FI71930C - Foerfarande foer framstaellning av 1,5-disubstituerad hydantoin med aggregation av blodkroppar foerhindrande verkan. - Google Patents

Description

|ν^·Ί KUULUTUSjULKAISU 71Q7n

$3$ 9 ™ '' UTLÄG G NIN G SSKRIFT / l^oU

C (45) 03 1 .0? (51) Kv.lk.*/lnt.CI.* C 07 D 233/78 (21) Patenttihakemus — Patentansökning 771 7^3 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 02.06.77 (Fl) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 02.06.77 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 0^4.12 77

Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväks ipanon ja kuul.julkaisun pvm.— 28 11 86

Patent- och registerstyrelsen ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 03.06.76 02.12.76, 23.Ο3.77 Englanti-England(GB) 22877/76, 503^0/76, 12145/77 (71) The Wellcome Foundation Limited, 183-193 Euston Road, London, Englanti-England(GB) (72) Albert Gordon Caldwell, West Wickham, Kent,

Norman Whittaker, Beckenham, Kent, Eng 1 anti-Eng 1 and(GB) (74) Oy Koister Ab (5*0 Menetelmä 1 ,5"disubstituoidun hydantoiinin valmistamiseksi, jolla on estovaikutus verihiutaleiden kasautumiseen - Förfarande för framställ-ning av 1 ,5_disubstitue rad hydantoin med aggregation av blodkroppar förhindrande verkan

Keksinnön kohteena on menetelmä 1,8-disubstituoidun hydantoiinin valmistamiseksi, nolla on estovaikutus verihiutaleiden kasautumiseen .

Näillä keksinnön mukaisesti valmistetuilla kaavan (I) mukaisilla hydantoiinijohdannaisilla on todettu olevan farmakologisia ominaisuuksia, jotka läheisesti muistuttavat luonnollisten prostag-landiinien ominaisuuksia, minkä osoituksena on niiden kyky edistää tai vastavaikuttaa luonnollisten prostaglandiinien fysiologisia vaikutuksia erilaisissa biologisissa valmisteissa. Erikoisesti on eräiden kaavan (I) mukaisten yhdisteiden todettu tehokkaasti estävän verihiutaleiden kasautumista tavalla, joka muistuttaa prostaglandiini E,,:n estävää vaikutusta.

Tässä kaavassa (I) 2 J? χ7' 719 30

Z-N I

N ( X) 1 2 Z on vety tai alkyyliryhmä ja toinen symboleista Z ja Z en 12· · = -CH0-X-X -X -ryhmä; jossa X on fenyleeniryhmä, -C-C-, cis -CH=CH- tai -CH^-CH^-ryhmä; X1 on alkyleeniketju, jossa on 1-6 hiiliatomia, jolloin yksi sen metyleeniryhmistä voi olla korvattu oksa -(-0-)- ryhmällä, edellyttäen, että vähintään yksi hiiliatomi erottaa oksa- ryhmän -C-C-, -CH=CH tai -CO-ryhmästä; ja X^ on 5-tetratsolyyli, karboksi, karbamoyyli, hydroksimetyleeni tai alkoksikarbonyyli; ja 1 2 1 2 3 toinen symboleista Z ja Z on -Y-Y~-Y -Y -ryhmä; jossa Y en -CP^-CH,.-; Y1 on karbonyyli, metyleeni tai hydroksyyliryhmällä substituoitu metyleeni tai hydroksyyli- ja alkyyliryhmällä substi- 7 ...

tuoitu metyleeni; Y on kovalenssisidos tai suora- tai haaraket- 3 juinen alkyleeni, jossa on 1-7 hiiliatomia; Y on vety, hyeroksi, etoksi, fenyyli (joka on mahdollisesti substituoitu metyyli-, tri- fluorimetyyli-, metoksi-, hydroksi-, nitro-, amino- tai fer.yyli- ryhmällä) ja fenoksi (joka on mahdollisesti substituoitu metyyli- 2.3 tai trifluorimetyyliryhmällä); tai Y ja Y" yhdessä muodostavat sykloalkyyliryhmän, jossa on 4-7 hiiliatomia.

Ellei muuta nimenomaan mainita, on tämän hakemuksen kaavassa (I) ja muissa kaavoissa alkyyliosat valittu metyyli-, etyyli-, pro- pyyli-, butyyli-, pentyyli- ja heksyyliryhmien joukosta, mukaan luettuna näiden kaikki isomeerit.

12..

Niinpä symbolien Y ja Y määritelmissä alkyyliryhmät ovat sopivasti metyyliryhmiä, ja alkoksikarbonyyliryhmän alkyyliosana on sopivasti metyyli- tai etyyliryhmä. Sama koskee alkyleeniryhmiä, joissa on 2-4 hiiliatomia, esim. vinyyliryhmää.

Kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä kaksiarvoisen fenyleeni-ryhmän sidos voi olla orto-, meta- tai para-asemassa, ja oksa-ryhmä sijaitsee sopivasti fenyleeniryhmän luona, tai siinä tapauksessa, ... 1 että X tarkoittaa muuta kuin fenyleeniryhmää voi X tarkoittaa -CH^-O-CH^-ryhmää.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden joukkoon kuuluvat myös kar-boksyylihappojen suolat ja tetratsolit, kun X tarkoittaa karbok-syyli- vast, tetratsoliryhmää, ja suolat, jotka voivat muodostua 71930 myös siinä tapauksessa, että Z tarkoittaa vetyatomia. Erikoisen arvokkaita suoloja lääkintäkäyttöön ovat sellaiset, joissa on farmaseuttisesti hyväksyttävissä oleva kationi, kuten ammonium, tai al-kalimetallin, esim. natriumin tai kaliumin, maa-alkalimetallin, esim. kalsiumin tai magnesiumin, tai orgaanisten emästen, varsinkin amiinin, kuten etanoliamiinin kationit. Keksinnön piiriin kuuluvat myös sellaiset suolat, joissa ei ole farmaseuttisesti hyväksyttäviä kationeja, koska niitä silti voidaan käyttää väliyhdisteinä kaavan (I) mukaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen tai happojen tai estereiden valmistamiseksi.

Kaavan (I) ja muiden tässä hakemuksessa esitettyjen kaavojen puitteisiin kuuluvat kaikki esiintyvät stereoisomeerit, ellei nimenomaan muuta ole mainittu. Erikoisesti tällaisiin kaavoihin sisältyvät enantiomeeriset muodot, rasemaattiset seokset ja diastereo-isomeerit.

On todettu, että niillä kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, joissa Z tarkoittaa vetyatomia tai alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, esim. metyyli- tai butyyliryhmää, 12. 12 toinen symboleista Z ja Z tarkoittaa -CH„-X-X -X -ryhmää, 1 1 jossa X ja X yhdessä muodostavat alkyleeniryhmän, jossa on 3-7, . . . 2 " . .

varsinkin 5 hiiliatomia, ja X tarkoittaa alkoksikarbonyyli- tai karboksyyliryhmää tai sen suolaa, 12 . 12 3 ja toinen symboleista X ja Z" tarkoittaa -Y-Y -Y"-Y -ryh- 1.2 mää, jossa Y, Y ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä on määritel- . 3

ty, ja Y tarkoittaa vetyatomia, sykloalkyyliryhmää, jossa on 4-/ hiiliatomia, fenyyli- tai bentsyyliryhmää, on erikoisen mielenkiintoisia ominaisuuksia, jotka muistuttavat prostaglandiinin ominaisuuksia. Tähän määritelmään sisältyy myös alaluokka, jossa Z

1 12 tarkoittaa vetyatomia ja Z tarkoittaa -CH^-X-X -X -ryhmää, kuten edellä on määritelty.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten kuin on esitetty patenttivaatimuksen 1 tunnusmerkki-osassa vaihtoehtoisina analogiamenetelminä. Niinpä niitä voidaan valmistaa seuraavan kaavan (Tl) mukaisen hydantoi inihapon vastaavista johdannaisia La ___ - r~

H

71930 . ζχ

QV

H ! (II)

ZN\ , N

X Xz2 iossa kaavassa G tarkoittaa karboksiryhmää tai sen johdannaista kuten amidi- tai esteriryhmää, varsinkin alkyyliesteriryhmää,

1 . ? . . J

symbolit Z, Z ja Z tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I), jolp0^ valmistus tapahtuu syklisoimalla happamissa olosuhteissa tai pe]^ käsiään lämmittämällä. Reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta mutta haluttaessa voidaan käyttää inerttiä liuotinta, esim. hiip^ vetyä, kuten bensiiniä. Vaihtoehtoisesti voidaan siinä tapauksen °sa, että G tarkoittaa alkoksikarbonyy1iryhmää, syklisointi suorittaa sopivan emäksen, esim. alkoksidin, kuten natriummetoksidin olleor, ° ° cl läsnä.

Kaavan (I) mukaisia hydantoiineja voidaan myös valmistaa syklisoimalla kaavan (VII) mukainen yhdiste 0 li i z Z"|J ! (VII)

i1 N

H\k ?.

jossa kaavassa Z, Z ja 7/ tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I), ja G tarkoittaa karboksiryhmää tai sen reaktiivista johdannaista, esim. alkoksikarbonyyli-, kuten etoksikarbonyvliryhmää. Kaavan (VII) mukaisia yhdisteitä voidaan syklisoida saman kaltaisissa olosuhteissa kuin kaavan (II) mukainen yhdiste, ja sopivasti valitaan menetelmä kaavan (VII) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi siten, että esiintyvät reaktio-olosuhteet mahdollistavat spontaanisesti tapahtuvan sykiisoitumisen.

Soveltamalla menetelmää, joka muistuttaa edellä selitettyjä, voidaan kaavan (I) mukaisia hydantoiineja valmistaa saattamalla kaavan (IX) mukainen yhdiste 5 71930 o

! 1 ZN

H ; (IX) 2 1 2 jossa kaavassa Z, Z ja Z" tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I), reagoimaan karbonihappojohdannaisen kanssa. Sopivasti voidaan käyttää mitä tahansa tämän alan tekniikasta tunnettua karbcnihao-pojohdannaista, esim. fosgeenia, difenyylikarbonaattia tai alkyyli-haloformiaattia, kuten etyylikloroformiaattia. Reaktio suoritetaan sopivasti emäksen, esim. amiinin kuten trietyyliamiinin tai di-isopropyyli-etyyliamiinin ollessa läsnä, ja käyttämällä inerttiä aproottista liuotinta, esim. tolueenia, dimetyyliformamidia tai eetteriä, kuten dietyylieetteriä. Reaktio voidaan suorittaa huoneen lämmössä, mutta haluttaessa voidaan reaktioseosta lämmittää.

Kaavan (I) mukaisia hydantoiineja, jossa kaavassa Z tarkoittaa alkyyliryhmää, voidaan myös valmistaa alkyloimalla, alkyloimis- 3 . .

aineen avulla, jota voidaan sanoa alkoholin J .OH reaktiiviseksi esterijohdannaiseksi, kaavan (X) mukainen yhdiste, 9 JL ^ j1 J-N | (X) H 9 0 jossa kaavassa J tarkoittaa vetyatomia tai alkyyliryhmää, J tar- 12.

koittaa vetyatomia tai samaa kuin Z , J tarkoittaa vetyatomia tai 2 3. . i samaa kuin Z , ja J tarkoittaa alkyyliryhmää tai samaa kuin Z tai 2 ..1.2.

Z , edellyttäen, että yksi symboleista J, J ja J tarkoittaa vety- 3 .12 atomia ja J ei tarkoita samaa kuin J, J tai J , jolloin symbo- 12 3 12.

lien J , J ja J määritelmässä Z ja Z tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I). Sopivista reaktiokykyisistä esterijohdannaisista mainittakoon kloridit, bromidit, jodidit ja sulfonaatit, kuten p-tolu-eeni-sulfonaatti, metaanisulfonaatti ja bentseenisulfonaatti. Alky-lointi voidaan suorittaa soveltamalla tämän alan tekniikasta sopiviksi tunnettuja reaktio-olosuhteita, esim. siten, että läsnä on emästä, kuten alkalimetallihydridiä, alkalimetalliamidia tai alkali-metallialkoksidia, sopivasti natriumhydridiä tai natriumalkoksidia, kuten natriumetoksidia.

719 3 0

Reaktio suoritetaan sopivasti inertissä liuottimessa, joka yksinkertaisesti toimii reaktiokomponenttien laimentimena, ja joista mainittakoon tolueeni, dioksaani, eetteri, dimetyyliformamidi, tetrahydrofuraani, dimetyylisulfoksidi ja asetonitriili, kun taas siinä tapauksessa, että emäksenä on alkalimetallialkoksidi, voidaan käyttää vastaavaa alkanolia.

Kaavan (X) mukaiset väliyhdisteet, joissa J tarkoittaa vety-atomia, ovat myös kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, ja niitä voidaan valmistaa soveltamalla jotain edellä esitettyä menetelmää. Kaavan (X) mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa soveltamalla tämän alan tekniikasta ennestään tunnettuja menetelmiä (kts. esim. julkaisua Chemical Rewiews (1950) 45, s. 403-425).

Eräs toinen mahdollisuus kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on kaavan (XI) mukaisen vastaavan tyydyttämättömän yhdisteen pelkistäminen 1 k Z-N jj (XI) Y"1' 3 sopivan pelkistimen avulla, jossa kaavassa joko Z tarkoittaa = CR-CH2_X"*"-Y^-Y^-ryhmää ja Z4 tarkoittaa -CH^-X-X^-X^-ryhmää, tai tarkoittaa =CH-X-X^-X^-ryhmää ja Z4 tarkoittaa -Y-Y^-Y^-Y^- 2 3 ryhmää, joissa symbolit R, X-X ja Y-Y tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I).

Sopivana pelkistimenä mainittakoon stannokloridi, jota voidaan käyttää vesiliuoksena, jossa mahdollisesti on läsnä laimeaa mineraalihappoa. Voidaan myös suorittaa katalyyttinen hydrogenoin-ti, jolloin katalysaattorina käytetään Raney-nikkeliä, platinaa, palladiumia, ruteniumia tai rodiumia. Pelkistimen valinta riippuu kulloinkin molekyylissä olevien muiden sellaisten reaktiokykyisten ryhmien läsnäolosta, jotka itse voivat pelkistyä.

Kaavan (XI) mukaisia väliyhdisteitä voidaan valmistaa soveltamalla seuraavaa reaktiosarjaa

II

71930 g ch(og5)2 c chcog3),

CH 1- G<.Z< -►NiT

I I

NH2 NH

\« CXII) , „ i ,/Ym <-...»· ,/Y"mh‘ V\. nr\<

o ώ O Z

cxfv> CXIII) l * P'«3P- 23 (XI) 3 4.

Edellä esitetyissä kaavoissa Z, Z , Z ja G tarkoittavat 3 samaa kuin kaavoissa (XI) ja (III), G tarkoittaa alkyyliryhmää, 4 esim. n-butyyliryhmää, ja G tarkoittaa halogeenia, kuten bromia. Yhdisteen (XIII) muodostuminen vastaa renkaan sulkua, jossa käytetään kaavan (II) mukaista yhdistettä, ja kaavan (XIV) mukaisia yhdisteitä valmistetaan käyttämällä konsentroitua mineraalihappoa, esim. kloorivetyhappoa.

2

Kaavan (I) mukaisia alkoholeja, joissa X tarkoittaa hydroksi metyleeniryhmää, voidaan myös valmistaa pelkistämällä sopivan pel-kistimen avulla vastaava happo, esteri, happohalogenidi, happoan-hydridi tai aldehydi. Sopiva pelkistin riippuu kulloinkin käytetystä reaktioseoksesta, jolloin reaktiokomponenttina voidaan käyttää natriumia etanolissa. Varsinkin voidaan esim. karboksyylihappo muuttaa vastaavaksi seka-anhydridiksi etyylikloroformiaatin ollessa läsnä emäksessä, kuten trietyyliamiinissa, minkä jälkeen pelkistetään alkoholiksi natriumboorihydridin avulla. Samoin voidaan esteri pelkistää alkoholiksi käyttämällä di-isobutyylialumiinihydridiä iner-tissä liuottimessa, kuten eetterissä, tai hiilivedyssä, kuten hek-saanissa tai bentseenissä. Tällaisia alkoholeja voidaan myös valmistaa katalyyttisestä hydrogenoimalla.

8 71 930

Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan (I) mukaisia alkoholeja, . . 2 ]oissa X tarkoittaa hydroksimetyleeniryhmää, valmistaa hydrolysoimalla vastaava halogenidi sopivan reagenssin avulla. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää hydroksidia, esim. alkalin vesiliuosta tai hopeaoksidin vesisuspensiota.

Kaavan (I) mukaisia hydantoiineja valmistettaessa, joiden sivuketjussa on hydroksyyliryhmä, voi olla eduksi suojata tämä ryhmä reaktion aikana. Tämä voidaan helposti tehdä ennestään tunnetuin menetelmin käyttämällä suojaryhmää, kuten asyyli-, aryyli-, tetrahydropyraani-2-yyli , 1-etoksietyyliryhmää, tai aralkyyli-ryhmää, esim. bentsyyliä.

Suojaryhmät voidaan poistaa soveltamalla tämän alan tekniikasta ennestään tunnettuja menetelmiä. Niinpä voidaan asyyliryhmä poistaa happamen tai emäksisen hydrolyysin avulla, ja bentsyyli-ryhmä voidaan poistaa pelkistäväsii lohkaisemalla.

Λ

Edelleen voidaan kaavan (I) mukainen ketoni, jossa Y tarkoittaa karbonyyliryhmää, muuttaa vastaavaksi sekundääriseksi alkoholiksi pelkistämällä sopivan pelkistimen, kuten natriumboorihydri-din avulla. Niinpä voidaan myös kaavan (I) mukainen alkoholi, jossa Y tarkoittaa -CH.OH-ryhmää, hapettaa vastaavaksi ketoniksi käyttämällä Jones-reagenssia, hapanta dikromaattia tai muuta sopivaa reagenssia.

Vastaavasti voidaan siinä tapauksessa, että kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä on -C-C- tai -CH=CH-sidos, nämä yhdisteet muuttaa soveltamalla tavanomaista hydrogenointimenetelmää, esim. käyttämällä Lindlar-tyyppistä tai Adams-katalysaattoria, vastaavaksi etyleeniseksi tai tyydyttyneeksi yhdisteeksi.

Kaavan (I) mukaisissa hydantoiineissa on epäsymmetrinen 5- hiiliatomi, ja toinen epäsymmetrinen keskusta esiintyy niissä yh- disteissä, joissa symboli Y tarkoittaa hydroksyyliryhmää. Tällaiset alkoholit esiintyvät täten neljänä epimeerina, jotka voidaan erottaa ohutkerroskromatografoimalla tai tehokkaasti nestekroma-tografoimalla kahdeksi diastereomeeriksi, jotka molemmat ovat kahden epimeerin raseemista seosta. Diastereomeerejä erotettaessa voidaan toinen diastereomeeri muuttaa neljän epimeerin seokseksi käsittelemällä emäksen, kuten alkalimetallihydroksidin avulla ja tämän jälkeen erottamalla uudelleen kahden diastereomeerin saamiseksi. Soveltamalla tätä menetelmää toistuvasti voidaan toinen diastereomeeri muuttaa toiseksi, mikä voi olla toivottua siinä tapauksessa, että toisella diastereomeerillä on edullinen biologinen vaikutus toiseen verrattuna.

9 71930

Kaikissa edellä selitetyissä kemiallisissa käsittelyissä riippuu reaktiokomponentin valinta osittain reaktioseoksessa olevista funktionaalisista ryhmistä, joten tarpeen vaatiessa on käytettävä reaktiokomponentteja, joilla on sopiva selektiivinen vaikutus .

Kaavan (I) mukaiset hydantoiinit ovat arvokkaita, koska niillä on luonnollisten prostaglandiinien vaikutuksia muistuttavia farmakologisia ominaisuuksia, joten toisin sanoen hydantoiinit muistuttavat tai vastustavat prostaglandiinien (PG) Af-, 1B * — , 'C-, fD'-, T ET — ja 'F’-sarjojen biologisia vaikutuksia. Niinpä on todettu, että kaavan (I) mukaisten hydantoiinien vaikutukset muistuttavat PGE^:n verihiutaleiden kasautumista vastustavaa vaikutusta, ja vastustavat sitä supistumista, jonka PGE2 tai PGF,-, aiheuttavat sileäs-sä lihaksessa, joka on otettu rotan vatsasta, rotan paksusuolesta, kananpoikasen peräsuolesta ja marsun ilmatorvesta. Yleensä on havaittu vastustavia vaikutuksia, jotka siis ovat edistävien vaikutusten vastakohtana, siinä tapauksessa, että hydantoiineja käytetään suurempina annoksina. Farmakologinen profiili, jolla tarkoitetaan suhteellisia vaikutuksia eli edistäviä tai vastustavia vaikutuksia luonnollisten prostaglandiinien vaikutuksiin verrattuna, vaihtelee tietenkin riippuen kulloinkin tarkastetusta määrätystä hydantoiinista.

Prostaglandiinien vaikutusta muistuttavien ominaisuuksiensa ansiosta kaavan (I) mukaiset hydantoiinit ovat arvokkaita luonnollisten protaglandiinien biologisten vaikutusten ja niiden "reseptorien" farmakologisessa tunnistamisessa ja differentioimisessa. Prostaglandiinien fysiologisen tehtävän lähempi ymmärtäminen on tietenkin arvokasta, kun pyritään keksimään uusia ja entistä parempia lääkeaineita.

Kaavan (I) mukaiset hydantoiinit ovat myös arvokkaita lääkeaineita. Erikoisesti on edellä selitetyillä hydantoniineilla voimakas kasautumista estävä vaikutus verihiutaleisiin, joten niitä voidaan käyttää siinä tapauksessa, että halutaan estää verihiutaleiden kasautuminen tai vähentää näiden hiutaleiden kiinni tarttumista. Niitä voidaan näin ollen käyttää veritukosten käsittelemiseksi tai niiden muodostumisen estämiseksi nisäkkäissä, ihminen mukaan luettuna. Niinpä näitä yhdisteitä voidaan käyttää sydäninfarktien käsittelyssä ja estämisessä, veritukosten hoidossa ja estämisessä, siirrettyjen verisuonien pysyttämiseksi avoimina kirurgisten leikkausten jälkeen, ja valtimon kovetustaudin komplikaatioiden ja sei- 1C) 71930 laisten tilanteiden käsittelyssä, kuten liikarasvaisuuden aiheuttaman valtimon kovetustaudin ja veren hyytymisvajavaisuoksien hoidossa, ja muissa kliinisissä olosuhteissa, joissa syynä on rasva-epätasapaino tai 1iikarasvaisuus. Yhdisteitä voidaan myös käyttää veren ja sellaisten muiden nesteiden lisäaineina, joita käytetään keinotekoisessa kehon ulkopuolisessa verenkierrossa ja eristettyjen kehon osien läpi valutuksessa.

Erikoisen arvokasta verihiutaleiden kasautumista estävien yhdisteiden ryhmää edustavat kaavan (I) ne yhdisteet, joissa Z tar- koittaa vetyatomia, Z tarkoittaa karboksialkyleeniryhmää, jonka alkyleeniosassa on 3-9 hiiliatomia, ja Z2 on -(CH,) .CH.CH.Y2.Y3- . 2 ^ ^ ryhmä, jossa kaavassa Y tarkoittaa haarautunutta alkyleeniryhmää, jossa on tertiäärinen hiiliatomi hydroksilla substituoidun hiilen 3 vieressä, ia Y tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I). Tämän ryhmän .... 1 yhdisteistä ovat erikoisen arvokkaita ne yhdisteet, joissa Z tarkoittaa karboksiheksyyliryhmää ja Y2 tarkoittaa sykloalkyy1irvhmää, jossa on 4-7 hiiliatomia.

Cn myös todettu, että kaavan (I) mukaiset hydantoiinit aiheuttavat verisuoniston sileiden lihasten jännityksen laukeamisia samalla tavoin kuin prostaglandiinin Ά’- ja Έ’-sarjan yhdisteet. Näiden keksinnön mukaisten yhdisteiden esimerkkeinä mainittakoon 5-(6-karboks iheksyyli )-1-(3-hydroks i-4,4-dimetyylioktyyli)-hydan toi ini ja 5-(6-karboksiheksyy1i)-1-(3-hydroksi-4,4-dimetyyli-5-fenyylipen-tyyli)-hydantoiini. Yhdisteet, jotka laukaisevat verisuoniston sileiden lihasten jännitystiloja, kykenevät aiheuttamaan suonien laajenemista, joten niillä on veren liikapainetta vastustavia ominaisuuksia, niin että niitä voidaan käyttää verenpaineen alentamiseksi nisäkkäissä, ihminen mukaan luettuna. Tällöin niitä voidaan käyttää yksistään tai yhdessä /> -adrenospektorin salpaavan aineen tai muun verenpainetta alentavan aineen kanssa kaikenlaatuisten verenpainetautien vastustamiseksi, mukaan luettuna primäärinen, pahalaatuinen ja sekundäärinen verenpainetauti.

Yhdiste 5-(5-karboksiheksyyli)-1-(3-hydroksi-4,4-dimetyyli-oktyyli)-hydantoiini muistuttaa myös PGE^:n vaikutusta siinä suhteessa, että se vastustaa histamiinien aiheuttamaa keuhkoputkien supistumista. Kaavan (I) mukaisia niitä hydantoiineja, joilla on tämä ominaisuus, voidaan käyttää kouhkoputkiastman ja keuhkoputki-tulehduksen käsittelyssä tai estohoidossa sen ansiosta, että saadaan kevennetyksi tähän sairaustilaan liittyvää keuhkoputkien supistumista.

Il 71930 11

Kaavan (I) mukaisia sellaisia hydantoiineja, kuten 5 — (6 — karboksiheksyyli)-1-(3-hydroksioktyyli)-hydantoiinia, 5-(6-karbok-siheksyyli)-3-metyyli-l-(3-okso-oktyyli)-hydantoiinia, 5-(6-karbok-siheksyyli)-l-(3-okso-oktyyli)-hydantoiinia ja 5-(6-karboksiheksyy-lii-l-^-fenoksibutyylD-hydantoiinia, jotka vastustavat pentagast-riinin aiheuttamaa vatsahapon eristymistä ja vähentävät aspiriinilla rotissa aiheutettujen mahahaavojen muodostumista, voidaan käyttää liiallisen vatsanesteen erittymisen vähentämiseksi, vatsa- ja suolihaavojen vähentämiseksi ja niiden muodostumisen välttämiseksi ja tällaisten ruoansulatuskanavassa jo olevien haavojen parantumisen nopeuttamiseksi, riippumatta siitä, syntyvätkö nämä vatsahaavat spontaanisesti tai monirauhasisen rauhaskasvainsyndromin komponenttina.

Eräiden kaavan (I) mukaisten hydantoiinien, tyypillisesti 5-(6-karboksiheksyyli)-l-(3-hydroksioktyyli)-hydantoiinin koirille annettujen laskimonsisäisten ruiskeiden on todettu suurentavan erittyvän virtsan määrää, mikä osoittaa mahdollisuutta käyttää näitä yhdisteitä virtsan erittymistä lisäävinä eli diureettisina lääkkeinä, joihin käyttöihin kuuluvat vesipöhön käsittely, esim. sydämen heikkoudesta, maksan tai munuaisten pettämisestä ihmisessä tai muissa nisäkkäissä aiheutuvan vesipöhön käsittely.

Kaavan (I) mukaisten hydantoiinien toinen käyttö, joka perustuu siihen, että niiden vaikutus muistuttaa PGE^rn ja PGF^in vaikutusta kohdun sileisiin lihaksiin, on näiden yhdisteiden käyttäminen hedelmöitymistä estävinä aineina, varsinkin keskenmenoa aiheuttavina aineina.

Se määrä kaavan (I) mukaista yhdistettä, joka on tarpeen halutun biologisen vaikutuksen saavuttamiseksi, riippuu tietenkin useista tekijöistä, joista esimerkkeinä mainittakoon kulloinkin valittu yhdiste, sen tarkoitettu käyttö, antotapa ja vastaanottaja. Päivittäisen annoksen voidaan olettaa yleensä olevan rajoissa 1 ug-20 mg/kg kehon painoa. Niinpä laskimon sisäinen annos voi olla rajoissa 5 ^ug - 1 mg/kg, mikä sopivasti voidaan letkun kautta antaa infuusiona laskimoon 0,01 - 50 pg/kg/min. Tähän tarkoitukseen soveltuvat infuusionesteet voivat sisältää 0,001-100, esim. 0,01-10 ,ug yhdistettä/ml. Yksikköannokset voivat sisältää 10 pg-100 mg kaavan (I) mukaista yhdistettä, esim. ruiskeampullit voivat sisältää 0,01-1 mg, ja suun kautta annettavat yksikköannokset, kuten tabletit tai kapselit voivat sisältää 0,1-50, esim. 2-20 mg.

12 71 930 Käytettäessä kaavan (I) mukaista yhdistettä verihiutaleiden kasautumisen estämiseksi, on yleensä eduksi saavuttaa ko. nesteessä, olkoonpa se potilaan veri tai perfuusioneste, konsentraatio, joka on noin 1 ;jg-10 mg/1, esim. 10 μζ~1 mg/1.

Edellä mainitut annokset koskevat kaavan (I) mukaisia happoja, amideja, estereitä, alkoholeja ja tetratsoleja. Suolaa käytettäessä on annos laskettava vastaavan anionin perusteella.

Käytettäessä keksinnön mukaisia hydantoiiniyhdisteitä edellä mainittujen sairaustilojen käsittelyssä tai estämisessä, voidaan näitä yhdisteitä käyttää raakoina kemikaaleina, mutta parhaiten niitä kuitenkin käytetään yhdessä sopivan kantajan kanssa farmaseuttisena lääkkeenä. Kantajan on tietenkin oltava "hyväksyttävissä" siinä mielessä, että se sopeutuu seoksen muihin komponentteihin eikä vahingoita vastaanottajaa. Kantajana voi olla kiinteä aine tai neste, johon sopivasti sekoitetaan hydantoiiniyhdisteitä siten, että saadaan yksikköannos, esim. tabletti, jossa voi olla 0,05-95 paino-% hydantoiiniyhdistettä. Keksinnön mukaisissa lääkeseoksissa voi myös olla läsnä muita farmakologisesti tehokkaita aineita. Hydantoiiniyh-disteet voidaan sisällyttää seoksiin joko happona tai suolana tai esterinä, ja seokset voidaan valmistaa soveltamalla ennestään tunnettua lääkkeiden valmistustekniikkaa, joka pääasiallisesti perustuu komponenttien sekoittamiseen keskenään.

Näihin lääkeseoksiin kuuluvat suun kautta, peräaukon kautta, ihon kautta (posken tai kielen alapinnan kautta), parenteraalisesti (toisin sanoen ihon alaisesti, lihaksen sisäisesti ja laskimon sisäisesti) annettavaksi soveltuvat seokset, vaikka kussakin tapauksessa parhaiten soveltuva antotapa riippuu käsiteltävän tilanteen luonteesta vakavuusasteesta ja hydantoiiniyhdisteen luonteesta.

Parenteraalisesti annettavaksi soveltuvina keksinnön mukaisina lääkeseoksina käytetään sopivasti hydantoiiniyhdisteen steriilejä vesiliuoksia, jotka sopivasti ovat isotoonisia vastaanottajan vereen nähden. Näitä valmisteita annetaan sopivasti laskimon sisäisesti, vaikka niitä myös voidaan antaa ihon alaisesti tai lihaksen sisäisesti. Näitä lääkeseoksia valmistetaan sopivasti lisäämällä hydantoiiniyhdistettä veteen, steriloimalla liuos ja saattamalla se isotooniseksi veden kanssa.

Peräaukon kautta annettavina lääkeseoksina käytetään sopivasti yksikköannoksen sisältäviä peräpuikkoja. Niitä voidaan valmistaa sekoittamalla hydantoiiniyhdiste yhteen tai useampaan tavanomaiseen

II

13 71 930 kiinteään kantimeen ja muotoilemalla saatu seos puikoksi.

Seuraavissa esimerkeissä hydantoiinit on merkitty seuraavasti: Yhdiste 2: 5-(6-karboksiheksyyli)-l-(3-hydroksioktyyli)hydantoiini; Yhdiste 4: 5-(6-karboksiheksyyli)-l-(3-hydroksi-4,4-dimetyyli-pentyyli)hydantoiini;

Yhdiste 6: 5-(6-karboksiheksyyli)-1-(3-hydroksinonyyli)hydantoiini; Yhdiste 9: 5-(6-karboksiheksyyli)-1-(3-hydroksi-4,4-dimetyyli-oktyyli)hydantoiini;

Yhdiste 11: 5-(6-karboksiheksyyli)-l-(3-hydroksi-3-syklobutyyli-propyyli)hydantoiini;

Yhdiste 12 : 5-(6-karboksiheksyyli)-1-(3-hydroksi-3-syklopentyyli)-propyyli)hydantoiini;

Yhdiste 1*4 : 5-( 6-karboksiheksyyli)-l-( 3-hydroksi-3-sykloheksyyli-propyyli)hydantoi in i;

Yhdiste 38 : 5-(6-karboksiheksyyli)-3-metyyli-l-(3-okso-oktyyli)-hydantoiini.

Siinä tapauksessa, että käytetään jotain määrättyä dia-stereomeeria. on tämä osoitettu viittaamalla sen sulamispisteeseen. Esimerkki A: Vaikutukset rottien sydänverisuoniin

Koiraspuolisia normotensiivisiä rottia, jotka olivat Wistar-kantaa (Carles River), paino 250-350 g, nukutettiin kloroformilla, ennen kuin kanyyli työnnettiin vasemmanpuoleiseen reisilaskimoon, ja nukutusta yllä pidettiin antamalla laskimon sisäisesti kloraloosia 60 mg/kg. Sykkivä verenpaine mitattiin vasemman puoleisessa reisi-valtimossa elektronisen muuntolaitteen avulla (Bell and Howell Type 4-327 L221), ja integroitu lyöntitaajuus mitattiin sydämenlyöntimit-tarilla, jota valtimon paineaallot ohjasivat.

Kokeiltavaa yhdistettä annettiin liuoksena fysiologisessa suolaliuoksessa suihkuttamalla laskimon sisäisesti reisikanyylin kautta. Mitattujen poikkeamien annettiin peräkkäisten ruiskeiden välillä palautua ennen ruisketta vallitseviin arvoihin.

Annettaessa ruiskeina yksistään kanninta yhtä suurin tila-vuusmäärin kuin ne ruiskeet, jotka sisälsivät kokeiltavaa yhdistettä, ei tapahtunut verenpaineen alenemista.

11+ 719 30

Yhdiste Annos Verenpaineen keskialenema mmHg PGE2 4 Ug/kg 28 PGE^ 16 ug/kg 44

Yhdiste 2 10 ug/kg 14

Yhdiste 2 1 mg/kg 42

Yhdiste 6 3 mg/kg 40

Yhdiste 9 3 mg/kg 22

Esimerkki B: Verihiutaleiden kasautumisen estyminen

Born-tyyppisessä aggregomittarissa valvottiin verihiutaleiden kasautumista 1 ml :ssa tuoretta, verihiutaleita runsaasti sisältävässä ihmisplasmassa.

Kokeiltavaa yhdistettä lisättiin plasmaan halutuin konsen-traatioin, ja saatua seosta haudottiin 37°C:ssa minuutin aikana, minkä jälkeen hiutaleiden kasautumista stimuloitiin lisäämällä ade-nosiinidifosfaattia (ADP) 5 μΜ konsentraatioon asti.

Yhdisteen kasautumista estävä vaikutus todettiin mittaamalla verihiutaleiden kasautumisen prosenttimääräinen estyminen ko. yhdisteen läsnäollessa, ja verrattuna tilanteeseen ilman yhdistettä.

Yhdiste Konsentraatio Kasautumisen estymis-% PGE1 15 ng/ml 33 PGE-^ 20 ng/ml 47 PGE^ 30 ng/ml 63 PGE-^ 40 ng/ml 69

Yhdiste 12 (sp.116-117°C) 0,5 ng/ml 25 " 1,0 ng/ml 51 " 2,0 ng/ml 79 " 4,0 ng/ml 94 Käyttämällä tällaisia vertailuja osoitettiin seuraavat suhteelliset tehokkuudet yhdisteeseen PGE-j^ nähden. Yhdiste 2 (SpJ: 76-78°, 12,5 x; yhdiste 4 (sp. 144-146°C), 0,05 x; yhdiste 11 (sp. 144-116°C), 5,2 x; yhdiste 12 (sp. 116-117°C), 12,5 x; ja yhdiste 14 (sp. 96-98°C), 16 x.

