DE3446959A1 - Verfahren zur herstellung von zur natuerlichen oder kuenstlichen befruchtung geeigneten geschlechtsprodukten aus geschlechtsreifen fischen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von zur natuerlichen oder kuenstlichen befruchtung geeigneten geschlechtsprodukten aus geschlechtsreifen fischenInfo
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-
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Description
DR.STEPHAN G. BESZEDES PATENTANWALT
VNl: 101265
ZUGELASSENER VERTRETER AUCH BEIM EUROPAISCHEN PATENTAMT
PROFESSIONAL REPRESENTATIVE ALSO BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE
•f--
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(BLZ 700 515 40)
(VIA Bayerische Landesbank
P 2 093
Pat ent ansprüch e und Beschreibung
zur Patentanmeldung
Budapest, Ungarn
betreffend
Verfahren zur Herstellung von zur natürlichen oder künstlichen Befruchtung geeigneten Geschlechtsprodukten aus geschlechtsreifen
Fischen
- 2
» »ν ■■ , ι-
- 8 Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von zur natürlichen oder künstlichen Befruchtung geeigneten
Geschlechtsprodukten aus geschlechtsreifen Fischen zu einem von der natürlichen Laichzeit der Fische unabhängigen Zeitpunkt
durch Injizieren von 1 oder mehr Verbindung(en) mit Hormonwirkung in auf Grund des Ergebnisses der Ermittlung
der biologischen Eeife der Fische durch Untersuchung der Geschlechtsprodukte (Sperma oder Bogen) getrennte ovulationsreife
und zur Ovulation nicht reife Fische und nach dem Ablauf der Ovulation erfolgendes Isolderen der Geschlechtsprodukte
aus den Fischen oder ihrer Umgebung.
Bekanntlich wird die sexuelle Aktivität der Fische bei beiden Geschlechtern durch die von der Adenohypophyse beziehungsweise
dem Hypophysenvorderlappen ausgeschiedenen Gonadotropine geregelt. Die Gonadotropine bewirken die
morphologische und funktionelj-e Entwicklung beziehungsweise
Reife der Geschlechtsdrüsen (Gonaden) sowie deren gametogenetische
(ei- beziehungsweise spermaerzeugende) Tätigkeit und die Sekretion der, Geschlechtshorinone.
Die Adenohypophyse beider Geschlechter scheidet die gleichen beiden Gonadotropine aus; das eine trägt die Bezeichnung
Follikel stimulierendes Hormon beziehungsweise Follikelreizhormon (FSH) und das andere wird als luteinisierendes
Hormon (LH) beziehungsweise auf Grund seiner in den männlichen Individuen ausgeübten Wirkung als ICSH (interstitial
cell stimulating Hormone) bezeichnet.
Ferner ist, es bekannt, daß die Gonadotropine nicht geschlechtsspezifisch
sind, denn das gleiche FSH bewirkt die gametogenetische Aktivität sowohl in männlichen als auch in
weiblichen Individuen und das gleiche LH beziehungsweise ICSH regt in den männlichen Individuen die Androgensekretion
und in den weiblichen Individuen die östron- beziehungsweise Progesteronsekretion an.
Sowohl das FSH als auch das LH sind Glykoproteine, die
bei Fischen hochgradig artspezifisch sind·
Bei den Fischen koordiniert die Hypophyse die Funktion des endokrinen Systemes, übt aber außerdem auch zwischen dem
endokrinen System und dem Nervensystem eine gewisse koordinierende
Tätigkeit aus, in erster Linie über den vegetativen Kern des den untersten Teil des Zwischenhirns bildenden
Hypothalamus. Darüberhinaus regelt die Hypophyse mit Hilfe der artspezifischen Trophormone den Vermehrungsvorgang.
Die Ovulation der Fische verläuft unter natürlichen Bedingungen in der für die Art spezifischen Laichumgebung.
Der ovulationsreife Sogen wird nicht spontan abgelaicht, sondern wartet in einer Situation der Zwangsruhe mehr oder
weniger lange auf die Herausbildung einer zur Ovulation geeigneten Umgebung. Diese für die Fische charakteristiksehe
vermehrungsbiologische Anpassung wird von der Hypophyse und dem Zentralnervensystem zusammen geregelt. Im
Ruhezustand befindet sich der Organismus des Fisches bei niedriger gonadotroper Aktivität im Gleichgewicht, es wird
sehr wenig Gonadotropin ins Blut entleert (Gerbilski N., Sowremennoje nosto^anje voprosa ο nejrogormonalnji regulacij
polovo cikl u rüb i bioteknika gormonalnük wosdjestwij
ν rübovodstje, Leningrad, 1966, Goss. Univ., S. 8).
Die Laichumgebung der Fische entsteht nicht auf genau vorherbestimmbare Weise und zu bestimmter Zeit, sondern
innerhalb eines bestimmten Zeitabschnittes mehr oder weniger
- 10 -
zufallsgebunden (zu|m Beispiel im spaten Frühling oder zu
Beginn des Sommers). Das bedeutet, daß der reproduktive Regplmeqhanisnus
der Fische eine Anpassung des Verrcehrungsvorganges an die
äußere Ifcngebunp ermöglicht. In den Fischen ist diese Regelung das Ergebnis
des koordinierten Zusamenspiels von Hypothalanus und Hypophyse.
