CH645631A5 - Process for the preparation of hydantoin derivatives - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung von Hydantoin-Deri-vaten. Die Hydantoin-Derivate, welche nachfolgend genauer als Verbindungen der Formel I definiert werden, weisen pharmakologische Eigenschaften auf, welche mit denen der natürlichen Prostaglandine verwandt sind. Dies zeigt sich in ihrer Fähigkeit, die physiologischen Wirkungen der natürlichen Prostaglandine in verschiedenen biologischen Präparaten nachzuahmen oder ihnen entgegenzuwirken. Insbesondere hat es sich herausgestellt, dass bestimmte Verbindungen der Formel I ebenso wirksam die Aggregation von Thrombozyten hemmen wie das Prostaglandin Ei.

Bei den Verbindungen der Formel I

0

z-n

0

bedeuten

Z Wasserstoff oder Alkyl; eine der Gruppen Z1 und Z2 die Gruppe -ŒL-X-X^X2, worin

X Phenylen, -C=C-, eis- oder trans-CH=CH- oder -CH2-CQ2-, worin jedes Q unabhängig Wasserstoff und Alkyl, wie beispielsweise Äthyl, oder die beiden Q zusammen eine Alkylengruppe mit 4,5 oder 6 Kohlenstoffatomen darstellen;

XI eine kovalente Bindung oder eine gerad- oder verzweigtket-tige Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, worin gegebenenfalls eine ihrer Methylengruppe durch eine 0xa(-0-)gruppe ersetzt ist, vorausgesetzt, dass mindestens ein Kohlenstoffatom die Oxagruppe von einer -C=C-, -CH=CH- oder -CO-Gruppe trennt; und

X2 5-Tetrazolyl, Carboxyl, Carboxamid, Hydroxymethylen oder Alkoxycarbonyl bedeuten, und die andere der Gruppen Z1 und Z2 die Gruppe -Y-Y'-Y2-Y3, worin

Y -CR2-CH2-, wobei jedes R unabhängig Wasserstoff und Methyl ist;

Y1 Carbonyl, Methylen, eine durch Hydroxy oder durch

Hydroxy und Alkyl substituierte Methylengruppe; Y2 eine kovalente Bindung oder eine gerad- oder verzweigtket-tige Alkylengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls an dem Y1 benachbarten Kohlenstoffatom durch ein oder zwei voneinander unabhängigen Alkyl-, Bicycloalkyl- oder Cycloalkylgruppen substituiert sein kann;

Y3 Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Bicycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy oder Benzyloxy, worin jede der Gruppen Phenyl, Benzyl, Phenoxy und Benzyloxy im Benzolring durch eine oder mehrere der Gruppen Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, Acylamino, Alkenyl, Alkoxy, Phenyl und Alkyl substituiert sein können, welche wiederum durch eine oder mehrere Halogene substituiert sein können; oder

Y eine Bindung, -CH2- oder -CH2.CH2-; und

Y1, Y2 und Y3 zusammen eine durch eine Hydroxygruppe substituierte Cycloalkylgruppe bilden, die vorzugsweise 3 Kohlenstoffatome aufweist, die sie von dem Hydantoinring trennt,

bedeuten.

Wenn nichts anderes angegeben ist, bedeuten in der vorliegenden Beschreibung in den Verbindungen der Formel I und in Verbindungen der anderen Formeln die Alkylgruppen vorzugsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, PentylundHexyl, einschliesslich all ihrer Isomere. So bedeuten beispielsweise in den Definitionen von Y1 und Y2 die Alkylgruppen insbesondere Methyl und der Alkylanteil der Alkoxycarbonylgruppe insbesondere Methyl oder Äthyl. So sind gleicherweise Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Vinyl, bevorzugt.

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In der Verbindung der Formel I besitzen die Cycloalkylgruppen vorzugsweise 3 bis 10 Kohlenstoffatome und die Bicycloal-kylgruppen vorzugsweise 4 bis 10 Kohlenstoffatome, beispielsweise Adamantyl.

In einer Verbindung der Formel I kann die Bindung der divalenten Phenylengruppe ortho, meta oder para sein und die Oxagruppe steht vorzugsweise in Nachbarstellung zum Phenylen oder, wenn X etwas anderes als Phenylen bedeutet, ist X1 bevorzugt -CH2-0-CH2-.

Die Verbindungen der Formel I umfassen auch die Salze der entsprechenden Carbonsäure'n und Tetrazole, wenn X2 Carboxyl oder Tetrazolyl bedeutet, sowie die Salze, welche auch gebildet werden können, wenn Z Wasserstoff bedeutet. Besonders wertvolle Salze für medizinische Zwecke sind Salze, welche ein pharmazeutisch annehmbares Kation aufweisen, wie beispielsweise Ammonium, oder ein Kation eines Alkalimetalls, wie beispielsweise Natrium oder Kalium, eines Erdalkalimetalles, wie beispielsweise Calcium und Magnesium, oder einer organischen Base, insbesondere eines Amins, wie beispielsweise Ätha-nolamin. Salze ohne pharmazeutisch annehmbares Kation fallen auch in den Rahmen der vorliegenden Erfindung, da sie als Zwischenprodukte für pharmazeutisch annehmbare Salze oder Säuren oder Ester der Verbindung der Formel I von Nutzen sind.

Wenn nichts anderes ausdrücklich erwähnt ist, so sind bei den Verbindungen der Formel I und allen anderen in der Beschreibung genannten Verbindungsformeln sämtliche Stereoisomere miteingeschlossen. Im besonderen umfassen diese Formeln die enantiomeren Formen, diese Gemische werden als Racemate bezeichnet, und die Diastereoisomere.

Man hat gefunden, dass die Verbindungen der Formel I, worin Z Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, beispielsweise Methyl oder Butyl; eine der Gruppen und Z2 -CHrX-X^X2-, worin und X1 zusammen ein Alkylen mit 3 bis 7, vorzugsweise 5, Kohlenstoffatomen; und

Alkoxycarbonyl, Carboxyl oder ein Salz davon, darstellen, und die andere der Gruppen und Z2 -Y-Y^-Y3-, worin Y1 und Y2 die Bedeutung wie oben aufweisen; und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoff atomen, Phenyl oder Benzyl darstellt,

bedeuten, Verbindungen sind, welche besonders interessante prostaglandinverwandte Eigenschaften besitzen. Von dieser Definition wird eine Unterklasse, worin Z Wasserstoff und Z1 -CHo-X-X^X2- bedeuten, eingeschlossen.

Die Verbindungen der Formel I können auf die für Verbindungen analoger Struktur bekannten Weisen hergestellt werden.

Erfindungsgemäss werden sie aus den entsprechenden Derivaten der Hydantoinsäure der Formel II

Z1 X

X2

Z1 Y,

Y3

(ii),

worin

G Carboxyl oder eines seiner funktionellen Derivate, wie beispielsweise ein Amid oder Ester, insbesondere ein Alkyl-ester, bedeutet; und Z, Z1 und Z2 die oben angegebene Bedeutung haben, durch Cyclisierung hergestellt.

Die Cyclisierung wird bevorzugt unter sauren Bedingungen oder durch alleiniges Erhitzen durchgeführt. Die Umsetzung kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, jedoch kann bei Bedarf ein inertes Lösungsmittel, beispielsweise ein Kohlenwasserstoff, z. B. Benzin, verwendet werden. Andererseits kann, wenn G Alkoxycarbonyl bedeutet, die Cyclisie-5 rung in Gegenwart einer geeigneten B ase, beispielsweise eines Alkoxyds, wie Natriumäthoxyd, durchgeführt werden.

Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel II nach den in den Patentansprüchen 12 und 16 angegebenen Verfahren hergestellt.

io Wird im Verfahren nach Patentanspruch 12 Cyansäure verwendet, so wird diese für gewöhnlich in situ unter Verwendung eines Alkalimetallcyanats, z. B. Kaliumcyanat, und einer Säure hergestellt, das als Säureadditionssalz der Verbindung der Formel III' oder als freie Säure der Formel III' vorliegen kann, worin 15 entweder eine oder beide Gruppen R und X2 Wasserstoff bedeuten. Andererseits kann eine äquivalente Menge einer Mineralsäure oder einer organischen Säure zu dem Reaktionsmedium zugesetzt werden. Die Umsetzung kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen werden, bei Bedarf kann aber 20 auch ein inertes Lösungsmittel verwendet werden, das vorzugsweise polar ist, wie beispielsweise Wasser, oder ein Gemisch aus Wasser mit Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder einem niederen Alkohol, wie beispielsweise Äthanol. Als Lösungsmittel kann z.B. aber auch ein Kohlenwasserstoff, ein 25 Äther oder ein Halogenkohlenwasserstoff, wie z.B. Chloroform, verwendet werden. Bei Bedarf kann, wenn beispielsweise kein Lösungsmittel verwendet wird, die Umsetzung auch durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer beschleunigt werden.

Ähnliche Reaktionsbedingungen können im Verfahren nach 30 Patentanspruch 16 angewendet werden, in dem ein Alkyl-iso-cyanat verwendet wird, wobei es nicht nötig ist, eine äquivalente Säuremenge, als Säureadditionssalz oder als andere Verbindung, als Reaktionsteilnehmer vorzusehen.

Anstelle der Verwendung eines Cyanats kann im Verfahren 35 nach Patentanspruch 12 eine Verbindung der Formel III' auch mit Harnstoff, Nitroharnstoff oder einem N-Alkylharnstoff je nach Bedarf umgesetzt werden. Ein Lösungsmittel ist nicht notwendig, es kann jedoch nach Wunsch ein inertes Lösungsmittel, beispielsweise eines der oben erwähnten, verwendet werden. 40 Die Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 100 bis 125°C, durchgeführt, es können jedoch auch Temperaturen bis zu 150°C angewendet werden.

Bei dem oben beschriebenen Herstellungsverfahren müssen die Zwischenprodukte der Formel II aus dem Reaktionsgemisch 45 nicht isoliert werden und können direkt in die Verbindungen der Formel I unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen übergeführt werden.

Ein Zwischenprodukt der in den Patentansprüchen 12 und 16 angegebenen Formeln III' bzw. III" kann auf einfache Weise so durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V

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Q

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worin

G', Z1 und Z2 dieselbe Bedeutung wie in der Formel III' haben; und worin eine der Gruppen 65 Q1 und Q2 Amino und die andere ein Halogen, vorzugsweise Brom,

bedeuten, hergestellt werden. Die Umsetzung kann z. B. durch Erhitzen in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegen

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wart eines inerten Lösungsmittels, wie beispielsweise Äthanol, durchgeführt werden.

Die Zwischenprodukte der Formeln III' bzw. III", worin Z2 -Y-Y'-Y^Y3 bedeutet, wenn Y1 Carbonyl ist, können z.B. auch durch Umsetzung eines Amins der Formel IV, worin Q1 Amino bedeutet, mit einem ungesättigten Keton der Formel VI

CR2=CH.CO.Y2.Y3 (VI),

worin

Y2 und Y3 dieselbe Bedeutung wie in den Formeln III' bzw. III" haben, hergestellt werden. Die Umsetzung wird in Gegenwart oder in Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bevorzugt bei Zimmertemperatur oder gegebenenfalls unter Erhitzen durchgeführt.

Die Hydantoine der Formel I werden erfindungsgemäss auch durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel VII 0

z-n'

2

worin

Z, Z1 und Z2 dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben; und G Carboxyl oder eines seiner aktiven funktionellen Derivate, wie beispielsweise Alkoxycarbonyl, z. B. Äthoxycarbonyl, bedeutet, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel VII können unter ähnlichen Bedingungen wie eine Verbindung der Formel II cyclisiert werden. Für gewöhnlich wird die zur Herstellung einer Verbindung der Formel VII anzuwendende Methode so gewählt, dass die vorherrschenden Reaktionsbedingungen eine spontane Cyclisierung gestatten.

Erfindungsgemäss werden die Zwischenprodukte der Formel VII durch Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VIII

q2-z2 (v)

0

g worin entweder

Q1 oder Q2 ein Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, und die andere Gruppe Amino bedeuten; und Z, Z1, Z2 und G dieselbe Bedeutung wie in Formel VII haben, hergestellt. Die Reaktion kann z. B. durch Vermischen der Reaktionsteilnehmer durchgeführt werden oder es kann z.B. ein inertes Lösungsmittel verwendet und das Gemisch erhitzt werden. Geeignete Lösungsmittel sind unter anderem Alkanole, Äther, Kohlenwasserstoffe und'Halogenkohlenwasserstoffe.

Die Verbindungen der Formel VIII wiederum können z.B. durch Umsetzung eines entsprechenden Carbaminsäurederivats, beispielsweise einem Alkylester, mit einer Verbindung der Formel IV unter den herkömmlichen Bedingungen hergestellt werden.

Bei einem der oben beschriebenen Herstellungsverfahren ähnlichen Verfahren werden erfindungsgemäss die Hydantoine der Formel I durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IX

0

z z

worin

Z, Z1 und Z2 die Bedeutung wie in Formel I haben,

mit einem Carbonsäurederivat hergestellt. Dabei können sämtliche bekannten und geeigneten Carbonsäurederivate verwendet werden, beispielsweise Phosgen, Diphenylcarbonat oder ein Alkyl-halogenformiat, wie beispielsweise Chlorkohlensäureäthylester. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Amins, wie Triäthylamin oder Di-iso-propyläthylamin, und unter Verwendung eines inerten aprotischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Toluol, Dime-thylformamid oder eines Äthers, wie beispielsweise Diäthyl-äther, durchgeführt. Die Umsetzung kann z. B. bei Zimmertemperatur vorgenommen werden, bei Bedarf kann das Reaktionsgemisch noch erhitzt werden.

Die Zwischenprodukte der Formel IX können analog den für die Herstellung der Verbindungen der Formel III' bzw. III" beschriebenen Weisen hergestellt werden.

Die Tetrazole der Formel I können auch aus den entsprechenden Verbindungen, worin die Gruppe X2 durch die Gruppe -C = N, worin X3 und X4 zusammen eine Bindung (Nitrii)

X4 X3

bedeuten, X3 Wasserstoff oder Alkyl und X4 Alkoxy (Imido-ester), Alkylthio (Imidothioester), -NH-NH2 (Amidrazon) oder Amino (Amidin), oder R3 Hydroxy und R4 Amino (Amidoxim) bedeuten, hergestellt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem polaren aprotischen flüssigen Medium, wie beispielsweise Dimethylformamid, unter Verwendung eines Salzes einer Stickstoffwasserstoffsäure, beispielsweise Natriumazid, durchgeführt. Ist jedoch X2 durch ein Amidin oder Amidrazon ersetzt, so ist ein geeignetes Reagens, z. B. Salpetrigsäure. Wird ein Amidin mit Salpetrigsäure umgesetzt, so ist die Reduktion des Nitrosierungs-Zwischenproduktes mit oder ohne Isolierung unter Verwendung von beispielsweise Natriumamalgam, erforderlich, um das entsprechende Tetrazol zu ergeben. Die Tetra-zolvorstufe kann auf bekannte Weise erhalten werden. So kann z. B. Nitrii durch Dehydrierung des entsprechenden Amids hergestellt werden.

Die Alkohole der Formel I, worin X2 Hydroxymethylen bedeutet, können ebenfalls durch Reduktion mit einem entsprechenden Reduktionsmittel aus der entsprechenden Säure, Ester, Säurehalogenid, Säureanhydrid oder Aldehyd, gewonnen werden . Das entsprechende Reduktionsmittel hängt von dem jeweiligen Reaktionsteilnehmer ab, jedoch kann zumeist Natrium in Äthanol verwendet werden. Beispielsweise kann eine Carbonsäure z.B. mit Chlorkohlensäureäthylester in Gegenwart einer Base, wiez. B. Triäthylamin, in ein entsprechendes gemischtes Anhydrid übergeführt werden und anschliessend zu dem Alkohol unter Verwendung von beispielsweise Natriumborhydrid reduziert werden. Auf gleiche Weise kann ein Ester zu einem Alkohol beispielsweise unter Verwendung von Diisobutylalumi-niumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Äther oder ein Kohlenwasserstoff, wie z. B. Hexan oderBenzol, reduziert werden. Diese Alkohole können auch durch katalytische Hydrierung hergestellt werden.

Andererseits können die Alkohole der Formel I, worin X2 Hydroxymethylen bedeutet, durch Hydrolyse eines entsprechenden Halogenids mit einem geeigneten Reagens hergestellt werden. Für diesen Zweck kann ein Hydroxyd verwendet werden,

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beispielsweise ein wässriges Alkalihydroxid, oder eine Suspension von Silberoxyd in Wasser.

Bei der Herstellung der Hydantoine der Formel I mit einer Hydroxylgruppe in einer Seitenkette kann es wünschenswert sein, diese während des Reaktionsverlaufes zu schützen. Dies kann einfach auf bekannte Weise durch eine Schutzgruppe erfolgen, z. B. durch Acyl, Aroyl, Tetrahydropyran-2-yl, 1-Äthoxyäthyl oder Aralkyl, z. B. Benzyl.

Das Entfernen der Schutzgruppen kann durch geeignete bekannte Methoden geschehen, so kann beispielsweise eine Acylgruppe durch Säure- oder Basenhydrolyse entfernt werden und eine Benzylgruppe durch reduzierende Spaltung.

Darüber hinaus kann ein Keton der Formel I, worin Y1 Carbonyl bedeutet, in den entsprechenden sekundären Alkohol durch Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z.B. Natriumborhydrid, übergeführt werden. Auch kann ein Alkohol der Formel I, worin Y1 -CH2OH- bedeutet, zu dem entsprechenden Keton unter Verwendung von Jones Reagens, Säuredichro-mat oder einem anderen geeigneten Reagens oxydiert werden.

Auf gleiche Weise können die Verbindungen der Formel I, welche eine -C=C- oder -CH=CH-Bindung aufweisen, mittels herkömmlicher Hydrierungsverfahren, beispielsweise nach Lindlar oder mit einem Adams-Katalysator, in die entsprechenden Äthylen- oder gesättigten Verbindungen übergeführt werden.

Die Hydantoinderivate der Formel I weisen ein asymmetrisches 5-Kohlenstoffatom auf und in den Verbindungen der Formel I, worin Y1 eine Hydroxylgruppe enthält, liegt ein weiteres asymmetrisches Zentrum vor. Diese Alkohole existieren deshalb als vier Isomere, welche mittels Dünnschichtchromatographie oder Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) in zwei Diastereomere trennbar sind, von denen jedes ein racemisches Gemisch aus zwei Isomeren ist. Bei der Trennung der Diastereomere kann ein Diastereomer in ein Gemisch der vier Isomere durch Versetzen mit einer Base, beispielsweise einem Alkalimetallhydroxyd, übergeführt werden und anschliessend wieder zu zwei Diastereomeren «resepariert» werden. Wiederholte Anwendung dieserTechnik ermöglicht die tatsächliche Umwandlung eines Diastereomers in das andere. Dies kann dann wünschenswert sein, wenn ein Diastereomer eine gegenüber dem anderen bevorzugte biologische Wirksamkeit besitzt.

Die entsprechenden Alkohole der Formel III' bzw. III" existieren ebenfalls in vier isomeren Formen. Bei Bedarf können diese in zwei Diastereomere getrennt werden. Die anschliessende Cyclisierung zu einer Verbindung der Formel I hält die stereochemische Konfiguration aufrecht.

Bei all den vorhergegangenen chemischen Vorgängen ist es natürlich klar, dass die Wahl des Reaktionsteilnehmers zum Teil von den in dem Material vorliegenden funktionellen Gruppen bestimmt wird und dass bei Bedarf Reaktionsteilnehmer verwendet werden müssen, welche eine geeignete selektive Wirkungsweise besitzen.

Die Hydantoinderivate der Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, die mit denen der natürlichen Prostaglandine verwandt sind. Dies bedeutet, dass die Hydantoinderivate die biologischen Wirkungen der Prostaglandine (PG) «A», «B», «C», «D», «E» und «F»-Reihen nachahmen oder aber ihnen entgegenwirken. Es hat sich herausgestellt, dass die Hydantoinderivate der Formel I dieselbe Hemmwirkung auf die Aggregation von Thrombozyten wie das PGE haben und dass sie der durch PGE2 oder PGF2 induzierten Kontraktion an der glatten Muskulatur aus Rattenmagen, Rattendarm, dem Rectum von Hühnern und der Luftröhre von Meerschweinchen entgegenwirken. Im allgemeinen wurden die antagonistischen Eigenschaften, im Gegensatz zu den nachahmenden, dann beobachtet, wenn grössere Dosen der Hydantoinderivate verwendet wurden. Das pharmakologische «Profil», unter dem man die relativen Wirkungsweisen versteht, nämlich die nachahmenden

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oder die antagonistischen, verglichen mit den natürlichen Prostaglandinen, variiert natürlich je nach dem in Betracht kommenden spezifischen Hydantoinderivat.

Aufgrund ihrer prostaglandin-verwandten Eigenschaften sind 5 die Hydantoinderivate der Formel I bei der pharmakologischen Charakterisierung und Differenzierung der biologischen Wirkungsweisen der natürlichen Prostaglandine und ihrer Rezeptoren von Nutzen. Das weitere Verstehen der physiologischen Wirkung der Prostaglandine ist natürlich bei der Suche nach io neuen und verbesserten therapeutischen Substanzen von grossem Wert.

Die Hydantoinderivate der Formel I sind auch als therapeutische Wirkstoffe von grossem Nutzen. Insbesondere sind die obenbeschriebenen Hydantoinderivate mit einer Hemmwirkung 15 auf die Aggregation von Thrombozyten dann von Nutzen, wenn die Thrombozyten-Aggregation gehemmt werden soll oder um die Verklebbarkeit der Thrombozyten zu reduzieren. Sie können zur Behandlung oder zur Vorbeugung der Thrombosebildung bei Säugetieren einschliesslich beim Menschen verwendet werden. 20 So sind die vorliegenden Verbindungen bei der Behandlung und Verhütung von Myocardinfarkten, zur Behandlung und Verhütung von Thrombosen sowie zur Verbesserung der Durchgängigkeit von Gefässtransplantaten nach chirurgischen Eingriffen von Nutzen. Ferner eignen sie sich zur Behandlung von Arterioskle-25 rose und Zuständen wie Atherosklerose, Störungen der Blutgerinnung infolge von Lipämi und anderen klinischen Zuständen, bei denen die Krankheitsursache im Zusammenhang mit einem gestörten Lipidhaushalt oder mit Hyperlipidämie steht. Weiter können diese Verbindungen als Zusätze zu Blut und anderen 30 Flüssigkeiten, welche zur künstlichen Aufrechterhaltung eines Kreislaufes ausserhalb des Körpers oder zur Durchspülung isolierter Körperteile verwendet werden.

Eine Gruppe von Verbindungen, welche sich besonders wertvoll als Hemmer der Aggregation von Thrombozyten herausge-35 stellthaben, sind die Verbindungen der Formel I, worin Z Wasserstoff, Z1 Carboxylalkylen, worin der Alkylenteil 3 bis 9 Kohlenstoffatome aufweist, und Z2 eine Gruppe -(CH2)2. CH. OH. Y2. Y3, worin Y2 ein verzweigtkettiges Alkylen mit einem tertiären Kohlenstoffatom, benachbart an dem 40 Hydroxy-substituierten Kohlenstoff, aufweist und Y3 die Bedeutung wie in der Formel I hat, bedeuten. Als besonders wirksam haben sich in dieser Gruppe die Verbindungen erwiesen, bei denen Z1 Carboxyhexyl und Y3 ein Cycloalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoff atomen bedeuten.

45 Ferner hat man gefunden, dass die Hydantoinderivate der Formel I eine Erschlaffung der vasculären glatten Muskulatur auf ähnliche Weise bewirken, wie die Prostaglandine der Gruppen «A» und «E». Beispiele für diese Verbindungen sind das 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-4,4-dimethyloctyl)-hydantoin so und das 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-5-phenylpentyl)-hydantoin. Die Verbindungen, welche die vascu-läre glatte Muskulatur entspannen, weisen deshalb eine vasodila-torische Wirkung und somit antihypertensive Eigenschaften auf und können deshalb zur Blutdrucksenkung bei Säugetieren sowie 55 am Menschen verwendet werden. Dabei können sie entweder allein oder mit einem die Adrenalin-ß-Rezeptoren blockierenden Mittel oder einem anderen blutdrucksenkenden Wirkstoff zur Behandlung aller Arten und Stärken des erhöhten Blutdrucks einschliesslich der essentiellen, malignen und sekundären Hyper-60 tension verabreicht werden.

Die Verbindung 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-4,4-di-methyloctyl)-hydantoin besitzt auch die gleiche Wirkung wie PGE, nämlich der durch Histamin hervorgerufenen Bronchialverengungen entgegenzuwirken. Die Hydantoinderivate der 65 Formel I, welche diese Eigenschaften besitzen, können zur Behandlung oder zur Prophylaxe von Bronchialasthma und Bronchitis verwendet werden, indem sie die Bronchialverengung, die mit diesen Krankheitsbildern verbunden ist, aufheben.

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Die Hydantoinderivate der Formel I, wie beispielsweise das 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxyoctyl)-hydantoin, das 5-(6~ Carboxyhexyl)-3-methyl-l-(3-oxooctyl)-hydantoin, das 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-oxo-octyl)-hydantoin und das 5-(6-Carboxy-hexyl)-l-(4-phenoxybutyl)-hydantoin, welche die durch Penta- 5 gastrin verursachte Magensäuresekretion hemmen und die Bildung von Aspirin bedingten Magengeschwüren bei Ratten verringern, können dazu dienen, überschüssige Magensekretion zu reduzieren, ferner die Bildung von gastrointestinalen Geschwüren zu verringern oder zu verhindern oder aber die Heilung derartiger Geschwüre und Schäden, die bereits im Gastrointe-stinaltrakt vorhanden sind, zu beschleunigen. Dies kann entweder bei spontanen Geschwüren oder bei Geschwüren, welche als Begleiterscheinung eines polyglandulären Adenom-Syndroms auftreten, erfolgen. 15

Ferner hat sich herausgestellt, dass intravenöse Infusionen bestimmter Hydantoinderivate der Formel I, beispielsweise des 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxyoctyl)-hydantoins, bei Hunden das Urinvolumen erhöhen, was auf eine mögliche Verwendung dieser Derivate als Diuretica hinweist. Diese Anwendung ermög-20 licht eine Behandlung von Oedemen, wie sie beispielsweise bei Herzfehlern, Leber- oder Nierenschäden bei Menschen oder Säugetieren auftreten.

Eine weitere Verwendung der Hydantoinderivate der Formel I, wobei ihre Wirkung der Wirkung auf die glatte Muskulatur des Uterus von PGE2 und PGF2c[ gleicht, ist die Wirkung als Antifertilitäts-Mittel, insbesondere als Abortivum.

Die für die Erzielung der gewünschten biologischen Wirkung erforderlichen Menge einer Verbindung der Formell hängt natürlich von einer Vielzahl von Faktoren, beispielsweise von der »Art-der gewählten Verbindung, der jeweiligen Verwendung, der Darreichungsform und dem Empfänger, ab. Im allgemeinen können die Tagesdosen in dem Bereich von 1 jig bis zu 20 mg/kg Körpergewicht liegen. So kann beispielsweise eine intravenöse ' Dosis im Bereich von 5 ug bis zu 1 mg/kg Körpergewicht liegen, die im allgemeinen als Infusion von 0,01 bis 50 u, mg/kg und pro Minute verabreicht werden kann. Die für diesen Zweck geeigneten Infusionslösungen können im allgemeinen 0,001 bis 100, beispielsweise 0,01 bis 10 [i g/ml enthalten. Einzeldosen enthalten im allgemeinen 10 [Xg bis 100 mg einer Verbindung der Formel I. Ampullen zur Injektion können z. B. 0,01 bis 1 mg und oral verabreichbare Einzeldosenzubereitungen, wie beispielsweise Tabletten oder Kapseln, können im allgemeinen 0,1 bis 50 mg, z. B. 2 bis 20 mg, des Wirkstoffes enthalten.

Soll eine Verbindung der Formel I dazu verwendet werden, die Aggregation der Thrombozyten zu hemmen, so ist es im allgemeinen angezeigt, eine Konzentration in der entsprechenden Flüssigkeit, entweder im Blut des Patienten oder in einer Perfusionsflüssigkeit, von etwa 1 [ig bis 10 mg, beispielsweise 10 (xg bis 1 mg, pro Liter, zu erzielen.

Die obengenannten Dosen beziehen sich auf die Säuren,

Amide, Ester, Alkohole und Tetrazole der Formel I. Wird ein Salz verwendet, so sollte die Dosis bezogen auf das entsprechende Anion gewählt werden.

Für die Behandlung oder Prophylaxe der obenbeschriebenen 55 Zustände können die Hydantoinderivate als Rohprodukt verabreicht werden, jedoch ist ihre Verabreichung in Form von pharmazeutischen Zubereitungen mit einem geeigneten Trägerstoff bevorzugt. Der Trägerstoff muss natürlich in dem Sinne «annehmbar» sein, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zubereitung verträglich und für den Empfänger nicht schädlich ist. Der Trägerstoff kann entweder fest oder flüssig sein und wird mit einem Hydantoinderivat, vorzugsweise als Einzeldosis-Zubereitung, beispielsweise als Tablette, die im allgemeinen 0,05 bis 95 Gew.-% des Hydantoinderivates enthalten kann, hergestellt. Andere pharmakologisch wirksame Substanzen können in den vorliegenden Zubereitungen ebenfalls enthalten sein. Die Hydantoinderivate können in den Zubereitungen entweder in

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ihrer Säureform oder als Salz oder Ester verarbeitet werden. Die Zubereitungen können auf alle in der Pharmacie bekannten Weisen hergestellt werden, wobei im wesentlichen die Komponenten der Zubereitungen zusammengemischt werden.

Geeignete Zubereitungen sind beispielsweise solche für die orale, rectale, lokale (z. B. buccale, wie sub-linguale), parenterale (das bedeutet die subcutane, intramuskuläre und intravenöse) Verabreichung, wobei die jeweils geeignete Darreichungsform von der Art und Schwere der zu behandelnden Krankheit und von der Art des Hydantoinderivates abhängt.

Zubereitungen für die orale Darreichung können in abgeteilten Einzeldosen, wie beispielsweise Kapseln, Cachets, Pastillen oder Tabletten vorliegen, wobei jede Einheit eine vorherbestimmte Menge des Hydantoinderivates enthält. Ferner können die Zubereitungen in Form von Pulvern oder Granulaten, als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit vorliegen, ferner als Öl-in-Wasser-Emulsion oder als Wasser-in-Öl-Emulsion. Diese Formulierungen können auf jede in der Pharmacie bekannte Weise hergestellt werden, wobei das Hydantoinderivat mit dem Trägerstoff, der aus einem oder mehreren Ingredientien besteht, vermischt wird. Im allgemeinen werden sie durch einheitliches und inniges Vermischen des Hydantoinderivates mit dem flüssigen oder feinverteilten festen Trägerstoff oder mit beiden hergestellt und sodann je nach Bedarf in die gewünschte Darreichungsform gebracht. Beispielsweise können Tabletten durch Pressen oder Ausformen eines Pulvers oder Granulats des Hydantoinderivates, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsstoffen, hergestellt werden. Gepresste Tabletten können durch Pressen der aktiven Komponente in frei fliessender Form, z. B. als Pulver oder in Form eines Granulats, gegebenenfalls vermischt und mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, oberflächenaktiven Mittel oder Dispergiermittel unter Verwendung einer geeigneten Maschine verpresst werden. Geformte Tabletten können durch Formen des gepulverten Hydantoinderivates, welches mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet ist, unter Verwendung einer geeigneten Maschine, ausgeformt werden.

Zubereitungen zur buccalen (sub-lingualen) Darreichung sind zumeist Lutschtabletten, welche ein Hydantoinderivat in einer Geschmacksgrundlage, für gewöhnlich Sacharose, Gummiarabi-cum oder Tragacanth, enthalten. Ferner können für diese Darreichung auch Pastillen vorliegen, welche das Hydantoinderivat in einer inerten Grundlage, wie beispielsweise Gelatine und Glycerin, oder Sacharose und Gummiarabicum, enthalten.

Die für die parentarale Darreichungsform bestimmten Zubereitungen enthalten sterile wässrige Präparate einer Hydantoin-verbindung, welche vorzugsweise mit dem Blut des Empfängers isotonisch sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, obwohl die Darreichung ebenso als subcutane oder intramuskuläre Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können für gewöhnlich durch Mischen des Hydantoinderivates mit Wasser und Sterilisieren und durch Herstellung der Isotonie mit dem Blut zubereitet werden.

Zubereitungen für die rectale Verabreichung liegen vorzugsweise in Einzeldosis-Suppositorien vor. Diese können durch Vermischen des Hydantoinderivates mit einem oder mehreren der herkömmlichen festen Trägerstoffe, wie beispielsweise Kakaobutter, und Ausformen des resultierenden Gemisches hergestellt werden.

Zusammenfassend seien an dieser Stelle noch einmal die wesentlichen Wirkungen der neuen Verbindungen der Formel I aufgeführt:

Blutdrucksenkung bei Säugern einschliesslich beim Menschen, Behandlung oder Prophylaxe von Thrombosen bei Menschen und Säugetieren oder Säugetiergeweben, Gefässerweiterung bei Menschen und Säugetieren, Behandlung und Prophylaxe von Läsionen im Magen/Darmtrakt bei Menschen und Säugetieren, Erweiterung der Bronchien bei Menschen und Säugetieren,

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Behandlung und Prophylaxe von allergischen Zuständen bei Menschen und Säugetieren, Abtreibung eines Fötus bei Menschen und Säugetieren, Unfruchtbarmachung von Menschen und Säugetieren, bei Verabreichung einer nicht-toxischen, wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese zu beschränken.

Beispiel 1

Herstellung von 5-(6-CarboxylhexyI)-l-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-5-phenylpentyl)hydantoin

A. Diäthyl-2-aminononandioat

16,7 g Diäthylacetamidomalonat und 16,6 g Äthyl-7-bromhep-tanoat wurden in äthanolischem Äthoxyd (hergestellt aus 1,51 g Natrium und 30 ml absolutem Äthanol) gelöst und das Gemisch 27 h lang unter Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde in Eiswasser gegossen, das Produkt in Äther extrahiert und der getrocknete Extrakt abgedampft, wonach rohes Diäthyl-acet-amido-(6-äthoxycarbonylhexyl)maIonat als schwach gelbes Öl resultierte 52,2 (3H, Singulett, -CÖCH3), 4,17 (6H, Multiple«, 3 x -OCH2-CH3. Dieses Amid wurde mit 111 ml konzentrierter Salzsäure 5Ì4 h lang unter Rückfluss erhitzt, die abgekühlte Lösung mit Äther ausgewaschen und die wässrige Schicht mit Aktivkohle entfärbt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Die verbleibende farblose Masse wurde in der minimalsten Menge absolutem Äthanol gelöst und tropfenweise zu einer gerührten gekühlten (—10° C) Mischung aus 125 ml absolutem Äthanol und 15,7 g Thionylchlorid zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde bei Zimmertemperatur 1 h beiseite gestellt, l'A h unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in Eiswasser gegossen, wobei der pH-Wert mit wässriger Natriumhydroxydlösung auf 9 eingestellt wurde. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert und der getrocknete Extrakt eingeengt und destilliert, wobei Diäthyl-2-aminononandioat (55 % Ausbeute) als farbloses Öl resultierte.

Siedepunkt: 114 bis 115°C/0,02 bis 0,03 mm Hg.

B. Diäthyl-2-((4,4-dimethyl-3-oxo-phenylpentyl)-amino) nonandioat

Zu 5,18 g Diäthyl-2-aminononandioat wurden tropfenweise 3,95 g 4,4-Dimethyl-5-phenylpent-l-en-3-on unter Kühlen und Rühren zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 21 h lang stehengelassen und ergab Diäthyl-2-((4,4-dimethyl-3-oxo-5-phenylpentyl)-amino)-nonandioat.

C. Diäthyl-3-((3-hydroxy-4,4-dimethyl-5-phenylpentyl)-amino)-

nonandioat

5,1g des vorausgegangenen rohen Ketons wurden in 70 ml absolutem Äthanol gelöst und die Lösung in einem Eisbad während stufenweiser Zugabe von 380 mg Natriumborhydrid gerührt. Die Lösung wurde in dem Eisbad weitere 10 min lang gerührt und sodann bei Zimmertemperatur 5 h lang stehengelassen. Der meiste Alkohol wurde abgedampft, Wasser zugesetzt und die Lösung auf pH 6 angesäuert. Das unlösliche Öl wurde mit Äther extrahiert und die Ätherlösung getrocknet und abgedampft, wonach Diäthyl-2-((3-hydroxy-4,4-dimethyl-5-phenyl-pentyl)-amino)-nonandioat als schwach gelbes Öl resultiert, welches ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.

D. 5-(6-Äthoxycarbonyl-hexyl)-l-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-5-

phenylpentyl)-hydantoin und die entsprechende Säure

Eine Lösung von 8,45 g des obigen Alkohols in 37,6 ml Äthanol und 18,8 ml 2n-Salzsäure wurde gerührt und in Eis während der tropfenweisen Zugabe einer Lösung von 3,05 g Kaliumcyanat in 5,6 ml Wasser gekühlt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 18 h lang stehengelassen, dann wurde der Alkohol abgedampft, Wasser zugesetzt und das unlösliche Öl mit

Äther extrahiert. Die getrocknete Ätherlösung wurde abgedampft, wonach ein viskoses Öl resultierte, welches auf dem Dampfbad 6 h lang erhitzt wurde, wonach das 5-(6-Äthoxycarbo nylhexyl)-l-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-5-phenylpentyl)-hydantoin 5 als viskoses, schwach gelbes Öl resultierte.

Dieser Ester wurde zu einem Gemisch aus 25 ml 2n-Natrium-hydroxyd und 60 ml Wasser gegeben und die resultierende wolkige Lösung bei Zimmertemperatur 2 h lang stehengelassen. Die Lösung wurde mit Äther ausgewaschen und die klare io alkalische Lösung mit 2n-Salzsäure angesäuert und das ausgefallene Öl mit Äther extrahiert. Nach dem Abdampfen der getrockneten Ätherlösung resultierten 6,8 g eines viskosen Öls, welches auf einer Silicagel-Säule chromatographiert wurde. Dabei resultierten 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-5-phenyl-15 pentyl)-hydantoin als farbloses viskoses Öl, welches sich verfestigte. Schmelzpunkt etwa 115° C, Einschrumpfen von ca. 90° C an, da ein Gemisch von Diastereomeren vorlag. Mehrmaliges Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthanolacetat und Leichtpetroleum (Siedepunkt 60 bis 80° C) ergab eines der 20 Diastereomere als dünne Nadeln, Schmelzpunkt 135 bis 137°C.

Beispiel 2

Herstellung von 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxyoctyl)-25 hydantoin

A. Diäthyl-2-(3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octylamino)-nonandioat

Trockener ätherischer Bromwasserstoff, hergestellt aus 200 ml Äther und 26,8 g Bromwasserstoff bei 0° C, wurde tropfenweise 30 zu einer gerührten Lösung von 19,15 g Acrolein in 100 ml Äther, die auf — 25°C abgekühlt war, hinzugefügt. Die gerührte Mischung wurde bei dieser Temperatur 1 h lang belassen, sodann auf 0° C gebracht, bei dieser Temperatur 1 h lang gerührt und dann tropfenweise zu ätherischem Pentylmagnesiumbromid 35 (hergestellt aus 54 g 1-Brompentan, 8,8 g Magnesium und 120 ml Äther) hinzugefügt, wobei eine konstante Rückflusstemperatur aufrechtgehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid versetzt und mit Äther extrahiert, der getrocknete Extrakt eingeengt und destilliert, 40 wobei man l-Brom-3-hydroxyoctan als farbloses Öl mit einem Siedepunkt von 68,5 bis 72,5° C/0,08 mm Hg erhielt. Eine Lösung von 20,9 g dieses Bromalkohols in 17,0 g Dihydropyran wurde mit 500 mg p-Toluolsulfonsäure in etwas Äther versetzt, 18 h lang bei Zimmertemperatur stehengelassen und mit wässriger 45 Natriumbicarbonatlösung ausgewaschen. Die organische Schicht wurde durch Kieselerde in einem Äther/Hexangemisch (1:9) perkoliert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wonach man l-Brom-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octan als farbloses Öl erhielt, 00,88 (3H, Triplett, -CH3) und 4,62 (1H, breit, 50 -0-CHR-0-). Eine Lösung von 15,0 g dieses Tetrahydropyranyl-Zwischenproduktes und 13,0 g Diäthyl-2-aminononandioat in 100 ml absolutem Äthanol wurde 18 h lang unter Rückfluss erhitzt, sodann das Äthanol im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser, welches Natriumcarbonat in leichtem Über-55 schuss enthielt, verdünnt. Das Gemisch wurde mit Dichlorme-than extrahiert, der Auszug über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselerde in einem Hexan/Äthergemisch (1:4) gereinigt. Es resultierte das Diäthyl-2-(3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octyl-60 amino)-nonandioat als farbloses viskoses Öl, 00,88 (3H, Triplett -CH3), 2,28 (2H, Triplett, -CH2-C02Et), 2,61 (2H, Multiple«, -CH2-N), 3,20 (1H, Triplett, N-CHR-CO,Et), 4,13 (4H, Multiple«, 2 X -0-CH2-CH3), 4,60 (1H, breit, -O-CHR-O).

Der obige Aminodiester wurde andererseits auf folgende 65 Weise hergestellt: 10,40gDiäthyl-2-aminononandioatund5,04g Oct-l-en-3-on wurden langsam bei 0° C unter Rühren gemischt und bei Zimmertemperatur 3 h lang stehengelasen. Es resultierte das Diäthyl-2-(3-oxooctylamino)-nonandioat als farbloses Öl,

645 631 12

62,3 (4H, Multiplett, -CH>-CO-,Et und NCH->CH2CO-), tauschbar, -C02H, -OH), etwa9,0 (IH, breit, austauschbar,

3,16 (IH, Triplett, Et02C-CHR-N), 4,11 (2H, Quartett, NH).

-0-CH2-CH3), 4,17 (2H, Quartett, -0-CH2-CH3). Eine gerührte Unter Verwendung des Verfahrens nach Beispiel 1 wurde das Lösung von 13,5 g dieses Ketons in 140 ml absolutem Äthanol oben identifizierte Hydantoin auch über das entsprechende wurde tropfenweise bei 0°Cmit 665 mg Natriumborhydrid in 70 5 Diäthyl-2-((3-hydroxyoctyl)-amino)-nonandioat hergestellt, ml absolutem Äthanol versetzt, sodann 3!4 h bei Zimmertemperatur stehengelassen undbei40°Cim Vakuum eingeengt. Derin D. Trennung der Diastereomere Wasser gelöste Rückstand wurde mit n-Salzsäure auf pH 5 Das nach den obenbeschriebenen Herstellungsverfahren hergebracht und sodann sorgfältig mit Chloroform extrahiert, der gestellte Hydantoin war ein viskoses Öl, welches mit Hilfe der Auszug mit Wasser ausgewaschen, getrocknet und abgedampft, " HPLC aus einer Kieselerdesäule mit einem Gemisch aus Chloro-wonach man Diäthyl-2-(3-hydroxy-octylamino)-nonandioat als forlrli Methanol und Essigäure (97:2,5:0,5) als Lösungsmittel in farbloses Öl erhielt. Ohne weitere Reinigung wurde letzteres in die zwei Diastereomere getrennt wurde. Beide Diastereomere 14,0 ml Dihydropyran, das mit 10 ml Äther versetzt war, gelöst, bildeten kleine farblose Nadeln mit den Schmelzpunkten 76 bis gefolgt von portionsweiser Zugabe von 6,72 g p-Toluolsulfon- 78°C bzw. 63 bis 65°C.

säure und das Ganze 18 h lang bei Zimmertemperatur stehenge- « Dieselben Diastereomere wurden durch Cyclisierung der entlassen. Die Reaktionslösung wurde mit Äther verdünnt, mit sprechenden Diastereomere der Formel 3 hergestellt. Das wässrigem Natrium-Carbonat und sodann mit Wasser ausgewa- bedeutet, dass das Gemisch der Diastereomere des Diäthyl-2-schen, getrocknet und abgedampft und der Rückstand mittels [(3-hydroxyoctyl)-amino]-nonandioat, hergestellt in Beispiel 1, Säulenchromatographie auf Kieselerde in einem Hexan/Äther- jn Äthanol gelöst wurde und sodann eine ätherische Lösung von gemisch (1:4) gereinigt. Es resultierte das Diäthyl-2-(3-(tetrahy- 20 Chlorwasserstoff zugesetzt wurde. Die Lösung wurde zur Trok-dropyran-2-yloxy)-octylamino)-nonandioat, welches mit der kene eingedampft und es resultierte das Gemisch der diastereo-oben hergestellten Verbindung identisch war (NMR, IR meren Hydrochloride als viskoses Öl, welche sich beim Stehengemischte Dünnschichtchromatographie). lassen teilweise verfestigte. Sodann wurde Äther zugesetzt und

„ die Masse gerührt und abgekühlt, wobei ein kristalliner Feststoff

B. 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-tetrahydropyran-2-yloxy)-octyl)- resultierte, der gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet hydantoin wurde. Der Feststoff wurde aus Äthylacetat umkristallisiert und

Zu einer Lösung von 7,8 g Diäthyl-2-(3-tetrahydropyran-2- ergab kleine farblose Plättchen des reinen Hydrochlorids mit yloxy)-octylamino)-nonandioat in 32 ml Äthanol wurde eine dem Schmelzpunkt von 95 bis 96,5° C. Dieses Salz wurde in

Lösung von 3,0 g Kaliumcyanat in 6 ml Wasser zugesetzt. Die 3Q verdünnter Natriumhydroxydlösung suspendiert und mit Äther resultierende Suspension wurde gerührt und während der stufen- ausgeschüttelt, die abgetrennte Ätherlösung ausgewaschen,

weisen Zugabe von 16,7 ml 2n-Salzsäure gekühlt. Die Lösung getrocknet und abgedampft. Man erhielt eines der Diastereo-

wurde bei Zimmertemperatur 22 h lang stehengelassen, der mere (A) des Diäthyl-(2-[(3-hydroxyoctyl)-amino]-nonandioat

Hauptanteil Äthanol abgedampft, Wasser zugesetzt und das als farbloses Öl.

unlösliche Öl mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde mit 3J Das nach dem Sammeln des ursprünglichen festen Hydrochlo-

Wasser ausgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und rids verbliebene Ätherfiltrat wurde abgedampft und es resul-

abgedampft. Die auf diese Weise erhaltenen 8,0 g des gelben Öls tierte ein öliges Hydrochlorid, welches wie oben beschrieben in wurden in Leichtbenzin (Siedepunkt 60 bis 80° C) gelöst und die die Base übergeführt wurde. Es resultierte das beinahe reine

Lösung 4 h lang unter Rückfluss erhitzt, sodann zur Trockene zweite Diastereomer (B) des Diäthyl-2-[(3-hydroxyoctyl)-

eingedampft und das verbliebene Öl auf dem Dampfbad 2 h lang 4Q amino]-nonandioat als farbloses Öl.

erhitzt. Es resultierten 7,3 g 5-(6-Äthoxycarbonylhexyl)-l- Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurde das obige

(3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octyl)-hydantoin als gelbes Öl, Diastereomer A in ein einzelnes Diastereomer des 5-(6-Carboxy-

welches ohne Reinigung weiterverwendet wurde. hexyl)-l-(3-hydroxyoctyl)-hydantoin übergeführt, welches aus

Eine Lösung von 6,2 g des Esters in 80 ml 0,5n-Natrium- einem Gemisch aus Äthylacetat und Leichtbenzin (Siedepunkt hydroxydlösung wurde bei Zimmertemperatur 2Zi h lang stehen- 60 bis 80° C) als kleine farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt gelassen. Danach wurde die Lösung mit Äther ausgewaschen, die von 63 bis 65° C auskristallisierte.

wässrige Schicht mit 2n-Salzsäure angesäuert und das ausgefällte Auf gleiche Weise wurde das obige Diastereomer B in das Öl mit Äther extrahiert. Der gewaschene und getrocknete Äther- zweite Diastereomer des 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxyoc-

extrakt wurde eingedampft und es resultierte das 5-(6-carboxy- tyl)-hydantoin übergeführt, welches aus Äthylacetat/Leichtben-

hexyl)- l-(3-tetrahydropyran-2-yloxy)-octyl)-hydantóin als gel- zin (Siedepunkt 60 bis 80° C) als kleine farblose Nadeln mit einem bes Öl. Schmelzpunkt von 76 bis 78° C auskristallisierte.

E. Umwandlung (interconversion) der Diastereomere

C. 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxyoctyl)-hydantoin Eine Lösung von 100 mg 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxyoc-

3,55 g dieser Tetrahydropyranyloxy-Verbindung wurden in tyl)-hydantoin (Diastereomer mit dem Schmelzpunkt von 76 bis

28 ml Tetrahydrofuran und 7 ml 5n-Salzsäure gelöst und die 55 78° C) in 3 ml n-Natriumhydroxydlösung wurde bei Zimmertem-

Lösung bei Zimmertemperatur 314h lang stehengelassen. Dann peratur 19 h lang stehengelassen. Die Lösung wurde angesäuert wurde 30 min lang unter Rückfluss erhitzt. Der Grossteil des und mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit Wasser Lösungsmittels wurde abgedampft, sodann Wasser zugesetzt und ausgewaschen, getrocknet und zu einem viskosen Öl einge-

das unlösliche Öl mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde dampft. Mittels HPLC (high performance liquid chromatogra-

mit Wasser ausgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet 60 phy) wurde dieses Öl in die zwei Diastereomere des 5-(6-Carb-

und abgedampft, wonach 3,15 g eines viskosen gelben Öls oxyhexyl)-l-(3-hydroxyoctyl)-hydantoin getrennt. Die beiden resultierten. Das Öl wurde durch Chromatographie auf einer Diastereomere wiesen den Schmelzpunkt 76 bis 78° C, identisch Silicagelsäule gereinigt, wobei zuerst mit Chloroform und sodann mit dem Ausgangsmaterial (ca. 40 mg) und den Schmelzpunkt 63

mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (19:1) eluiert bis 65° C (ca. 40 mg), identisch mit dem oben beschriebenen wurde. Es resultierte das 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxyoc- 65 Diastereomer A, auf.

tyl)-hydantoin als sehr viskoses, beinahe farbloses Öl, 00,89 (3H, Auf gleiche Weise wurde das Diastereomer mit dem Schmelz-

Triplett, -CH3), 2,34 (2H, Triplett, -CH2-C02H), 2,9-4,2 (4H, punkt von 63 bis 65°Cin ein Gemisch aus angenähert den komplex, -CH2-N, CH-N, CH-OH), etwa 5,6 (2H, breit, aus- gleichen Mengen des Diastereomers mit dem Schmelzpunkt von

76 bis 78° C und ihm selbst übergeführt und sodann die reinen Diastereomere mittels HPLC isoliert.

Beispiele 3 bis 27 Durch eine Reihe von Reaktionen analog den in Beispiel 1 beschriebenen Reaktionen und unter Verwendung der entsprechenden Vinylketone als Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 3a) Diäthyl-2-((3-oxopentyl)-amino)-nonandioat; 4a) Diäthyl-2-((3-oxo-4,4-dimethylpentyl)-amino)-nonandioat; 5a) Diäthyl-2-((3-oxo-4-methylpentyl)-amino)-nonandioat; 6a) Diäthyl-2-((3-oxononyl)-amino)-nonandioat; 7a) Diäthyl-2-((3-oxo-4-methyloctyl)-amino)-nonandioat; 8a) Diäthyl-2-((3-oxodecyl)-amino)-nonandioat; 9a) Diäthyl-2-((3-oxo-4,4-dimethyloctyl)-amino)-nonandioat; 10a) Diäthyl-2-((3-oxo-4-äthylhexyl)-amino)-nonandioat; IIa) Diäthyl-2-((3-cyclobutyl-3-oxopropyl)-amino)-nonandioat; 12a) Diäthyl-2-((3-cyclopentyl-3-oxopropyl)-amino)-nonandioat;

13a) Diäthyl-2-((3-oxo-4,4-dimethyl-5-(3-trifluormethylphenyl)-pentyl)-amino)-nonandioat;

14a) Diäthyl-2-((3-cyclohexyl-3-oxopropyl)-amino)-nonandioat; 15a) Diäthyl-2-((3-cycloheptyl-3-oxopropyl)-amino)-nonandioat;

16a) Diäthyl-2-((3-oxo-3-phenylpropyl)-amino)-nonandioat;

17a) Diäthyl-2-((3-oxo-4-phenylbutyl)-amino)-nonandioat;

18a) Diäthyl-2-((3-oxooctyl)-amino)-pentandioat;

19a) Diäthyl-2-((3-oxooctyl)-amino)-undecandioat;

20a) Äthyl-2-((3-oxooctyl)-amino)-3-äthoxycarbonylmethoxy-

phenyl)-propionat;

21a)Äthyl-2-((3-oxo-4-4,dimethylpentyl)-amino)-3-(3-äthoxy-carbonylmethoxyphenyl)-propionat;

22a)Äthyl-2-(3-oxooctylamino)-3-(3-(2-äthoxycarbonyläthyl)-phenyl)-propionat ;

23a)Äthyl-2-(3-cyclobutyl-3-oxopropylamino)-3-(3-(2-äthoxy-carbonyläthyl)-phenyl)-propionat;

24a)Äthyl-2-(3-cyclopentyl-3-oxopropylamino)-3-(3-(2-äthoxy-carbonyläthyl)-phenyl)-propionat;

25a)Äthyl-2-(3-cyclohexyl-3-oxopropylamino)-3-(3-(2-äthoxy-carbonyläthyl)-phenyl)-propionat; 26a) Diäthyl-2-(3-oxooctylamino)-7-oxanonandioat und 27a) Diäthyl-2-(3-cyclopentyl-3-oxopropylamino)-7-oxanon-andioat, die in die entsprechenden Hydroxyverbindungen übergeführt wurden:

3b) Diäthyl-2-((3-hydroxypentyl)-amino)-nonandioat; 4b) Diäthyl-2-((3-hydroxy-4,4-dimethylpentyl)-amino)-nonandioat;

5b) Diäthyl-2-((3-hydroxy-4-methylpentyI)-amino)-nonandioat;

6b) Diäthyl-2-((3-hydroxynonyl)-amino)-nonandioat; 7b) Diäthyl-2-((3-hydroxy-4-methyloctyl)-amino)-nonandioat; 8b) Diäthyl-2-((3-hydroxydecyl)-amino)-nonandioat; 9b) Diäthyl-2-((3-hydroxy-4,4-dimethyloctyl)-amino)-nonandioat;

10b) Diäthyl-2-((3-hydroxy-4-äthylhexyl)-amino)-nonandioat; IIb) Diäthyl-2-((3-cyclobutyl-3-hydroxypropyl)-amino)-nonandioat;

12b) Diäthyl-2-((3-cyclopentyl-3-hydroxypropyl)-amino)-nonandioat;

13b)Diäthyl-2-((3-hydroxy-4,4-dimethyl-5-(3-trifluormethyl-

phenyl)-pentyl)-amino)-nonandioat;

14b) Diäthyl-2-((3-cyclohexyl-3-hydroxypropyl)-amino)-

nonandioat;

15b) Diäthyl-2-((3-cycloheptyl-3-hydroxypropyl)-amino)-nonandioat;

16b) Diäthyl-2-( (3-hydroxy-3-phenylpropyl)-amino)-nonandioat;

17b) Diäthyl-2-((3-hydroxy-4-phenylbutyl)-amino)-nonandioat;

13 645 631

18b) Diäthyl-2-((3-hydroxyoctyl)-amino)-nonandioat; 19b) Diäthyl-2-((3-hydroxyoctyl)-amino)-undecandioat; 20b) Äthyl-2-((3-hydroxyoctyl)-amino)-3-(3-äthoxycarbonyl-methoxyphenyl)-propionat; 5 21b) Äthyl-2-((3-hydroxy-4,4-dimethylpentyl)-amino)-3-(3-äthoxycarbonylmethoxyphenyl)-propionat; 22b)Äthyl-2-((3-hydroxyoctylamino)-3-(3-(2-äthoxycarbonyl-äthyl)-phenyl)-propionat;

23b) Äthyl-2-((3-cyclobutyl-3-hydroxypropylamino)-io 3-(3-(2-äthoxycarbonyläthyl)-phenyl)-propionat; 24b) Äthyl-2-((3-cyclopentyl-3-hydroxypropylamino-3-(3-(2-äthoxycarbonyläthyl)-phenyl)-propionat; 25b) Äthyl-2-(3-cyclohexyl-3-hydroxypropylamino)-3-(3-(2-äthoxycarbonyläthyl)-phenyl)-propionat; 15 26b) Diäthyl-2-(3-hydroxyoctylamino)-7-oxanonandioat und 27b) Diäthyl-2-(3-cyclopentyl-3-hydroxypropylamino)-7-oxa-nonandioat,

aus denen die folgenden Hydantoine der Formel I hergestellt wurden, die, wie aufgeführt, mittels HPLC in die beiden Stereo-20 isomere getrennt wurden und die aufgeführten Schmelzpunkte aufwiesen:

3c) 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxypentyl)-hydantoin, ein farbloses Öl, Diastereomere 71 bis 73°C und 56 bis 58°C; 4c) 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-4,4-dimethylpentyl)-25 hydantoin, Diastereomere 114 bis 115°C und 144 bis 146°C; 5c)5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-4-methylpentyl)-hydan-toin, Schmelzpunkt ca. 70 bis 80° C, Diastereomere 73 bis 76° C und HO bis 111°C; 6c) 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxynonyl)-hydantoin, ein 30 viskoses Öl;

7c) 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-4-methyloctyl)-hydantoin, ein viskoses Öl; 8c) 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxydecyl)-hydantoin, ein viskoses Öl, Diastereomere 68 bis 70°C und 82 bis 83°C; 35 9c) 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-4,4-dimethyloctyl)-hydantoin als farblose Kristalle, Schmelzpunkt 90 bis 98° C; ein Diastereomer isoliert durch Kristallisation aus Äthylacetat, Schmelzpunkt 103 bis 104° C;

10c)5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-4-äthylhexyl)-hydantoin, 40 Schmelzpunkt 70 bis 80° C, Diastereomere 82 bis 84° C und 120 bis 122° C;

11c) 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-cyclobutyl-3-hydroxypropyl)-hydantoin, Diastereomere 114 bis 116°C und 103 bis 105°C; 12c)5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-cyclopentyl-3-hydroxypropyl)-45 hydantoin, Diastereomere 116 bis 117°C und 97 bis 99°C; 13c)5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-5-m-tri-fluormethylphenylpentyl)-hydantoin, Diastereomere 118 bis 120° C und 145 bis 147° C;

14c) 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-cyclobutyl-3-hydroxypropyl)-50 hydantoin, Diastereomere 96 bis 98°C und 124 bis 126°C; 15c)5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-cycloheptyl-3-hydroxypropyl)-hydantoin, Schmelzpunkt ca. 70 bis 76°C, Diastereomere 107 bis 109° C und 107 bis 109°C;

16c) 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-hydan-55 toin, die Diastereomere bildeten beide farblose viskose Öle; 17c) 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-4-phenylbutyl)-hydan-toin, Diastereomere 102 bis 104°C und 61 bis 63°C; 18c) 5-(3-Carboxypropyl)-l-(3-hydroxyoctyl)-hydantoin, die Diastereomere bildeten beide farblose viskose Öle; 60 19c) 5-(8-Carboxyoctyl)-l-(3-hydroxyoctyl)-hydantoin, Diastereomere 57 bis 60°C und 69 bis 71°C; 20c)5-(3-Carboxymethoxybenzyl)-l-(3-hydroxyoctyl)-hydantoin, eine farblose, schaumige Masse; 21c)5-(3-Carboxymethoxybenzyl)-l-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-65 pentyl)-hydantoin, Diastereomere der entsprechenden Äthylester, Schmp. 103 und 151 bis 154°C; 22c) 5-(3-(2-Carboxyäthylbenzyl))-l-(3-hydroxyoctyl)~ hydantoin, ein Diastereomer, Schmelzpunkt 82 bis 86°C;

645 631

14

23c) 5-(3-(2-Carboxyäthylbenzyl))-l-(3-cyclobutyl-3-hydroxy-propyl)-hydantoin, ein Diastereomer, Schmelzpunkt 118 bis 121°C;

24c) 5-(3-(2-Carboxyäthylbenzyl))-l-(3-cyclopentyl-3-hydroxy-propyl)-hydantoin, ein Diastereomer, Schmelzpunkt 140 bis 143°C;

25c) 5-(3-(2-Carboxyäthylbenzyl))-l-(3-cyclohexyl-3-hydroxy-propyl)-hydantoin ;

26c)5-(4-Carboxymethoxybutyl)-l-(3-hydroxyoctyl)-hydantoin, und

27c)5-(4-Carboxymethoxybutyl)-l-(3-cyclopentyl-3-hydroxy-propyl)-hydantoin ;

alle Verbindungen wurden über den entsprechenden Äthylester gewonnen.

Die für die obigen Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen wurden wie folgt hergestellt:

getrocknete Extrakt wurde im Vakuum eingeengt und es resultierte ein gelbes Öl, welches durch Säulenchromatographie auf Kieselerde durch Eluieren mit einem Gemisch von Äther/Hexan (1:1) gereinigt wurde. Es resultierte das t-Butyl-3-(3-bromme-

5 thyIphenyl)-propionat als farbloses Öl. Unter Verwendung des im vorhergehenden Absatz beschriebenen Verfahrens wurde diese Substanz in den gewünschten Diester übergeführt, welcher in den Beispielen 22 bis 25 weiterverwendet wurde.

10 D. Diäthyl-2-amino-7-oxa-nonandioat

Diese Verbindung wurde aus Äthyl-4-brombutoxyacetat (Merck, DT-OS 2354085) durch eine Reihe von Reaktionen analog den in Paragraph B obenbeschriebenen hergestellt und als farbloses Öl, Siedepunkt 120 bis 121°C/0,005 mm Hg, erhalten.

15 Die Verbindung wurde in den Beispielen 26 und 27 verwendet.

A. Für die Beispiele 18 und 19

Unter Anwendung des in Beispiel 1A beschriebenen Verfah- 20 rens wurden das Diäthyl-2-aminopentandioat, Siedepunkt 93 bis 96° C/0,02 mm Hg, n d 1,4425 und das Diäthyl-2-aminoundecan-dioat, Siedepunkt 160°C/0,1 mm Hg, hergestellt, die in den Beispielen 18 und 19 verwendet wurden. 25

B. Äthyl-2-amino-3-(3-äthoxycarbonylmethoxyphenyl)-propionat

2,60 g Diäthylacetamidomalonat und 2,39 g Äthyl-3-(chlorme-thyl)-phenoxyacetat [Robertson, J. Chem. Soc., 492 (1933), US- 30 PS 3 933 895] wurden in äthanolischem Äthoxyd (hergestellt aus 230 mg Natrium und 10 ml absolutem Äthanol) gelöst und das Gemisch 19 h lang unter Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde in Eiswasser gegossen, das Produkt in Äther extrahiert und der getrocknete Extrakt eingedampft. Die verbleibende 35 kautschukartige Substanz wurde aus Äther/Hexan umkristallisiert und ergab das Diäthylacetamido-(3-äthoxycarbonylmeth-oxyphenyl)-malonat als weisse Prismen, Schmelzpunkt 98,5 bis 101,5° C. 1,90 g dieses Derivates wurden mit 25 ml 10%iger wässriger Salzsäure 3'/; h lang unter Rückfluss erhitzt und die 40 abgekühlte Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der verbliebene weisse Feststoff wurde in der minimalsten Menge absolutem Äthanol gelöst und tropfenweise zu einer gerührten gekühlten (—10° C) Mischung von 15 ml absolutem Äthanol und 1.64 g Thionylchlorid hinzugefügt. Die resultierende Lösung 45 wurde bei Zimmertemperatur 18 h lang beiseite gestellt, sodann 1 h lang unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, in Eiswasser gegossen und der pH-Wert auf 9 bis 10 mit wässriger Natriumhydroxydlösung eingestellt. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert und der getrocknete Extrakt eingeengt. Es resultierte das Äthyl- 50 2-amino-3-(3-äthoxycarbonylmethoxyphenyl)-propionatals farbloses Öl, welches ohne weitere Reinigung in den Beispielen 20 und 21 verwendet wurde.

55

C. Äthyl-2-amino-3-(3-(2-äthoxycarbonyläthyl)-phenyl)-propionat

Eine Lösung von 4,04 g Di-isopropylamin und 25 ml Butyl-lithium (1,60 Mol in Hexan) in 40,0 ml trockenem Tetrahydro-furan, gerührt unter trockenem Stickstoff bei —78° C, wurde 5 min lang mit 4,64 g t-Butylacetat versetzt. Zu dieser Lösung 60 wurde während weiterer 5 min eine Lösung von 11,60 g a,cc'-Dibrom-m-xylol und 1,42 g trockenem Hexamethylphosphor-amid in 8,0 ml trockenemTetrahydrofuran hinzugefügt. Die resultierende gelbe Lösung wurde bei —78° C eine halbe Stunde lang gerührt und während weiterer drei Stunden auf Zimmertem- 65 peratur erwärmt. Sodann wurde überschüssiges Eiswasser zugesetzt und das Gemisch mit Äther extrahiert, der Extrakt mit 60 ml ln-Salzsäure und sodann mit Wasser ausgewaschen. Der

Beispiel 27b

Herstellung von 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-oxooctyl)-hydantoin

7,7gDiäthyl-2-(3-oxooctylamino)-nonandioat, hergestelltauf die in Beispiel 1B beschriebene Weise, wurde mit Kaliumcyanat und Salzsäure versetzt und es resultierte das 5-(6-Äthoxycarbo-nylhexyl)-l-(3-oxo-octyl)-hydantoin. Die Hydrolyse des Esters unter Verwendung einer Natriumhydroxydlösung ergab das 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-oxo-octyl)-hydantoin als viskoses Öl, welches zu einem niedrig schmelzenden Feststoff auskristallisierte.

Beispiel 28

Herstellung des 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(5-phenylpentyl)-hydantoin

Ein Gemisch aus 25,9 gDiäthyl-2-aminononandioat und 22,7 g 5-Phenylpentylbromid wurde in einem Wasserbad bei 100° C 3 h lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 100 ml Äther zu dem Gemisch gegeben, welches sodann 2 h lang bei 0° C stehengelassen wurde. 21,95 g des farblosen Feststoffes, der auskristallisierte, wurde gesammelt und getrocknet. Dieses Diäthyl-(2-((5-phenylpentyl)-amino)-nonandioat-hydrobromid schmolz bei 70 bis 72° C.

Eine Lösung von 4,86 g dieses Hydrobromids in 20 ml Äthanol und 5 ml 2n-Salzsäure wurde in Eis gekühlt und während der stufenweisen Zugabe einer Lösung von 1,62 g Kaliumcyanat in 5 ml Wasser gerührt. Danach wurde die Lösung bei Zimmertemperatur 18 h lang stehengelassen. Der Alkohol wurde abgedampft, Wasser zugesetzt und das unlösliche Öl mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt getrocknet und abgedampft. Es resultierte ein schwach gelbes Öl. Dieses wurde auf einem Dampfbad 6 h lang erhitzt und es resultierte das 5-(6-Äthoxy-carbonylhexyl)-l-(5-phenylpentyl)-hydantoin.

4,0 g des obigen Esters wurde durch Zugabe von verdünnter Natriumhydroxydlösung hydrolysiert und das Produkt durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt. Es resultierte das 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(5-phenylpentyl)-hydantoin, welches aus Äthylacetat/Leichtbenzin (Siedepunkt 60 bis 80° C) in farblosen prismatischen Nadeln auskristallisiert, Schmelzpunkt 90 bis 92° C.

Beispiele 29 bis 35

Durch eine Reihe von Reaktionen analog den in Beispiel 28 beschriebenen und unter Verwendung der entsprechenden Alkylhalogenide wurden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt:

29a) Diäthyl-2-octylaminononandioat; 30a) Diäthyl-2-(4-propoxybutyl)-aminononandioat; 31a) Diäthyl-2-(4-phenoxybutyl)-aminononandioat; 32a) Diäthyl-2-(4-m-trifluormethylphenoxybutyl)-amino-nonandioat;

33a) Diäthyl-2-(3-m-tolyloxypropyl)-aminononandioat;

15

645 631

34a) Diäthyl-2-(3-hydroxypropyl)-aminononandioat, und 35a) Diäthyl-2-(3-hydroxy-3-methyloctyl)aminononandioat, die in die gewünschten Hydantoine übergeführt wurden: 29b) 5-(6-Äthoxycarbonylhexyl)-l-octylhydantoin, Schmelzpunkt 46 bis 48° C;

29c) 5-(6-Carboxyhexyl)-l-octylhydantoin, Schmelzpunkt 88 bis 89° C;

30b) 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(4-propoxybutyl)-hydantoin, Schmelzpunkt 72 bis 74° C;

31b) 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(4-phenoxybutyl)-hydantoin, Schmelzpunkt 88 bis 90° C;

32b)5-(6-Carboxyhexyl)-l-(4-m-trifluormethylphenoxybutyl)-hydantoin, Schmelzpunkt 51 bis 54°C; 33b) 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-m-tolyloxypropyl)-hydantoin, ein farbloses viskoses Öl;

34b) 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxypropyl)-hydantoin, Schmelzpunkt 111 bis 113°C, und

35b) 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-3-methyloctyl)-hydan-toin, ein viskoses Öl.

Beispiel 36

Herstellung von l-(6-Carboxyhexyl)-5-octyl-hydantoin 16,0g2-Aminokaprinsäure [J. Am. Chem. Soc., 68 (1946), 450] wurde in Portionen zu einer gekühlten (—10° C) Mischung aus 70 ml absolutem Äthanol und 6 ml Thionylchlorid unter Rühren zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde 2 h lang bei Zimmertemperatur beiseite gestellt, sodann 1 h unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, in Eiswasser gegossen und der pH-Wert der Lösung mit wässriger Natriumhydroxydlösung auf 9 eingestellt. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, der Extrakt getrocknet, eingeengt und destilliert. Es resultierte das Äthyl-2-amino-decanoat (75 %) als farbloses Öl, Siedepunkt 82 bis 84°C/0,2 mm Hg.

Eine Lösung von 18 g des obigen Aminoesters und 20 g Äthyl-7-bromheptanoat in 50 ml absolutem Äthanol wurde 24 h lang unter Rückfluss erhitzt und sodann das Äthanol abgedampft. Durch Zugabe von Äther fiel ein Hydrobromidsalz, Schmelzpunkt 98° C, aus, das in wenig Dichlormethan gelöst wurde, mit einem Äquivalent Triäthylamin versetzt wurde, sorgfältig mit Wasser ausgewaschen und getrocknet wurde. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels resultierte das Äthyl-2-(6-äthoxycarbo-nylhexylamino)-decanoat (52 %) als farbloses viskoses 01, Siedepunkt 142 bis 144°C/0,001 mm Hg.

7,4 g Äthyl-2-(6-äthoxycarbonylhexylamino)-decanoat wurde mit Kaliumcyanat und Salzsäure umgesetzt und es resultierte das l-(6-Äthoxycarbonylhexyl)-5-octylhydantoin, das aus Leichtbenzin (Siedepunkt 60 bis 80° C) farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 68 bis 70°C bildete.

4,0 g dieses Esters wurden mit einer Natriumhydroxydlösung hydrolysiert und ergaben l-(6-Carboxyhexyl)-5-octylhydantoin, das aus einem Gemisch von Äthylacetat und Leichtbenzin (Siedepunkt 60 bis 80°C) als farblose Nadeln, Schmelzpunkt 65 bis 66°C, auskristallisierte.

Beispiel 37

Herstellung von 5-(6-Carboxyhexyl)-3-methyl-l-octyl-hydantoin Eine Lösung von 742 mg Diäthyl-2-octylaminononandioat und 120 mg Methylisocyanat in 7,5 ml trockenem Äther wurden bei Zimmertemperatur 48 h lang stehengelassen. Nach dieser Zeit wurde der Äther abgedampft und es resultierten 800 mg eines schwach gelben Öls. Das Öl wurde auf dem Dampfbad 2 h lang erhitzt und man erhielt das 5-(6-Äthoxycarbonyl)-3-methyl-l-octylhydantoin als gelbes Öl.

650 mg des Esters wurden durch Stehenlassen in Lösung von 2,4 ml Äthanol und 0,6 ml 5n-Natriumhydroxydlösung während 3 h bei Zimmertemperatur hydrolysiert. Nach dem Abdampfen des Äthanols wurde das saure Produkt durch Extraktion mit

30 -

Äther isoliert und durch Chromatographie auf einer Säule aus Silicagel gereinigt. Man erhielt das 5-(6-CarboxyhexyI)-3-methyl-l-octylhydantoin als farbloses Öl.

s Beispiel 38

Herstellung von 5-(6-Carboxyhexyl)-3-methyl-l-(3-hydroxyoctyl)-hydantoin Diäthyl-2-((3-oxooctyl)-amino)-nonandioat (Beispiel 28) 10 wurde auf die in Beispiel 37 beschriebene Weise mit Methylisocyanat umgesetzt und ergab 5-(6-Äthoxycarbonylhexyl)-3-methyl-l-(3-oxooctyl)-hydantoin, welches zu 5-(6-Carboxyhexyl)-3-methyl-l-(3-oxooctyl)-hydantoin als farbloses Öl hydrolysiert wurde.

1,23 g dieser Ketosäure wurde in 15 ml O,25n-Natriumhydro-xydlösung gelöst und die Lösung in einem Eisbad während der Zugabe von 63 mg Natriumborhydrid gelöst. Nach 3-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde die Lösung angesäuert und Äther extrahiert. Der gewaschene und getrocknete Ätherex-20 trakt wurde abgedampft und es resultierte ein Öl, das mittels Säulenchromatographie auf Kieselerde unter Verwendung von Chloroform und Methanol (50:1) als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Es resultierte das 5-(6-Carboxyhexyl)-3-methyl-l-(3-hydroxyoctyl)-hydantoin als farbloses viskoses Öl.

25

Beispiel 39

Herstellung von l-(6-Carboxyhexyl)-3-methyl-5-octylhydantoin

Auf die in Beispiel 37 beschriebene Weise wurde Äthyl-2-(6-äthoxycarbonylhexylamino)decanoat (Beispiel 36) in das l-(6-äthoxycarbonylhexyl)-3-methyl-5-octylhydantoin übergeführt und darauf durch Hydrolyse in das l-(6-Carboxyhexyl)-3-methyl-5-octylhydantoin übergeführt, welches als farbloses Öl isoliert wurde.

Beispiel 40

Herstellung von 3-Butyl-5-(6-carboxyhexyl)-l-octylhydantoin Zu einer Lösung von 308 mg Natrium in 40 ml Äthanol wurde 5-(6-äthoxycarbonylhexyl)-l-octylhydantoin (siehe Beispiel 40 29b), gefolgt von 1,8 g Butylbromid, zugesetzt und die Lösung 24 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, Wasser zugesetzt und das unlösliche Öl mit Äther extrahiert. Der ausgewaschene und getrocknete Extrakt wurde abgedampft und es resultierte 3-(Butyl-5-(6-äthoxycarbonyl-45 hexyl)-l-octylhydantoin.

3,2 g dieses Esters wurden in 15 ml Äthanol und 15 ml 2n-Natriumhydroxydlösung gelöst und bei Zimmertemperatur 1 h lang stehengelassen. Das saure Produkt wurde durch Extraktion mit Äther isoliert und mittels Chromatographie auf Kieselgel 50 gereinigt, wonach das 3-Butyl-5-(6-carboxyhexyl)-l-octyl-hydantoin als farbloses Öl resultierte.

Beispiel 41

Herstellung von 3-Butyl-l-(6-carboxyhexyl)-5-octylhydantoin Auf die in Beispiel 40 beschriebene Weise wurde l-(6-Äthoxy-carbonylhexyl)-5-octylhydantoin (siehe Beispiel 36) in das 3-Butyl-l-(6-äthoxycarbonylhexyl)-5-octylhydantoin übergeführt, welches durch Hydrolyse in das 3-Butyl-l-(6-carboxyhexyl)-5-octylhydantoin als farbloses Öl übergeführt wurde.

35

55

60

Beispiel 42

Herstellung von 5-(6-Carboxyhex-2-inyl)-l-(3-hydroxyoctyl)-hydantoin

65 Unter den Reaktionsbedingungen aus Beispiel 1A wurden Diäthyl-acetamidomalonat und Methyl-7-bromhept-5-inoat umgesetzt und es resultierte das Diäthyl-acetamido-(6-methoxy-carbonylhex-2-inyl)-malonat als gelbes Öl.

645 631 16

Dieses Rohprodukt wurde durch Kochen mit 5n-Salzsäure und erneut 15 min stehengelassen .Sodann wurden die Kristalle hydrolysiert und das Produkt zurückverestert und ergab Diäthyl- gesammelt, mit Wasser ausgewaschen, im Vakuum getrocknet,

2-aminonon-4-indioat, welches destilliert wurde und ein farblo- in 3 ml Äther suspendiert und erneut gesammelt. Es resultierten ses Öl, Siedepunkt 116°C/0,01 mm Hg, n'ß 1,4703, ergab. 0,74gl-(6-Carboxyhexyl)-hydantoin-5-carboxaldehyd,

Das obige Aminoderivat wurde mit Oct-l-en-3-on zum Di- 5 Schmelzpunkt 223,5 bis 225° C.

äthyl-2-((3-oxooctyl)-amino)-non-4-indioat umgesetzt, das mit Elementaranalyse-

Natriumborhydrid reduziert wurde und das diäthyl-2-((3-hydro- für c Hl6N,05: C 51,56; H 6,29; N 10,93%

xyoctyl)-ammo)-non-4-mdioat ergab. gefunden:" C 51,86; H 6,66; N 10,62%

Versetzt man diese Verbindung mit Kaliumcyanat und Salzsäure und hydrolysiert den so hergestellten Hydantoinester, so 10 In Dimethylsulfoxid-d6 existierte vorwiegend als maskiertes resultierte ein hellbraunes Öl. Die Reinigung mittels Säulenchro- Aldehyd, l-(6-Carboxyhexyl)-5-hydroxymethylen-hydantoin. matographie auf Kieselerde mit einem Gemisch aus Chloroformmethanol (30:1) als Eluierungsmittel ergab das 5-(6-Carboxyhex- C. l-(6-Carboxyhexyl)-5-((E)-3-oxo-octyliden)-hydantoin 2-inyI)-(3-hydroxyoctyl)-hydantoin, ein Gemisch der Diastereo- Ein Gemisch von 20 mg l-(6-CarboxyhexyI)-hydantoin-5-carb-mere, welche zwei Flecken ergaben. Rf. 0,38,0,44 beim Lauf auf 15 oxaldehydmit59mg2-Oxoheptyliden-triphenyl-phosphoran einer Dünnschichtchromatographie auf Kieselerde mit Chloro- (siehe J. Org. Chem. 37 [1972], 1818) und einem Tropfen Benzol form/Methanol/Essigsäure (90:5:5) als Eluierungsmittel. Unter wurde unter Stickstoff bei 100°C 35 min lang erhitzt und der Anwendung der HPLC wurde eines der Diastereomere (TLC, resultierende kautschukartige Stoff in Äthylacetat aufgenom-Rf. 0,38) als farbloses Öl isoliert; NMR (CDCI3) 00,89 (3H, men. Das Produkt wurde in verdünnter wässriger Natriumdicar-

Triplett, -CH3), 2,2 bis 2,4 (6H, Multiple«, -CH2,C=C.CH2- + 20 bonatlösung extrahiert, der Extrakt mit Äthylacetat ausgewa--CH2.C02H), 3,54 (2H, Triplett, >N.CH2-), ca. 3,6 (IH, Multi- sehen und gegenüber Congorot mit wässriger n-Salzsäure ange-plett, >CH.OH), 4,11 (1H, Triplett, >N.CH.CO-). säuert und die freigesetzte Carbonsäure mit Äther extrahiert.

Diese Verbindung wurde sodann katalytisch zu dem entspre- Die ätherische Lösung wurde mit Wasser ausgewaschen, über chenden 5-(6-Carboxyhex-2-enyl)-l-(3-hydroxyoctyl)-hydantoin Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft und es resultierten hydriert. Anschliessend wurde die entsprechende gesättigte Ver- 25 mg eines kautschukartigen Stoffes, der mittels H.N.M.R.-bindung hergestellt, welche sich identisch mit der Titelverbin- Spektroskopie als l-(6-Carboxyhexyl)-5-((E)-3-oxo-octyliden)-dung von Beispiel 2 erwies. hydantoin identifiziert wurde (charakteristische Signale bei 65,72

[IH, Triplett, =CH-] und 3,93 [2H, Dublett, =CH-CH2-CO] mit Beispiel 43 ^ j 7 j Hz, in Deuterochloroform).

A. 2-(Dibutoxymethyl)-glycin-äthylester N-Formylglycin-äthylester wurde auf die von Harman and D" l-(6-Carboxyhexyl)-5-((E)-3-hydroxyoctyliden)-hydantoin

Hutchinson in J. Org. Chem., 40 (1975), 3474, C-formyliert und Eine gerührte Lösung von 20 mg l-(6-Carboxyhexyl)-5-((E)-3-die resultierende Verbindung in den 2-(Dibutoxymethyl)-glycin- oxo-octyliden)-hydantoinin 1,5 ml H20, welches einen leichten äthylester unter Verwendung der in Chemistry of Penicillin, Eds. 35 Überschuss an Natriumbicarbonat enthielt, wurde mit 5 mg H.T. Clarke, veröffentlicht von Princetown University Press, Natriumborhydrid versetzt. Nach 60 min wurde die Lösung New Jersey, 1949, Seite 517, übergeführt. gegen Congorot mit wässriger n-Salzsäure angesäuert, die freige setzte Carbonsäure in Äthylacetat extrahiert und die Äthylace-B. l-(6-Carboxyhexyl)-hydantoin-5-carboxaldehyd tatlösung dreimal mit Wasser ausgewaschen und über Magne-

Eine Mischung aus 2,0 g 2-(Dibutoxymethyl)-gIycin-äthylester 40 smmsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Athylacetats mit 1,82 g Äthyl-2-bromheptanoat wurde unter Stickstoff in verblieb em schwach-gelber kautschukartiger Stoff (14 mg) der einem Wasserbad bei 100° C 3 h lang erhitzt und ergab das rohe mitte sH.N.M R.-SPektroskopiealsl;(6-Carboxyhexyl)-5-((E)-Äthyl-7-((2,2-dibutoxy-l-äthoxycarbonyläthyl)-amino)- 3-hydroxyoctyliden)-hydamomiden heptanoat-hydrobromid. Eine gerührte Lösung von 3,28 g dieses s*ische SlS"ale 1 ô5'61 t1H< TnPlett =CH-, J 7,1 Hz] m Hydrobromids in 13 ml Äthanol wurde in Eiswasser gekühlt und "5 euteroc oro orm).

mit einer Lösung von 1,34 g Kaliumcyanat in 4 ml Wasser, gefolgt , ,

von 3,63 ml 2n-wässriger Salzsäure, versetzt. Das Kühlbad wurde E- l-(6-Carboxyhexyl)-5-(3-hydroxyoctyl)-hydantoin entfernt und bei Zimmertemperatur 22 h lang weitergerührt. Das in Absatz C beschriebene Produkt wurde anschliessend zu

Sodann wurde das Äthanol im Vakuum abgedampft, der Rück- l-(6-Carboxyhexyl)-5-(3-octooctyl)-hydantom und der Titelverstand mit Wasser und Äther ausgeschüttelt und die ätherische 50 bindung reduziert, wobei sich herausstellte, dass sie mit den Lösung abgetrennt, mit Wasser ausgewaschen und über Magne- Titelverbindungen der Beispiele 28 und 2 identisch waren, siumsulfat (MgS04) getrocknet. Nach dem Entfernen des Äthers resultierte ein Öl, welches unter Stickstoff bei 100° C 3 h lang ^44

erhitzt wurde und 2,94 g 5-DibutoxymethyI-l-(6-äthoxycarbonyl- p hexyl)-hydantoin ergab. Dies wurde in 6 ml Äther mit 48 ml 55 Herstellung von 5-(6-Carboxyhex-2Z-enyl)-l-(3-cyclohexyl-Wasser und 24,9 ml n-wässriger Natriumhydroxydlösung bei 3-hydroxypropyl)-hydantoin

Zimmertemperatur 1 'Ah lang gerührt und nach Zugabe von cis-Methyl-7-bromhep-5-enoat (hergestellt nach dem Verfah-

50 ml Äther die wässrige Phase abgetrennt, in Eiswasser gekühlt, ren der GB-PS 1355 991) und Diäthyl-acetamidomalonat wurden mit frischem Äther gerührt, mit wässriger n-Salzsäure und Con- unter den in Beispiel 1A beschriebenen Bedingungen umgesetzt gorot als Indikator angesäuert. Die ätherische Lösung der 60 und ergaben das Diäthyl-acetamido-(6-methoxycarbonylhex-2-

Carbonsäure wurde dreimal mit Wasser ausgewaschen, über enyl)-malonat als gelbes Öl.

Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es resultierten Dieses Rohprodukt wurde durch Kochen mit 5n-Salzsäure

2,15 g l-(6-Carboxyhexyl)-5-dibutoxymethylhydantoin als kaut- hydrolysiert und das Produkt wie in Beispiel 1A beschrieben vom schukartiger Stoff. Nach dem Kühlen von 1,89 g der letzteren Diäthyl-2-aminonon-4-endioat als farbloses Öl verestert, Siede-Substanz und Rühren mit 8,5 ml konzentrierter wässriger Salz- 65 punkt 118 bis 123°C/0,05 mm Hg, nò9'5 1,4620.

säure macht die resultierende Lösung spontan einer Suspension Die Umsetzung dieser Aminoverbindung mit 1-Cyclohexyl-von farblosen Kristallen Platz. Die Suspension wurde bei Zim- prop-2-enon nach Beispiel 2B und die Reduktion des Diäthyl-2-mertemperatur l!*h beiseite gestellt, mit 10 ml Wasser verdünnt ((3-cyclohexyl-3-oxopropyl)-amino)-non-4-endioats mit

Natriumborhydrid wie in Beispiel 2C ergab das Diäthyl-2-((3-cyclohexyl-3-hydroxypropyl)-amino)-non-2-endioat.

Das Versetzen dieser Verbindung mit Kaliumcyanat und Salzsäure und Hydrolyse des resultierenden Hydantoinesters auf die in Beispiel 2D beschriebene Weise ergab das 5-(6-Carboxyhex-2Z-enyl)-l-(3-cyclohexyl-3-hydroxypropyl)-hydantoin als gelbes Öl, welches zur Verfestigung neigte. Mit Hilfe der HPLC wurde diese Verbindung in seine Diastereomere getrennt, von denen eines farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 95 bis 97° C und das andere farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 108 bis 110° C bildeten.

In Analogie zu den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Methoden wurden unter Verwendung geeigneter Vinylketone als Ausgangsmaterial ausserdem die folgenden Verbindungen hergestellt:

45a) Diäthyl-2-(3-oxo-5,5-dimethylhexyl)-aminononandioat; 46a) Diäthyl-2-(3-oxo-5-methylhexyl)-aminononandioat; 47a) Diäthyl-2-[3-oxo-3-(p-tolyl)propyl]-aminononandioat; 48a) Diäthyl-2-(3-oxo-4-cyclopentylbutyl)-aminononandioat; 49a) Diäthyl-2-(3-oxo-4-cyclohexylbutyl)-aminononandioat ; 50a) Diäthyl-2-(3-oxo-6-cyclohexylhexyl)-aminononandioat; 51a) Diäthyl-2-(3-oxo-5-äthoxypentyl)-aminononandioat; 52a) Diäthyl-2-[3-oxo-4-(3-trifluormethylphenoxy)-butyl]-aminononandioat;

53a) Diäthyl-2-[3-oxo-3-(4-chlorphenyl)propyl]-amino-nonandioat;

54a) Diäthyl-2-[3-oxo-3-(4-methoxyphenyl)]-aminononandioat;

55a)Äthyl-2-(3-oxo-3-cyclohexylpropyl)amino-6-äthoxy-

carbonylmethoxyhexanoat;

56a)Äthyl-2-(3-oxo-3-cyclopentylpropyl)amino-6-äthoxy-carbonylmethoxyhexanoat;

57a)Äthyl-2-(3-oxooctyl)amino-6-äthoxycarbonylmethoxy-hexanoat;

58a)Diäthyl-2-(3-oxo-5,5-dimethylhexyl)aminonon-4Z-en-dioat;

59a) Diäthyl-2-(3-oxo-3-cyclopentylpropyl)aminonon-4Z-en-dioat;

60a)Diäthyl-2-(3-oxo-3-cyclohexylpropyl)aminononon-4E-en-dioat;

61a)Diäthyl-2-(3-oxo-4-cyclopentylbutyl)aminonon-4Z-en-dioat;

62a)Diäthyl-2-(3-oxo-4,4-dimethyl-5-phenylpentyl)-aminonon-4Z-en-dioat;

63a)Diäthyl-2-(3-oxo-5-cyclopentylpentyl)aminonon-4Z-en-dioat;

64a)Äthyl-2-(3-oxo-3-cyclohexylpropyl)amino-6-äthoxy-carbonylmethoxyhex-2Z-en-oat; 65a)Äthyl-2-(3-oxo-3-cyclohexylpropyl)amino-6-äthoxy-carbonylmethoxyhex-2E-en-oat ; und

66a) Diäthyl-2-(3-oxo-3-cyclohexylpropyl)aminonon-4-in-dioat; welche in die entsprechenden Alkohole umgewandelt wurden: 45b)Diäthyl-2-(3-hydroxy-5,5-dimethylhexyl)amin-ononandioat;

46b) Diäthyl-2-(3-hydroxy-5-methylhexyl)aminononandioat; 47b) Diäthyl-2-[3-hydroxy-3-(p-tolyl)propyl]-aminononandioat; 48b) Diäthyl-2-(3-hydroxy-4-cyclopentylbutyl)-amino-nonandioat;

49b)Diäthyl-2-(3-hydroxy-4-cyclohexylbutyl)-amino-nonandioat;

50b)Diäthyl-2-(3-hydroxy-6-cyclohexylhexyl)-amino-nonandioat;

51b) Diäthyl-2-(3-hydroxy-5-äthoxypentyl)-aminononandioat; 52b)Diäthyl-2-[3-hydroxy-4-(3-trifluormethylphenoxy)-butyl]-aminononandioat;

53b)Diäthyl-2-[3-hydroxy-3-(4-chlorphenyl)propyl]amino-nonandioat;

54b) Diäthyl-2-[3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propyl]amino-nonandioat;

17 645 631

55b) Äthyl-2-(3-hydroxy-3-cyclohexylpropyl)amino-6-äthoxy-carbonylmethoxyhexanoat ;

56b)Äthyl-2-(3-hydroxy-3-cyclopentylpropyl)amino-6-äthoxy-carbonylmethoxyhexanoat ; 5 57b) Äthyl-2-(3-hydroxyoctyl)amino-6-äthoxycarbonylmethoxy-hexanoat;

58b) Diäthyl-2-(3-hydroxy-5,5-dimethylhexyl)aminonon-4Z-en-dioat;

59b) Diäthyl-2-(3-hydroxy-3-cyclopentylpropyl)-aminonon-4Z-io en-dioat;

60b) Diäthyl-2-(3-hydroxy-3-cyclohexylpropyl)aminonon-4E-en-dioat;

61b) Diäthyl-2-(3-hydroxy-4-cyclopentylbutyl)aminonon-4Z-en-dioat;

15 62b) Diäthyl-2-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-5-phenylpentyl)amino-non-4Z-en-dioat;

63b) Diäthyl-2-(3-hydroxy-5-cyclopentylpentyl)aminonon-4Z-en-dioat;

64b)Äthyl-2-(3-hydroxy-3-cyclohexylpropyl)amino-6-äthoxy-20 carbonylmethoxyhex-2Z-en-oat; 65b)Äthyl-2-(3-hydroxy-3-cyclohexylpropyl)amino-6-äthoxy-carbonylmethoxyhex-2E-en-oat, und 66b) Diäthyl-2-(3-hydroxy-3-cyclohexylpropyl)aminonon-4-in-dioat,

25

aus welchen die gewünschten Hydantoine als ein Gemisch von Diastereomeren erhalten wurden, die wenn möglich aufgetrennt wurden und die individuellen Diastereomere mit den angegebenen Schmelzpunkten lieferten: 30 45c) 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-5,5-dimethylhexyl) hydantoin, 86 bis 88°C, 107 bis 110°C; 46c) 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-5-methylhexyl) hydantoin, 100 bis 101° C, 102 bis 103° C; 47c) 5-(6-Carboxyhexyl)-l-[3-hydroxy-3-(p-tolyl)propyl]-35 hydantoin;

48c) 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-4-cyclopentylbutyl)-hydantoin, 101 bis 104°C, 75 bis 78°C; 49c) 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-4-cyclohexylbutyl)-hydantoin, 92 bis 94 °C, 109 bis 111°C; 40 50c) 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-6-cyclohexylhexyl)-hydantoin, 84 bis 86° C;

51c) 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-5-äthoxypentyl) hydantoin, 68 bis 70° C;

52c) 5-(6-Carboxyhexyl)-l-[3-hydroxy-4-(3-trifluormethyl-45 phenoxy)butyl]hydantoin, 105 bis 107°C, 118 bis 120°C; 53c) 5-(6-Carboxyhexyl)-l-[3-hydroxy-3-(4-chlorphenyl) propyl]-hydantoin, 93 bis 94 °C, 101 bis 102°C; 54c)5-(6-Carboxyhexyl)-l-[3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-propyl]hydantoin, 93 bis 94 °C, 102 bis 103°C; 50 55c) 5-(4-Carboxymethoxybutyl)-l-(3-hydroxy-3-cyclohexyl-propyl)hydantoin, 88 bis 94°C;

56c) 5-(4-Carboxymethoxybutyl)-l-(3-hydroxy-3-cyclopentyl-propyl)hydantoin, 107 bis 108°C;

57c) 5-(4-Carboxymethoxybutyl)-l-(3-hydroxyoctyl)hydantoin, 55 79 bis 81° C;

58c) l-(3-Hydroxy-5,5-dimethylhexyl)-5-(6-carboxyhex-2Z-enyl)-hydantoin, 66 bis 71°C, 148 bis 150°C; 59c) l-(3-Hydroxy-3-cyclopentylpropyl)-5-(6-carboxyhex-2Z-enyl)hydantoin, 74 bis 76°C, 105 bis 107°C; 60 60c) l-(3-Hydroxy-3-cyclohexylpropoyl)-5-(6-carboxyhex-2E-enyl)hydantoin, 60 bis 63°C;

61c) l-(3-Hydroxy-4-cyclopentylbutyl)-5-(6-carboxyhex-2Z-enyl)hydantoin, 114 bis 116°C;

62c) l-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-5-phenylpentyl)-5-(6-carboxy-65 hex-2Z-enyl)hydantoin, 68 bis 70 °C, 116 bis 117°Ö, 63c) l-(3-Hydroxy-5 .cyclopentylpentyl)-5-(6-carboxyhex-2Z-enyl)hydantoin, 100 bis 102°C, 76 bis 78°C; 64c) l-(3-Hydroxy-3-cyclohexylpropyl)-5-(4-carboxymethoxy-

645 631

18

but-2Z-enyl)hydantoin .jedes Diastereomer war eine glasartige farblose Masse;

65c) l-(3-Hydroxy-3-cyclohexylpropyl)-5-(4-carboxymethoxy-but-2E-enyl) hydantoin, 97 bis 101°C; und 66c) l-(3-Hydroxy-3-cyclohexylpropyl)-5-(6-carboxyhex-2-inyl)hydantoin, 84 bis 86°C, 147 bis 148°C.

Beispiel 67

Herstellung von 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-3-cyclohexyl-propyl)hydantoin

Eine gerührte Lösung von 10 g Diäthyl-2-aminononandioat in 77 ml Äthanol wurde in Eiswasser gekühlt und zuerst mit 38,6 ml 2n-Salzsäure und dann mit einer Lösung von 6,255 g Kaliumcyanat in 20 ml Wasser behandet. Das Kühlbad wurde entfernt und die Suspension 7 h bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Der Äthanol wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Wasser und Chloroform geschüttelt. Die Chloroformphase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform abgedampft. Man erhielt ein Öl, welches auf einem Dampfbad 6 h erhitzt wurde. Das erhaltene Öl kristallisierte beim Stehen bei Raumtemperatur. Die Kristalle wurden mit Äther gerührt und gesammelt und ergaben reines Diäthyl-2-ureidononandioat, Schmelzpunkt 79 bis 80° C.

Ein Gemisch von 8 g Diäthyl-2-ureidononandioat und 1,28 g Diazabicyclononen (DBN) wurde 1 h in einem Bad bei 100°C erhitzt und das Reaktionsgemisch mit Chloroform und einem geringen Überschuss verdünnter Salzsäure geschüttelt. Die Chloroformphase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform abgedampft. Man erhielt einen kristallinen Rückstand. Die Kristalle wurden in Äther suspendiert, gesammelt und lieferten 5-(6-Äthoxycarbonylhexyl)hydantoin vom Schmelzpunkt 110 bis 110,5°C.

Ein Gemisch von 200 mg 5-(6-Äthoxycarbonylhexyl)hydan-toin, 97 mg Diazabicyclononen (DBN) und 108 mg Cyclohexylvi-nylketon wurde 5 h in einem Bad bei 100°C erhitzt. Eine gerührte Lösung des erhaltenen Öls in 2,5 ml Äthanol wurde mit 30 mg Natriumborhydrid behandelt und nach 3 h die Lösung mit 40 ml Wasserverdünnt, mit3ml ln-Salzsäure behandelt und mit Äther geschüttelt. Die ätherische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und ergab eine Suspension des Feststoffs. Der Feststoff wurde gesammelt und das ätherische Filtrat eingedampft. Es verblieb ein Harz, welches 114h mit 6,2 ml 0,35n-wässrigem Natriumhydroxyd und 0,75 ml Äther gerührt wurde. Nach Zugabe von Wasser und Äther sowie nach Schütteln wurde die wässrige Phase abgetrennt, mit Äther gewaschen und mit 2n-Salzsäure angesäuert. Das freigesetzte Produkt wurde in Äther extrahiert, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 90 mg eines Harzes. Nach Reinigung dieses Harzes durch Säulenchromatographie über Kieselerde (15 g) in Chloroform/Methanol/Essigsäure (96:2:2), Beobachten der Elution des Produkts mittels seiner Absorption bei 250 nm, fiel ein Gemisch von gleichen Teilen der beiden Diastereomeren von 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-cyclohexyl-3-hydroxypropyl)hydantoin an. Diese Diastereomere wurden durch HPLC getrennt und erwiesen sich mit den im Beispiel 58c) beschriebenen Diastereomeren identisch.

Beispiel 68

Herstellung von 5-(6-Äthoxycarbonylhexyl)-l-(3-hydroxy-3-cy-clohexylpropyl)hydantoin

Eine Lösung von 4 g 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-3-cyclohexylpropyl)hydantoin (Diastereomer vom Schmelzpunkt 96 bis 98° C) in 60 ml Äthanol und 1,6 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde 18 h bei Raumtemperatur stehengelassen.

Der Alkohol wurde abgedampft, Wasser zugegeben und das ausgefallene Öl mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt ein einzel-5 nes Diastereomer von 5-(6-Äthoxycarbonylhexyl)-l-(3-hydroxy-3-cyclohexyl)hydantoin als ein farbloses Öl, das sich bald verfestigte und aus Cyclohexan in feinen Plättchen kristallisierte, Schmelzpunkt 62 bis 63° C.

In ähnlicherWeise wurde das andere Diastereomer (Schmelz-10 punkt 124 bis 126° C) von 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-3-cyclohexylpropyl)hydantoin in seinen Äthylester umgewandelt, Schmelzpunkt 101 bis 102° C.

15

Beispiel 69

Trennung der Diastereomere von Diäthyl-2-[(3-hydroxy-3-

cyclopentylpropyl)amino]nonandioat Das Gemisch der Diastereomere wurde in Äther gelöst, die Lösung mit einem geringen Überschuss in ätherischem Chlor-2Q Wasserstoff behandelt, gerührt und lieferte einen Feststoff, welcher gesammelt und mit Äther gewaschen wurde. Dieses Gemisch von diastereomeren Hydrochloriden hatte einen Schmelzpunkt von 91 bis 94° C. Durch fraktionierte Kristallisation aus Äthylacetat oder einem Gemisch von Äthylacetat und 25 Äther wurden zwei reine Hydrochloride erhalten, von denen eines feine farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 112 bis 114°C und das andere farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 86 bis 87°C bildete.

In ähnlicher Weise wurden die beiden Diastereomere von 30 Diäthyl-2-[(3-hydroxy-3-cyclohexylpropyl)amino]-nonandioat als ihre Hydrochloride aufgetrennt, Schmelzpunkt 117 bis 118° C und 67 bis 69°C.

35

Beispiel 70

Herstellung von 5-(6-Carboxyhex-2-(Z)-enyl)-l-(3-cyclohexyl-3-hydroxypropyl)hydantoin cis-Methyl-6-bromhept-5-enoat (hergestellt nach dem in der GB-PSNr. 1355991 beschriebenen Verfahren) undDiäthylacet-40 amidomalonat wurden unter den in Beispiel 1A beschriebenen Bedingungen umgesetzt und ergaben Diäthylacetamido-(6-methoxy-carbonylhex-2-enyl)malonat als ein gelbes Öl.

Dieses Rohprodukt wurde durch Sieden mit 5n-Salzsäure hydrolysiert und das Produkt wie in Beispiel 1A beschrieben 45 verestert. Man erhielt Diäthyl-2-aminonon-4-endioat als ein farbloses Öl, Siedepunkt 118bis 123°C/0,05 mmHgnì)9'5 = 1,4620.

Die Umsetzung dieser Aminoverbindung mit 1-Cyclohexyl-prop-2-enon wie im Referenzbeispiel 2B und Reduktion des 50 Diäthyl-2-[(3-cyclohexyl-3-oxopropyl)amino]non-4-en-dioats mit Natriumborhydrid wie in Beispiel 2C lieferte Diäthyl-2-[(3-cyclohexyl-3-hyxdroxypropyl)amino]non-2-en-dioat.

Durch Behandlung dieser Verbindung mit Kaliumcyanat und Salzsäure und Hydrolyse des erhaltenen Hydantoinesters wie in Beispiel 2D erhielt man 5-(6-Carboxyhex-2(Z)-enyl)-l-(3-cyclohexyl-3-hydroxypropyl)hydantoin als ein gelbes Öl, welches zum Festwerden neigte. Mittels HPLC wurde diese Verbindung in ihre Diastereomere aufgetrennt. Eines bildete feine farblose Prismen vom Schmelzpunkt 97 bis 99° C und das andere farblose 60 Nadeln vom Schmelzpunkt 108 bis 110°C.

Gegenseitige Umwandler der Diastereomere 3,1 g des Diastereomers vom Schmelzpunkt 108 bis 110° C wurden in 50 ml n-Natriumhydroxydlösung gelöst und die 65 Lösung 18 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wurde angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und lieferte 3,1g einer farblosen glasartigen Masse. Gemäss Dünnschichtchromatographie erwies es sich als ein Gemisch des

55

19

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Ausgangsmaterials mit dem anderen Diastereomer. Die Trennung des Gemisches mittels HPLC ergab die Diastereomere vom Schmelzpunkt 97 bis 99° C (1,34 g) und vom Schmelzpunkt 108 bis 110°C (1,33 g), die mit den oben beschriebenen identisch sind.

Beispiel 71

Herstellung von 5-(6-Äthoxycarbonylhexyl)-l-(3-cyclohexyl-3-hydroxypropyl)hydantoin Eine Lösung von 4 g 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-cyclohexyl-3-hydroxypropyl)hydantoin (Diastereomer vom Schmelzpunkt 96 bis 98° C, Beispiel 67) in 60 ml Äthanol und 1,6 m konzentrierter Schwefelsäure wurde 18 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Alkohol wurde abgedampft, Wasser zugesetzt und das ausgefallene Öl mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt ein einzelnes Diastereomer von 5-(6-Äthoxycarbonylhexyl)-l-(3-cyclo-hexyl-3-hydroxypropyl)hydantoin als ein farbloses Öl, das bald fest wurde und aus Cyclohexan in feinen farblosen Plättchen kristallisierte, Schmelzpunkt 62 bis 63°C.

Beispiel 72

Herstellung von l-(3-Cyclohexyl-3-hydroxypropyl)-5-(7-hydroxyheptyl)hydantoin Eine Lösung von 108,5 mg Äthylchlorformiat in 0,5 ml Tetra-hydrofuran wurde zu einer gerührten Lösung von 368 mg 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-cyclohexyl-3-hydroxypropyl)-hydantoin (Gemisch von Diastereomeren, Beispiel 67) und 101 mg Triäthylamin zugesetzt und 15 min auf -5° C gekühlt. Nach einer weiteren Stunde bei 0°C wurde der Feststoff gesammelt und mit 1 ml Tetrahydrofuran gewaschen.

Das vereinigte Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden tropfenweise während 30 min zu einer Lösung von 100 mg Natriumborhydrid in 1 ml Wasser bei 15° C zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Wasser zugegeben , die Lösung mit 2n-Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es verblieben 330 mg eines farblosen, viskosen Öls.

Die Chromatographie von 300 mg dieses Öls in mit Wasser gesättigtem Äthylacetat über einer Säule von Kieselerde ergab 250 mg eines Öls, welches nach Dünnschichtchromatographie über Kieselerde in einem Gemisch von Chloroform, Methanol und Essigsäure (Verhältnis 90:5:5) nur zwei Flecken zeigte, Rr Wert 0,60,0,63, die den Diastereomeren von l-(3-Cyclohexyl-3-hydroxypropyl)-5-(7-hydroxyheptyl)-hydantoin zuzuschreiben ist. Mittels HPLC wurden die Diastereomere getrennt. Das weniger polare Isomer wurde fest, Schmelzpunkt 73 bis 77°C, das weniger polare fiel als ein viskoses Öl an.

Beispiel 73

Herstellung von 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-cyclohexyl-3-hydroxypropyl)hydantoin 500 mg 5-(6-Äthoxycarbonylhexyl)-l-(3-cyclohexyl-3-hydro-xypropyl)hydantoin (einzelnes Diastereomer) wurden in 2,5 ml wässriger Ammoniumhydroxydlösung (spezifisches Gewicht 0,880) gelöst und die Lösung in einem geschlossenen Gefäss 2 h bei 100° C erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Lösung mit 2n-Salzsäure angesäuert und das ausgefallene Harz zuerst mit Äther, der einen Teil des Harzes löste, und dann mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Er lieferte die gemischten Diastereomere der Titelverbindung als einen farblosen Feststoff, Schmelzpunkt 110 bis 120° C (Dünnschichtchromatographie über

Kieselerde in Chloroform/Methanol/Essigsäure (90:5:5) zeigte zwei Flecken, RrWert 0,37, 0,41).

5 Beispiel 74

Herstellung von 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-3-cyclohexylbutyl)hydantoin

Eine Lösung von 6,9 g 3-Cyclohexylprop-l-en-3-on in 10 ml trockenem Äther wurde auf 0° C gekühlt und während der 10 Zugabe einer Lösung von 4 g Bromwasserstoff in 20 ml Äther gerührt, worauf die Lösung in einem Kühlschrank über Nacht stehengelassen wurde.

Diese Brom-Keton-Lösung wurde stufenweise bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von Methylmagnesiumjodid, 15 hergestellt aus 1,5 g Magnesium und 8,5 g Methyljodid in 35 ml trockenem Äther, zugegeben. Nach weiterem Rühren während 2Zi h wurde das Gemisch in eine kalte Lösung von 5 g Ammoniumchlorid in 50 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wurde filtriert, die Ätherschicht abgetrennt, getrocknet und einge-20 dampft. Nach Destillation des Rückstandes erhielt man 5,6 g 4-Brom-2-cyclohexylbutan-2-ol, Siedepunkt 86 bis 88° CI 0,04 mm Hg, Schmelzpunkt 31 bis 33° C.

Ein Gemisch von 4,9 g des vorstehend genannten Bromalko-25 hols und Diäthyl-2-aminononandioat wurden 4 h bei 100° C erhitzt. Das Gemisch wurde mit verdünnter Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und das unlösliche Öl mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde getrocknet, eingedampft und ergab 8,4 g Diäthyl-2-[(3-hydroxy-3-cyclohexylbutyl)amino]nonan-dioat als ein Öl, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Durch Behandlung dieses Aminodiesters mit Cyansäure und nachfolgende alkalische Hydrolyse des so hergestellten Hydantoinesters, wie in Beispiel 1D beschrieben, wurde 5-(6-35 Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-3-cyclohexylbutyl)hydantoin hergestellt, das, wie in Beispiel 2D beschrieben, in Diastereomere vom Schmelzpunkt 173 bis 174° C und vom Schmelzpunkt 109 bis 111°C aufgespalten wurde.

40 Beispiel 75

Herstellung von 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-cyclohexyl-3-oxopropyl)hydantoin Die Umsetzung von 20,8 g Diäthyl-2-[(3-cyclohexyl-3-oxo-45 propyl)amino]nonandioat mit Cyansäure unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens, wie es in Beispiel 1D beschrieben ist, und die nachfolgende Behandlung mit Alkali lieferte 7,2 g 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-cyclohexyl-3-oxopropyl)hydantoin als ein farbloses Harz. Nach Kristallisation aus Äther bei 0° C erhielt so man Kristalle der reinen Verbindung vom Schmelzpunkt 77,5 bis 78,5°C.

Beispiel 76

Herstellung von 5-(6-Carboxyhexyl)-l-[3-hydroxy-55 3-(p-biphenylyl)propyl]hydantoin

Eine Lösung von 5 g Diäthyl-2-[3-hydroxy-3-(p-bi-phenylyl)propylamino]nonandioat, welches über das Diäthyl-2-[3-oxo-3-(p-biphenylyl)propylamino]nonandioat aus dem geeigneten Vinylketon unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 60 2 hergestellt worden war, in 20 ml absolutem Äthanol wurde bei 60° C erhitzt, während 1,12g Nitroharnstoff portionsweise zugegeben wurden.

Das Gemisch wurde dann 20 min unter Rückfluss erhitzt, das Lösungsmittel eingedampft und ergab ein viskoses ÖL Das Öl 65 wurde dann auf einem Dampfbad 6 h erhitzt und lieferte 5-(6-Äthoxycarbonylhexyl)-l-[3-hydroxy-3-(p-biphenylyl) propyl]hydantoin als ein viskoses hellgelbes Öl, welches in die entsprechende Carbonsäure umgewandelt wurde.

645 631

20

Beispiel 77

Das Verfahren von Beispiel 76 wurde zur Herstellung folgender Verbindungen angewendet:

77a) Diäthyl-2-j [3-oxo-3-(4,4-dimethylaminophenyl)propyl] amino |-nonandioat;

77b) Diäthyl-2-{ [3-hydroxy-3-(4,4-dimethylaminophenyl) propyl]amino [--nonandioat; und daraus 77c) 5-(6-Carboxyhexyl)-l-[3-hydroxy-3-(4,4-dimethylamino-phenyl)propyl]hydantoin.

Beispiele 78 bis 80 Ebenfalls nach dem Verfahren von Beispiel 76 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

78a) Diäthyl-2-[(cycloheptan-2-onylmethyl)amino]nonandioat; 79a) Diäthyl-2-] [3-oxo-3-(4-hydroxyphenyl)propyl]amino \-nonandioat; und

80a) Diäthyl-2-j [3-oxo-3-(5-nitrophenyl)propyl]amino }■-nonandioat;

die umgewandelt wurden zu:

78b) Diäthyl-2-[(2-hydroxycycloheptylmethyl)amino]-nonandioat;

79b) Diäthyl-2-j[3-hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)propyl]amino j-nonandioat; und

80b) Diäthyl-2—j [3-hydroxy-3-(4-nitrophenyl)propyl]amino-j -nonandioat;

die umgewandelt wurden zu:

78c) 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(2-hydroxycycloheptylmethyl) hydantoin;

79c)5-(6-Carboxyhexyl)-l-[3-(4-hydroxyphenyl)-3-hydroxy-propyljhydantoin; und

80c) 5-(6-Carboxyhexyl)-l-[3-(4-nitrophenyl)-3-hydroxy-propyljhydantoin.

Beispiel 81

Herstellung von 5-(6-Carboxyhexyl)-l-[3-(4-hydroxyphenyl)-propyl]hydantoin Diese Verbindung, welche einen Schmelzpunkt von 107 bis 108° C besitzt, wurde nach einem Verfahren analog dem in Beispiel 76 beschriebenen hergestellt, wobei anstelle des Vinyl-ketons das entsprechende Alkylhalogenid bevorzugt wurde. Dabei wurde das Zwischenprodukt Diäthyl-2-[3-(4-hydroxyphe-nyl)propyl]aminononandioat erhalten.

Beispiel 82

Herstellung von Salzen von 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-3-cyclohexylpropyl)hydantoin Zwei Reihen von Salzen sind möglich:

1) solche, in welchen das Wasserstoffatom in der 6-Carboxy-gruppe durch ein Metallion ersetzt ist; und

2) solche, in welchen sowohl das Wasserstoffatom in der 6-Carboxygruppe als auch das Wasserstoffatom in 3-Stellung des Hydantoinringes ersetzt sind.

Die folgenden Salze der Reihe 1) wurden nach dem folgenden Verfahren hergestellt:

Salze: Natrium, Kalium und Magnesium

Verfahren

Zu einer gerührten Lösung von 1,0 mMol eines Gemisches der beiden Diastereomere des Titelhydantoins im Verhältnis 50:50 in 5 ml Methanol wurde langsam eine Lösung von 1,0 Moläquivalent des geeigneten Metallbicarbonats (Carbonatsuspension für Magnesium ) in 2 ml Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, zum Schluss bei hohem Vakuum (80° C) und ergab dasMonometallsalz (Halbmetallsalz für Magnesium) als einen hygroskopischen Schaum.

10

Die folgenden Salze der Reihe 2) wurden nach dem folgenden Verfahren hergestellt:

Salze: Natrium, Kalium und Magnesium

Verfahren

Eine Lösung von 2,1 Moläquivalenten Metallbicarbonat (Carbonatsuspension für Magnesium) in 5 ml Wasser wurde zu 1,0 mMol eines Gemisches der beiden Diastereomere des Titelhydantoins im Verhältnis 50:50 zugesetzt und die erhaltene wässrige Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 10 ml Äthanol behandelt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Es ergab das bis-Metallsalz (Monometallsalz für Magnesium) als einen hygroskopischen Schaum.

Die gleichen Verfahren können zur Herstellung der Salze der 15 aufgetrennten Diastereomere angewendet werden, insbesondere von dem mit dem niedrigeren Schmelzpunkt.

Die bei der Durchführung der pharmakologischen Tests, -entsprechend den Beispielen 1A bis 1F, verwendeten Hydantoine werden, wie folgt, bezeichnet:

Verbindung 2: 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxyoctyl)-hydantoin;

Verbindung 4: 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-4,4-dimethylpentyl)-hydantoin;

Verbindung 6: 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxynonyl)-hydantoin;

Verbindung 9: 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-4,4-dimethyloctyl)-hydantoin;

Verbindung 11: 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-3-cyclo-butylpropyl)-hydantoin;

Verbindung 12: 5-(6-Cyclohexyl)-l-(3-hydroxy-3-cyclo-pentylpropyl)-hydantoin;

Verbindung 14: 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-3-cyclo-hexylpropyl)-hydantoin;

Verbindung 38: 5-(6-Carboxyhexyl)-3-methyl-l-(oxooctyl)-hydantoin.

Wird ein besonderes Diastereomer verwendet, so ist dies unter Verweisung auf seinen Schmelzpunkt genau angegeben. Beispiel Ä

Cardiovasculäre Wirkung bei Ratten

Männliche Ratten [Stamm Wistar (Charles River)] mit normalem Blutdruck und einem Gewicht von 250 bis 350 g wurden vor dem Cannülieren der linken Oberschenkelvene mit Chloroform anästhesiert und die Anästhesie durch intravenöse Chloralose 45 (60 mg/kg) aufrechterhalten. Der arterielle Blutdruck wurde an der linken Oberschenkelarterie mit einem elektronischen Umformer (Bell and Howewll Typ 4-327 L221) aufgezeichnet und die dazugehörige Pulsfrequenz mit einem Cardiotachome-ter, der durch die arteriellen Druckwellen ausgelöst wurde, 50 gemessen.

Die Testverbindungen wurden als Lösung in physiologischer Kochsalzlösung durch intravenöse Injektion über die Oberschenkelkanüle verabreicht. Zwischen aufeinanderfolgenden Darreichungen Hess man die festgestellten Reaktionen auf ihre 55 Werte vor den Injektionen zurückkehren.

Inj ektionen des Trägerstoffes allein im gleichen Volumen wie die Wirkstoff enthaltenden Injektionen bewirkten keine Blutdrucksenkung.

20

25

30

35

40

60

65

Verbindung

Dosis

Durchschnittliches Absinken des Blutdruckes, mm Hg

PGE,

4 jxg/kg

28

PGE,

16 ng/kg

44

Verbindung 2

10 ng/kg

14

Verbindung 2

1 mg/kg

42

Verbindung 6

3 mg/kg

40

Verbindung 9

3 mg/kg

22

21

645 631

Beispiel B

Hemmung der Blutplättchen-Aggregation Die Blutplättchen-Aggregation in 1 ml frischem menschlichem Blutplättchen reichem Plasma (PRP) wurde in einem Aggrego-meter nach Born gezeigt.

Die zu testende Verbindung wurde in der gewünschten Konzentration zu dem PRP gegeben und das resultierende Gemisch bei 37° C1 min lang incubiert. Danach wurde die Blutplättchen-Aggregation durch Zugabe von Adenosindiphosphat (ADP) zu einer Konzentration von 5 [xMol stimuliert.

Die Hemmwirkung der Verbindung auf die Aggregation wurde durch Messen der prozentuellen Hemmung der Blutplättchen-Aggregation in Gegenwart der Verbindung verglichen mit dem völligen Fehlen der Verbindung festgestellt.

Die Verbindung 12, die Lactose und die Stärke werden zusammengemischt. Die Pulver werden unter Verwendung einer Lösung des Povidons in gereinigtem Wasser granuliert. Zu dem trockenen Granulat wird das Magnesiumstearat zugesetzt und 5 das Ganze zu Tabletten von 100 mg verpresst.

Beispiel H

io

Kapseln

In einer Kapsel

Verbindung 12 (Schmelzpunkt 116-117°C)

10 mg

Lactose

79 mg

Stärke

10 mg

Magnesiumstearat

1mg

Verbindung

Konzentration

Hemmung der Aggregation (%)

PGE!

15 [Xg/ml

33

PGEj

20 [xg/ml

47

PGEj

30 [xg/ml

63

PGEj

40 [xg/ml

69

Verbindung 12

1,0 ng/ml

25

(Schmelzpunkt

116 bis 117°C)

Verbindung 12

1,0 ng/ml

51

Verbindung 12

2,0 ng/ml

79

Verbindung 12

4,0 ng/ml

94

15

Die Pulver werden in einer Pulvermischvorrichtung gemischt, in Hartgelatinekapseln zu 100 mg pro Kapsel abgefüllt.

Beispiel I

20

1 [xg/ml Injektion

Verbindung 12 (Schmelzpunkt 116-117° C) Wasser zur Injektion

100 ng ad 100 ml

25

Bei der Verwendung von Vergleichen wie diesen wurden die folgenden relativen Wirkungsstärken im Vergleich zu PGEj aufgezeigt. Die Verbindung 2 (Schmelzpunkt 76 bis 78° C), 12,5 x ; Verbindung 4 (Schmelzpunkt 144 bis 146° C), 0,05 x ; Verbindung 11 (114 bis 116°C), 5,2x ; Verbindung 12 (Schmelzpunkt 116 bis 117°C), 12,5x ; und Verbindung 14 (Schmelzpunkt 96 bis 98°C), 16x.

Beispiel C

Es stellte sich heraus, dass die Verbindung 38 die durch Aspirin verursachte gastritische Ulcération der Ratten reduziert; eine orale Dosis von 1 mg/kg ergab einen 80%igen Schutz.

Beispiel D

Bei einer intravenösen Dosis von 30 [xg/kg hemmte die Verbindung 2 die durch Pentagastrin induzierte Magensäuresekretion bei Ratten vollständig.

Beispiel E

Es stellte sich heraus, dass eine intravenöse Injektion der Verbindung 9 (50 |xg/kg) die durch Histamin induzierte Bronchal-verengung bei anästhesierten Meerschweinchen völlig entgegenwirkte.

30

Die Verbindung 12 wird in dem Wasser zur Injektion gelöst. Die Lösung wird durch Filtrieren durch einen Membranfilter mit einer Porengrösse von 0,22 [xm sterilisiert und das Filtrat in einem sterilen Behälter aufgefangen. Unter aseptischen Bedingungen wird die Lösung in sterile Glasampullen, 1 ml pro Ampulle, gefüllt. Sodann wird die Ampulle zugeschmolzen.

Beispiel J

35

10 [ig/ml Injektion

Verbindung 12 (Schmelzpunkt 116-117° C) Äthylalkohol Propylenglycol 40 Wasserzur Injektion

1mg 10 ml 30 ml ad 100ml

Die Verbindung 12 wird in dem Äthylalkohol gelöst, das Propylenglycol zugesetzt und das Volumen mit Wasser zur 45 Injektion verdünnt.

Die Lösung wird durch Filtrieren durch einen Membranfilter mit einer Porengrösse von 0,22 um sterilisiert und das Filtrat in einem sterilen Gefäss aufgefangen. Unter aseptischen Bedingungen wird die Lösung in sterile Glas-Ampullenfläschchen abge-50 füllt, und zwar 10 ml pro Ampullenfläschchen. Dieses wird mit einem sterilen Gummistopfen verschlossen und mit einem Aluminiumkragen gesichert.

Beispiel F

Die intravenöse Infektion der Verbindung 2 (Schmelzpunkt 76 55 bis 78°C) in einer Dosis von 250 [xg/min ergab, dass eine elektrisch induzierte Arterienthrombose bei anästhesierten Kaninchen reduzierte.

Beispiel K

100 [xg Einzeldosis-Injektion (gefriergetrocknet)

Beispiel G

Verbindung 12 (Schmelzpunkt 116-117°C) 10,0mg

Mannit 2,5 g n/10 Natriumhydroxydlösung qs ad pH 10,0

61 Wasser zur Injektion ad 100,0 ml

Tabletten

In einer Tablette

Verbindung 12 (Schmelzpunkt 116-117° C)

Lactose B.P.

Stärke B.P.

PovidonB.P.C.

Magnesiumstearat

5,0 mg 82,0 mg 10,0 mg 2,0 mg 1,0 mg

Die Verbindung 12 wird in etwa 20 ml Wasser suspendiert. Sodann wird genügend Natriumhydroxydlösung zugesetzt, um 65 die Suspension auf pH 10 zu bringen und gerührt, um die Verbindung 12 aufzulösen. Anschliessend wird das Mannit zugesetzt und gelöst und mit Wasser zur Injektion auf das vorgeschriebene Volumen aufgefüllt.

645 631

Die Lösung wird durch Filtrieren durch einen Membranfilter mit einer Porengrösse von 0,22 um sterilisiert und aseptisch in sterile Ampullen, 1 ml pro Ampulle, abgefüllt. Die Lösungen werden gefriergetrocknet und die Behälter unter aseptischen Bedingungen mit Gummiverschlüssen verschlossen. Jede Ampulle enthält 100 (ig der Verbindung 12 als ihr gefriergetrocknetes Natriumsalz.

Die Zäpfchenmasse wird bei etwa 40°C geschmolzen. Nach und nach wird die Verbindung 12 als feines Pulver incorporiert und das Ganze zu einer homogenen Mischung verarbeitet. Dann werden die Zäpfchen in entsprechende Formen gegossen und zum Festwerden stehengelassen.

Beispiel L

Suppositorien

-10

Verbindung 12 (Schmelzpunkt 116-117° C) Massa Esterinum C

3 mg ad 2 mg

Massa Esterinum C ist eine im Handel erhältliche Supposito-riengrundlage, welche aus einem Gemisch aus mono-, di- und tri-Glyceriden der gesättigten pflanzlichen Fettsäuren besteht. Sie wird von Henkel International, Düsseldorf, vertrieben.

1

M

Claims (34)

1. 645 631

   2

   PATENTANSPRÜCHE

   1. Verfahren zur Herstellung von Hydantoinderivaten der Formel Q

   z-n

   (I),

   worin

   Z Wasserstoff oder Alkyl; eine der Gruppen Z1 und Z2 die Gruppe -CH2-X-X1-X2, worin

   X Phenylen, -C=C-, eis- oder trans-CH= CH- oder -CH2-CQ2-, worin jedes Q unabhängig Wasserstoff und Alkyl oder die beiden Q zusammen eine Alkylengruppe mit 4,5 oder 6 Kohlenstoffatomen darstellen;

   XI eine kovalente Bindung oder eine gerad- oder verzweigtket-tige Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, worin gegebenenfalls eine ihrer Methylengruppen durch eine 0xa(-0-)gruppe ersetzt ist, vorausgesetzt, dass mindestens ein Kohlenstoffatom die Oxagruppe von einer -C=C-, -CH=CH- oder -CO-Gruppe trennt; und

   X2 5-Tetrazolyl, Carboxyl, Carboxamid, Hydroxymethylen oder Alkoxycarbonyl bedeuten, und die andere der Gruppen Z1 und Z2 die Gruppe -Y-Y'-Y^Y3, worin

   Y -CR2CH2-, wobei jedes R unabhängig Wasserstoff und Methyl ist;

   Y1 Carbonyl, Methylen, eine durch Hydroxy oder durch

   Hydroxy und Alkyl substituierte Methylengruppe; Y2 eine kovalente Bindung oder eine gerad- oder verzweigtket-tige Alkylengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls an dem Y1 benachbarten Kohlenstoffatom durch ein oder zwei voneinander unabhängigen Alkyl-, Bicycloalkyl- oder Cycloalkylgruppen substituiert sein kann;

   Y3 Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Bicycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy oder Benzyloxy, worin jede der Gruppen Phenyl, Benzyl, Phenoxy und Benzyloxy im Benzolring durch eine oder mehrere der Gruppen Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, Acylamino, Alkenyl, Alkoxy, Phenyl und Alkyl substituiert sein können, welche wiederum durch eine oder mehrere Halogene substituiert sein können; oder

   Y eine Bindung, -CH2- oder -CH2.CH2-; und

   Y1, Y2 und Y3 zusammen eine durch eine Hydroxygruppe substituierte Cycloalkylgruppe bilden, die sie von dem Hydantoinring trennt,

   bedeuten, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

   g ^ „ z1

   (ii),

   worin G Carboxyl oder eines seiner funktionellen Derivate bedeutet, cyclisiert und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein anderes Salz überführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin G Carboxyl, Carboxamid oder Alkoxycarbonyl bedeutet, cyclisiert.

   5 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung unter Erhitzen durchführt.
3. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung unter sauren Bedingungen durchführt.

   10
4. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchführt.
5. 6. Verfahren nach Anspruch 1,2 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin G Alkoxycarbonyl bedeutet, verwendet und die Cyclisierung in Gegenwart einer Base durchführt.
6. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass

   20 man als Base Natriumäthoxyd verwendet.
7. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin

   15

   25

   Z Wasserstoff

   X2 Carboxyl oder Alkoxycarbonyl bedeuten, und, wenn Y2 und Y3 zusammengenommen sind, sie eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden.
8. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch 30 gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin

   Z Wasserstoff;

   X Phenylen, eis -CH=CH- oder -CH2-CH2-;

   X2 Carboxyl oder Alkoxycarbonyl; und 35 R Wasserstoff bedeuten, und worin Y2 und Y3 zusammen keine Cycloalkylgruppe bilden.
9. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch 40 gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin

   Z Wasserstoff;

   X eis -CH=CH- oder -CH2-CH2-;

   XI eine kovalente Bindung oder eine gerad- oder verzweigtket-45 tige Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;

   X2 Carboxyl oder Alkoxycarbonyl;

   Y -CH2-CH2-

   bedeuten und Y2 und Y3 zusammen keine Cycloalkylgruppe bilden und Y3 Wasserstoff bedeutet.

   50 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die folgenden Verbindungen herstellt: 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxyoctyl)-hydantoin; 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-4,4-dimethylpentyl)-hydantoin;

   5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxynonyl-hydantoin; 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-4,4-dimethyloctyl)-hydantoin;

   5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-3-cyclobutylpropyl)-hydantoin;

   5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-3-cycIopentylpropyl)-hydantoin;

   5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-3-cyclohexylpropyl)-hydantoin;

   5-(6-Carboxyhexyl)-3-methyl-l(3-hydantoinoxooctyl);

   60

   65

   und deren Salze und Ester.
10. 12. Verfahren zur Herstellung von Hydantoinderivaten der Formel I

    3

    645 631

    0

    z-n

    (I)

    worin

    Z Wasserstoff oder Alkyl; eine der Gruppen Z1 und 7} die Gruppe -CH.-X-X^X2, worin

    X Phenylen, -C=C-, eis- oder trans-CH=CH- oder -CH2-CQ2-, worin jedes Q unabhängig Wasserstoff und Alkyl oder die beiden Q zusammen eine Alkylengruppe mit 4,5 oder 6 Kohlenstoffatomen darstellen;

    XI eine kovalente Bindung oder eine gerad- oder verzweigtket-tige Alkenylkette mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, worin gegebenenfalls eine ihrer Methylengruppen durch eine 0xa(-0-)gruppe ersetzt ist, vorausgesetzt, dass mindestens ein Kohlenstoffatom die Oxagruppe von einer -C=C-, -CH=CH- oder -CO-Gruppe trennt; und

    X2 5-Tetrazolyl, Carboxyl, Carboxamid, Hydroxymethylen oder Alkoxycarbonyl bedeuten, und die andere der Gruppen
11. 13. Verfahrennach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung einer Verbindung der Formel II ein Metallcyanat in Gegenwart einer äquivalenten Säuremenge verwendet.

    5 14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung einer Verbindung der Formel II Harnstoff, Nitroharnstoff oder N-Alkylharnstoff verwendet und die Umsetzung bei einer Temperatur bis zu 150°C durchführt.
12. 15. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch io gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines

    Lösungsmittels durchführt.
13. 16. Verfahren zur Herstellung von Hydantoinderivaten der Formel I

    15

    20

    25

    0

    z-n n>

    (I),

    0

    Z1 Y

    und Z2 die Gruppe -Y-Y^Y-Y3, worin

    Y1

    Y2

    -CR2CH2-, wobei jedes R unabhängig Wasserstoff und Methyl ist;

    Carbonyl, Methylen, eine durch Hydroxy oder durch Hydroxy und Alkyl substituierte Methylengruppe;

    eine kovalente Bindung oder eine gerad- oder verzweigtket-tige Alkylengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls an dem Y1 benachbarten Kohlenstoffatom durch ein oder zwei voneinander unabhängigen Alkyl-, Bicycloalkyl- oder Cycloalkylgruppen substituiert sein kann;

    Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Bicycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy oder Benzyloxy, worin jede der Gruppen Phenyl, Benzyl, Phenoxy und Benzyloxy im Benzolring durch eine oder mehrere der Gruppen Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, Acylamino, Alkenyl, Alkoxy, Phenyl und Alkyl substituiert sein können, welche wiederum durch eine oder mehrere Halogene substituiert sein können; oder eine Bindung, -CH2- oder -CH2.CH2-; und Y2 und Y3 zusammen eine durch eine Hydroxygruppe substituierte Cycloalkylgruppe bilden, die sie von dem Hydantoinring trennt,

    bedeuten, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III'

    (1HT)

    X

    35 X1

    40

    Y Y1

    h worin G' Carboxyl oder eines seiner funktionellen Derivate oder Cyano bedeutet,

    mit Cyansäure, Harnstoff, Nitroharnstoff oder einem N-Alkylharnstoff umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel II nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11 in eine entsprechende Verbindung der Formel I überführt.

    worin

    Z Wasserstoff oder Alkyl; eine der Gruppen 30 Z1 und Z2 die Gruppe -CH2-X-X1-X2, worin

    Phenylen, -C=C-, eis- oder trans-CH=CH- oder -CH2-CQ2-, worin jedes Q unabhängig Wasserstoff und Alkyl oder die beiden Q zusammen eine Alkylengruppe mit 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen darstellen;

    eine kovalente Bindung oder eine gerad- oder verzweigtket-tige Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, worin gegebenenfalls eine ihrer Methylengruppen durch eine 0xa(-0-)gruppe ersetzt ist, vorausgesetzt, dass mindestens ein Kohlenstoffatom die Oxagruppe von einer -C=C-, -CH=CH- oder -CO-Gruppe trennt; und 5-Tetrazolyl, Carboxyl, Carboxamid, Hydroxymethylen oder Alkoxycarbonyl bedeuten, und die andere der Gruppen und Z2 die Gruppe -Y-Y^Y^Y3, worin -CR2CH2-, wobei jedes R unabhängig Wasserstoff und Methyl ist;

    Carbonyl, Methylen, eine durch Hydroxy oder durch Hydroxy und Alkyl substituierte Methylengruppe;

    eine kovalente Bindung oder eine gerad- oder verzweigtket-tige Alkylengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls an dem Y1 benachbarten Kohlenstoffatom durch ein oder zwei voneinander unabhängigen Alkyl-, Bicycloalkyl- oder Cycloalkylgruppen substituiert sein kann;

    Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Bicycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy oder Benzyloxy, worin jede der Gruppen Phenyl, Benzyl, Phenoxy und Benzyloxy im Benzolring durch eine oder mehrere der Gruppen Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, 60 Acylamino, Alkenyl, Alkoxy, Phenyl und Alkyl substituiert sein können, welche wiederum durch eine oder mehrere Halogene substituiert sein können; oder Y eine Bindung, -CH2- oder -CH2.CH2-; und Y1, Y2 und Y3 zusammen eine durch eine Hydroxygruppe 65 substituierte Cycloalkylgruppe bilden, die sie von dem Hydantoinring trennt,

    bedeuten, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III"

    X2

    z1

    45 Y

    50

    55 Y3

    645 631

    4

    Hr

    (iii"),

    z-n'

    worin G" Carboxamido oder Cyano bedeutet, mit einem Alkyl-isocyanat umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel II nach dem Verfahren nach einem der Anspräche 1 bis 11 in eine entsprechende Verbindung der Formel I überführt.
14. 17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchführt.
15. 18. Verfahren zur Herstellung von Hydantoinderivaten der Formel I q

    (VII),

    z-n

    (I)

    n>

    0

    worin

    10

    worin G Carboxyl oder eines seiner funktionellen Derivate bedeutet, cyclisiert und gegebenenfalls eine erhaltene Verbin-15 dung der Formel I in ein anderes Salz überführt.
16. 19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VII, worin G Carboxyl oder Alkoxycarbonyl bedeutet, cyclisiert.
17. 20. Verfahren nach Anspruch 18 oder 19, dadurch gekenn-20 zeichnet, dass man die Umsetzung unter sauren Bedingungen durchführt.
18. 21. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin Z Wasserstoff;

    X2 Carboxyl oder Alkoxycarbonyl bedeuten, und, wenn Y2 und Y3 zusammengenommen sind, sie eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden.

    25

    z z1

    X

    X1

    Wasserstoff oder Alkyl; eine der Gruppen und Z2 die Gruppe -CHz-X-X'-X2, worin Phenylen, -C=C-, eis- oder trans-CH=CH- oder -CH2-CQ2-, worin jedes Q unabhängig Wasserstoff und Alkyl oder die beiden Q zusammen eine Alkylengruppe mit 4,5 oder 6 Kohlenstoffatomen darstellen;

    eine kovalente Bindung oder eine gerad- oder verzweigtket-tige Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, worin gegebenenfalls eine ihrer Methylengruppen durch eine 0xa(-0-)gruppe ersetzt ist, vorausgesetzt, dass mindestens ein Kohlenstoffatom die Oxagruppe von einer -C=C-, -CH=CH- oder -CO-Gruppe trennt; und 5-Tetrazolyl, Carboxyl, Carboxamid, Hydroxymethylen oder Alkoxycarbonyl bedeuten, und die andere der Gruppen und Z2 die Gruppe -Y-Y'-Y2-Y3, worin -CR2CH2-, wobei jedes R unabhängig Wasserstoff und Methyl ist;

    Carbonyl, Methylen, eine durch Hydroxy oder durch Hydroxy und Alkyl substituierte Methylengruppe;

    eine kovalente Bindung oder eine gerad- oder verzweigtket-tige Alkylengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls an dem Y1 benachbarten Kohlenstoffatom durch ein oder zwei voneinander unabhängigen Alkyl-, Bicycloalkyl- oder Cycloalkylgruppen substituiert sein kann;

    Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Bicycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy oder Benzyloxy, worin jede der Gruppen Phenyl, Benzyl, Phenoxy und Benzyloxy im Benzolring durch eine oder mehrere der Gruppen Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, Acylamino, Alkenyl, Alkoxy, Phenyl und Alkyl substituiert sein können, welche wiederum durch eine oder mehrere Halogene substituiert sein können; oder eine Bindung, -CH2- oder -CH2-CH2-; und Y2 und Y3 zusammen eine durch eine Hydroxygruppe substituierte Cycloalkylgruppe bilden, die sie von dem Hydantoinring trennt,

    bedeuten, und von deren Salzen, dadurch gezeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VII

    30

    35

    40

    X2

    Y2

    45

    X

    XI

    X2 Y

    Y Y1
19. 22. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin Z Wasserstoff;

    X Phenylen, cis-CH=CH- oder -CH2-CH2-;

    X2 Carboxyl oder Alkoxycarbonyl; und R Wasserstoff bedeuten, und worin Y2 und Y3 zusammen keine Cycloalkylgruppen bilden.
20. 23. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis20, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin Z Wasserstoff;

    cis-CH=CH- oder -CH2-CH2-;

    eine kovalente Bindung oder eine gerad- oder verzweigtket-tige Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen; Carboxyl oder Alkoxycarbonyl;

    -CH2-CH2-

    bedeuten und Y2 und Y3 zusammen keine Cycloalkylgruppe bilden und Y3 Wasserstoff bedeutet.

    50
21. 24. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die folgenden Verbindungen herstellt:

    5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxyoctyl)-hydantoin; 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-4,4-dimethylpentyl)-55 hydantoin;

    5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxynonyl)-hydantoin; 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-4,4-dimethyloctyl)-hydantoin;

    5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-3-cyclobutylpropyl)-60 hydantoin;

    5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-3-cyclopentylpropyl)-hydantoin;

    5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-3-cyclohexylpropyl)-hydantoin;

    65 5-(6-Carboxyhexyl)-3-methyl-l(3-hydantoinoxooctyl) ; und deren Salze und Ester.
22. 25. Verfahren zur Herstellung von Hydantoinderivaten der Formel I

    5

    645 631

    z-n

    (I),
23. 26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass G Alkoxycarbonyl, Q1 Amino, Q2 Brom und Z Wasserstoff bedeuten.
24. 27. Verfahren zur Herstellung von Hydantoinderivaten der 5 Formel I q

    10

    z-n

    Y2

    worin

    Z Wasserstoff oder Alkyl; eine der Gruppen Z1 und Z2 die Gruppe -CHj-X-X^X2, worin

    X Phenylen, -C=C-, eis- oder trans-CH=CH- oder -CH2-CQ2-, worin jedes Q unabhängig Wasserstoff und Alkyl oder die beiden Q zusammen eine Alkylengruppe mit 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen darstellen;

    XI eine kovalente Bindung oder eine gerad- oder verzweigtket-tigeAlkylenkettemitlbisó Kohlenstoffatomen, worin gegebenenfalls eine ihrer Methylengruppen durch eine 0xa(-0-)gruppe ersetzt ist, vorausgesetzt, dass mindestens ein Kohlenstoffatom die Oxagruppe von einer -C=C-, -CH=CH- oder -CO-Gruppe trennt; und

    X2 5-Tetrazolyl, Carboxyl, Carboxamid, Hydroxymethylen oder Alkoxycarbonyl bedeuten, und die andere der Gruppen 7} und 7} die Gruppe -Y-Y'-Y^Y3, worin Y -CR2CH2-, wobei jedes R unabhängig Wasserstoff und Methyl ist;

    Y1 Carbonyl, Methylen, eine durch Hydroxy oder durch Hydroxy und Alkyl substituierte Methylengruppe;

    eine kovalente Bindung oder eine gerad- oder verzweigtket-tige Alkylengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoff atomen, welche gegebenenfalls an dem Y1 benachbarten Kohlenstoffatom durch ein oder zwei voneinander unabhängigen Alkyl-, Bicycloalkyl- oder Cycloalkylgruppen substituiert sein kann;

    Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Bicycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy oder Benzyloxy, worin jede der Gruppen Phenyl, Benzyl, Phenoxy und Benzyloxy im Benzolring durch eine oder mehrere der Gruppen Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, Acylamino, Alkenyl, Alkoxy, Phenyl und Alkyl substituiert sein können, welche wiederum durch eine oder mehrere Halogene substituiert sein können; oder eine Bindung, -CH2- oder -CH2.CH2-; und Y2 und Y3 zusammen eine durch eine Hydroxygruppe substituierte Cycloalkylgruppe bilden, die sie von dem Hydantoinring trennt,

    bedeuten, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VIII

    (v,

    n,

    (I)

    15

    0

    worin Z 7}

    X

    Y Y1

    z-n

    (viii),

    20

    25

    30

    Wasserstoff oder Alkyl; eine der Gruppen und 7} die Gruppe -CH2-X-X1-X2, worin Phenylen, -C=C-, eis- oder trans-CH=CH- oder -CH2-CQ2-, worin jedes Q unabhängig Wasserstoff und Alkyl oder die beiden Q zusammen eine Alkylengruppe mit 4, 5 oder 6 Kohlenstoff atomen darstellen;

    X1 eine kovalente Bindung oder eine gerad- oder verzweigtket-tige Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, worin gegebenenfalls eine ihrer Methylengruppen durch eine 0xa(-0-)gruppe ersetzt ist, vorausgesetzt, dass mindestens ein Kohlenstoffatom die Oxagruppe von einer -C=C-, -CH=CH- oder -CO-Gruppe trennt; und X2 5-Tetrazolyl, Carboxyl, Carboxamid, Hydroxymethylen oder Alkoxycarbonyl bedeuten, und die andere der Gruppen 7} und 7} die Gruppe -Y-Y'-Y^Y3, worin Y -CR2CH2-, wobei jedes R unabhängig Wasserstoff und Methyl ist;

    Carbonyl, Methylen, eine durch Hydroxy oder durch Hydroxy und Alkyl substituierte Methylengruppe;

    eine kovalente Bindung oder eine gerad- oder verzweigtket-tige Alkylengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls an dem Y1 benachbarten Kohlenstoffatom durch ein oder zwei voneinander unabhängigen Alkyl-, Bicycloalkyl- oder Cycloalkylgruppen substituiert sein kann;

    Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffato-men, Cycloalkyl, Bicycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy oder Benzyloxy, worin jede der Gruppen Phenyl, Benzyl, Phenoxy und Benzyloxy im Benzolring durch eine oder mehrere der Gruppen Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, Acylamino, Alkenyl, Alkoxy, Phenyl und Alkyl substituiert sein können, welche wiederum durch eine oder mehrere 50 Halogene substituiert sein können; oder eine Bindung, -CH2- oder -CH2.CH2-; und Y2 und Y3 zusammen eine durch eine Hydroxygruppe substituierte Cycloalkylgruppe bilden, die sie von dem Hydantoinring trennt,

    55 bedeuten, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet,

    dass man ein Carbonsäurederivat mit einer Verbindung der Formel IX

    35 y1 Y2

    40

    45

    Y Y1,

    60

    worin entweder Q1 oder Q2 Halogen und die andere Gruppe Amino bedeutet, umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel VII nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 24 in eine entsprechende Verbindung der Formel I überführt.

    65

    (ix),

    umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein anderes Salz überführt.

    645 631

    6
25. 28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart einer Base durchführt.
26. 29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Amin verwendet.
27. 30. Verfahren nach Anspruch 28 oder 29, dadurch gekennzeichnet, dass man als BaseTriäthylamin oderDi-iso-propyl-äthylamin verwendet.
28. 31. Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass man als Carbonsäurederivat Phosgen, Diphenylcarbonat und Chlorkohlensäureäthylester verwendet.
29. 32. Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 31, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines inerten aprotischen Lösungsmittels durchführt.
30. 33. Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin

    Z Wasserstoff;

    X2 Carboxyl oder Alkoxycarbonyl bedeuten, und, wenn Y2 und Y3 zusammengenommen sind, sie eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden.
31. 34. Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin

    Z Wasserstoff;

    X Phenylen, cis-CH=CH- oder -CH2-CH2-;

    X2 Carboxyl oder Alkoxycarbonyl; und R Wasserstoff bedeuten, und worin Y2 und Y3 zusammen keine Cycloalkylgruppe bilden.
32. 35. Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin

    Z Wasserstoff;

    X cis-CH=CH- oder -CH2-CH2-;

    XI eine kovalente Bindung oder eine gerad- oder verzweigtket-tige Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;

    X2 Carboxyl oder Alkoxycarbonyl;

    Y -CH2-CHr bedeuten und Y2 und Y3 zusammen keine Cycloalkylgruppe bilden und Y3 Wasserstoff bedeutet.
33. 36. Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass man die folgenden Verbindungen herstellt:

    5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxyoctyl)-hydantoin; 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-4,4-dimethylpentyl)-hydantoin;

    5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxynonyl)-hydantoin; 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-4,4-dimethyloctyl)-hydantoin;

    5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-3-cyclobutylpropyl)-hydantoin;

    5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-3-cyclopentylpropyl)-hydantoin;

    5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-3-cyclohexylpropyl)-hydantoin;

    5-(6-Carboxyhexyl)-3-methyl-l(3-hydantoinoxooctyl); und deren Salze und Ester.
34. 37. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 36, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin Z Wasserstoff bedeutet, alkyliert.