Prostaglandiini E^:tä ja 5-(4-karboksimetoksibutyyli)-1-(3-sykloheksyyli-3-hydroksipropyyli)hydantoiinia tutkittiin näin. Jälkimmäisen todettiin olevan n. 20-25 kertaa tehokkaampi kuin PGE^.

Prostaglandiini E^:tä ja tiettyjä kaavan (1) yhdisteitä tutkittiin näin. Tulokset on esitetty taulukossa B, jossa tulos prostaglandiini E^:n (PGE^) kohdalla on otettu standardiksi ja kaavan (1) yhdisteiden tulokset on mitatty PGE-^:n tuloksen monikertoina.

71930 15

Taulukko B

Verihiutaleiden kasautumisen estyminen

Aktiviteetti

Yhdiste_ (PGE-^n suhteen)_ PGEX 1 5-(4-karboks imetoksibutyyli)-1-(3-sykloheksyyli-3-hydroksipropyyli)hydantoiini 15-23 5-(4-karboks imetoks ibut-2Z-enyyli)-1-(3-syklo-heksyyli-3-hydropropyyli)hydantoiini 19-22 5-(6-karboksiheks-2Z-enyyli)-1-(3-hydroksi-5,5-dimetyyliheksyyli)hydantoiini 4,7-6,5 5-(6-karboksiheks-2Z-enyyli)-1-(3-hydroks i-3-syklopentyylipropyyli)hydantoiini 5,5 5-(6-karboksiheksyyli)-1-(3-hydroksi-5-metyyli-heksyyli)hydantoiini 1,9 5-(6-karboksiheksyyli)-1-(3-hydroksi-4-syklo-pentyylibutyyli)hydantoiini 0,95-1 ,64

Esimerkki C .

Yhdisteen 38 todettiin vähentävän aspiriinilla aiheutettua mahahaavan muodostumista rotissa: suun kautta annettu 1 mg/kg suuruinen annos antoi 80 % suojan.

Esimerkki D

Yhdiste 2 esti täydellisesti pentagastriinin aiheuttaman vatsahapon erittymisen rotissa, kun laskimonsisäisesti annettiin 30 /Ug/kg.

Esimerkki E

Yhdiste 9 esti täydellisesti histamiinilla aiheutetun keuhkoputkien supistumisen nukutetuissa marsuissa, kun tätä yhdistettä annettiin laskimonsisäisesti 50 yUg/kg.

Esimerkki F

Yhdisteen 2 (sp. 76-78°C) todettiin sitä 250 ^ug/min suuruisena annostuksena laskimoon letkun kautta anne.ttaessa vähentävän sähköisesti aiheutettua valtimon veritukosta nukutetuissa kaneissa.

71930

Esimerkki G

Mahan syöpymisen estyminen

Rottien mahan syöpyminen todettiin 3 tunnin kuluttua indo-metasiinin (20 mg/kg, s.c.) antamisen jälkeen, jolloin kullekin limakalvolle annettiin syöpymispistemäärä vaurioiden esiintymistiheyteen ja vakavuuteen perustuen.

Kaavan (I) yhdisteitä, jotka oli varastoitu etanolissa (10 mg/ml; 13°C), lisättiin suoraan 50 mM tris-puskuriin, niin että saatiin lopullinen konsentraatio 250 yug/ml. Tämän menetelmän ansiosta saatiin kaavan (I) vähemmän liukoiset hydantoiinit hienona suspensiona, joka sopi ihonalaiseen antoon.

Kaavan I yhdisteitä annettiin annoksena 500 yjg/kg, s.c., ja tulokset on esitetty taulukossa G. Mahan syöpymisen %-estyminen todettiin samoin PGE^n kohdalla, ja tämän kokeen tulokset on esitetty PGE^in monikertoina.

Taulukko G

Mahan syöpymisen estyminen

Aktiviteetti

Yhdiste ______ (PGE^:n suhteen) PGE2 1 5-(ä-karboksimetoksibutyyii)-1-(3-sykloheksyyli-3-hydroksipropyyli)hydantoiini 10 5-(4-karboksimetoksibutyyli)-1-(3-hydroksi-3-syklopentyylipropyyli)hydantoiini 1,5

Esimerkki H

Verisuonia laajentavat ominaisuudet Koiraspuolisia Wistar-kantaa olevia rottia (250-303 g) nukutettiin halotaanilla ja nukutusta ylläpidettiin kloraloosilla (75 mg/kg, i.v.) sekä natriumpentobarbitonilla (3 mg/kg, i.v.).

Valtimon paine mitattiin reisilaskimosta, johon oli työnnetty kanyyli, ja sydämen lyöntitaajuus johdettiin integroimalla valtimopulssi. Peräsuolen lämpötila pidettiin 37-0,1°C:ssa termis-torisäätöisellä säteilylämmöllä, Kutakin tutkittua luokan A yhdistettä ruiskutettiin reisilaskimoon sarjana suurenevia konsentraati-oita määränä 0,5 ml/kg ja huuhdeltiin läpi 0,3 ml :11a 0,93-% suolaliuosta (paino/tilavuus).

17 71 930

Kokeiltava kaavan (I) yhdiste liuotettiin 1,25-% NaHCO^een tislatussa vedessä (paino/tilavuus) ja varastoitiin 0°C:ssa; samassa liuottimessa tehtiin lisää laimennuksia. Tietty määrä kutakin yhdistettä otettiin ja saatettiin haluttuun konsentraatioon 1 ,25-% NaHCO^-liuoksella. Kutakin yhdistettä varten laskettiin annos, joka aiheutti diastolisen paineen alenemisen 20 mm Hg, ja suhteelliset tehokkuudet yhdisteeseen PGI2 nähden määritettiin.

Nämä tulokset on esitetty taulukossa H.

Taulukko H

Rotan veritulokset - Paine .Aktiviteetti

Yhdiste_ __(PGIp in suhteen) pgi2 1 5-(4-karboksimetoksibutyyli)-1-(3-syklo-heksyyli-3-hydroksipropyyli)hydantoiini 0 ,03 5-(6-karboksiheksyyli)-1-(3-hydroksi-4-syklopentyylibutyyli)hydantoiini 0,013 5-(4-(karboksimetoksibut-2Z-enyyli)-1-(3-hydroksi-3-sykloheksyylipropyyli)hydan-toiini <0,01 5-(6-karboksiheksyyli)-1-(3-hydroksi-5-metyyliheksyyli)hydantoiini 0,022 18 71930

Esimerkki 1 5-(6-karbokswliheksyy 1 i)-1- ( 3-hydroksi-u , 4-dimetyyli-5- fenyylipentyyli)-hydantoiinin valmis tus A. Dietyyli-2-amino-nonaani-dioaatti

Liuotettiin 16,7 g dietyyli-asetoamidomalonaattia ja 16,6 g etyyli-7-bromiheptanoaattia etanolietoksidiin (joka oli valmistettu käyttämällä 1,51 g natriumia ja 30 ml absoluuttista etanolia), ja keitettiin seosta 27 tuntia palautustislausta soveltaen. Jäähtynyt seos kaadettiin jääveteen, uutettiin eetterillä ja haihdutettiin, kuivattu uutos, jolloin saatiin raakaa dietyyli-asetami-do-(5-etoksikarbonyyliheksyyli)-malonaattia vaaleankeltaisena öljynä , <=/"2.2(3H, s ingletti, -C0CH3), 4,17 (6H, multipletti, 3 x -QCHj-CHj). Tätä amidia keitettiin 111 ml:ssa konsentroitua kloorivetyhappoa 5 1/2 tuntia palautustislausta soveltaen,jäähtynyt liuos pestiin eetterillä, ja väri poistettiin vesikerroksesta, minkä jälkeen haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Jäännöksenä saatu väritön lasimainen massa liuotettiin minimimäärään absoluuttista etanolia ja lisättiin tiputtaen ja sekoittaen seokseen, jossa oli 125 ml absluuttista etanolia ja 15,7 g tionyylikloridia, ja joka oli jäähdytetty -10°C:seen. Saadun liuoksen annettiin olla huoneenlämmössä tunnin ajan, minkä jälkeen keitettiin 1 1/2 tuntia palautustislausta soveltaen, jäähdytettiin, ja kaadettiin jääveteen, sekä säädettiin pH arvoon 9 natriumhydroksidin vesiliuoksella. Seos uutettiin eetterillä, ja kuivattu uutos haihdutettiin ja tislattiin, jolloin saatiin 2-amino-nonaanidioaattia värittömänä öljynä, kiehumapiste 114-115°C/0,002 - 0,3 mm Hg, tuotos 55 %.

B. Die tyyli-2 /(4,4-dimetyyli-3-okso-f enyylipentyylQ-amino,/-nonaani-dioaatti

Lisättiin 5,18 g:aan 2-aminononaani-dioaattiin tiputtaen 3,95 g 4,4-dimetyyli-5-fenyyJ ipent-l-eeni-3—onia jäähdyttäen ja sekoittaen. Seoksen annettiin olla huoneenlämmössä 21 tuntia, jolloin saatiin dietyyli-2-(4,4-dimetyyli-3-okso-5-fenyylipentyyli)-amino-nonaani-dioaattia.

C. Dietyyli-2-(3-hydroksi-4,4-dimetyyli-5-fenyylipentyyli)-amino-nonaani-dipaatti

Liuotettiin 5,1 g edellisen kohdan mukaista raakaa ketonia 7Q ml;aan raakaa etanolia, ja sekoitettiin liuosta jääkylvyssä,

II

71930 19 jolloin vähitellen lisättiin 380 mg natriumboorihydridiä. Liuosta sekoitettiin jääkylvyssä vielä 10 minuuttia, minkä jälkeen sen annettiin olla huoneenlämmössä 5 tuntia. Suurin osa alkoholista haihdutettiin, lisättiin vettä, ja liuos tehtiin happameksi pH-arvoon = 6. Liukenematon öljy uutettiin eetterillä, eetteriliuos kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin dietyyli-2-(3-hydrok-si-4,4-dimetyyli-5-fenyylipentyyli)-amino-nonaanidioaattia vaaleankeltaisena öljynä, jota käytettiin sellaisenaan ilman puhdistamista .

D. 5-(6-etoksikarbonyyliheksyyli)-l-( 3-hydroksi-4 ,4-dime-tyyli-5-fenyylipentyyli)-hydantoiini ja vastaava happo

Liuosta, jossa oli 8,45 g edellisen kohdan mukaista alkoholia 37,6 ml:ssa etanolia ja 18,8 ml:ssa 2 N kloorivetyhappoa, sekoitettiin ja jäähdytettiin jääkylvyssä ja lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 3,05 g kaliumsyanaattia 5,6 ml:ssa vettä. Seoksen annettiin olla huoneenlämmössä 18 tuntia, minkä jälkeen alkoholi haihdutettiin, lisättiin vettä, ja uutettiin liukenematon öljy eetterillä. Kuivattu eetteriliuos haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi viskoosinen öljy, jota lämmitettiin 6 tuntia höyrykylvyssä. Täten saatiin 5-(6-etoksikarbonyyliheksyyli)-l-(3-hydroksi-4,4-dimetyyli-5-fenyylipentyyli)-hydantoiinia viskoosisena vaaleankeltaisena Öljynä.

Tämä esteri lisättiin seokseen, jossa oli 25 ml 2 N nat-riumhydroksidia ja 60 ml vettä, ja muodostuneen samean liuoksen annettiin olla huoneenlämmössä 2 tuntia. Tämän jälkeen liuos pestiin eetterillä ja kirkas emäksinen liuos tehtiin happameksi 2 N kloorivetyhapolla, ja saostunut öljy uutettiin eetterillä. Kuivattu eetteriliuos haihdutettiin, jolloin saatiin 6,8 g viskoosista öljyä, joka kromatografoitiin piihappogeelipylväässä. Täten saatiin 5-(6-karboksiheksyyli)-l-(3-hydroksi-4,4-dimetyyli-5-fenyyli-pentyyli)-hydantoiinia värittömänä viskoosisena öljynä, joka jähmettyi, sulamispiste noin 115°C, kutistui noin 90°C:ssa, ja joka oli diastereomeerien seosta. Kiteyttämällä useampaan kertaan etyyliasetaatin ja kevytbensiinin (kiehumapiste 60-80°C) seoksesta, saatiin toinen diastereomeeristä pieninä neulasina, sulamispiste 13 5-137°C, 71930 20

Esimerkki 2 5-(6-karboksiheksyyli)-1-(3-hydroks ioktyyli)-hydantoini A. Dietyyli-2/1- (tetrahydropyran-2-yylioksi )-oktyyliamino?-nonaani-dioaatti

Kuivaa bromivedyn eetteriliuosta, joka valmistettiin käyttämällä 2G0 ml eetteriä ja 26,8 g bromivetyä 0°C:ssa, lisättiin tiputtaen liuokseen, jossa oli 19,IS g akroleiinia 100 ml:ssa eetteriä, ja joka oli jäähdytetty -25°C:seen. Seosta pidettiin sekoittaen tässä lämpötilassa tunnin ajan, minkä jälkeen sen annettiin lämmetä 0°C:seen, sekoitettiin sitä tunnin ajan 0°C:ssa, minkä jälkeen se tiputtaen lisättiin pentyylimagnesiumbromidin eetteriliuokseen (jossa oli 54 g bromipentaania, 8,8 g magnesiumia ja 120 ml eetteriä), ja keitettiin palautustislausta soveltaen. Reaktioseos hajotettiin ammoniumkloridin kyllästyneen vesiliuoksen avulla ja uutettiin eetterillä, ja kuivattu eetteri haihdutettiin ja tislattiin, jolloin saatiin l-bromi-3-hydroksioktaania värittömänä öljynä, kiehumapiste 68 , 5-72 , 5°C/0 , 08 mm Hg. Liuosta, jossa oli 20,9 g tätä bromialkoholia 17,0 g:ssa dihydropyraania, käsiteltiin liuoksella, jossa oli 500 mg p-tolueenisulfonihappoa pienessä eetterimäärässä, minkä jälkeen reaktioliuoksen annettiin olla huoneenlämmössä 18 tuntia ja pestiin natriumkarbonaatin vesi-liuoksella. Orgaaninen kerros kromatografoitiin piidioksidigeeli-pylväässä, käyttämällä eluanttina eetterin ja heksaanin seosta 1:9. Liuotin haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 1-bromi-3-(tetrahydro-pyran-2-yylioksi)-oktaania värittömänä öljynä, 0,8 (3K, triletti -CH^) ja 4,62 (1H, leveä -0-CHR-0-). Liuosta, jossa oli 15,0 g tätä välituotteena käytettyä tetrahydropyranyyliä ja 13,0 g dietyyli-2-aminononaanidioaattia 100 ml:ssa absoluuttista etanolia, keitettiin palautustislausta soveltaen 18 tuntia, etanoli haihdutettiin alipaineessa, ja jäännös laimennettiin vedellä, jossa oli natriumkarbonaattia pienin ylimäärin. Seos uutettiin dikloorimetaanilla, uutos kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja haihdutettiin, ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla piihappo-geelipylväässä ja käyttämällä eluanttina heksaanin ja eetterin seosta 1:4, jolloin saatiin dietyyli-2-^3-(tetrahydropyran-2-yyli-oksi)-oktyyliamino7-nonaani-dioaattia värittömänä viskoosisena öljynä Q . 8 8 ( 3H , tripletti -CH'3 ) , 2.28(2H, tripletti, -CH2-CH2Et), 21 71930 2.61(2H, multipletti, -CH2-N), 3.20QH, tripletti, N-CHR-C02Et), 4.13(4H, multipletti, 2 x -O-CHj-CHg), 4.60(1H, leveä -0-CHR-0-).

Edellä mainittua aminodiesteriä valmistettiin vaihtoehtoisesti seuraavalla tavalla. Sekoitettiin hitaasti 0°C:ssa 10,40 g dietyyli-2-amino-nonaani-dioaattia ja 5,04 g okt-l-eeni-3-onia ja annettiin seoksen olla huoneenlämmössä 3 tuntia, jolloin saatiin dietyyli-2-(3-okso-oktyyli-amino)-nonaani-dioaattia värittömänä öljynä <f2.3(4H, multipletti, -CH2-C02Et ja NCH2CH2C0-), 3.16C1H, tripletti, EtQ2C-CHR-N), 4.1H2H, kvartetti, -0-CH2-CH3), 4.17(2H, kvartetti, -O-CH^CHj). Liuotettiin 13,5 g tätä ketonia 140 ml:aan absoluuttista etanolia ja lisättiin liuos tiputtaen 0°C:ssa liuokseen, jossa oli 665 mg natriumboorihydridiä 70 mlrssa absoluuttista etanolia, minkä jälkeen reaktioseoksen annettiin olla 3 1/2 tuntia huoneenlämmössä, ja haihdutettiin 40°C:ssa ja alipaineessa. Jäännös liuotettiin veteen, pH säädettiin arvoon = 5 N kloorivety-hapolla, ja uutettiin perusteellisesti kloroformilla, uutos pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin dietyyli- 2-(3-hydroksi-oktyyliamino)-nonaani-dioaattia värittömänä öljynä. Tämä liuotettiin puhdistamatta 14,0 ml:aan hydropyraania, liuosta käsiteltiin 10 ml:lla eetteriä, minkä jälkeen lisättiin pienin erin 6,72 g p-tolueenisulfonihappoa, ja annettiin reaktioseoksen olla huoneenlämmössä 18 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos laimennettiin eetterillä, pestiin natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja sitten vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, minkä jälkeen jäännös puhdistettiin kromatografoimalla piihappogeelipylväässä ja eluoimal-la heksaanin ja eetterin liuoksella 1:4, jolloin saatiin dietyyli- 2-/3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-oktyyliaminq/-nonaani-dioaattia, joka oli identtisestä samaa yhdistettä kuin aikaisemmin valmistettu (ydinmagneettinen resonanssispektri, infrapunaspektri, seka-ohutkerroskromatografointi).

B . .5-( 6-karboksiheksvvli)-l-/3- (tetrahydropyran - 2-yy lioks i ) -pktyylj?-hydantoiini

Liuokseen, jossa oli 7,8 g dietyyli-2-^3-(tetrahydropyran- 2-yylioksi)-oktyyliaminq7-nonaani-dioaattia 32 ml:ssa etanolia, lisättiin liuos, jossa oli 3,0 g kaliumsyanaattia 6 ml:ssa vettä. Muodostunutta suspensiota sekoitettiin ja jäähdytettiin ja lisättiin vähitellen 16,7 ml 2 N kloorivetyhappoa. Liuoksen annet- 71930 22 tiin olla huoneenlämmössä 22 tuntia, minkä jälkeen suurin osa etanolista haihdutettiin, lisättiin vettä, ja uutettiin liukenematon öljy eetterillä. Eetteriliuos pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin. Täten saatiin 8,0 g keltaista öljyä, joka liuotettiin kevytbensiinin (kiehumapis-te 60-80°C). Liuosta keitettiin 4 tuntia palautustislausta soveltaen, minkä jälkeen haihdutettiin kuiviin, ja lämmitettiin jäännösöljyä höyrykylvyssä 2 tuntia, jolloin saatiin 7,3 g 5-(6-etoksikarbonyyli-heksyyli)-l- (2-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-oktyyl47~hydantoiinia keltaisena öljynä, jota käytettiin sellaisenaan puhdistamatta.

Liuoksen, jossa oli 6,2 g tätä esteriä 80 ml:ssa 0,5 N natriumhydroksidiliuosta, annettiin olla huoneenlämmössä 2 1/2 tuntia, minkä jälkeen liuos pestiin eetterillä, vesikerros tehtiin happameksi 2 N kloorivetyhapolla, ja saostunut öljy uutettiin eetterillä. Eetteriuutos pestiin ja kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 5-(6-karboksiheksyyli)-l-^3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-oktyyli?-hydantoiinia keltaisena öljynä.

C. 5-(6-karboksiheksvvli)-!-(3-hydroksioktyyli)-hydantoiini

Liuotettiin 3,55 g edellisen kohdan mukaista tetrahydropyra-nyylioksiyhdistettä 28 ml:aan tetrahydrofuraania, jossa oli 7 ml 5 N kloorivetyhappoa. Liuoksen annettiin olla huoneenlämmössä 3 1/2 tuntia, minkä jälkeen sitä keitettiin 30 minuuttia palautus-tislausta soveltaen. Suurin osa liuottimesta haihdutettiin, lisättiin vettä, ja uutettiin liukenematon öljy eetterillä. Eetteri-liuos pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 3,15 g viskoosista keltaista öljyä. Öljy puhdistettiin kromatografoimalla piihappogeelipylväässä ja eluoimalla ensin kloroformilla ja sitten kloroformin ja metanolin seoksella 19:1, jolloin saatiin 5-(6-karboksiheksyyli)-l-(3-hydrok-sioktyyli)-hydantoiinia erittäin viskoosisena melkein värittömänä öljynä, <=Γθ,89(3Η, tripletti, -CHg), 2,34(2H, tripletti, -CH^-C^H), 2,9-4,2(4H, kompleksi, -C^-N, CH-N, CH-0H) , ca. 5,6(2H, leveä, vaihdettava, -C02H, -OH), ca. 9/0(lH, leveä, vaihdettava, NH).

Soveltamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää valmistettiin edellä identifioitua hydantoiinia myös käyttämällä vastaavaa di-e tyyli-2-^( 3-hydroks ioktyyli )-amino^-nonaani-dioaattia.

71930 23 D. Diastereomeerien erottaminen

Edellä selitettyjen reaktioiden tuloksena saatu hydantoiini oli viskoosista öljyä, joka erotettiin soveltamalla erittäin tehokasta nestekromatografointia piihappogeelipylväässä, jossa eluanttina käytettiin kloroformin, metanolin ja etikkahapon seosta 97; 2, 5: 0,5, kahdeksi diastereomeeriksi, jotka molemmat muodostivat pieniä värittömiä neulasia, joiden sulamispisteet olivat vastaavasti 76 - 78°C ja 63 - 65°C.

Samoja diastereomeerejä valmistettiin syklisoimalla vastaavat kaavan (III) mukaisia diastereomeerejä. Toisin sanoen liuotettiin esimerkin 1 mukaan valmistetun dietyyli-2-<f( 3-hydroksioktyy-li )-amin<i)-nonaani-dioaatin diastereomeerien seosta etanoliin, ja lisättiin kloorivedyn eetteriliuosta. Reaktioliuos haihdutettiin kuiviin, jolloin jäljelle jäi diastereomeerien hydrokloridien seosta viskoosisena öljynä, joka osittain jähmettyi seistessään. Lisättiin eetteriä, sekoitettiin massaa, ja annettiin sen jäähtyä, jolloin muodostui kiteinen kiinteä jäännös, joka otettiin talteen, pestiin eetterillä ja kuivattiin. Tämä kiinteä jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin puhdasta hydrokloridia pieninä värittöminä hiutaleina, sulamispiste 95-96,5°C. Tämä suola suspen-doitiin laimeaan natriumhydroksidiliuokseen, minkä jälkeen ravistettiin eetterissä, pestiin erottunut eetterikerros, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin dietyyli-2-(X3-hydroksioktyyli)-ami-nq?-nonaani-dioaatin toinen diastereomeeri (A) värittömänä öljynä.

Eetterisuodos, joka jäi jäljelle sen jälkeen, kun alkuperäinen kiinteä hydrokloridi oli otettu talteen, haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi öljymäistä hydrokloridia, joka edellä selitetyllä tavalla muutettiin emäkseksi siten, että saatiin dietyyli-2-{*( 3-hydroksioktyyli)-aminq7-nonaanidioaatin toista diastereomeeriä (B) melkein puhtaana värittömänä öljynä.

Edellä mainittu diastereomeeri (A) muutettiin esimerkissä 1 selitetyllä tavalla 5-(6-karboksiheksyyli)-l-(3-hydroksioktyyli)-hydantoiinin toiseksi diastereomeeriksi, joka kiteytyi etyyliasetaatin ja kevytbensiinin (kiehumapiste 60-80°C) seoksesta pieninä värittöminä neulasina, sulamispiste 63 - 65°C.

Samalla tavoin muutettiin edellä mainittu diastereomeeri (B) 5-( 6-karboksiheksyyli)-1-( 3-hydroksiokt.yy li)-hydantoiinin toiseksi diastereomeeriksi, joka kiteytyi etyyliasetaatin ja kevytbensiinin (kiehumapiste 60 - 80°C) seoksesta pieninä värittöminä neulasina, sulamispiste 76 - 78°C.

2 4 71930 E. Diastereomeerien vaihtomuuttaminen

Liuoksen, jossa oli 100 mg 5-(6-karboksiheksyyli)-l-(3-hydrok-sioktyyli)-hydantoiinia (diastereomeeri, jonka sulamispiste 76 -78°C) 3 ml:ssa natriumnydroksidin N liuosta, annettiin olla huoneenlämmössä 19 tuntia. Tämän jälkeen liuos tehtiin happameksi ja uutettiin eetterillä, ja eetteriuutos pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi viskoosista öljyä. Tehokkaan nestekromatografoinnin avulla tämä öljy erotettiin 5-(6-karboksi-heksyyli).-l- ( 3-hydroksioktyyli)-hydantoiinin molemmiksi diastereo-meereiksi, joista toisen sulamispiste oli 76 - 78°C, paino oli noin M-0 mg, ja tämä oli identtinen lähtöyhdisteen kanssa. Teista diastereomeeriä saatiin noin 40 mg, sulamispiste 63 - 65°C, ja tämä oli identtinen edellä selitetyn diastereomeerin (A) kanssa.

Samalla tavoin se diastereomeeri, jonka sulamispiste oli 63 - 65°C, muutettiin seokseksi, jossa oli likimain yhtä suuret määrät tätä diastereomeeriä ja sitä diastereomeeriä, jonka sulamispiste oli 76 - 78°C. Puhtaat diastereomeerit erotettiin tehokkaan nestekromatografoinnin avulla.

Esimerkit 3-27 3a) dietyyli-2-£( 3-oksopentyyli)-aminq7_nonaani-dioaatti; 4a) dietyyli-2-(^3-okso-4,4-dimetyylipentyyli)amino}nonaanidioaatti; 5a) dietyyli-2-((3-okso-4-metyylipentyyli)amino)nonaanidioaatti; 6a) dietyyli-2-((3-oksononyyli)amino)nonaanidioaatti; 7a) dietyyli-2-((3-okso-4-metyylioktyyli)amino)nonaanidicaatti; 8a) dietyyli-2-((3-oksodekyyli)amino)nonaanidioaatti; 9a) dietyyli-2-((3-okso-4,4-dimetyylioktyyli)amino)nonaanidioaatti; 10a) dietyyli-2-((3-okso-4-etyyliheksyyli)amino)nonaanidioaatti; 11a) dietyyli-2-((3-syklobutyyli-3-oksopropyyli)amino)nonaanidioaatti; 12a) dietyyli-2-((3-syklopentyyli-3-oksopropyyli)amino)nonaanidioaatti ; 13a) dietyyli-2-((3-okso-4,4-dimetyyli)-5-(3-trifluorimetyylifenyy-li)pentyyli)amino)nonaanidioaatti; 14a) dietyyli-2-((3-sykloheksyyli-3-oksopropyyli)amino)nonaanidioaatti ; 15a) dietyyli-2-((3-sykloheptyyli-3-oksopropyyli)amino)nonaanidioaatti ; 16a) dietyyli-2-((3-okso-3-fenyylipropyyli)amino)nonaanidioaatti;

II

71930 25 17a) dietyyli-2-((3-okso-4-fenyylibutyyli)amino)nonaanidioaatti; 18a) dietyyli-2-((3-okso-oktyyli)amino)pentaanidioaatti; 18a) dietyyli-2-((3-okso-oktyyli)amino)undekaanidioaatti; 20a) etyyli-2-((3-okso-oktyyli)amino)-3-(3-etoksikarbonyylimetoksi-fenyyli)propionaatti; 21a) etyyli-2-((3-okso-4,4-dimetyylipentyyli)amino)-3-(3-etoksi-karbonyylimetoksifenyyli)propionaatti; 22a) etyyli-2-(3-okso-oktyyliamino)-3-(3-(2-etoksikarbonyylietyyli)-fenyyli)propionaatt i; 23a) etyyli-2-(3-syklobutyyli-3-oksopropyyliamino)-3-(3-(2-etok-sikarbonyylietyyli)fenyyli)propionaatti; 24a) etyyli-2-(3-syklopentyyli-3-oksopropyyliamino)-3-(3-(2-etoksi-karbonyylietyyli)fenyyli)propionaatti; 25a) etyyli-2-(3-sykloheksyyli-3-oksopropyyliamino)-3-(3-(2-etok-sikarbonyylietyyli)fenyyli)propionaatti; 26a) dietyyli-2-(3-okso-oktyyliamino)-7-oksanonaanidioaatti; ja 27a) dietyyli-2-(3-syklopentyyli-3-oksopropyyliamino)-7-oksanonaa-nidioaatti; jotka muutettiin vastaaviksi hydroksiyhdisteiksi.

3b) dietyyli-2-^"( 3-hydroksipentyyli)-amino7nonaanidioaatti; 4b) dietyyli-2-((3-hydroksi-4,4-dimetyylipentyyli)amino)nonaanidio-aatti; 5b) dietyyli-2-((3-hydroksi-4-metyylipentyyli)amino)nonaanidioaatti; 6b) dietyyli-2-((3-hydroksinonyyli)amino)nonaanidioaatti; 7b) dietyyli-2 - (( 3-hydroksi-4-metyylioktyyli) amino )nonaanidioaatti ·, 8b) dietyyli-2-((3-hydroksidekyyli)amino)nonaanidioaatti; 9b) dietyyli-2-((3-hydroksi-4,4-dimetyylioktyyli)amino)nonaanidioaatti; 10b) dietyyli-2-((3-hydroksi-4-etyyliheksyyli)amino)nonaanidioaatti; 11b1 dietyyli-2-((3-syklobutyyli-3-hydroksipropyyli)amino)nonaani-dioaatti; 12b) dietyyli-2-((3-syklopentyyli-3-hydroksipropyyli)amino)nonaani-dioaatti; 13b) dietyyli-2-((3-hydroksi-4,4-dimetyyli-5-(3-trifluorimetyyli-fenyyli)pentyyli)amino Jnonaanidioaatti; 14b) dietyyli-2-((3-sykloheksyyli-3-hydroksipropyyli)amino)nonaani-dioaatti; 15b) dietyyli-2-((3-sykloheptyyli-3-hydroksipropyyli)amino)nonaani-dioaatti; 16b ) dietyyli-2-((3-hydroksi-3-fenyylipropyyli)amino)nonaanidioaatti; 2 6 71930 17b) dietyyli-2-((3-hydroksi-4-fenyylibutyyli)amino)nonaanidioaatti; 18b) dietyyli-2-((3-hydroksioktyyli) amino)pentaanidioaatti; 19b) dietyyli-2-((3-hydroksioktyyli)amino)undekaanidioaatti; 20b) etyyli-2-((3-hydroks ioktyyli) amino )-3-(3-etoks ikarbonyyli-metoksifenyyli)propionaatti; 21b) etyyli-2-((3-hydroksi-4,4-dimetyylipentyyli) amino )-3 -(3-etoksikarbonyy1 imetoksifenyyli) propionaatti; 2 2b) etyyli-2-((3-hydroksioktyyliamino)-3-(3-(2-etoksikarbonyyli-etyyli)fenyyli)propionaatti; 23b) etyyli-2-((3-syklobutyyli-3-hydroksipropyyli)amino)-3-(3-(2-etoks ikarbonyylietyyli)fenyyli)-propionaatt i; 24b) etyyli-2-((3-syklopentyyli-3-hydroksipropyyli)amino-3- (3-(2-etoksikarbonyylietyyli)fenyyli)propionaatti; 25b) etyyli-2-(3-sykloheksyyli-3-hydroksipropyyli)amino)-3-(3-(2-etoks ikarbonyy1 ietyyli )fenyyli)propionaatti; 26b) dietyyli-2-(3-hydroks ioktyyli) amino )-7-oksanonaanidioaatti ja 2 7b) dietyyli-2-(3-syklopentyyli-3-hydroksipropyyli) amino )-7-oksa-nonaanidioaatti joista valmistettiin seuraavia kaavan (I) mukaisia hydantoiineja, jotka selitetyllä tavalla erotettiin tehokkaan nestekromatografoin-nin avulla molempien diastereomeerien saamiseksi, joilla on seu-raavassa mainitut sulamispisteet.

3c) 5-(6-karboksiheksyyli)-1-(3-hydroksipentyy1i)-hydantorini, väritön öljy, diastereomeerista 71-73°C ja 56-58°C 4c ) 5-(6-karboksiheksyyli)-l-(3-hydroksi-4,4-dimetyylipentyyli)-hydantoiini, diastereomeerit sp. 114-115°C ja 144-146°C; 5c) 5-(6-karboksiheksyyli)-l-(3-hydroksi-4-metyylipentyyli)hydantoiini, sp. n. 79-80°C, diastereomeerit sp. 73-76°C ja 110-111°C; 6c) 5-(6-karboksiheksyyli)-1-(3-hydroksinonyyli)hydantoiini, viskoo-sinen öljy; kaksi diastereomeeriä, sp. 69-71°C ja 79-81°C; 7c) 5-(6-karboksiheksyyli)-l-(3-hydroksi-4-metyylioktyyli)hydantoiini, viskoosinen öljy, Rf 0,5 ( Si02 : kloroformi/metanol i. 9:1); 8c) 5-(5-karboksiheksyyli)-l-(3-hydroksidekyyli)hydantoiini, viskoosinen öljy, diastereomeerit sp. 68-70°C ja 82-83°C; 9c) 5-(6-karboksiheksyyli)-l-(3-hydroksi-4,4-dimetyylioktyyli)- hydantooni, värittöminä kiteinä, sp. 90-98°C, toinen diastereo-meeri eristettiin kiteyttämällä etyyliasetaatista, sp. 103-104°C, toinen diastereomeeri sp. 75-77°C; li 27 71 930 10c) 5-(6-karboksiheksyyli)-1-(3-hydrokss-4-etyyliheksyyli)-hydantoiini, sp. 70-80°, diastereomeerit sp. 82-84°C ja 12 Q-12 2°C; 11c) 5-(6-karboksiheksyyli)-1-(3-syklobutyyli-3-hydroksipropyyli)-hydantoiini, diastereomeerit sp. 114-116°C ja 103-105°C; 12c) 5-(6-karboksiheksyyli)-1-(3-syklopentyyli-3-hydroksipropyyli)-hydantoiini, diastereomeerit 116-117°C ja 97-99°C; 13c) 5-(6-karboksiheksyyli)-1-(3-hydroksi-4,4-dimetyyli-5-m-tri-fluorimetyylifenyylipentyyli)hydantoiini, diastereomeerit sp. 118-120°C ja 145-147°C; me) 5- ( 6-karboksiheksyyli )-1- ( 3-sykloheksyy li-3 -hydroks ipropyyl i) -hydantoiini, diastereomeerit sp. 96-98°C ja 124-126°C; 15c) 5-(6-karboksiheksyyli)-1-(3-sykloheptyyli-3-hydroksipropyyii)-hydantoiini, sp. n. 70-76°C, diastereomeerit sp. 107-109°C ja 10 7-10 9°C ; 16c) 5-(6-karboksiheksyyli)-1-(3-hydroksi-3-fenyy1ipropyyli)- hydantoiini, molemmat diastereomeerit muodostavat värittömiä viskoosissa öljyjä, sp. 72-74°C ja 67-70°C; 17c) 5-(6-karboksiheksyyli)-l-(3-hydroksi-4-fenyylibutyyli)-hydantoiini, diastereomeerit sp. 102-104°C ja 61-63°C; 18c) 5-(3-karboksipropyyli)-1-(3-hydroksioktyyli)-hydantoiini, molemmat diastereomeerit muodostavat värittömiä viskoosissa öljyjä; 19c) 5-(8-karboksioktyyli)-l-(3-hydroksioktyyli)-hydantoiini, diastereomeerit sp. 57-60°C ja 69-71°C; 20c) 5-(3-karboksimetoksibentsyyli)-1-(3-hydroksioktyyli)-hydantoiini, väritöntä "marenkimaista" massaa, Rf 0,36 (S.iO^ :kloroformi/meta-noli/etikkahappo 90:5:5); 21c ) 5-(3-karboksimetoksibentsyyli)-1-(3-hydroksi-4,4-dimetyyli-pentyyli)hydantoiini, vastaavien etyyliestereiden diastereo-meerit, sp. 100-105°C ja 151-154°C; 22c) 5-(3-( 2-karboksietyylibentsyyl.i ) )-l- ( 3-hydroksioktyyli )- hydantoiini; kaksi diastereomeeriä, sp. 95-97°C ja 82-86°C; 2 3c) 5-/3-( 2-karboks ietyylsbentsyy li )7-l-(3-syklobutyy li-3-hydroks s-propyyli)hydantoiini, toinen diastereomeeri sp. 118-121°C; 24c) 5-(3-(2-karboksietyylibentsyyli))-1-(3-syklopentyyli-3-hydroksi-propyyli)hydantoiini, toinen diastereomeeri sp. 140-143°C; 25c) 5-(3-(2-karboksietyylibentsyyli))-1-(3-sykloheksyyli-3-hydroksi-propyyli )hydanto.iini, kaksi diastereomeeriä, sp. 156,5-157°C ja 146-148°C; 28 71 9 30 26c) 5-(4-karboksimetoksibutyyli )-1-(3-hydroksioktyyli)hydantoiini; kaksi diastereomeeriä, sp. 79-81°C ja väritöntä lasia, Rt 0,31 ( Si02 :kloroform.i/metanol.i. :et.ikkahappo 90 ; 5 : 5 ) ; 2 7c ) 5-( 4-karboks.imetoks ibutyyli )-1-( 3-syklopentyyli-3-hydroks i- propyyli)hydantoiini; eristetty toinen diastereomeeri,sp, 107-108°C; jotka kaikki valmistettiin vastaavien etyyliestereiden kautta.

Edellä selitetyissä reaktioissa käytetyt lähtöaineet valmistettiin seuraavasti; A. Esimerkit 18 ja 19

Soveltamalla esimerkissä IA selitettyä menetelmää valmistettiin dietyyli-2-aminopentaani-dioaattia sp. 93-96°C/0.02 mm n^4 1.4425 ja dietyyli-2-aminoundekaani-dioaattia sp. 160°C/0.1 mm, joita käytettiin esimerkeissä 18, vast. 19.

B. Etyyli-2-amino-3-(3-etoksikarbonyylimetoksifenyyli)-propionaatti

Liuotettiin 2,60 g dietyyli-asetamidomalonaattia ja 2,39 g etyyli-3-(kloorimetyyli)-fenoksiasetaattia (Robertson, J. Chem.

Soc. (1933), 492; U.S. 3,933,895) etanolietoksidiin, joka valmistettiin käyttämällä 230 mg natriumia ja 10 ml absoluuttista etanolia, ja seosta keitettiin 19 tuntia palautustislausta soveltaen. Liuoksen jäähdyttyä se kaadettiin jääveteen, minkä jälkeen uutettiin eetterillä ja haihdutettiin kuivattu uutos. Jäännöksenä saatu kumi kiteytettiin eetterin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin dietyyliasetamido-(3-etoks ikarbonyylimetoksifenyyli)-malonaattia valkoisina prismoina, sp. 98,5 - 101,5°C. Keitettiin 1,90 g tätä johdannaista ja 25 ml kloorivetyhapon 10 % vesiliuosta 3 1/2 tuntia palautustislausta soveltaen, minkä jälkeen jäähdytettiin ja haihdutettiin liuos kuiviin alipaineessa. Jäännöksenä saatu valkoinen kiinteä aine liuotettiin minimimäärään absoluuttista etanolia ja lisättiin tiputtaen ja sekoittaen seokseen, jossa oli 15 ml absoluuttista etanolia ja 1,64 g tionyylikloridia, ja joka oli jäähdytetty -10°C:seen. Saadun liuoksen annettiin olla huoneenlämmössä 18 tuntia, minkä jälkeen keitettiin palautustislausta soveltaen tunnin ajan, jäähdytettiin ja kaadettiin jääveteen, sekä säädettiin pH arvoon 9-1Q natriumhydroksidin vesiliuoksella. Seos uutettiin eetterillä ja kuivattu uutos haihdutettiin, jolloin saatiin etyyli-2-amino-3-(3-etoksikarbonyylimetoksifenyyli)-propionaattia värittömänä öljynä, jota puhdistamatta käytettiin esimerkeissä 20 ja 21.

Il 29 71 9 30 C. Etyyli-2-amino-3-^3-(2-etoksikarbonyylietyyli)-fenyylQ-propionaatti

Liuosta, jossa oli 4,04 g di-isopropyyliamiinia ja 25 ml litiumhutyyliä (2 5 ml, 1,60 M heksaanissa) 40,4 ml:ssa kuivaa tetra-hydrofuraania, sekoitettiin -78°C:ssa kuivaa typpikaasua suojana käyttäen ja käsiteltiin yli 5 minuuttia 4,64 g:lla t-butyyliasetaat-tia. Tähän liuokseen lisättiin 5 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 11,60. g ,cL!-dibromi-m-ksyleeniä ja 1,42 g kuivaa heksametyy-lifosforiamidia 8,Q ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Saatua keltaista liuosta sekoitettiin -78°C:ssa 1/2 tuntia, minkä jälkeen reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpöön 3 tunnin kuluessa. Lisättiin jäävettä ylimäärin, ja uutettiin seos eetterillä. Uutos pestiin 60 ml :11a 1 N kloorivetyhappoa ja sitten vedellä. Kuivatttu uutos haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin keltaista öljyä, joka puhdistettiin kromatografoimalla piihappogeelipylväässä, ja eluoimalla eetterin ja heksaanin 1:1 seoksella, jolloin saatiin t-butyyli-3-(3-bromimetyylifenyyli)-propionaattia värittömänä öljynä . Soveltamalla edellisessä kohdassa selitettyä menetelmää tämä öljy muutettiin halutuksi dietyyliesteriksi, jota käytettiin kaikissa esimerkeissä 22-25.

D. Dietyyli-2-amino-7-oksa-nonaani-dioaatti Tätä yhdistettä valmistettiin etyyli-4-bromibutoksiasetaatis-ta (Merck, saksal. kuulutusjulkaisu 2.354.085) suorittamalla sarja samankaltaisia reaktioita kuin edellisessä kohdassa B on selitetty, jolloin tämä yhdiste saatiin värittömänä öljynä, kp. 120-121°C/0,005 mm Hg. Tätä yhdistettä käytettiin esimerkeissä 26 ja 27.

Esimerkki 28 5-(6-karboksiheksyyli)-!-(5-fenyylipentyyli)-hydantoiinin valmistus

Seosta, jossa oli 25,9 g dietyyli-2-amino-nonaani-dioaattia ja 22,7 g 5-fenyylipentyylibromidia, lämmitettiin vesikylvyssä 100°C:ssa 3 tuntia. Seoksen jäähdyttyä siihen lisättiin 100 ml eetteriä, minkä jälkeen seoksen annettiin olla 2 tuntia 0°C:ssa. Kiteytynyt väritön kiinteä aine otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 21,95 g dietyyli-2-^(5-fenyylipentyyli)-aminq?-nonaani-dioaatti-hydrobromidia, sp. 70-72°C. Vapaa happo sp. 90-92°C.

3 Γ.

71 930

Liuotettiin 4,86 g tätä hydrobromidia liuokseen, jossa oli 2Q ml etanolia ja 5 ml 2 N kloorivetyhappoa, ja täten saatu liuos jäähdytettiin jäässä ja lisättiin sekoittaen vähitellen liuos, jossa oli 1,62 g kaliumsyanaattia 5 mlrssa vettä, minkä jälkeen liuoksen annettiin olla huoneenlämmössä 18 tuntia. Alkoholi haihdutettiin, vettä lisättiin, liukenematon öljy uutettiin eetterillä, minkä jälkeen eetteriuutos kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi vaaleankeltaista öljyä. Öljyä lämmitettiin 6 tuntia höy-rykylvyssä, jolloin saatiin 5-(6-etoksikarbonyyliheksyyli)-l-(5-fenyylipentyyli)-hydantoiinia.

Hydrolysoitiin 4,Q g edellisen kohdan mukaista esteriä nat-riumhydroksidin laimean liuoksen avulla, ja saatu tuote puhdistettiin kromatografoimalla piihappogeelin avulla, jolloin saatiin 5 — C 6 — karboksiheksyyli)-1- ( 5-fenyylipentyyli)-hyda.ntoiinia , joka kiteytettiin etyyliasetaatin ja kevytbensiinin (kp 60-80°C) seoksesta, värittöminä prismamaisina neulasina, sp. 90-92°C,

Esimerkit 29-35

Soveltamalla sarja esimerkin 28 mukaisia reaktioita valmistettiin vastaavia alkyylihaloideja: 2 9a) dietyyli-2-oktyyliaminononaanidioaatti; 30a) dietyyli-2-(4-propoksibutyyli)aminononaanidioaatti; 31a) dietyyli-2-(4-fenoksibutyyli)aminononaanidioaatti; 32a) dietyyli-2-(4-m-trifluorimetyylifenoksibutyyli)aminononaani-dioaatti; f 33a) dietyyli-2-(3-m-tolyylioksipropyyli)aminononaanidioaatti; 34a) dietyyli-2-(3-hydroksipropyyli)aminononaanidioaatti; ja 3 5a) dietyyli-2-(3-hydroksi-3-metyylioktyy1i)aminononaanidioaatti; jotka muutettiin halutuiksi hydantoiineiksi.

29b ) 5-(6-etoksikarbonyyliheksyyli)-l-oktyylihydantoiini, sp. 4 6-48°C; 29c) 5-(6-karboksiheksyyli)-l~oktyylihydantoiini, sp. 88-89°C; 30b) 5-(6-karboksiheksyyli)-l-(4-propoksibutyyli)hydantoiini, sp. 7 2-74°C; 31b) 5-(6-karboksiheksyyli)-1-(4-fenoksibutyyli)hydantoiini, sp. 8 8-90°C; 32b) 5-(6-karboksiheksyyli)-1-(4-m-trifluorimetyylifenoksibutyyli)-hydantoiini, sp, 51~54°C; li 31 71930 3 3b) 5-( 6-karboksiheksyyli )-1-( 3-m-tolyylioksipropyyli )hy dan toi ini , väritön viskoosinen öljy, Rf 0,52 (SiO^:kloroformi/metanoli 9:1); 34b) 5-(6-karboksiheksyyli)-1-(3-hydroksipropyyli)hydantoiini, sp. 111-113°C, ja 35b) 5-(6-karboksiheksyyli)-1-(3-hydroksi-3-metyylioktyyli)hydan- toiini; kaksi diastereomeeriä, sp. 104-107°C ja väritön viskoosinen öljy, Rf 0,5 (SiO^ :kloroformi/metanol.i retikkahappo 90:5:5).

Esimerkki 36 1-(6-karboksiheksyyli)-5-oktyylihydantoiinin valmistus

Lisättiin 16,Q g 2-aminodekaanihappoa (J. Am. Chem. Soc., 19,46 , 68 , 4 50 ) pienin erin (seokseen, jossa oli 70 ml absoluuttista etanolia ja 6 ml tionyylikloridia, ja joka oli jäähdytetty -lQ°C;seen sekoittaen. Saadun liuoksen annettiin olla 2 tuntia huoneenlämmössä, minkä jälkeen keitettiin tunnin ajan palautustis-lausta soveltaen, jäähdytettiin, kaadettiin reaktioseos jääveteen, ja säädettiin liuoksen pH arvoon 9 natriumhydroksidin vesiliuoksella. Seos uutettiin eetterillä, uutos kuivattiin, haihdutettiin ja tislattiin, jolloin saatiin etyyli-2-aminodekanoaattia 75 % tuotoksin värittömänä öljynä, kp = 82-4°C/0,2 mm.

Keitettiin liuosta, jossa oli 18 g edellä valmistettua aminoesteriä ja 20 g etyyli-7-bromiheptanoaattia 50 ml:ssa absoluuttista etanolia 24 tuntia palautustislausta soveltaen, minkä jälkeen etanoli haihdutettiin. Lisättiin eetteriä, jolloin saostui hydrobromidisuola. Sp = 98°C, joka liuotettiin pieneen määrään dikloorimetaania, minkä jälkeen liuosta käsiteltiin ekvivalentti-sella määrällä trietyyliamiinia, reaktioseos pestiin perusteellisesti vedellä ja kuivattiin. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin etyyli-2-(6-etoksikarbonyyliheksyyliamino)-dekanoaattia 52 % tuotoksin värittömänä viskoosisena öljynä, kp = 148-4°C/0,001 mm.

Saatettiin 7,4 g etyyli-2-(6-etoksikarbonyyliheksyyliamino)-dekanoaattia reagoimaan kaliumsyanaatin ja kloorivetyhapon kanssa, jolloin saatiin l-( 6-etoksikarbonyyliheksyyli)-5-roktyyli-hydanto-iinia värittöminä kiteinä, sp. = 68-70°C, kevytbensiinistä (kp. 60-80°C) kiteyttämällä.

Hydrolysoitiin 4,0 g tätä esteriä natriumhydroksidin vesi-liuoksella, jolloin saatiin 1-(6-karboksiheksyyli)-5-oktyylihydanto-iinia, joka kiteytyi etyyliasetaatin ja kevytbensiinin (kp. 60-80°C) seoksesta värittöminä neulasina, sp. = 65-66°C.

71930

Esimerkki 37 5-(6-karboksiheksyyli)-3-metyvli-l-oktyylihydantoiinin valmistus

Annettiin liuoksen, jossa oli 742 mg dietyyli-2-oktyyliamino-nonaani-dioaattia ja 120 mg metyyli-isosyanaattia 7,5 ml:ssa kuivaa eetteriä, olla huoneenlämmössä 48 tuntia, minkä jälkeen eetteri haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi 800 mg vaaleankeltaista öljyä.

Tätä öljyä lämmitettiin höyrykylvyssä 2 tuntia, jolloin saatiin 5-(6-etoksikarbonyyli)-3-metyyli-l-oktyylihydantoiinia keltaisena öljynä.

Hydrolysoitiin 650 mg tätä esteriä antamalla sen olla liuoksessa, jossa oli 2,4 ml etanolia ja 0,6 ml natriumhydroksidin 5N vesiliuosta, 3 tuntia huoneenlämmössä. Tämän jälkeen etanoli haihdutettiin ja hapan tuote eristettiin eetterillä uuttamalla ja puhdistettiin kromatografoimalla piihappogeelipylväässä, jolloin saatiin 5-(6-karboksiheksyyli)- 3-metyyli-l-oktyylihydantoiinia värittömänä öljynä. (Esteri) Rf 0,8 (SiO^:kloroformi/metanoli 50:1). (Happo)

Rf 0,5 ( Si09 : klorof orm.i/metanoli 19:1).

Esimerkki 38 5-(6-karboksiheksyyli)-3-metyyli-l-(3-hydroksioktyyli)- hydantoiinin valmistus

Saatettiin esimerkin 28 mukaista dietyyli-2-^’(3-okso-oktyy-li)-amino^-nonaanidioaattia reagoimaan esimerkissä 37 selitetyllä tavalla metyyli-isosyanaatin kanssa, jolloin saatiin 5-(6-etoksi-karbonyyliheksyyli)-3-metyyli-l-(3-okso-oktyyli)-hydantoiinia, joka hydrolysoitiin, jolloin saatiin 5-(6-karboksiheksyyli)-3-metyy- li-1-(3-okso-oktyyli)-hydantoiinia värittömänä öljynä.

Liuotettiin 1,23 g tätä ketohappoa 15 ml:aan natriumhydroksidin 0,25 N liuosta, ja näin saatua liuosta sekoitettiin jääkylvys-sä ja lisättiin siihen 63 mg natriumboorihydridiä. Sekoitettiin 3 tuntia huoneenlämmössä, minkä jälkeen liuos tehtiin happameksi ja uutettiin eetterillä. Pesty ja kuivattu eetteriuutos haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi öljyä, joka puhdistettiin kromatografoimalla piihappogeelipylväässä ja käyttämällä eluanttina kloroformin ja me-tanolin seosta 50:1, niin että saatiin 5-(6-karboksiheksyyli)-3-me-tyyli-l-(3-hydroksioktyyli)-hydantoiinia värittömänä viskoosisena öljynä, (Keto-esteri) kaksi d.iastereomeeriä , 6 ( CDCl^ ) 2 , 34-2 , 80 (6H multipletti, CH2C02Et + CH2COCH2), 2,97 (3H, singletti, NCH3), 3,36 ja 3,7 7 (kukin 1H, multipletti, ei-ekvivalentti NCH9) , 4,10

II

33 71930 (2H, kvartetti, CO^CH^CH^), (keto-happo) <5(CDC13)2,33-2,80 (6H, multipletti, CH2CC>2H + CH2COCH2), 2,98 (3H, singletti, NCH^), 3,33 ja 3,37 (kukin 1H, multipletti, ei-ekvivalentti NCH2) ja (hydroksi-happo) ^(CDCl^) 2,31 (2H, tripletti, CH^CC^H), 2,98 (3H, singletti, NCH^), noin 3,5 (3H, multipletti, NCH2 + CHOH).

Esimerkki 39 1-(6-karboksiheksyyli)-3-metyyli-5-oktyylihydantoiinin valmistus

Soveltamalla esimerkissä 37 selitettyä menetelmää muutettiin esimerkin 36 mukainen etyyli-2-(6-etoksikarbonyyliheksyyliamino)-dekanoaatti 1- ( 6-etoksikarbonyyliheksyyl.i )-3-metyyli-5-oktyyli-hydantoiiniksi , joka sitten hydrolysoitiin 1-(6-karboksiheksyyli)- 3-metyyli-5-oktyylihydantoiiniksi, joka eristettiin värittömänä öljynä. (Esteri) Rf 0,55 (S.i02:kloroformi/metanoli = 50:1) (Happo)

Rf 0,55 (Si02:kloroformi/metanoli = 19:1).

Esimerkki 40 3-butyyli-5- ( 6-karboksiheksyyli )-l-oktyyl.ihydantoiinin valmistus

Liuokseen, jossa oli 308 mg natriumia 40 ml:ssa etanolia, lisättiin esimerkin 29b) mukaista 5-(6-etoksikarbonyyliheksyyli)-l-oktyylihydantoiinia, minkä jälkeen lisättiin 1,8 g butyylibromidia, ja keitettiin liuosta 24 tuntia palautustislausta soveltaen. Tämän jälkeen liuotin haihdutettiin, lisättiin vettä, ja uutettiin liukenematon öljy eetterillä. Pesty ja kuivattu uutos haihdutettiin, jolloin saatiin 3-butyyli-5-(6-etoksikarbonyyliheksyyli)-1-oktyyli-hydantoiinia.

Liuotettiin 3,2 g tätä esteriä 15 ml:aan etanolia ja 15 ml:aan natriumhydroksidin 2 N liuosta, ja annettiin saadun liuoksen olla huoneenlämmössä tunnin ajan. Hapan tuote uutettiin eetterillä ja puhdistettiin kromatografoimalla piihappogeelipylväässä, jolloin saatiin 3-butyyli-5-(6-karboksiheksyyli)-l-oktyylihydantoiinia värittömänä öljynä. Butyyli-esterin saanto H-esteristä = 56 % ja butyyli-hapon saanto butyyli-esteristä = 53 %, Rf = 0,7 (Si02: kloroformi/metanoli = 9:1),

Esimerkki 41 3-butyyli-l-(6-karboksiheksyyli)-5-oktyylihydantoiinin valmistus

Soveltamalla esimerkin 40 mukaista menetelmää muutettiin 71930 34 esimerkin 36 mukainen l-(6-etoksikarbonyyliheksyyli)-5-oktyylihydan-toiini 3-butyyli-l-(6-etoksikarbonyyliheksyyli)- 5-oktyylihydanto-iiniksi, joka hydrolysoitiin 3-butyyli-l-(6-karboksiheksyyli)-5-oktyylihydantoiiniksi, joka on väritöntä öljyä. Butyyli-esterin saanto H-esteristä = 60 % ja butyyli-hapon saanto butyyli-esteristä 51 %, Rf 0,8 (Si02rkloroformi/metanoli = 9:1).

Esimerkki 42 5-(6-karboksiheks-2-ynyyli)-1-(3-hydroksioktyyli)-hydantoiinin valmistus

Esimerkin 1 A mukaisissa reaktio-olosuhteissa saatettiin dietyyli-asetamidomalonaatti ja metyyli-7-bromihept-5-yncaatti reagoimaan dietyyli-asetamido-(6-metoksikarbonyyliheks-2-ynyyli)-malonaatiksi, joka on keltaista öljyä.

Tämä raaka tuote hydrolysoitiin keittämällä 5 N kloorivety-hapossa, minkä jälkeen tuote esteröitiin uudelleen, jolloin saatiin dietyyli-2-aminon-4-yyni-dioaattia, joka tislattiin, niin että saatiin väritöntä öljyä, kp. = 180-182°/1 mm Hg.

Edellä mainittu aminoyhdiste saatettiin reagoimaan okt-1-eeni-3-onin kanssa, jolloin saatiin dietyyli-2-£( 3-okso-oktyyli)-aminoJ?-non-4-yynidioaattia, joka pelkistettiin natriumboorihydri-dillä dietyy11-2-^( 3-hydroks i-oktyyli)-aminq}-4-yynidioaatiksi.

Tätä yhdistettä käsiteltiin kaliumsyanaatilla ja kloorivety-hapolla, ja täten valmistettu hydantoiiniesteri hydrolysoitiin, jolloin saatiin vaaleanruskeaa öljyä. Puhdistettiin kromatografoi-malla piihappogeelipylväässä ja eluoimalla kloroformin ja metanolin seoksella 30:1, jolloin saatiin 5-(6-karboksiheks-2-ynyyli)-1-(3-hydroksioktyyli)-hydantoiinia värittömänä öljynä, joka oli kahden diastereomeerin seosta, ja jossa näkyi kaksi täplää, Rf 0,38, 0,44, kloroformia, metanolia, etikkahappoa 90:5:5 suhteessa olevaa seosta käytettäessä piihappogeelin ohutkerroskromatografointia sovellettaessa erittäin tehokkaan nestekromatografoinnin avulla eristettiin toinen diastereomeereistä (ohutkerroskromatografointi Rf. 0,38) värittömänä öljynä NMR (CDC13) 0.89 (3H, tripletti, -CH3), 2.2-2.4 (6H , multipletti, -CH2,C = C.CH2- + -CH2.C02H), 3,54 (2H, tripletti, >N.CH2~), noin 3,6 (1H, multipletti, >CH.0H), 4.11 (1H, tripletti, >N.CH.C0-).

Tämä yhdiste hydrogenoitiin sitten katalyyttisestä vastaavaksi 5-(6-karboks iheks-2-enyyli)-1-(3-hydroksioktyyli)-hydantoiinik-si, ja tämän jälkeen vastaavaksi tyydyttyneeksi yhdisteeksi, jonka todettiin olevan identtistä esimerkin 2 otsikkoyhdisteen kanssa.

35 71930

Esimerkki 4 3 A. 2-(dibutoksimetyyli)-glysiini-etyyliesteri N-formyyliglysiini-etyyliesteriä C-formyloitiin soveltamalla menetelmää, joka perustuu siihen, jonka Harman ja Huchinson on selittänyt julkaisussa J. Org. Chem. 1975 40, 3474 ja saatu yhdiste muutettiin 2-(dibutoksimetyyli)-glysiini-etyyliesteriksi soveltamalla menetelmää, jonka H.T. Clarke ja kumpp. ovat selittäneet julkaisussa "Chemistry of Penicillin", Eds. H.T. Clarke ja kumpp. julkaissut Princetown University Press, New Jersey, 1949, s. 517.

B, 1-(6-karboksiheksyyli)-hydantoiini-5-karboksaldehydi Seosta, jossa oli 2,0 g 2-(dibutoksimetyyli)-glysiini-etyy- liesteriä ja 1,82 g etyyli-7-bromiheptanoaattia, lämmitettiin typpikaasun suojaamana kylvyssä ja 100°C:ssa 3 tuntia, jolloin saatiin raakaa etyyli-7-^( 2,2-dibutoksikarbonyylietyyli)-aminq^-heptano-aattihydrobromidia. Liuosta, jossa oli 3,28 g tätä hydrobromidia 13 ml;ssa etanolia, jäähdytettiin sekoittaen jääkylvyssä ja käsiteltiin liuoksella, jossa oli 1,34 g kaliumsyanaattia 4 ml:ssa vettä, ja tämän jälkeen 3,63 ml :11a kloorivetyhapon 2 N vesiliuosta. Jäähdytys keskeytettiin, ja sekoittamista jatkettiin huoneenlämmössä 22 tuntia. Etanoli haihdutettiin alipaineessa, jäännös ravistettiin vedessä ja eetterissä, ja eetteriliuos erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla, minkä jälkeen eetteri haihdutettiin, jolloin jäi jäljelle öljy. Tätä kuumennettiin 100°C:ssa typpikaasua suojana käyttäen 3 tuntia, jolloin saatiin 2,94 g 5-butoksimetyyli-l-(6-etoksikarbonyyliheksyyli)-hydan-toiinia. Tähän lisättiin sekoittaen 6 ml eetteriä., 48 ml vettä ja 24,9 ml natriumhydroksidin N vesiliuosta huoneenlämmössä 1 1/2 tuntia, minkä jälkeen lisättiin vielä 50 ml eetteriä, vesifaasi erotettiin, jäähdytettiin jäävedellä, lisättiin tuoretta eetteriä ja sekoitettiin, ja tehtiin happameksi kloorivetyhapon N vesiliuoksella, kunnes liuos muuttui Congo-punaiseksi. Karboksyylihapon eetteri-liuos pestiin kolmasti vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2,15 g l-(6-karboksiheksyyli)-5-dibutoksimetyylihydantoiinia kumina. 1,89 g tätä kumia jäähdytettiin jäävedessä ja sekoitettiin 8,5 ml:aan konsentroitua kloorivetyhapon vesiliuosta, jolloin muodostunut liuos itsestään muuttui värittömien kiteiden suspensioksi. Tämän suspension annettiin olla huoneenlämmössä 1 1/2 tuntia, minkä jälkeen lisättiin 10 ml vettä ja annet- 3e 71930 tiin seoksen olla IS min. Tämän jälkeen kiteet kerättiin ja pestiin vedellä, kuivattiin alipaineessa, suspendoitiin 3 ml:aan eetteriä ja kerättiin jälleen, jolloin saatiin 0,7H g l-(6-kar-boksiheksyyli)-hydantoiini-5-karboksaldehydiä, sp. = 223,5 - 225°C, sp. 223 ,5-225°C (todettu: C, 51,86- H, 6,66; N, 10,62. Laskettu yhdisteelle C11H16N2°5: c> 51> 5 6 ; H, 6,29; N, 10,93). Dimetyyli-sulfoksidissa-dg tämä yhdiste on olemassa pääasiallisesti piiloalde-hydinä, 1-(6-karboksiheksyyli)-5-hydroksimetyleenihydantoiinia.

C . 1- (6-karboksiheksyyli) -5- {(, E) -3-okso-oktylideeni \)~ hydantoiini

Seosta, jossa oli 20 mg 1-(6-karboksiheksyyli)-hydantoiini-5-karboksaldehydiä ja 59 mg 2-oksoheptylideeni-trifenyylifosforaania (kts. J. Org. Chem, (1972) 37, 1818) ja 1 tippa bentseeniä, lämmitettiin lQQ°C:ssa typpikaasua suojana käyttäen 35 min, ja muodostunut kumi otettiin etyyliasetaattiin. Tuote uutettiin natriumbikarbonaatin laimealla vesiliuoksella, uutos pestiin etyyliasetaatilla ja tehtiin happameksi kloorivetyhapon N vesiliuoksella, kunnes reak-tioliuos muuttui Congo-punaiseksi, ja vapautunut karboksyylihappo uutettiin eetterillä. Eetteriliuos pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 25 mg kumia, joka identtifioitiin ydinmagneettisen resonanssispektrin avulla (tunnusomaiset signaalit: 85,72 (1H, tripletti, =CH-) ja 3,93 (2H, dubletti, =CH-CH2_C0), J 7.1 Hz, deuterokloroformissa) yhdisteeksi 1-(6-karboksiheksyyli)-5-^"( E)-3-okso-oktylideen^?-hydantoiini.

D. 1-(6-karboks iheksyyli)-5 - Γ( E)- 3-hydroks ioktylideenj^-hydantoiini

Liuosta, jossa oli 20 mg 1-(6-karboksiheksyyli )-5-{“( E)-3-okso-oktylideendj^-hydantoiinia 1,5 mlrssa vettä, jossa oli natriumbikarbonaattia pienin ylimäärin, käsiteltiin 5 mg:11a natriumboori-hydridiä, 6Q minuutin kuluttua liuos tehtiin happameksi kloorivetyhapon N vesiliuoksella, kunnes liuos muuttui Congo-punaiseksi, vapautunut karboksyylihappo uutettiin etyyliasetaatilla, ja etyyliase-taattiliuos pestiin kolmasti vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla. Etyyliasetaatti haihdutettiin, jolloin saatiin 14 mg vaaleankeltaista kumia, joka ydinmagneettisen resonanssispektrin avulla identtifioitiin (tunnusomainen signaali 85,72 (1H, triplet-ti, =CH—) ja 3,93 (2H, dubletti, =CH-CH2—CO), J 7.1 Hz, deuterokloroformissa yhdisteeksi 1-(6-karboksiheksyyli)-5-^(E)-3-hydroksi-oktylideeni7~hydantoiini.

li 37 71930 E . 1-(6-karboksiheksyyli)-5-(3-hydroksioktyyli)-hydantoiini Liuokseen, joka sisälsi 3,06 g 1-(6-karboksiheksyyli)-5-A E) -3-okso-oktylideeni7hydanto.iinia 60 ml:ssa EtOH:a, sekoitettiin 200 mg 10-% palladiumhiiltä vetyä käyttäen huoneen lämpötilassa ja paineen alaisena, jolloin 1 mooliekvivalenttia vetyä absorboitui 2 tunnissa. Katalyytti suodatettiin, suodos haihdutettiin tyhjössä, ja jäännös-kumi otettiin talteen, jolloin saatiin värittömien kiteiden muodostama massa. Kiteet suspendoitiin 4 ml:aan eetteriä ja koottiin, jolloin saatiin puhdasta l-(6-karboksiheksyyli)-5-(3-okso-oktyyli)-hydantoiinia (2,58 g; saanto 84 %), sp. 84,5-86°C. Sekoitettua suspensiota, joka sisälsi 0,5 g tätä yhdistettä 15 ml:ssa vettä, käsiteltiin 0°C:ssa 0,36 g:lla NaHCO^ ja sen jälkeen 3 minuutin ajan 54 mg :11a natriumboorihydridiä. 45 minuutin kuluttua lisättiin 54 mg natriumboorihydridiä, ja 1 1/2 tunnin jälkeen kirkas liuos sijoitettiin huoneen lämpöön 1 1/2 tunniksi. Liuos tehtiin sen jälkeen happa-meksi kongonpunaiseksi kloorivetyhapolla, vapautunut karboksyyli-happo uutettiin kloroformiin, ja kloroformiliuos pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla, Liuottimen haihduttua saatiin 1- (6-karboksiheksyyli)-5-(3-hydroksioktyyli)hydantoiinia diastereo-meerien seoksena, jolle suoritettiin suurtehonestekromatografia (SiO2, CHClg/MeOH/HOAc 9 7 ,75:1,25:1,0 ), jolloin saatiin erilliset diastereomeerit värittöminä kumeina (200 mg ja 20 mg; saanto 81 %),

Rf 0,44 ja 0,40.

Esimerkki 44 5-(6-karboksiheksyyli)-l-(3-okso-oktyyli)-hydantoiinin valmistus

Esimerkissä 1 B selitetyllä tavalla valmistettua dietyyli- 2- (3-okso-oktyyliamino)-nonaani-dioaattia (7,7 g) käsiteltiin kaliumsyanaatilla ja kloorivetyhapolla, jolloin saatiin 5-(6-etoksi-karbonyyliheksyyli)-l-(3-okso-oktyyli)-hydantoiinia. Tämä esteri hydrolysoitiin natriumhydroksidin liuoksen avulla, jolloin saatiin 5-(6-karboksiheksyyli)-1-(3-okso-oktyyli)-hydantoiinia viskoosisena öljynä, joka kiteytyi alhaisessa lämpötilassa sulavaksi kiinteäksi aineeksi,

Esimerkki 45 5-(6-karboksiheks-2Z-enyyli)-l-(3-sykloheksyyli-3-hydroksi-propyyli)-hydantoiinin valmistus

Brittiläisen patentin n:o 1 355 991 esittämää menetelmää 39 71930 soveltaen valmistettu cis-metyyli-7-bromihept-5-enoaatti ja di-etyyliasetamidomalonaatti saatettiin reagoimaan esimerkin 1 A mukaisissa olosuhteissa siten, että saatiin dietyyli-asetamido-(6-me-toksikarbonyyliheks-2-enyyli)-malonaattia keltaisena öljynä.

Tämä raaka tuote hydrolysoitiin keittämällä 5 N kloorivety-hapossa, ja saatu tuote esteröitiin esimerkissä 1 A selitetyllä tavalla, jolloin saatiin dietyyli-2-aminonon-4-eeni-dioaattia värittömänä öljynä, kp. 118-123°C/0,05 mm, n^9’5 1,4620.

Saattamalla tämä aminoyhdiste reagoimaan esimerkissä 2 B selitetyllä tavalla l-sykloheksyyliprop-2-enonin kanssa ja pelkistämällä täten saatu dietyyli-2-/(3-sykloheksyyli-3-oksopropyyli)-aminq7~non-4-eenidioaatti natriumboor.ihydridin avulla esimerkissä 2 C selitetyllä tavalla, saatiin dietyyli-2-/. ( 3-sykloheksyyli-3-hydroksipropyyli)-aminq7~non-2-eenidioaattia.

Käsittelemällä tätä yhdistettä kaliumsyanaatin ja kloorive-tyhapon avulla ja hydrolysoimalla täten saatu hydantoiiniester.i esimerkissä 2 D selitetyllä tavalla, saatiin 5-(6-karboksiheks-2Z-enyyli-1-(l-sykloheksyyli-3-hydroksipropyyli)-hydantoiinia keltaisena öljynä, joka pyrki jähmettymään.

Tehokkaan nestekromatografoinnin avulla tämä yhdiste erotettiin sen diastereomeereiksi, joista toinen muodosti pieniä värittömiä prismoja, sp. 95-97°C, ja toinen muodosti värittömiä neulasia, sp. 108-110°C,

Esimerkit 46-67

Edellisissä vertailuvalmistuksissa kuvatun reaktiosarjan kanssa analogisella reaktiosarjalla ja käyttäen sopivia vinyyli-ketonilähtöaineita valmistettiin: 46a) dietyyli-2-(3-okso-5,5-dimetyyliheksyyli)aminononaanidioaatti ; 47a) dietyyli-2-(3-okso-5-metyyliheksyyli)aminononaanidioaatti; 4 8a) dietyyli-2-(3-okso-3-(p-tolyyli)propyyli)aminononaanidioaatti ; 49a) dietyyli-2-(3-okso-4-syklopentyylibutyyli)aminononaanidioaatti; 50a) dietyyli-2-(3-okso-4-sykloheksyylibutyyli)aminononaanidioaatti; 51a) dietyyli-2-(3-okso-6-sykloheksyyliheksyyli)aminononaanidioaatti; 52a) dietyyli-2-(3-okso-5-etoksipentyyli)aminononaanidioaatti; 53a) dietyyli-2-(3-okso-4-(3-trifluorimetyylifenoksi)butyyli)aminononaanidioaatti ; 54a) dietyyli-2-(3-okso-3-(4-kloorifenyyli)propyyli)aminononaanidioaatti ;

II

39 7 1 9 3 0 5 5a) dietyyli-2-(3-okso-3-(4-metoksif enyyli )aminononaanidioaatti; 56a) etyyli-2-(3-okso-3-sykloheksyylipropyyli)amino-6-etoksi-karbonyylimetoks iheksanoaatti; 5 7a) etyyli-2-( 3-okso-3-syklopentyylipropyyl.i )amino-6-etoksi- karbonyyl.imetoks iheksanoaatti; 58a) etyyli-2-(3-okso-oktyyli)amino-6-etoksikarbonyylimetoksi-heksanoaatti; 59a) dietyyli-2-( 3-okso-5 , 5-dimetyyliheksyyl.i )aminonon-4Z-eeni-dioaatti; 60a) dietyyli-2- ( 3-okso-3-syklopentyylipropyyl.i )am.inonon-4Z-eeni-dioaatti; 61a) dietyyli-2-(3-okso-3-sykloheksyylipropyyli)aminonon-4E-eeni-dioaatti; 62a) dietyyli-2-(3-okso-4-syklopentyylibutyyli)aminonon-4Z-eeni-dioaatti; 63a) dietyyli-2-(3-okso-4,4-dimetyyli-5-fenyylipentyyli)aminonon-4Z-eenidioaatti; 64a) dietyyli-2-(3-okso-5-syklopentyylipentyyli)aminonon-4Z-eeni-dioaatti; 6 5a) etyyli-2-(3-okso-3-sykloheksyylipropyyli)amino-6-etoksi- karbonyyli-metoksiheks-2Z-enoaatti; 66a) etyyli-2-(3-okso-3-sykloheksyylipropyyli)amino-6-etoksi-karbonyyli-metoksiheks-2E-enoaatti; ja 67a) dietyyli-2-(3-okso-3-sykloheksyylipropyyli)aminonon-4-yyni-dioaatti; jotka muutettiin vastaaviksi alkoholeiksi: 46b) dietyyli-2-(3-hydroksi-5,5-dimetyyliheksyyli)aminononaani-dioaatti; 47b) dietyyli-2-( 3-hydroksi-5-metyyl.iheksyyli )aminononaanidioaatti ; 4 8b) dietyyli-2 - (3-hydroks.i-3 - (p-tolyyli )propyy li )aminononaani- dioaatti; 49b) dietyyli-2-(3-hydroksi-4-syklopentyylibutyyli)aminononaani-dioaatt.i; 5 0b) dietyyli-2 - ( 3-hydroks.i-4-sykloheksyylibutyyli )aminononaan.i- dioaatti; 51b) dietyyli-2-(3-hydroksi-6-sykloheksyyliheksyyli)aminononaani-dioaatti; 52b) dietyyli-2- ( 3-hydroksi-5-etoksipentyyli )aminononaanidioaatt.i ; 719 3 0

HO

5 3b) dietyyli-2-(3-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenoks i )butyyli)-aminononaanidioaatti; 54b ) dietyyli-2-(3-hydroksi-3-(4-kloorifenyyli)propyyli)aminononaani-dioaatti; 55b ) dietyyli-2-(3-hydroksi-3-(4-metoksifenyyli)propyyli)aminononaanidioaatt i; 56b ) etyyli-2-(3-hydroksi-3-sykloheksyylipropyyli)amino-6-etoksi-karbonyylimetoksiheksanoaatti; 57b ) etyyli-2-(3-hydroksi-3-syklopentyylipropyyli) amino-6-etoksi-karbonyylimetoks iheksanoaatti; 5 8b ) etyyli-2-(3-hydroks ioktyyli)amino-6-etoks ikarbonyylimetoksi heksanoaatti ; 59b) dietyyli-2-(3-hydroksi-5,5-dimetyyliheksyyli)aminonon-4Z-eenidioaatti; 6Ob ) dietyyli-2-(3-hydroksi-3-syklopentyylipropyyli)aminonon-4Z-eenidioaatt i. ; 61b) dietyyli-2-(3-hydroksi-3-sykloheksyylipropyyli)aminonon-4E-eenidioaatti; 62b ) dietyyli-2-(3-hydroksi-4-syklopentyylibutyyli)aminonon-4Z-eenidioaatti; 63b) dietyyli-2-(3-hydroksi-4,4-dimetyyli-5-fenyylipentyyli)aminonon-4Z-eenid.ioaatti; 6 4b ) dietyyli-2-(3-hydroksi-5-syklopentyylipentyyli)aminonon-4Z- eenidioaatti; 65b) etyyli-2-(3-hydroksi-3-sykloheksyylipropyyli)amino-6-etoksi-karbonyylimetoks iheks-2 Z-enoaatti; 66b ) etyyli-2-(3-hydroksi-3-sykloheksyylipropyyli)amino-6-etoksi-karbonyylimetoksiheks-2E-enoaatti; j a 6 7b) dietyyli-2-(3-hydroksi-3-sykloheksyylipropyyli)aminonon-4-yynidioaatti; joista saatiin diastereomeerien seoksena halutut hydantoiinit, jotka erotettiin, mikäli mahdollista, niin että saatiin erilliset diastereomeerit, joilla oli mainittu sulamispiste(et): 46c) 5-(6-karboksiheksyyli)-1-(3-hydroksi-5,5-dimetyyliheksyyli)-hydantoiini, 86-88°, 107-110°; 47c) 5-(6-karboksiheksyyli)-1-(3-hydroksi-5-metyyliheksyyli)-hydantoiini, 100-101°, 102-103°; 48c) 5-(6-karboksiheksyyli)-1-(3-hydroksi-3-(p-tolyyli)propyyli)-hydantoiini, 41 719 30 49c) 5-(6-karboksyyliheksyyli)-1 -(3-hydroksi-4-syklopentyylibutyyli )-hydantoiini, 101-104°, 75-78°; 5 0c) 5-(5-karboks iheksyyli)-1-(3-hydroksi-4-sykloheksyylibutyyli)-hydantoiini, 92-94°, 109-111°; 51c) 5-(6-karboksiheksyyli)-1-(3-hydroksi-6-sykloheksyy1.iheksyyli)-hydantoiini, 84-86°; 52c) 5-(6-karboksiheksyyli)-1-(3-hydroksi-5-etoksipentyyli)-hydantoiini, 68-70°; 53c) 5-(6-karboksiheksyyli)-1-(3-hydroksi-4-(3-trifluorimetyyli-f enoksi )butyyli )hydantoi.ini , 1 0 5-1 07°, 118-120°; 5 4c) 5 -(6-karboks iheksyyli)-1-(3-hydroks i-3-(4-kloorifenyyli)-propyylDhydantoiini, 9 3-94°, 101-102°; 55c) 5-(6-karboksiheksyyli)-1-(3-hydroksi-3-(4-metoksifenyyli)-propyyli)hydantoiini, 93-94°, 102-103°; 56c) 5 - ( 4-karboksimetoksibutyyl.i )-1-( 3-hydroksi-3-sykloheksyyli-propyyli )hydanto_iini, 8 8-94°; 5 7c) 5-(4-karboksimetoksibutyyli )-1-(3-hydroksi-3-syklopentyyli-propyyli)hydantoiini, 107-108°; 5 8c) 5-(4-karboks imetoks ibutyyli )-1-(3-hydroksioktyyli)hydantoiini, 79-81°; 5 9c) 1 -(3-hydroksi-5,5-dimetyyliheksyyli)-5-(6-karboksiheks-2Z- enyyli)hydantoiini, 66-71°, 148-150°; 6 0c) 1 -(3-hydroks i-3-syklopentyylipropyyli )-5-(5-karboksiheks-2 Z- enyyli )hydanto.iini , 74-76°, 1 0 5-1 07°; 61c) 1 -(3-hydroksi-3-sykloheksyylipropyy1i) — 5 — (6-karboksiheks-2E-enyyli)hydantoiini, 60-63°; 6 2c) 1 -(3-hydroksi-4-syklopentyylibutyyli )-5-(6-karboksiheks-2Z-enyyli)hydantoiini, 114-116°; 6 3c) 1 -(3-hydroksi-4,4-dimetyyli-5-fenyylipentyyli)-5-(6-karboksi-heks-2Z-enyyli)hydantoiini, 68-70°, 116-117°; 64c ) 1-(3-hydroks i-5-syklopentyylipentyyli)-5-(6-karboksiheks-2Z-enyyli)hydantoiini, 100-102°, 76-78°; 6 5c) 1 -(3-hydroks i-3-sykloheksyylipropyyli )-5-(4-karboksimetoksibut-2Z-enyyli)hydantoiini, kukin diastereomeeri väritön lasi; 6 6c) 1-(3-hydroksi-3-sykloheksyylipropyyli)-5-(4-karboks imetoksibut-2E-enyyli)hydantoiini , 97-101°; ja 6 7c) 1-(3-hydroksi-3-sykloheksyylipropyyli )-5-(6-karboksiheks-2- 2-ynyyli)hydantoiini, 84-86°, 147-148°; _ - TT ______________ k2 71 930

Esimerkki 68 5-(6-karboksyyliheksyyli)-1-(3-hydroks i-3-sykloheksyyli- propyyli)hydantoiinin valmistus

Liuos, jossa oli 10 g dietyyli-2-aminononaanidioaattia 77 mlrssa etanolia, jäähdytettiin jäävedessä ja käsiteltiin 38,6 ml:11a 2N kloorivetyhappoa ja tämän jälkeen liuoksella, jossa oli 6,255 g kaliumsyanaattia 20 ml:ssa vettä. Jäähdytyskylpy poistettiin ja suspensiota sekoitettiin 7 tuntia huoneen lämpötilassa ja annettiin olla yön yli. Etanoli haihdutettiin tyhjössä ja jäännöstä ravisteltiin vedessä ja kloroformissa. Kloroform.ifaasi erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin MgSO^rn avulla. Kloroformi haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä, jota kuumennettiin höyryhauteessa 6 tuntia. Saatu öljy kiteytyi huoneen lämpötilassa seistessään. Kiteet sekoitettiin eetteriin ja kerättiin, jolloin saatiin puhdasta 2-ureidononaanidioaattia, sp. 79-80°C.

Seosta, jossa oli 8 g dietyyli-2-ureidononaan.idioaatt ia ja 1,23 g diatsabisyklononeenia (DBN), kuumennettiin kylvyssä 1 tunnin ajan, ja reaktioseosta ravisteltiin kloroformissa ja pienessä ylimäärässä laimeaa kloorivetyhappoa. Kloroformifaasi erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin MgSO^rn avulla. Kloroformitaasi haihdutettiin, jolloin saatiin kiteinen jäännös. Kiteet suspendoitiin eetteriin ja kerättiin, jolloin saatiin 5-(C-etoksikarbonyyli-heksyyli)hydantoiinia, sp, 110-110,5°C.

Seosta, jossa oli 200 mg 5-(6-etoksikarbonyyliheksyyli)-hydanto.iin.ia, 97 mg diatsabisyklononeenia ja 108 mg sykloheksyyli-vinyyliketonia, kuumennettiin kylvyssä 100°C:ssa 5 tuntia. Sekoitettua liuosta, joka sisälsi saatua öljyä 2,5 mlrssa etanolia, käsiteltiin 30 mg :11a natr.iumboorihydridiä, ja 3 tunnin kuluttua liuos laimennettiin äO ml:11a vettä, käsiteltiin 3 ml :11a "N kloorivetyhappoa ja ravistettiin eetterissä. Eetterifaasi pestiin vedellä, kuivattiin MgSO^rn avulla ja väkevöitiin, niin että saatiin kiintoainesuspensio. Kiintoaine kerättiin ja eetterisuodos haihdutettiin, jolloin jäi jäljelle kumi, johon lisättiin sekoittaen 6,2 ml natriumhydroksidin 0,35 N vesiliuosta ja 0,75 ml eetteriä 1 1/2 tunnin ajan. Veden ja eetterin lisäyksen ja ravistuksen jälkeen vesi-faasi erotettiin, pestiin eetterillä ja tehtiin happameksi 2N kloori-vetyhapolla. Vapautunut tuote uutettiin eetteriin ja eetteriliuos pestiin vedellä, kuivattiin MgSO^in avulla ja haihdutettiin, jolloin 71930 43 saatiin 90 mg kumia. Tämä kumi puhdistettiin oylväskromatografiän avulla 15 g:ssa pi.ihappogeeliä käyttäen eluentt.ina kloroformin, metanolin ja etikkahapon seosta 96:2:2, ja kun tuotteen eluointia tarkkailtiin sen absorption avulla 250 nm:ssä, saatiin seos, joka sisälsi yhtä suuret osat 5-(6-karboksiheksyyli )-1-(3-sykloheksyyli- 3-hydroks ipropyyli )hydantoi i.nin kahta d iastereomeer iä . Nämä diastereo-meeri.t erotettiin suurtehonestekromatografiän avulla, ja niiden todettiin olevan identtiset esimerkissä 14c kuvattujen diastereo-meerien kanssa.

Esimerkki 69 5-(6-etoks ikarbonyyliheksyyli)-1-(3-hydroks i-3-sykloheksyyli- propyyll)hydantolinin valmistus

Liuoksen, jossa oli 4 g 5-(6-karboksiheksyyli)-1-(3-hydroksi- 3-sykloheksyylipropyyli)hydantoiinia (diastereomeeri sp. 96-98°C) 60 mlrssa etanolia ja 1,6 ml:ssa väkevää rikkihappoa, annettiin seistä huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Alkoholi haihdutettiin, vettä lisättiin ja saostunut öljy uutettiin eetterillä. Eetteriliuos pestiin natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin MgSO^n avulla ja haihdutettiin, jolloin saatiin yksi 5-(6-etoksikarbonyyli-heksyyli ) -1 -(3-hydroksi-3-sykloheksyyli)hydantoiinin diastereomeeri värittömänä öljynä, joka pian jähmettyi ja kiteytyi sykloheksaanista pieninä levyinä, sp. 62-63°C,

Samoin toinen 5-(6-karboksiheksyyli)-1-(3-hydroks i-3-syklo-heksyylipropyyli )hydanto.i.i.nin diastereomeeri (sp. 1 24-1 26°C) muutettiin etyyliesterikseen, sp. 101-102°C.

Esimerkki 70 dletyyll-2-/.( 3-hydroks.i-3-syklopentyylipropyyli )amino7nonaani- dioaatln diastereomeerien erotus

Diastereomeerien seos liuotettiin eetteriin, ja liuosta käsiteltiin haihtuvan kloorivedyn pienellä ylimäärällä ja sekoitettiin, niin että saatiin kiintoaine, joka kerättiin ja pestiin eetterillä. Tämän diastereomeeristen hydrokloridien seoksen sulamispiste oli 91-94°C. Jakokiteyttämällä etyyliasetaatista tai etyyliasetaatin ja eetterin seoksesta saatiin kaksi puhdasta hydrokloridia, joista toinen muodosti värittömiä pieniä levyjä, sp. 112-114°C, ja toinen muodosti värittömiä neulasia, sp. 86-87°C.

Samoin dietyyli-2-/ ( 3-hydroksi-3-sykloheksyylipropyyli )ami.no_7-nonaanidioaatin kaksi diastereomeeriä erotettiin hydroklorideikseen, sp. 117-118°C ja 67-69°C.

719 3 0 44

Esimerkki 71 5-(6-karboksiheks-2(Z)-enyyll)-1-(3-sykloheksyyli-3-hydroksi- propyyli)hydantoiinin valmistus cis-metyyli-7-bromohept-5-enoaatt1 (valmistettu GB-patentin 1 355 991 menetelmällä) ja dietyyliasetamidomalonaatt1 saatettiin reagoimaan vertailuvalmistuksessa 1Δ selitetyissä olosuhteissa, jolloin saatiin dietyyliasetamido-(6-metoksi-karbonyy1iheks-2-enyyli)-malonaatti keltaisena öljynä.

Tämä raaka tuote hydrolysoitiin keittämällä 5N kloorivety-hapossa ja tuote esteröitiin, kuten vertailuvalmistuksessa 1A on selitetty, jolloin saatiin dietyyli-2-aminonon-4-eenidioaattia värittömänä öljynä, kiehumapiste 118-12 3°C/0 ,05 mm, n^9’5 1 ,4620.

Kun tämä aminoyhdiste saatettiin reagoimaan 1-sykloheksyy1i-prop-2-enonin kanssa kuten vertailuvalmistuksessa 2B ja näin muodostunut dietyy11-2-/(3-sykloheksyyli-3-okso-propyyli)amino7non-4-eeni-öioaatti pelkistettiin natriumboorihydridillä kuten vertailuvalmistuksessa 2C, saatiin dietyyli-2-/(3-sykloheksyyli-3-hydroksipropyy-li)aminq7non-2-eenidioaattia.

Kun tätä yhdistettä käsiteltiin kaliumsyanaatlila ja kloori-vetyhapolla ja saatu hydantoiin.iesteri hydrolysoitiin kuten vertailuvalmistuksessa 2D, saatiin 5-(6-karboksiheks-2(Z)-enyyli)-1-(3-sykloheksyyli-3-hydroksipropyyli)hydantoiinia keltaisena öljynä, joka pyrki jähmettymään. Käyttäen suurtehonestekromatografiaa tämä yhdiste erotettiin diastereomeereikseen, joista toinen muodosti pieniä värittömiä prismoja, sp, 97-99°C, ja toinen värittömiä neulasia, sp. 108-110°C,

Diastereomeerien keskinäinen konversio 3,1 g diastereomeeriä, jonka sulamispiste oli 108-110°C, liuotettiin 50 mliaan N-natriumhydroksidiliuosta, ja liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Liuos tehtiin happameksi ja uutettiin eetterillä, Eetteriliuos pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 3,1 g väritöntä lasia, joka ohut-kerroskromatografiän avulla todettiin lähtöaineen ja toisen diastereo-meerin seokseksi. Kun seos erotettiin suurtehonestekromatografiällä, saatiin 1,34 g ja 1,33 g diastereomeereja, joiden sulamispisteet olivat 97-99°C ja vastaavasti 108-110°C ja jotka olivat edellä kuvattujen kanssa identtiset.

71930 4 :>

Esimerkki 72 5-(6-etoksikarbonyyliheksyyli)-1-(3-sykloheksyyli-3-hydroksi-propyyli)hydantolinin valmistus

Liuoksen, jossa oli 4 g 5-(6-karboksiheksyyli)-1-(3-syklo-heksyyli-3-hydroks ipropyy li )hydantoi ini.a (diastereoneeri sp. 96-98°C, esimerkki. 66 ) 60 ml:ssa etanolia, ja 1,6 ml :ssa väkevää rikkihappoa, annettiin seistä huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Alkoholi haihdutettiin, vettä lisättiin ja saostunut öljy uutettiin eetterillä. Eetteriliuos pestiin natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin MgSO^in avulla ja haihdutettiin, jolloin saatiin yksi 5-(6-etoksikarbonyyliheksyyli)-1-(3-sykloheksyyli-3-hydroksipropyy1i)-hydantoiinin diastereomeeri värittömänä öljynä, joka pian jähmettyi ja kiteytyi sykloheksaanista pieninä värittöminä levyinä, sp. 62-63°C.

Esimerkki 73 1 -(3-sykloheksyy11-3-hydroks ipropyyli )-5-(7-hydroks iheptyyli)-hydantoiinin valmistus

Liuos, jossa oli 108,5 mg etyyl.ikloroformaa.ttia 0,5 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 3 6 8 mg 5 -(6-karboks ihek syyli)-1-(3-sykloheksyyli-3-hydroks ipropyyli ) -hydantoiinia (diastereomeerien seos, esimerkki 68) ja 101 mg tri-etyyliamiinia, ja jäähdytettiin -5°:seen 15 minuuttia. Liuoksen se.istyä vielä 1 tunnin 0°C;ssa, kiintoaine kerättiin ja pestiin 1 ml :11a tetrahydrofuraania.

Yhdistetty suodos ja pesuneste lisättiin tipoittaan 30 minuutin kuluessa liuokseen, jossa oli 100 mg natriumboor.ihydridiä 1 ml:ssa vettä 15°C:ssa. Kun lisäys oli suoritettu loppuun, liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Vettä lisättiin, liuos tehtiin happameksi 2N kloorivetyhapolla ja uutettiin eetterillä. Eetteri-liuos pestiin natriumbikarbonaattiliuoksella ja sitten vedellä, kuivattiin MgSO^in avulla ja haihdutettiin, niin että jäljelle jäi 330 mg väritöntä, viskoosia öljyä.

Kun 300 mg tätä öljyä vedellä kyllästetyssä etyyliasetaatissa kromatografoitiin piihappogeelikolonnissa, saatiin 250 mg öljyä, jossa ohutkerroskromatografoinnin jälkeen piihappogeelissä kloroformin, metanolin ja etikkahapon seoksessa 90:5:5 oli vain 2 täplää, 0,60 , 0,63 , jotka johtuivat 1 - ( 3-sykloheksyyli-3-hydroksipropyyli.) -5- ( 7-hydroks.iheptyyli )hydantoiinin d.iastereomeereista . Diastereo-meerit erotettiin käyttäen suurtehonestekromatografointia; vähemmän polaarinen isomeeri jähmettyi, sp, 73-77°C, enemmän polaarinen jäi '.6 viskoosiksi öljyksi, 71 930

Esimerkki 7*4 5-(6-karbamoyyliheksyyli)-1-(3-sykloheksyyli-3-hydroksi- propyyli)hydantoiinin valmistus 50 3 mg 5 - ( 6-etoksikarbonyyliheksyyli )-1 -( 3-syklo’ne.ksyyli-3-hydroksipropyyli)hydantoiinia (yksi diastereomeeri) liuotettiin 2,5 nhaan ammoniumhydroksidin vesiliuosta (ominaispaino 0,880), ja liuosta lämmitettiin suljetussa astiassa 100°C:ssa 2 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen liuos tehtiin happameksi 2N kloorivetyhapolla, ja saostunut kumi uutettiin ensin eetterillä, joka liuotti osan kumista, ja sen jälkeen kloroformilla. Kloroformiuute pestiin natriumbikarbo-naattiliuoksella ja sitten vedellä, kuivattiin MgS0^:n avulla ja haihdutettiin, niin että jäljelle jäivät otsikkoyhdisteen sekoitetut diastereomeerit värittömänä kiintoaineena, sp. 110-120°C (ohutkerros-kromatografointi piihappokolonnissa kloroformin, metanolin ja etikka-hapon seoksessa 90:5:5 osoitti kaksi täplää, R^. 0,37, 0,41).

Esimerkki 75 5-(6-karboksiheksyyli)-1-(3-hydroksi-3-sykloheksyyllbutyyll)- hydantolinin valmistus

Liuos, jossa oli 6 ,9 g 3-sykloheksyyliprop-1-en-3-onia 10 ml:ssa kuivaa eetteriä, jäähdytettiin 0°C:seen ja sekoitettiin lisäten liuosta, jossa oli 4 g brom.ivetyä 20 ml:ssa eetteriä, minkä jälkeen liuoksen annettiin seistä jääkaapissa yön yli.

Tämä bromi-ketoniliuos lisättiin vähitellen huoneen lämpötilassa sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,5 g magnesiumista valmistettua metyylimagnesiumjodidia ja 8,5 g metyylijodidia 35 ml:ssa kuivaa eetteriä. Kun sekoitusta oli jatkettu 2 1/2 tuntia, seos kaadettiin kylmään liuokseen, jossa oli 5 g ammoniumkloridia 50 ml:ssa vettä. Seos suodatettiin ja eetterikerros erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös tislattiin, jolloin saatiin 5,6 g 4-bromi-sykloheksyyl.ibutan-2-olla, kiehumapiste 86-88°C/0,04 mm, sp. 31-3 3°C.

Seosta, joka sisälsi 4,9 g edellä mainittua bromi-alkoholia ja dietyyli-2-aminononaanidioaattia, kuumennettiin 100°C:ssa 4 tuntia. Seos tehtiin emäksiseksi laimealla natriumhydroksidiliuckse)la, ja liukenematon öljy uutettiin eetterillä. Eetteriuutos kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 8,4 g dietyyli-2-/(3-hydroksi-3-sykloheksyylibutyyli)aminq7nonaanidioaattia öljynä, jota käytettiin

II

-f V

719 3π .ilman 1 isäpuhd istusta . ^ ^ Käsittelemällä tätä amino-diesteriä syaanihapolla, jota seurasi näin valmistetun hydantoiiniesterin alkalinen hydrolyysi, kuten esimerkissä ID on kuvattu, valmistettiin 5-(6-karboksiheksyyli)-1-(3-hydroksi-3-sykloheksyylibutyyli)hydantoiinia, joka erotettiin esimerkissä 2D kuvatulla tavalla diastereomeereiksi, joiden, sulamispisteet olivat 173-17ä°C ja vastaavasti 109-111°C.

Esimerkki 76 5-(6-karboksiheksyyli)-1-(3-sykloheksyyli-3-oksopropyyll)-hydantoiinin valmistus

Kun 2D,8 g dietyyli-2-£(3-sykloheksyyli-3-oksopropyyli)-aminqjnonaanidioaatt.ia saatettiin reagoimaan syaanihapon kanssa käyttäen esimerkissä ID kuvattua menettelyä, minkä jälkeen seosta käsiteltiin alkalilla, saatiin 7,2 g 5-(6-karboksiheksyy1i)-1 - ( 3-sykloheksyy 1.1- 3 -oksopropyy li )hydantoiinia värittömänä kumina . Kun tämä kiteytettiin eetteristä 0°C:ssa, saatiin puhtaan yhdisteen kiteitä, s p. 7 7 , 5- 7 8 , 5 ° C.

Esimerkki 77 5- ( 6-karboks iheksyyli ) -1 - /~3-hydroksi-3 - (p-bifenyyliyyli ) -propyyll7hydantoiinin valmistus

Liuos, jossa oli 5 g 23-hydroksi-3-(p)-bifenyyliyyli)-propyyliam.ino7nonaanidioaattia, joka oli valmistettu d.ietyyli-2-/3-okso- 3- (p-bif enyyliyyli )propyyliam.inq7nonaanidioaatin välityksellä sopivasta vinyyliketonista käyttäen esimerkin 2 menettelyä, 20 ml:ssa absoluuttista etanolia, kuumennettiin 60°C:ssa lisäämällä 1,12 g nitrokarbamidia annoksittain.

Esimerkki 78

Esimerkin 2 menetelmää käytettiin valmistamaan: 78a) dietyyli-2- i Γ3 -okso-3-(4 ,4-dimetyy liaminof envy li )propyyl 1] -amino^nonaanidioaatti; 7 8b) dietyy li - 2 -<£ [3-hydroks i-3 - (4 , 4-dimetyyliaminofenyyli )propyyli] -amino}nonaanidioaatti; ja sitten 78c) 5-(6-karboksiheksyyli)-1 - [3-hydroksi-3-(ä,4-dimetyyliamino-f enyy 11) propyyli] hy da n toi in 1

Esimerkit 79-81

Esimerkin 2 menetelmällä valmistettiin myös: 71930 7 9a ) dietyy li - 2 - [( sykloheptaan I.- 2 -onyy l.unetyy 1 i ) amino ] nonaanidioaatti ; 8 0a) dietyyl n - 2- { [3-okso-3-(4 -hydroks if enyy li ) propyy1i [ amino} nonaani dioaatti; ja 81a) dietyy 11. - 2 -1 (3-ok s o- 3 - ( 4 - m. tr of enyy li )propyyli] amino) nonaanidioaatti ; jotka muutettiin: 7 9b) dietyyli-2 - [(2-hydroksisykloheptyylimetyyli)amino]non aan i- dioaatiks i; 8 0b) dietyyli-2-{ (3-hydroks i-3-(4-hydroksifenyy1i)pronyyli}amino)- nor.aanidioaatiks.i ; ja 31b) dietyyli-2-{ [3-hydroksi-3-(4-nitrofenyyli)propyyliJ amino}-nonaanidioaatiksi; jotka muutettiin: 7 3c) 5-(6-karboksiheksyyli )-1-(2-hydroksisykloheptyylimetyyli)-hydantoiiniksi; 3 0c ) 5 - ( 6-karboks iheksyy li )-1-/3-( 4-hydroks if enyy li.) -3-hydroks i-propyyli Jhyd antoiiniksi; ja 81c) 5-(6-karboksiheksyy1i)-1 - (3 - (4-nitrofenyyli)-3-hydroksipropyyliJ-hydantoiiniksi.

Esimerkki 82 5-(6-karboksiheksyy1i)-1-/3-(4-hydroksifenyy1i)propyy117 ~ hydantoiinin valmistus Tämä seos, sp. 107-108°C, valmistettiin esimerkissä 2 käytetyn menetlemän kanssa analogisella menetelmällä mutta käyttäen sopivaa alkyy lihal i.dia v i.nyy liketonin sijasta välituotteen dietyyli-2-/3-(4-hydroksifenyy1i)propyylij aminononaanidioaatin valmistamiseksi.

Il

Claims (2)

71930 49 1. Menetelmä 1,5-disubstituoidun hydantoiini-analogin valmistamiseksi, jolla on estovaikutus verihiutaleiden kasautumiseen ja jolla on kaava (I) O Ar^1 Z-N N (1) \ 2 li z o 1 2 jossa Z on vety tai alkyyliryhmä ja toinen symboleista Z ja Z on -CH2-X-X1-X2-ryhmä, jossa X on fenyleeni, -C-C-, cis -CH=CH- tai -CH9-CH~-ryhmä; 1 ^ 1 X on alkyleeniketju, jossa on 1-6 hiiliatomia, jolloin yksi sen metyleeniryhmistä voi olla korvattu oksa-(-0-)-ryhmällä edellyttäen, että vähintään yksi hiiliatomi erottaa oksa-ryhmän -C-C-, 2 -CH=CH- tai -CO-ryhmästä, ja X on 5-tetratsolyyli, karboksi, kar-bamoyyli, hydroksimetyleeni tai alkoksikarbonyyli; ja toinen symboleista Zja Z2 on -Y-Y1-Y2-Y3-ryhmä; jossa Y on -CH -CH -; Ί L. L· Y on karbonyyli, metyleeni tai hydroksyyliryhmällä substituoitu metyleeni tai hydroksyyli- ja alkyyliryhmällä substituoitu mety-2 leeni; Y on kovalenssisidos tai suora- tai haaraketjuinen alky-leeni, jossa on 1-7 hiiliatomia; 3 Y on vety, hydroksi, etoksi, fenyyli (joka on mahdollisesti substituoitu metyyli-, trifluorimetyyli-, metoksi-, hydroksi-, nitro-, amino- tai fenyyliryhmällä) tai fenoksi (joka on mahdollisesti subs- 2 3 tituoitu metyyli- tai trif luorimetyyliryhmällä) ; tai Y ja Y yhdessä muodostavat sykloalkyyliryhmän, jossa on 4-7 hiiliatomia; ja tämän hydantoiinin suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) syklisoidaan kaavan (II) mukainen yhdiste ΰν^/Ζ1 Z-N N (II) Yv·· jossa kaavassa G tarkoittaa karboksiryhmää tai sen johdannaista, 1 2 ja jokainen symboleista Z, Z ja Z tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I); tai 50 71930 (b) syklisoidaan kaavan (VII) mukainen yhdiste 9 1 Z----N f L N (VII) G1 z2 jossa kaavassa G tarkoittaa karboksiryhmää tai sen johdannaista, 1 2 ja jokainen symboleista Z, Z ja Z tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I); tai (c) saatetaan fosgeeni, difenyylikarbonaatti tai alkyyli-haloformiaatti reagoimaan kaavan (IX) mukaisen yhdisteen kanssa O . Z1 ZN I (IX) H N 9 h"\z2 1 2 jossa kaavassa jokainen symboleista Ζ, Ζ ja Z tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I); tai (d) siinä tapauksessa, että Z on alkyyli, alkyloidaan kaavan (X) mukainen yhdiste O AA J _ N I (X) y\ 3 kaavan J .OH mukaisen alkoholin reaktiivisella esterijohdannaisel- 1 12 la, joissa kaavoissa J on vety tai alkyyli, J on vety tai Z , J 2 3 12 on vety tai Z , ja J on alkyyli, Z tai Z , edellyttäen, että yksx 12 3 symboleista J, J ja J tarkoittaa vetyatomia, ja J ei tarkoita 12 12 3 samaa kuin J, J tai J , jolloin symbolien J , J ja J määritel- 1 2 mässä Z ja Z tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I); tai (e) pelkistetään kaavan (XI) mukainen yhdiste II 51 71 930 o 1 .z3 - Z---N ^ (XX) "^z4 O jossa kaavassa joko Ζ3 on =CH-CH2~Y1-Y2-Y3 ja Z4 on -CH2~X-X1-X2, tai z3 on =CH-X-X1-X2 ja Z4 on -Y-Y1-Y2-Y3, jolloin Z, X-X2 ja Y-Y3 tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I), sopivan pelkistimen avulla, tai (f) siinä tapauksessa, että X on hydroksimetyleeni, pelkistetään vastaava happo, esteri, happohalogenidi, happoanhydridi tai aldehydi sopivan pelkistimen avulla, tai (g) siinä tapauksessa, että X^ on hydroksimetyleeni hydrolysoidaan vastaava halogenidi sopivan reagenssin avulla; ja mahdollisesti muutetaan täten saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muuksi kaavan (I) mukaiseksi halutuksi suolaksi, esteriksi tai alkoholiksi . 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että näin valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste on 5-(6-karboksiheksyyli)-1 -(3-sykloheksyyli-3-hydroksipropyyli)-hydantoiini tai sen suola tai esteri. 52 71930

1. Förfarande för framställning av en 1,5-disubstituerad hydantoinanalog, som har hämmande inverkan pä aggregation av blod-kroppar, och med formeln (I) O Z — N I (I) •Y*s· i vilken Z betecknar en väteatom eller en alkylgrupp, och den ena av 12 12 symbolerna Z och Z betecknar en -CH -X-X -X -grupp, väri X be- = ^ 1 tecknar en fenylen-, -C-C-, cis -CH=CH- eller -C^-Cl^-grupp, X är en alkylenkedja med 1-6 kolatomer, varvid eventuellt en av dess metylengrupper ersatts med en oxa-(-0-)-grupp, under förutsättning att atminstone en kolatom skiljer oxa-gruppen frän en -C-C-, -CH=CH- 2 eller -CO-grupp, och X är en 5-tetrazolyl-, karboxyl-, karbamoyl-, hydroximetylen- eller alkoxikarbonylgrupp? 12 12 3 den andra av symbolerna Z och Z betecknar en -Y-Y -Y -Y -grupp, varvid Y är -Cl^-Cl·^-; Y betecknar en karbonylgrupp, metylengrupp eller en metylengrupp som är substituerad med en hydroxylgrupp, eller en metylengrupp som är substituerad med en hydroxylgrupp och en alkyl-2 grupp, Y betecknar en kovalensbindning eller en rak eller förgrenad alkylenkedja med 1-7 kolatomer; Y^ är en väteatom, hydroxi-, etoksi-, fenyl- (som eventuellt är substituerad med metyl-, trifluormetyl-, metoxi-, hydroxi-, nitro-, amino- eller fenylgrupp) eller fenoxigrupp (som eventuellt är substituerad med metyl- eller trifluormetylgrupp); eller 2 3 Y och Y tillsammans bildar en cykloalkylgrupp med 4-7 kolatomer, samt för framställning av salter av denna hydantoin, känne-t e c k n a t därav, att (a) man cykliserar en förening med formeln (II) H · (II) Z N. JK , V Xz i vilken G betecknar en karboxigrupp eller ett derivat av denna, 1 2 och Z, Z och Z betecknar detsamma som i formeln (I), eller li 53 71 9 30 (b) man cykliserar en förening med formeln (VII) 0 11 . 71 Z — N >' i (VII) ; ! G H '-Z i vilken G1 betecknar en karboxigrupp eller ett derivat av denna, 1 2 och Z, Z och Z betecknar detsamma som i formeln (I), eller (c) man bringar fosgen, difenylkarbonat eller alkylhalo-formiat att reagera med en förening med formeln (IX) II z / \ ^ ZN H (IX) H' \ Zl 1 2 i vilken Z, Z och Z betecknar detsamma som i formeln (I), eller (d) da Z betecknar en alkylgrupp, alkylerar man en förening med formeln (X) 9 t 1 J -N A 3 med ett reaktivt esterderivat av en alkohol med formeln J .OH, där J betecknar en väteatom eller en alkylgrupp, J betecknar en väte- 12 2 3 atom eller Z , J betecknar en väteatom eller Z , och J betecknar 1 2 en alkyl, Z eller Z , under förutsättning att en av symbolerna J, 12 3 J och J betecknar en väteatom och J inte betecknar detsamma som 12 12 3 J, J eller J , varvid i definitionen av symbolerna J , J och J 1

2 Z och Z betecknar detsamma som i formeln (I), eller (e) man reducerar en förening med formeln (XI) A./*3 Z N ί (XI) 11 0