Die Untersuchungen der letzten Jahre haben gezeigt, daß die Ausschüttung mancher Trophormone der Adenohypophyse von
Neuro- beziehungsweise Nervenhormonen geregelt wird. Die
Neurohormone werden an den zu den einzelnen Kernen des Hypothalamus verlaufenden Nervenenden freigesetzt, sofort
in sogenannten Portalkapillaren resorbiert und gelangen mit dem Blut zu den Sinus der Adenohypophyse.
Alle bisher bekannten Neurohormone sind Oligopeptide
oder Polypeptide. Die die Sekretion der Trophormone stimulierenden Neurohormone werden als "Auslösefaktor" ["releasing
factor"] £rf] und die die Hormonsektretion hemmenden Neurohormone
als "Hemmfekfcoi11 ["inhibiting factor"] {if] bezeichnet.
In der neueren Nomenklatur werden für die Neurohormone mit bereits aufgeklärter Struktur und Funktion die Bezeichnungen
"Auslösehormon" ["releasing hormone"] {EHj beziehungsweise
"Auslösehemmendes Hormon" ["releasing inhibiting hormone"] {RIHj gebraucht ·
Für alle Neurohormone ist es charakteristisch, daß ihre Wirkung in hypophysektomierten Tieren der nach dem Einbringen
des jeweiligen Trophormones auftretenden Wirkung entspricht·
Die basophilen Flächen der Fischhypophyse zeigen saisonbedingte Unterschiede; ihre Menge ist im Zeitraum des
Laichens geringer. Im Anpassungsvorgang an die Umwelt werden Auslösehormone gebildet, die über den Blutstrom in
- 11 -
- 11 -
die Hypophyse gelangen und dort die Ausschüttung der Trophormone ins Blut regeln. Auf diesem Wege erhalten die Fische
von der Existenz der für die Vermehrung geeignetsten sogenannten Laichumgebung Kenntnis, wodurch im Hypothalamus
das das luteinisierende Hormon (LH) regelnde Auslösehormon
(EH) die Hypophyse und die Ausschüttung der Gonadotropine ins Blut aktiviert; dadurch wird der Vorgang der Ovulatioh
ausgelöst (Breton B, und Weil Cl., C. R. Acad. Sc. Paris
277 [1973], 2 061 bis 2 -064).
Auf diese Weise werden die vom Laichplatz der Fische aus· gelösten, durch die Sinnesorgane übertragenen Impulse in
die Sprache des endokrinen Drüsensystemes übersetzt und dieser Mechanismus aktiviert das früher im erzwungenen
Ruhezustand befindliche reproduktive System, wenn die für die Nachkommen die größte Überlebenschance bietende äußere
Umgebung wahrgenommen wird (Gerbilski, loc. cit.).
Die Neurohormone sind hochgradig interspezifisch. Das
luteinisierende Hormon und Auslösehormon [LH/RH] der Fische haben eine andere Sequenz als die der Säugetiere und üben
in diesen ebensowenig eine Wirkung aus wie die letzteren in den ersteren.
Seit der Erfindung des Verfahrens des Hypophysierens (Gerbilski, loc. cit.) und seiner allgemein gewordenen Anwendung
besteht die Möglichkeit der induzierten künstlichen Vermehrung von Fischen.
Zum hormonalen Auslösen der Ovulation werden im allgemeinen geschlechtsreifen oder fast geschlechtsreifen
Karpfen entnommene und entsprechend konservierte Hypophysen verwendet. Die bisher ausprobierten natürlichen Hormone
anderen Ursprunges und künstlichen Hormone brachten kein eindeutig positives Ergebnis.
- 12 -
Von Karpfen als einer verbreitet gezüchteten Art gibt es auf der ganzen Welt bedeutende Bestände, aus denen die
für die Anwendung des Verfahrens in größerem Maßstab erforderliche Menge an Hypophysen mit Leichtigkeit isoliert werden
kann. Die Hypophyse des Karpfens wird mit Erfolg bei der Vermehrung zahlreicher Zuchtfische verwendet. Eine Ausnahme
bilden die gemäß der ArtSystematik fernerstehenden
Fische, zum Beispiel die störartigen, zu deren künstlicher Vermehrung eine aus artidentischen Hypophysen bereitete
Hormonsuspension verwendet wird.
Das Sammeln und Präparieren der Hypophysen der unterschiedlichen Fischarten wird auf die gleiche Weise vorgenommen.
Diese Möglichkeit ist in den seltensten Fällen gegeben. Die Dosierung der Hypophyse wird nach Gewicht vorgenommen
und, da die Hypophyse jüngerer Fische im allgemeinen verhältnismäßig kleiner ist, ist von aus jüngeren Fischen
stammenden Hypophysen eine größere·Men-ge- erforderlich.
Gemäß dem bekannten Verfahren wird die Hypophyse mit Aceton entwässert. Nach 3-mal 8-bis 12-stündigem Einweichen
in Aceton ist die Hypophyse wasser- und fettfrei. Die hart gewordenen Hypophysenkugeln werden 24 Stunden lang bei Raumtemperatur
getrocknet, wobei das Aceton aus ihnen verdampft. Das Aceton schädigt die Gonadotropine nicht und die getrockneten
Hypophysenkugeln können ohne Wirkstoffverlust
lange Zeit gelagert werden.
Zur Mobilisierung der Gonadotropine werden die Hypophysenkugeln in einem Mörser zerkleinert und in fischphysiologischer
wäßriger Lösung (0,65 Gew.-% Natriumchlorid) gelost.
Die Hypophysenlösung wird unter Vermeiden von Verlusten und Rückfließen in das Muskelgewebe der zur Ver-
- 13 -
mehrung vorgesehenen Fische injiziert· Bei kleinen Fischen
und Fischen mit lockerem Fleisch wird die Lösung in die Bauchhöhle injiziert. Das exogene beziehungsweise von außen
stammende Hypophysenhormon wirkt dabei wie das beim Wahrnehmen des Laichplatzes freigesetzte eigene Hypophysenhormon,
es löst die Ovulation ,aus.
Das in der Fischzucht weitverbreitet angewandte Verfahren
des Hypophysierens ist nicht in jedem Falle erfolgreich. Die Hauptgründe dafür sind wie folgt:
A) Es ist ungewiß, in welchem Zustand der Geschlechtsreife
sich die Fische, denen die jeweiligen Hypophysen entnommen wurden, befanden, weswegen auch
die Menge der darin enthaltenen Gonadotropine unbekannt ist. Daher führt auch eine Dosierung
innerhalb weiter Grenzen nur zu einem ungewissen Ergebnis. - -
B) Die Hormone der Karpfenhypophyse wirken nur auf Karpfen und auf diesen genetisch nahestehende
Fischarten. Deshalb können zahlreiche wirtschaftlich bedeutende Fischarten überhaupt nicht oder
nur mit geringer Wirksamkeit vermehrt werden·
C) Mit Karpfenhypophysen beziehungsweise überhaupt mit Hypophysen konnte unter den Bedingungen der
Vermehrung in großem Maßstab bisher nur eine luteinisierende Hormonwirkung [LH-Wirkung] erzielt
werden, eine Follikel stimulierende Wirkung [FSH-Wirkung] ist dagegen nicht zu verwirklichen,
und zwar wahrscheinlich aus dem unter dem obigen Punkt A) genannten Grund.
- 14 -
D) Infolge des Mangels an Follikel stimulierender Wirkung [FSH-Wirkung] kann das Hypophysieren nur zur
Induktion von Fischen mit ovulationsreifem Rogen
eingesetzt werden.
E) Die Möglichkeit der induzierten künstlichen Vermehrung
ist auf den auch ansonsten die natürliche Laichzeit bildenden Zeitabschnitt beschränkt; das
sind jährlich nur einige Tage. Das führt zu einer beschränkten Ausnutzung der Erzeugungskapazität.
F) In großen Mengen können Hypophysen ausschließlich aus noch nicht geschlechtsreifen Fischen gewonnen
werden, deren Drüse eine geringe gonadotrope Aktivität hat. Die Hypophysengewinnung aus geschiechtsreifen
Fischen wäre mit der Vernichtung der potentiell sehr wertvollen und in begrenzter
Zahl vorhandenen Mutterfische verbunden.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von zur natürlichen oder künstlichen Befruchtung
geeigneten reifen Geschlechtsprodukten, bei welchem von beliebigen geschlechtsreifen Fischen ausgegangen
werden kann und welches unter sehr verschiedenen biologischen Bedingungen und zu einem von der natürlichen
Laichzeit der Fische unabhängigen Zeitpunkt ohne Dosierungsprobleme sicher durchgeführt werden kann, zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Die Erfindung beruht auf der überraschenden Feststellung, daß das obige vollständig verwirklicht werden
kann, wenn in den Organismus des geschlechtsreifen Fisches
- 15 -
mit Ausnahme von
<Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Trp-Leu-Pro-.Gly-NH2 neue
Gonadoliberinderivate eingebracht werden, denn es wurde festgestellt, daß die im Hypothalamus der Fische sezernierten
Follikel stimulierenden Hormone und luteinisierenden Hormone sowie Auslösehormone [FSH-LH/RH] erfolgreich durch
diese Verbindungen ersetzt werden, das heißt, daß durch Injizieren dieser Verbindungen die Sperma- und Eientwieklung
sowie Ovulation ausgelöst werden können.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur
Herstellung von zur natürlichen oder künstlichen Befruchtung geeigneten Geschlechtsprodukten aus geschlechtsreifen
Fischen zu einem von der natürlichen Laichzeit des Fisches unabhängigen Zeitpunkt durch Injizieren von 1 oder
mehr Verbindung (en) mit Hor.monwirkung in auf Grund des Ergebnisses
der Ermittlung der biologischen Reife der Fische durch Untersuchung der Geschlechteprodukte (Sperma oder
Rogen) getrennte ovulationsreife und zur Ovulation nicht reife Fische und nach dem Ablauf der Ovulation erfolgendes
Isolieren der Geschlechtsprodukte aus den Fischen oder ihrer Umgebung, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß als
Verbindung(en) mit Hormonwirkung 1 oder mehr Gonadoliberinderivate
der allgemeinen Formel
12 34 5678 9- iO
<Glu-His-Trp-Ser-Tyr-X1-X2-X,-Pro-X4 ,
worin
für einen Rest von L-Pyroglutaminsäure steht,
His einen Rest von L-Histidin bedeu-
-16-
Trp einen Rest von L-Tryptophan darstellt
,
Ser für einen Rest von L-Serin steht,
Tyr einen Rest von L-Tyrosin bedeutet
,
X^ einen Rest von Glykokoll oder einer· natürlichen oder synthetischen
D-Aminosäure darst-llt,
Xp für einen Rest von L-Phenylalanin
oder L-Tryptophan oder einer L- -Aminosäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen)
in der Seitenkette steht,
X, einen als Seitenkette einen Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) oder einen Carboxyalkylamid- oder Carboxamidoalkylrest mit
2 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweisenden Rest einer L-Aminosäure bedeutet,
Pro für einen Rest von L-Prolin steht
und
X^ einen Rest von Glycinamid oder einen Alkylamidrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen) bedeutet,
sowie Säureadditionssalz(e) und/oder Komplex(e) derselben
in Mengen von 0,1 /ug bis 5 mg/Fisch verwendet wird beziehungsweise
werden und im Falle der nicht ovulationsreifen Fische diese Mengen in mindestens 2 und höchstens
15 Einzeldosen dosiert werden, wobei die letzte Dosis
mindestens genau so groß wie die vorhergehende gewählt
wird.
Bei den erfindungsgemäßen Gonadoliberinderivaten handelt es sich also um Nonapeptid-C. ^. ^-Alkylamide beziehungsweise
Decapeptidamide·
Die in diesem Text verwendeten Symbole entsprechen der in der Peptidchemie üblichen Nomenklatur (siehe zum Beispiel
J. Biol. Chem. 241 [1966], 527 und 247 [1972], 977).
Vorzugsweise wird beziehungsweise werden als [ein] Gonadoliberinderivat(e) [ein] solche[e], in welchem beziehungsveise
welchen der Rest einer natürlichen oder synthetischen D-Aiünosäure, für den }\,
stehen kann, einer von D-Ehenylalanin, D-Tyrosin oder D-Dijodtyrosin, ganz besonders des ersteren, oder von
einer solchen mit einer Seitenkette mit 1 bis 4, insbesondere 3 oder 4, Kohlenstoffatom(en) ist, verwendet.
Ferner ist es bevorzugt, als [ein] Gonadoliberinderi- vat (e) [ein] sol ehe [ s ] , in velchem beziehungsweise welchen der Pest einer
L-Aminosäure, für den X2 stehen kann, ein solcher mit 3 oder 4, insbesondere Aj
Kohlenstoffatomen in der Seitenkette ist, zu verwenden. Dabei ist es besonders bevorzugt, [ein] sdche[s], in welchem beziehungsweise welchen der Rest einer L-Aminosäure,
für den X? stehen kann, einer von L-Leucin, L-Isoleucin,
L-Norleucin, L-Norvalin, L-Valin oder L-Methionin ganz
besonders des ersteren, ist, zu verwenden.
- 18 -
Weiterhin ist es bevorzugt, als [ein] Gonadoliberinderivat(e)
[ein] s ο 1 ehe [ s ] , in veld^sm beziehunga^ise kleben der Rest einer
als Seitenkette einen ÄUkyl-, ferbaxyall-ylamd- oder CarboxEPiidoalkylrest
aufweisenden L-Aminosäure, für welchen X, stehen kann, ein
solcher, dessen Seitenkette 3 oder 4 Kohlenstoffatome aufweist, ist, zu verwenden. Dabei ist es besonders bevorzugt,
[ein] solche[s], in welchem beziehungsweise welchen der Rest einer als Seitenkette einen Alkyl-, Carboxyalkylamid-
oder Carboxamidoalkylrest aufweisenden L-Aminosäure, für welchen X, stehen kann, ein Rest von L-Leucin, L-Glutamin,
!-Glutaminsäure, L-Isoleucin, L-Norleucin, L-Norvalin oder
L-Valin, ganz besonders eines der ersten beiden, ist, zu
verwenden. Weitere Beispiele sind Reste von L-Asparagin und L-Asparaginsäure.
Außerdem ist es bevorzugt, als [ein] Gonadoliberinderivat(e) [ein] solche[s], in welchem beziehungsweise welchen der
Alkylanidrest, für den X. stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2, insbesondere 2,
Kohlenstoffatom(en) ist, zu verwenden. -
Zweckmäßig werden im erfindungsgemäßen Verfahren als Säureadditionssalze der Gonadoliberinderivate solche mit
physiologisch brauchbaren Säuren verwendet.
Vorteilhaft werden im erfindungsgemäßen Verfahren als Komplexe der Gonadoliberinderivate Metallkomplexe verwendet.
Besonders bevorzugt sind beziehungsweise werden im erfindungsgemäßen
Verfahren als Gonadoliberinderivat(e) ^GIu-Hi s-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Gln-Pr0-GIy-NH2 ,
(GIu-Hi s-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Trp-Leu-Pro-Gly-NH2 ,
^Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Trp-Gln-Pro-Gly-NH2 ,
<Glu-His-Prp-Ser-Tyr-Gly-Trp-Leu-Pro-NHC2Hc ,
(GIu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Phe-Gln-Pr0-GIy-NH2 ,
<GIu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Phe-Leu-Pro-Gly-NH2 , ^Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Gln-Pro-NHC^c und/oder
(Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Trp-Gln-Pro-NHC2Hc und/oder
- 19 -
1 oder mehr Säureadditionssalze(e) und/oder Komplex(e) derselben
verwendet. Ganz besonders bevorzugt wird beziehungsweise werden von ihnen
^Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Hae-Leu-Gln-Pro-Gly-N^ und/oder
<Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Trp-Leu-Pro-Gly-NH2 eingesetzt.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Gonadoliberinderivate
sind nicht toxisch, eine Überdosierung
verursacht daher keinerlei Schaden.
Vorzugsweise wird beziehungsweise werden das beziehungsweise die Gonadoliberinderivat(e) in Mengen von
2 bis 500 yug/Fisch, insbesondere 5 bis 100/ug/Fisch, verwendet.
Bei der Behandlung von nicht ovulationsreifen Fischen
hängt die Anzahl der Injektionen davon ab, wie weit der Fisch noch vom Zustand der Ovulationsreife entfernt ist.
Je näher dieser Zustand ist, um so weniger Einspritzungen sind erforderlich. Vorzugsweise wird beziehungsweise werden
das beziehungsweise die Gonadoliberinderivat(e) in höchstens 12, insbesondere höchstens 10, Einzeldosen dosiert. Es ist
auch bevorzugt, als letzte Dosis mindestens das 1,5-fache der vorhergehenden zu wählen.
Der Fisch ist zur Ovulation reif, wenn im Falle des Milchners (Männchen) das Sperma durch Berührung mit Wasser
sofort aktiviert wird, beziehungsweise, wenn im Falle des Weibchens der Zellkern der Eizelle sich in unmittelbarer
Nähe der Eihüller befindet.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Gonadoliberinderivate
können vorteilhaft in der Weise hergestellt worden sein, daß
- 20 -
a) unter Anwendung der Peptidsynthese in der festen
Phase die entsprechend geschützten Aminosäuren schrittweise in der gewünschten Reihenfolge durch
Kuppeln mit Carbodiimid oder über einen aktiven Ester an einem festen Träger fixiert und gegebenenfalls
das Peptidprodukt durch saures oder basisches Abspalten vom Träger abgelöst und gegebenenfalls
außerdem die Schutzgruppe(n) vor, während oder nach dem Abspalten vom Träger ebenfalls abgespalten
werden oder
b) je nach dem chemischen Charakter der variablen
Aminosäureteile in der herzustellenden Verbindung das Endprodukt aus in gewünschtem Maße geschützten
Aminosäuren durch entsprechende Kombinationen von schrittweiser Kondensation und Fragmentkondensation
aufgebaut werden,
worauf gegebenenfalls die erhaltenen Gonadoliberinderivate der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze oder Komplexe
überführt beziehungsweise aus den erhaltenen Säureadditionssalzen die freien Gonadoliberinderivatbasen freigesetzt
und/oder sie in andere Salze überführt werden. Die obige Variante a) kann nach allgemein üblichen Verfahrensweisen
der Peptidsynthese in der festen Phase (Merrifield, R. B., J. Am. Chem. Soc. 8£ [1963], 2 14-9 bis 2 151) durchgeführt
worden sein. Zweckmäßig wird je nach der Struktur der herzustellenden
Verbindung die Art des Ausgangsmateriales gewählt, und zwar im Falle von Peptidalkylamiden chlormethylierte
Polystyrol/Divinylbenzol-Harze und im Falle
von Peptidsäureamiden Benzhydrylaminharze. Die einzelnen
Aminosäuren kpnnen mit Hilfe von Diisopropylcarbodiimid (DIC) beziehungsweise Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in Form
ihrer mit tert.-Butoxycarbonylgruppen (BOC) geschützten Derivate beziehungsweise nach der Verfahrensweise der
— 21 —
aktiven Ester schrittweise an das Harz gekuppelt worden sein. Gegebenenfalls kann das geschützte Peptidprodukt vom
Träger durch saure oder alkalische Spaltung, wie Behandeln mit Fluorwasserstoff und/oder durch Äthylammonolyse, entfernt
worden sein.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat folgende Hauptvorteile:
I) Es ermöglicht die künstliche Vermehrung von dem Karpfen genetisch fernstehenden, in Ermangelung
artspezifischer Hypophysen bisher nicht vermehrbaren Fischen.
II) Es ist innerhalb weiter umgebungsbiologischer Grenzen anwendbar, weil die verwendeten Gonadoliberinderivate
ihre biologische Wirkung auch unter sehr verschiedenen biologischen Bedingungen
ausüben.
III) Es ermöglicht die Fischvermehrung außerhalb der natürlichen Laichzeit und damit eine
vollständigere Ausnutzung der Produktionskapazitäten.
IV) Mit ihm ist das bei ungenauer Hypophysendosierung auftretende Ausbleiben der Ovulation vermeidbar.
V) Die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Wirkstoffe können auf synthetischem Wege im
Laboratorium hergestellt werden. Dadurch kann die für das bekannte Hypophysierungsverfahren
charakteristische hochgradige Unsicherheit beseitig; werden.
- 22 -
VI) Die Wirkung der im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten synthetischen Hormone stimmt mit
der Wirkung der eigenen Gonadotropine der Fische überein.
VII) Die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten
synthetischen Hormone sind interspezifisch, das heißt auch im Falle von genetisch einander sehr
fernstehenden Fischen wirksam.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Induzierte künstliche Vermehrung des Störs (Acipenser ruthenus)
Es wurden aus dem Fischbestand eines gegebenen Lebensraumes geschlechtsreife Fische ausgewählt und zur Vermehrungsstation
transportiert. Die Fische wurden nach Geschlechtern sortiert und dann wurde der Reifegrad der
Eizellen der weiblichen Fische bestimmt. Bin Fisch ist zum Einleiten der Ovulation reif, wenn sich der Zellkern der
Eizellen an der Peripherie der Eizelle befindet. Der Reifegrad des Spermas der Milchner wurde nicht gesondert untersucht,
weil im Fischbestand eines vorgegebenen Lebensraumes die Geschlechtsprodukte der männlichen und der
weiblichen Individuen praktisch in identischem Reifezustand vorliegen. Als die Fische zur Ovulation reif waren,
wurden sie zusammen mit den männlichen Fischen mit dem Decapeptid
<Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Gln-Pro-GIy-NH2
in einer 1-maligen Dosis von 70 Axg/Fisch behandelt.
- 25 - ■
Wenn die Fische zum Einleiten der Ovulation noch nicht waren, wurden sie auf natürlicher Laichtemperatur gehalten
und mindestens 2-mal, höchstens jedoch 10-mal mit je 10 ug der genannten Verbindung so lange behandelt, bis
der Zellkern aus dem Zentrum an die Peripherie gewandert war. Die Anzahl der Behandlungen hing davon ab, wie weit
der Reifezustand der Eizellen noch vom ovulationsreifen Zustand entfernt war. Dieser Reifevorgang nahm im Temperaturbereich
von 12 bis 180C mindestens 100, höchstens
jedoch 650 Tagesgrade (die Tagesgrade errechnen sich durch Multiplizieren
der Anzahl der Tage mit der Durchschnittstemperatur des Wassers) in Anspruch.
24 bis 32 Stunden nach der Verabreichung der letzten
Dosis erfolgte die Ovulation. In den folgenden 40 bis 60 Minuten wurden die Geschlechtsprodukte isoliert.
Induzierte künstliche Vermehrung des Karpfens (Cyprinus carpio L.)
Es wurden zu beliebiger Jahreszeit und bei beliebiger
Wassertemperatur aus dem Fischbestand geschlechtsreife Mutterfische ausgesucht und zur Vermehrungsstation transportiert.
Die Fische wurden nach Geschlechtern getrennt und der Reifezustand der Geschlechtsprodukte wurde auf die
im Beispiel 1 beschriebene Weise festgestellt. Wenn die Fische zum Einleiten der Ovulation reif waren, erhielten
sie zusammen mit den männlichen Fischen das Decapeptid <Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Bie-Trp-Leu-Pro-Gly-NHp in einer
1-maligen Dosis von 70 ug/Fisch.
Die zur Ovulation noch nicht reifen Fische wurden auf natürlicher Laichtemperatur gehalten und mindestens 2-mal,
höchstens Jedoch 15-mal mit der genannten Verbindung in
Dosen von je 5 jug behandelt- Die Anzahl der Behandlungen
hing davon ab, wie weit der aktuelle Eeifezustand der Geschlechtszellen
noch vom Zustand der Ovulationsreife entfernt war. Der Reifevorgang nahm im Temperaturbereich von
20 bis 24°C mindesgrade in Anspruch.
20 bis 24-0C mindestens 100, höchstens jedoch 750 Tages-
240 bis 260 Stundengerade (die Stundengerade errechnen sich durch Multiplizieren der Anzahl der Stunden mit der
Durchschnittstemperatur des Wassers) nach der Verabreichung der letzten Dosis erfolgte die Ovulation. Innerhalb 4-0 bis
60 Minuten wurden die Geschlechtsprodukte abgemolken.
Beispiel 3 · - -
Induzierte künstliche Vermehrung von Barschen (Perca fluviatilis)
Es wurden aus dem Fischbestand geschlechtsreife Fische
ausgewählt und zur Vermehrungsstation transportiert. Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wurde der Eeifezustand
der Geschlechtsprodukte bestimmt, die Geschlechter wurden jedoch nicht voneinander getrennt. Die zur Ovulation
reifen Fische wurden zusammen mit den männlichen Fischen mit dem Decapeptid
<:Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Gln-Pro-Gly-NH2 in einer
1-maligen Dosis von 20 ug/Fisch behandelt.
Die zum Einleiten der Ovulation noch nicht reifen Fische wurden auf natürlicher Laichtemperatur gehalten und
- 25 -
mindestens 2-mal, höchstens jedoch 10-mal mit je 2/ug der
genannten Verbindung behandelt· Die Behandlung wurde so lange fortgesetzt, bis in den Eiern der Zellkern vom Zentrum
an die Peripherie gewandert war. Die Anzahl der Behandlungen hing davon ab, wie weit der Eeifezustand der
Eizellen noch von der Ovulationsreife entfernt war. Der
Reifevorgang erforderte im Temperaturbereich von 12 bis 16 C mindestens 100, höchstens 400 Tagesgrade.
24 bis 36 Stunden nach der Verabreichung der letzten
Dosis erfolgte das Laichen. Barsche laichen unter den Bedingungen im Becken gut, so daß ein Abmelken der Geschlecht
sprodukte nicht erforderlich war.
Induzierte künstliche Vermehrung von Fettmakrelen
(Trachurus trachurus)
Es wurden von im Monat November von Adriafischern lebend gefangenen Fettmakrelen die mindestens 24 cm langen
Exemplare ausgesucht und zur Vermehrungs st at ion transportiert (Fische dieser Größe sind schon geschlechtsreif). In jeden
Fisch wurde eine 1-malige Dosis von 10 /ug des Decapeptides
<Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Gln-Pro-Gly-NH2 injiziert.
Im Temperaturbereich von 18 bis 240C erfolgte die Ovulation
innerhalb 24 Stunden. Die Geschlechtsprodukte wurden innerhalb 2 Stunden isoliert.
Bei der Vermehrung von Makrelen kann auf die Feststellung der Geschlechter und der unterschiedlichen Reifezustände
verzichtet werden, weil geschlechtsreife Fische
- 26 -
- 26 in praktisch unbegrenzter Menge zur Verfügung stehen.
Induzierte künstliche Vermehrung von Hechten (Esox lucius)
Es wurden aus dem Mischbestand geschlechtsreife Fische
ausgesucht und zur Vermehrungsstation transportiert. Die
Fische wurden nach Geschlechtern getrennt und der Reifezustand der Geschlechtsprodukte wurde auf die im Beispiel
1 beschriebene Meise untersucht. Die zur Ovulation reifen Fische wurden zusammen mit den männlichen Fischen
mit dem Decapeptid
(GIu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Gln-Pro-Gly-!ra2 in einer
1-maligen Dosis von 100 /ug/Fisch behandelt.
Die zum Einleiten der Ovulation noch nicht reifen Fische wurden auf natürlicher Laichtemperatur gehalten und mindestens
2-mal, höchstens jedoch 10-mal mit je 5 /ug der
genannten Verbindung behandelt. Die Behandlung dauerte so lange, bis der Zellkern der Eizelle vom Zentrum zur Peripherie
gewandert war. Die Anzahl der Behandlungen hing davon ab, wie weit der Reifezustand der Geschlechtszellen
noch von der Ovulationsreife entfernt war. Der Reifevorgang nahm im Temperaturintervall von 8 bis 14 C mindestens
70, höchstens 350 Tagesgerade in Anspruch.
36 bis 42 Stunden nach der Verabreichung der letzten
Dosis erfolgte die Ovulation. In den nächsten 5 Stunden wurden die Geschlechtsprodukte isoliert.
- 27 Beispiel 6
Induzierte künstliche Vermehrung von Hypophtalmychtys molitrix
Es wurden aus dem Fischbestand geschlechtsreife Fische
ausgesucht und zur Vermehrungsstation transportiert. Die Fische wurden nach Geschlechtern sortiert. Auf die im Beispiel
1 beschriebene Weise wurde der Reifezustand der Geschleehtsprodukte festgestellt. Die zur Ovulation reifen
Fische wurden zusammen mit den männlichen Fischen mit dem Decapeptid <Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ehe-Trp-Leu-Pro-Gly-NH2
in einer 1-maligen Dosis von 100 ug/Fisch behandelt.
Die zum Einleiten der Ovulation noch nicht reifen Fische wurden^auf natürlicher Laichtemperatur gehalten
und mindestens 2-mal, höchstens jedoch 10-mal mit je 10 ng
der genannten Verbindung behandelt. Die Anzahl der Behandlungen hing davon ab, wie weit der Reifezustand der
Eizellen noch von der Ovulationsreife entfernt war. Der Reifevorgang nahm im Temperaturbereich von 20 bis 26 C
mindestens 150, höchstens jedoch 850 Tagesgerade 4n Anspruch.
240 bis 260 Stundengrade nach der Verabreichung der letzten Dosis erfolgte die Ovulation. Anschließend wurden
die Geschlechtsprodukte abgemolken.
Zusammenfassung
Claims (18)
1.) Verfahren zur Herstellung von zur natürlichen oder künstlichen Befruchtung geeigneten Geschlechtsprodukten aus geschlechtsreifen Fischen zu einem
von der natürlichen Laichzeit des Fisches unabhängigen Zeitpunkt durch Injizieren von 1 oder
mehr Verbindung (en) mit Hormonwirkung in auf Grund des Ergebnisses der Ermittlung der biologischen
Reife der Fische durch Untersuchung der Geschlechtsprodukte (Sperma oder Rogen) getrennte ovulationsreife
und zur Ovulation nicht reife Fische und nach dem Ablauf der Ovulation erfolgendes Isolieren der
Geschlechtsprodukte aus den Fischen oder ihrer Umgebung,
dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindungen) mit Hormonwirkung 1 oder mehr Gonadoliberinderivat(e)
der allgemeinen Formel
i 2 5 4- 5 6 7 8' 9 10
worin
<Glu für einen Rest von L-Pyroglutaminsäure
steht,
His einen Rest von L-Histidin bedeutet,
Trp einen Rest von L-Tryptophan darstellt,
Ser für einen Rest von L-Serin steht,
einen Rest von L-Tyrosin bedeutet,
Xx. einen Rest von Glykokoll oder
einer natürlichen oder synthetischen D-Aminosäure darstellt,
X2 für einen Rest von L-Phenylalanin
oder L-Tryptophan oder einer L- -Aminosäure mit 1 bis 4 Kohlenstoff
atom( en) in der Seitenkette steht,
X, einen als Seitenkette einen Alkyl
rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) (»der einen Carboxyalkylamid-
oder Carboxamidoalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweisenden
Rest einer L-Aminosäure bedeutet,
Pro für einen Rest von L-Prolin steht
und
X. einen Rest von Glycinamid oder einen Alkylamidrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatom(en) bedeutet,
sowie Säureadditionssalz(e) und/oder Komplex(e) derselben
in Mengen von 0,1 /ug bis 5 mg/Fisch verwendet
und im Falle der nicht ovulationsreifen Fisohe diese
Mengen in mindestens 2 und höchstens 15 Einzeldosen dosiert, wobei man die letzte Dosis mindestens genau
so groß wie die vorhergehende wählt.' .
— 4 —
2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man als [ein] Gonadoliberinderivat(e) [ein] solche[s], in welchem beziehungsweise welchen da? Rest
einer natürlichen oder synthetischen D-Aminosäure, für den X^ stehen kann, einer von D-Etienylalanin,
D-Tyrosin oder D-Dijodtyrosin oder von einer
solchen mit einer Seitenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoff atom(en) ist, verwendet.
3.) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man als [ein] Gonadoliberinderivat(e) [ein] solche[s], in welchem beziehungsweise welchen
der Rest einer L-Aminosäure, für den Xp^ stehen kann,
ein solcher mit 3 oder 4, insbesondere 4-, Kohlenstoffatomen
in der Seitenkette ist, verwendet.
4.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet,
daß man als [ein] Gonadoliberinderivat(e) [ein] solche[s], in welchem beziehungsweise welchen
der Rest einer L-Aminosäure, für den Xp stehen kann,
einer von L-Leucin, L-Isoleucin, L-Norleucin,
L-Norvalin, L-Valin oder L-Methionin ist, verwendet·
5·) Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß man als [ein] GonadoliberinderivatCO
[ein] solche[s], in welchem beziehungsweise welchen
der Rest einer.als Seitenkette einen Alkyl-, Carboxyalkylamid-
oder Carboxamidoalkylrest aufweisenden L-Amino säure, für welchen X, stehen kann, ein solcher,
dessen Seitenkette 3 oder 4 Kohlenstoffatome aufweist,
ist, verwendet.
■>■-♦.
6.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet,
daß man als [ein] Gonadoliberinderivat(e) [ein] solche[s], in welchem beziehungsweise welchen
der Rest einer als Seitenkette einen Alkyl- Carboxyalkylamid- oder Carboxamidoalkylrest aufweisenden
L-Aminosäure, für welchen X, stehen kann, ein Rest von L-Leucin, L-Glutamin, L-Glutaminsäure, L-Isoleucin,
Norleucdn, L-Narveuin oder L-Valin ist, verwendet.
7·) Verfahren nach Anspruch Λ bis 6, dadurch gekennzeichnet,
daß man als [ein] Gonadoliberinderivat(e) [ein] solche[is], in welchem beziehungsweise welchen
der Alkylamidrest, für den X^, stehen kann, ein
solcher mit 1 oder 2, insbesondere 2, Kohlenstoffatomen) ist, verwendet·
8.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 7i dadurch gekennzeichnet,
daß man als [ein] Gonadoliberinderivat(e)
<Glu-Hisj-Trp-Ser-!Tyr-D-rihe-Leu-Gln-Pro-Gly-NH2
und/oder 1 oder mehr Säureadditionssalz(e) und/oder Komplex(e) derselben verwendet.
9.) Verfahren nach Anspruchs bis 8, dadurch gekennzeichnet,
daß man als [ein] Gonadoliberinderivat(e)
^GIu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Trp-Leu-Prο-GIy-NH2
und/oder 1 oder mehr Säureadditionssalz(e) und/oder Komplex(e) desselben verwendet.
10.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 9i dadurch gekennzeichnet,
daß man als [ein] Gonadoliberinderivat(e)
<(Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Trp-Gln-:Pro-Gly-NH2
und/oder 1 oder mehr Säureadditionssalz(e) und/oder
Komplex(e) desselben verwendet.
11.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet,
daß man als [ein]Gonadoliberinderivat(e)
^Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Trp-Leu-Pro-NHCgHc
und/oder 1 oder mehr Säureadditionssalz(e) und/oder Komplex(e) desselben verwendet.
12.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet,
daß man als [ein] Gonadoliberinderivat(e)
<JSlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Bie-Gln-Pro-Gly-NH2
und/oder 1 oder mehr Säureadditionssalz(e) und/oder Komplex(e) desselben verwendet.
13·) Verfahren nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als [ein] Gonadoliberinderivat(e)
^Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-ifce-Leu-Pro-Gly-IJHp
und/oder 1 oder mehr Säureadditionssalz(e) und/oder Komplex(e) desselben verwendet.
14.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 13» dadurch gekennzeichnet,
daß man als [ein] Gonadoliberinderivat(e)
^Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Bie-Leu-Gln-Pro-NHCgHn
-it-'6'
und/oder 1 oder mehr Säureadditionssalz(e) und/oder
Komplex(e) desselben verwendet.
15·). Verfahren nach Anspruch 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet,
daß man als [ein] Gonadoliberinderivat(e)
(Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Trp-Gln-Pro-NHCpHt-
und/oder 1 oder mehr Säureadditionssalz(e) und/oder
Komplex(e) desselben verwendet.
16.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 15» dadurch gekennzeichnet,
daß man das beziehungsweise die Gonadoliberinderivat(e) in Mengen von 2 bis 500 iig/F
insbesondere 5 bis 10 /ug/Fisch, verwendet.
17·) Verfahren nach Anspruch 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet,
daß man das beziehungsweise die Gonadoliberinderivat(e) in höchstens 12, insbesondere
höchstens 10, Einzeldosen dosiert.
18.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet,
daß man als letzte Dosis mindestens das 1,5-fache der vorhergehenden wählt.
Beschreibung
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| HU834457A HU189394B (en) | 1983-12-23 | 1983-12-23 | Method for producing spermatozoa suitable for fertilization from mature fishes |
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Legal Events
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