4.Способ по пп. 1-3, отличающийс тем, что циклизацию провод т в присутствии инертного растворител .
I
Изобретение относитс к способу получени новых производных гидантоина , которые обладают простагландиноподобными свойствами и могут найти применение в медицине.
Известна реакци циклизации гидантоиновых кислот и их эфиров в гидантоины при нагревании .в кислой среде l .
Цель изобретени - получение новых производных гидантоина, обладающих ценными фармакологическими свойствами .
Поставленна цель достигаетс тем, что согласно способу получени производных гидантоина общей формулы
о
(I)
Z - водород или Cj-C -ал:где кил;
дин из Z-CHj-X-X r-x;
X - фенилен, , или транс-СН СН или сн,2-с(0)/г;
Q - водород или С -С - алкил или два Q вместе С -С -алкилен;
X - одинарна св зь или
разветвленный или неразветвленный «алкилен , люба из метиленовых групп которого может быть заменена на оксагруппу, причем по крайней мере один атом углерода отдел ет оксагруппу от группы , или CQ;
Х2 5-тетразолил, карбоксил , карбоксамид, оксиметилен или алкоксикарбонил , где алкил содержит 1-3 атома углерода;
другой из Z Y - C(R}y- СНу}
R. - водород или метил; Y - карбонил, незамещенный метилен, метилен, замещенный гидроксилом или метилен, замещенный гидроксилом и С;(-Cg-алкилом;
Y - одинарна св зь или неразветвленный или разветвленный С -С -алкилен , замещенный по углероду , соседнему с Y, одним или двум заместител ми , такими, как С -С -алкил, С -С д-циклоалкил , -бицик„ лоалкил;
Y - ВОДОРОД, ГИДРОКСИЛ,
Св-Сд «чдиклоалкил, бициклоалкил, незамещенные фенил, бензил, фенокси- или бензил-. окс.игруппа, или бензольное кольцо в этих группах замещено одним или более галогенг1ми, нитро-, аминр-, ациламино- , алкоксигруппами , алкенилами или алкилами , где алкил содержит 1-4 атома углерода и замещен одним или бо-, лее галогенами;
или Y - одинарна свазь, СН или ; Y ,Y и Y3вместе- Сj-C,n -циклоалк замещенный гидроксил или их солей, подвергают циклизации соединение общей формулы где один из. R или R - Z-NG-CO; G - водор карбоксил или его производное, друго из Н или R2 - водород , карбоксил и его производное, п условии,что один из G и К или R и G - водород, а Z, Z и Z имеют указанные значени , с последующим выделением целевого продукта в виде основани или соли Циклизацию провод т при нагрев НИИ.. Кроме того, циклизацию провод т в кислой среде в присутствии инертного растворител . Исходные соединени получают из производного аминокислоты формулы где G, Z и Z имеют указанные зн чени , включа и G-нитрил, при де ствии циановой кислоты или её алк производного. в качестве источника циановой лоты используют ее щелочную соль следующем добавлении неорганическ или органической кислоты. В качестве солей целевых соеди нений предпочтительны соли с таки неорганическими катионами, как аммоний, натрий, калий, кальций, магний или органическими основани ми , такими как этаноламин, а также диастёреоизомеры соединений Предлагаемые гидантоины имеют фармакологические свойства, близкие к природным простагландинам и могут усиливать или ослабл ть действие простагландинов А, В, С, D, Е и F. В частности, они уси ливают антитромбоцитарный эффект простагландина PGE и угнетают со тительную активность PGE2 и PGF2 гладкой мускулатуре. Гидантоины могут примен тьс д предупре сдени тромбообразовани и лечени тромбозов, инфаркта ми ,окарда, атеросклерозов, при сердечно-сосудистых операци х и в соетаве кровезаменителей. Они расшир ют гладкую мускулатуру сосудов, снижают давление крови и могут найти применение в качестве антигипертонических средств. Р д гидантоинов усиливает антигистаминное действие простагландина PGE и может использоватьс дл профилактики и лечени бронхиальной астмы. Кроме того, гидантоины уменьшают повышенную секрецию желудка и могут найти применение в предупреждении и лечении зв желудочно-кишечного тракта. Целевые соединени усиливают чо чеотделение и могут быть использованы в р ду других мочегонных средств. Гидантоины также усиливают дейстт вие простагландинов РСЕ и PCF на мускулатуру матки и преп тствуют выбросу плода при повышенном ее тонусе . ., Пример 1. 5-(б-Карбоксилгексил ) -1- (З-окси-4 , 4-диметил-5-(Ъенилпентил )гидантоин. A.Диэтил-2-аминононандиот. 16., 7 г диэтилацетоамидомалоната и 16,6 г этил-7-бромгептаната раствор ют в растворе этилата натри в этаноле, приготовленном из 1,51 г натри и 30 мл абсолютного этанола и смесь кип т т в течение 27 ч. Охлажденный раствор вливают в лед ную воду, целевой продукт экстрагируют эфиром, высушивают, упаривают и получают неочищенный диэтилацетамидо (б-этоксикарбонилгексил)малонат в виде масла.ПМР-спектр,м.д; 2,2(ЗН, синглет, СОСНз); 4,17 (6Н, мультиплет, Зх-ОСН -СНд ) . Полученный амид кип т т с сол ной кислотой (111 мл) в течение 5,5 ч, охлажденный раствор промывают эфиром, обесцвечивают активированным углем и упаривают в вакууме досуха. Бесцветный остаток раствор ют в минимальном количестве спирта и добавл ют по капл м при перемешивании охлажденную до минус смесь 125 мл спирта и 15,7 г тионила хлорида . Получаемый раствор оставл ют при комнатной температуре на 1 ч, кип т т в течение 1,5 ч, охлаждают и выливают в лед ную воду, затем довод т до рН 9 гидроокисью натри . Смесь экстрагируют эфиром, высушивают эфирный экстракт, .упаривают и перегон ют. Получают диэтил-2-аминононандиот в виде бесцветного масла. