Ausschüttung der Gonadotropine ins Blut aktiviert; dadurch wird der Prozess der Ovulation ausgelöst (Breton B. und Weil Cl., C.R. Acad. Sc. Paris 277, 2061-2064 [1973],
Auf diese Weise werden die vom Laichplatz der Fische ausgelösten, durch die Sinnesorgane übertragenen Impulse in die Sprache des endokrinen Drüsensystems übersetzt, und dieser Mechanismus aktiviert das früher im erzwungenen Ruhezustand befindliche reproduktive System, wenn die für die Nachkommen die grösste Überlebenschance bietende äussere Umgebung wahrgenommen wird (Gerbilski, loc. cit.).
Die Neurohormone sind hochgradig interspezifisch. LH/RH der Fische hat eine andere Sequenz als das der Säugetiere und übt in diesen ebenso wenig eine Wirkung aus wie jenes in ersteren.
Seit der Entdeckung der Methode des Hypophysierens (Gerbelski, loc. cit.) und deren allgemein gewordener Anwendung besteht die Möglichkeit der induzierten künstlichen Vermehrung von Fischen.
Zum hormonellen Auslösen der Ovulation werden im allgemeinen aus geschlechtsreifen oder fast geschlechtsreifen Karpfen entnommene und entsprechend konservierte Hypophysen verwendet. Die bisher ausprobierten natürlichen Hormone anderen Ursprungs und künstliche Hormone brachten kein eindeutig positives Ergebnis.
Von Karpfen als einer verbreitet gezüchteten Art gibt es auf der ganzen Welt bedeutende Bestände, aus denen die für die Anwendung der Methode in grösserem Massstab erforderliche Menge an Hypophysen mit Leichtigkeit isoliert werden kann. Die Hypophyse des Karpfens wird mit Erfolg in der Vermehrung zahlreicher Zuchtfische angewendet. Eine Ausnahme bilden die gemäss der Artsystematik fernerstehenden Fische (zum Beispiel die Störartigen), zu deren künstlicher Vermehrung eine aus artidentischen Hypophysen bereitete Hormonsuspension verwendet wird.
Das Sammeln und Präparieren der Hypophyse der unterschiedlichen Fischarten wird auf die gleiche Weise vorgenommen. Die Drüse soll aus entwickelten, möglichst aus geschlechtsreifen Fischen stammen. Diese Möglichkeit ist in den seltensten Fällen gegeben. Die Dosierung der Hypophyse wird nach Gewicht vorgenommen, und da die Hypophyse jüngerer Fische im allgemeinen verhältnismässig kleiner ist, ist von aus jüngeren Fischen stammenden Hypophysen eine grössere Menge erforderlich.
Gemäss der bekannten Methode wird die Hypophyse mit Aceton entwässert. Nach dreimal 8 — 12stündigem Weichen in Aceton ist die Hypophyse wasser- und fettfrei. Die hart gewordenen Hypophysenkugeln werden bei Raumtemperatur 24 Stunden lang getrocknet, wobei das Aceton aus ihnen verdampft. Das Aceton schädigt die Gonadotropine nicht, und die getrockneten Hypophysenkugeln können ohne Wirkstoffverlust lange Zeit gelagert werden.
Zur Mobilisierung der Gonadotropine werden die Hypophysenkugeln in einem Mörser zerkleinert und in fischphysiologischer Lösung (0,65% Kochsalz) aufgelöst.
Die Hypophysenlösung wird unter Vermeiden von Verlusten und Rückfliessen in das Muskelgewebe der zur Vermehrung vorgesehenen Fische injiziert. Bei kleinen Fischen und Fischen mit lockerem Fleisch wird die Lösung in die Bauchhöhle injiziert. Das exogene Hypophysenhormon wirkt dabei wie das beim Wahrnehmen des Laichplatzes freigesetzte eigene Hypophysenhormon: es löst die Ovulation aus.
Das in der Fischzucht weitverbreitet angewendete Verfahren des Hypophysierens ist nicht in jedem Falle erfolgreich. Die Hauptgründe dafür sind folgende:
a) Es ist ungewiss, in welchem Zustand der Geschlechtsreife sich die Fische, denen die jeweiligen Hypophysen entnommen wurden, befanden, und deshalb ist auch die Menge der darin enthaltenen Gonadotropine unbekannt. Auch eine Dosierung innerhalb weiter Grenzen bringt deshalb nur ein ungewisses Ergebnis.
b) Die Hormone der Karpfenhypophyse wirken nur auf Karpfen und auf diesen genetisch nahestehende Fischarten. Deshalb können zahlreiche wirtschaftlich bedeutende Fischarten überhaupt nicht oder nur mit geringer Effektivität vermehrt werden.
c) Mit Karpfenhypophysen bzw. überhaupt mit Hypophysen konnte unter den Bedingungen der Vermehrung in grossem Massstab bisher nur LH-Wirkung erzielt werden, FSH-Wirkung ist nicht realisierbar, wahrscheinlich aus dem unter a) genannten Grund.
d) Infolge des Mangels an FSH-Wirkung kann das Hy-pophysieren nur zur Induktion von Fischen mit ovulations-reifem Rogen eingesetzt werden.
e) Die Möglichkeit der induzierten künstlichen Vermehrung ist auf den auch ansonsten die natürliche Laichzeit bildenden Zeitabschnitt beschränkt; das sind jährlich nur einige Tage. Das führt zu einer beschränkten Ausnutzung der Produktionskapazität.
f) In grossen Mengen können Hypophysen ausschliesslich aus noch nicht geschlechtsreifen Fischen gewonnen werden, deren Drüse eine geringe gonadotrope Aktivität hat. Die Hypophysengewinnung aus geschlechtsreifen Fischen wäre mit der Vernichtung der potentiell sehr wertvollen und in begrenzter Zahl vorhandenen Mutterfische verbunden.
Ziel der Erfindung ist die Ausarbeitung eines Verfahrens, welches es ermöglicht, aus beliebigen Fischen zur natürlichen oder künstlichen Befruchtung geeignete reife Geschlechtsprodukte zu gewinnen.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass dieses Ziel vollständig verwirklicht werden kann, wenn man in den Organismus des geschlechtsreifen Fisches neue Gonadoliberin-Derivate einbringt, denn es wurde erkannt, dass die im Hypothalamus der Fische sezernierten FSH-LH/RH erfolgreich durch die genannten Verbindungen ersetzt werden, d.h. durch Injizieren dieser Verbindungen Sperma- und Eient-wicklung sowie Ovulation ausgelöst werden können.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von zur Befruchtung geeigneten Geschlechtsprodukten aus geschlechtsreifen Fischen zu einem von der natürlichen Laichzeit des Fisches unabhängigen Zeitpunkt, bei welchem Verfahren die biologische Reife des Fisches durch Untersuchung der Geschlechtsprodukte (Sperma, Rogen) festgestellt wird, die zur Ovulation nicht reifen Fische von den ovulationsreifen getrennt, den Fischen Verbindungen mit Hormonwirkung injiziert und nach dem Ablauf der Ovulation die Geschlechtsprodukte aus den Fischen oder ihrer Umgebung isoliert werden.
Für die Erfindung ist charakteristisch, dass man in die Fische als Verbindung mit Hormonwirkung ein einer Menge von 0,1 (ig —5 mg, vorzugsweise 2 — 500 (ig, insbesondere
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5 — 100 |ig Nonapeptid-C] _4-alkylamide beziehungsweise Dekapeptidamide der allgemeinen Formel (I)
Gip- His-Trp-Ser-Ty r-X, -XrX3-Pro-X4 (I)
— worin
X] für Glycylgruppe oder eine natürliche oder synthetische D-Aminosäuregruppe,
X; für eine als Seitenkette eine Alkylgruppe mit 1 —4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder Indolylmethyl-gruppe enthaltende L-Aminosäuregruppe,
X? für eine als Seitenkette eine Alkylgruppe mit 1 —4 Kohlenstoffatomen oder eine Carbamylalkylgruppe mit 2 — 4 Kohlenstoffatomen enthaltende L-Aminosäuregruppe und
X4 für Glycylamidgruppe oder eine Alkylamidgruppe mit 1 —4 Kohlenstoffatomen steht —
oder die Salze dieser Verbindungen einbringt und im Falle der nicht ovulationsreifen Fische die genannte Menge in wenigstens 2 und höchstens 15 Einzeldosen dosiert, wobei die letzte Dosis wenigstens genau so gross wie die vorhergehende ist. vorzugsweise jedoch wenigstens deren 1,5-faches beträgt.
Die in der Formel benutzten Abkürzungen stimmen mit der in der Peptidchemie üblichen Nomenklatur überein (s. zum Beispiel J. Biol. Chem. 241, 527 [1966]; 247, 977 [1972],
Die Verbindungen sind nicht toxisch, eine Überdosierung verursacht daher keinerlei Schaden.
Bei der Behandlung von nicht ovulationsreifen Fischen hängt die Anzahl der Injektionen davon ab, wie weit der Fisch noch vom Zustand der Ovulationsreife entfernt ist. Je näher dieser Zustand ist, um so weniger Einspritzungen sind erforderlich.
Der Fisch ist reif zur Ovulation, wenn — im Falle des Milchners (Männchen) — das Sperma durch Berührung mit Wasser sofort aktiviert wird, beziehungsweise wenn — im Falle des Weibchens — der Zellkern der Eizelle sich in unmittelbarer Nähe der Eihülle befindet.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind in dem erfindungsgemässen Verfahren insbesondere die De-kapeptide der Formel (II)
Glp-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Gln-Pro-Gly-NH: (II) und der Formel (III)
Glp-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Trp-Leu-Pro-Gly-NH2 (III) vorteilhaft verwendbar.
Die in dem erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Verbindungen werden zweckmässig mit den allgemein angewendeten Methoden der Peptidsynthese in der festen Phase (Merrifield. R.B., J. Am. Chem. Soc. 85, 2149-2151 [1963] hergestellt. Abhängend von der Struktur der gewünschten Verbindung geht man im Falle von Peptidalkylamiden zweckmässig von chlormethylierten Polystyroldivinylbenzol-harzen, im Falle von Peptidsäureamiden zweckmässig von Benzhydrylaminharzen aus. Die einzelnen Aminosäuren können in Form ihrer N-p-Butyloxycarbonyl-Derivate (BOC-Derivate) mit Hilfe von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) beziehungsweise Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder mit der Kopplung über aktive Ester schrittweise an das Harz gekoppelt werden. Gewünschtenfalls kann das Endprodukt durch saure oder alkalische Spaltung von dem festen Träger entfernt werden.
Abhängend vom chemischen Charakter der variablen Aminosäureteile können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch durch entsprechende Kombinationen von schrittweiser Kondensation und Fragmentkondensation aus den im gewünschten Masse geschützten Aminosäuren aufgebaut werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren hat folgende Hauptvorteile:
a) Es ermöglicht die künstliche Vermehrung von dem Karpfen genetisch fernstehenden, in Ermanglung artspezifischer Hypophysen bisher nicht vermehrbaren Fischen.
b) Das Verfahren ist innerhalb weiter umgebungsbiologischer Grenzen anwendbar, weil die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ihre biologische Wirkung auch unter sehr verschiedenen biologischen Bedingungen ausüben.
c) Das Verfahren ermöglicht die Fischvermehrung ausserhalb der natürlichen Laichzeit und damit eine vollständigere Ausnutzung der Produktionskapazitäten.
d) Das bei ungenauer Hypophysendosierung auftretende Ausbleiben der Ovulation ist vermeidbar.
e) Die in dem erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Wirkstoffe können auf synthetischem Wege, im Laboratorium hergestellt werden. Dadurch kann die für das bekannte Hypophysierungsverfahren charakteristische hochgradige Unsicherheit beseitigt werden.
f) Die Wirkung des in dem Verfahren verwendeten synthetischen Hormons stimmt mit der Wirkung der eigenen Gonadotropine der Fische überein.
g) Die in dem Verfahren verwendeten synthetischen Hormone sind interspezifisch, d.h. auch im Falle von genetisch einander sehr fernstehenden Fischen wirksam.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Induzierte künstliche Vermehrung des Störs (Acipenser ruthenus)
Aus dem Fischbestand eines gegebenen Lebensraumes werden geschlechtsreife Fische ausgewählt und zur Vermehrungsstation transportiert. Die Fische werden nach Geschlechtern sortiert, dann wird der Reifegrad der Eizellen der weiblichen Fische bestimmt. Ein Fisch ist zum Einleiten der Ovulation reif, wenn sich der Zellkern der Eizellen an der Peripherie der Eizelle befindet. Der Reifegrad des Spermas der Milchner wird nicht gesondert untersucht, weil im Fischbestand eines vorgegebenen Lebensraumes die Geschlechtsprodukte der männlichen und der weiblichen Individuen praktisch in identischem Reifezustand vorliegen. Wenn die Fische reif zur Ovulation sind, werden sie zusammen mit den männlichen Fischen mit dem Dekapeptid der Formel (II) in einer einmaligen Dosis von 70 (ig/Fisch behandelt.
Sind die Fische noch nicht reif zum Einleiten der Ovulation, so werden sie bei natürlicher Laichtemperatur gehalten und wenigstens zweimal, höchstens jedoch zehnmal mit je 10 (ig der genannten Verbindung so lange behandelt, bis der Zellkern aus dem Zentrum an die Peripherie gewandert ist. Die Anzahl der Behandlungen hängt davon ab, wie weit der Reifezustand der Eizellen noch vom ovulationsreifen Zustand entfernt ist. Dieser Reifeprozess nimmt im Bereich von 12 —18 °C wenigstens 100, höchstens jedoch 650 Tagesgrade in Anspruch. (Die Tagesgrade errechnen sich durch Multiplizieren der Anzahl der Tage mit der Durchschnittstemperatur des Wassers.)
24 — 32 Stunden nach Applizieren der letzten Dosis erfolgt die Ovulation. In den folgenden 40 — 60 Minuten werden die Geschlechtsprodukte isoliert.
Beispiel 2
Induzierte künstliche Vermehrung des Karpfens (Cyprinus carpio L.)
Zu beliebiger Jahreszeit und bei beliebiger Wassertemperatur werden aus dem Fischbestand geschlechtsreife Mutterfische ausgesucht und zur Vermehrungsstation transportiert. Die Fische werden nach Geschlechtern getrennt, und der
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Reifezustand der Geschlechtsprodukte wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise festgestellt. Sind die Fische zum Einleiten der Ovulation reif, so erhalten sie zusammen mit den männlichen Fischen das Dekapeptid der Formel (III) in einer einmaligen Dosis von 70 |ig/Fisch.
Die zur Ovulation noch nicht reifen Fische werden bei natürlicher Laichtemperatur gehalten und wenigstens zweimal, höchstens jedoch fünfzehnmal mit der genannten Verbindung in Dosen von je 5 |ig behandelt. Die Anzahl der Behandlungen hängt davon ab, wie weit der aktuelle Reifezustand der Geschlechtszellen noch vom Zustand der Ovulationsreife entfernt ist. Der Reifeprozess nimmt im Temperaturbereich von 20 — 24 °C wenigstens 100, höchstens jedoch 750 Tagesgrade in Anspruch.
240—260 Stundengrade nach dem Verabreichen der letzten Dosis erfolgt die Ovulation. Innerhalb von 40 — 60 Minuten werden die Geschlechtsprodukte abgemolken.
Beispiel 3
Induzierte künstliche Vermehrung von Barschen (Perca fluviatilis)
Aus dem Fischbestand werden geschlechtsreife Fische ausgewählt und zur Vermehrungsstation transportiert. Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wird der Reifezustand der Geschlechtsprodukte bestimmt, die Geschlechter werden jedoch nicht voneinander getrennt. Die zur Ovulation reifen Fische werden zusammen mit den männlichen Fischen mit dem Dekapeptid der Formel (II) in einer einmaligen Dosis von 20 (j.g/Fisch behandelt.
Die zum Einleiten der Ovulation noch nicht reifen Fische werden bei natürlicher Laichtemperatur gehalten und wenigstens zweimal, höchstens jedoch zehnmal mit je 2 jj.g der genannten Verbindung behandelt. Die Behandlung wird so lange fortgesetzt, bis in den Eiern der Zellkern vom Zentrum an die Peripherie gewandert ist. Die Anzahl der Behandlungen hängt davon ab, wie weit der Reifezustand der Eizellen noch von der Ovulationsreife entfernt ist. Der Reifeprozess erfordert im Temperaturbereich von 12 —16 °C wenigstens 100, höchstens 400 Tagesgrade.
24—36 Stunden nach dem Applizieren der letzten Dosis erfolgt das Laichen. Barsche laichen unter den Bedingungen im Becken gut; das Abmelken der Geschlechtsprodukte ist nicht erforderlich.
Beispiel 4
Induzierte künstliche Vermehrung der Fettmakrele (Trachurus trachurus)
Von den im Monat November von Adriafischern lebend gefangenen Fettmakrelen werden die wenigstens 24 cm langen Exemplare ausgesucht und zur Vermehrungsstation transportiert. (Fische dieser Grösse sind schon geschlechtsreif.) In jeden Fisch wird eine einmalige Dosis von 10 (xg der Verbindung der Formel (II) injiziert. Im Temperaturbereich von 18—24 °C erfolgt die Ovulation innerhalb von 24 Stunden. Die Geschlechtsprodukte werden innerhalb von 2 Stunden isoliert.
Bei der Vermehrung von Makrelen kann auf die Feststellung der Geschlechter und der unterschiedlichen Reifezustände verzichtet werden, weil geschlechtsreife Fische in praktisch unbegrenzter Menge zur Verfügung stehen.
Beispiel 5
Induzierte künstliche Vermehrung von Hechten (Esox lucius)
Aus dem Fischbestand werden geschlechtsreife Fische ausgesucht und zur Vermehrungsstation transportiert. Die Fische werden nach Geschlechtern getrennt, und der Reifezustand der Geschlechtsprodukte wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise untersucht. Die zur Ovulation reifen Fische werden zusammen mit den männlichen Fischen mit dem Dekapeptid der Formel (II) in einer einmaligen Dosis von 100 |ig/Fisch behandelt.
Die zum Einleiten der Ovulation noch nicht reifen Fische werden bei natürlicher Laichtemperatur gehalten und wenigstens zweimal, höchstens jedoch zehnmal mit je 5 jxg der genannten Verbindung behandelt. Die Behandlung dauert so lange, bis der Zellkern der Eizelle vom Zentrum zur Peripherie gewandert ist. Die Anzahl der Behandlungen hängt davon ab, wie weit der Reifezustand der Geschlechtszellen noch von der Ovulationsreife entfernt ist. Der Reifeprozess nimmt im Temperaturintervall von 8 —14 °C wenigstens 70, höchstens 350 Tagesgrade in Anspruch.
36—42 Stunden nach Verabreichung der letzten Dosis erfolgt die Ovulation. In den nächsten 5 Stunden werden die Geschlechtsprodukte isoliert.
Beispiel 6
Induzierte künstliche Vermehrung von Hypophtalmychtys molitrix
Aus dem Fischbestand werden geschlechtsreife Fische ausgesucht und zur Vermehrungsstation transportiert. Die Fische werden nach Geschlechtern sortiert. Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wird der Reifezustand der Geschlechtsprodukte festgestellt. Die zur Ovulation reifen Fische werden zusammen mit den männlichen Fischen mit dem Dekapeptid der Formel (III) in einer einmaligen Dosis von 100 ng/Fisch behandelt.
Die zum Einleiten der Ovulation noch nicht reifen Fische werden bei natürlicher Laichtemperatur gehalten und wenigstens zweimal, höchstens jedoch zehnmal mit je 10 \xg der genannten Verbindung behandelt. Die Anzahl der Behandlungen hängt davon ab, wie weit der Reifezustand der Eizellen noch von der Ovulationsreife entfernt ist. Der Reifeprozess nimmt im Temperaturbereich von 20—26°C wenigstens 150, höchstens jedoch 850 Tagesgrade in Anspruch.
240—260 Stundengrade nach der Applikation der letzten Dosis erfolgt die Ovulation. Anschliessend werden die Geschlechtsprodukte abgemolken.
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Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von zur Befruchtung geeigneten Geschlechtsprodukten aus geschlechtsreifen Fischen zu einem von der natürlichen Laichzeit des Fisches unabhängigen Zeitpunkt, bei welchem Verfahren die biologische Reife des Fisches durch Untersuchung der Geschlechtsprodukte. Sperma oder Rogen, festgestellt wird, die zur Ovulation nicht reifen Fische von den ovulationsreifen getrennt, den Fischen Verbindungen mit Hormonwirkung injiziert und nach dem Ablauf der Ovulation die Geschlechtsprodukte aus den Fischen oder ihrer Umgebung isoliert werden, dadurch gekennzeichnet, dass man in die Fische als Verbindung mit Hormonwirkung in einer Menge von 0,1 jxg— 5 mg Fisch, Nonapeptid Ci_4-alkylamide beziehungsweise Dekapeptidamide der allgemeinen Formel (I)
Glp-His-Trp-Ser-Tyr-Xi-X2-X3-Pro-X4 (I)
— worin
X| für Glycylgruppe oder eine natürliche oder synthetische D-Aminosäuregruppe,
X: für eine als Seitenkette eine Alkylgruppe mit 1—4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder Indolylmethyl-gruppe enthaltende L-Aminosäuregruppe,
X3 für eine als Seitenkette eine Alkylgruppe mit 1 — 4 Kohlenstoffatomen oder eine Carbamylalkylgruppe mit 2 — 4 Kohlenstoffatomen enthaltende L-Aminosäuregruppe und
X4 für Glycylamidgruppe oder eine Alkylamidgruppe mit 1 — 4 Kohlenstoffatomen steht —
oder die Salze dieser Verbindungen einbringt, und zwar im Falle der ovulationsreifen Fische eine einmalige Dosis und im Falle der nicht-ovulationsreifen Fische die genannte Menge in wenigstens 2 und höchstens 15 Einzeldosen dosiert, wobei die letzte Dosis wenigstens genau so gross wie die vorhergehende ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in die Fische 2 — 500 ng/Fisch der Verbindung mit Hormonwirkung einbringt.
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PATENTANSPRÜCHE
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in die Fische 5 — 100 |xg/Fisch der Verbindung mit Hormonwirkung einbringt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—3, dadurch gekennzeichnet, dass man für nicht ovulationsreife Fische die Verbindung mit Hormonwirkung in 2 bis 12 Einzeldosen dosiert.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—4, dadurch gekennzeichnet, dass bei mehreren Einzeldosen die Dosis das 1,5-fache der vorangehenden Dosis beträgt.
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |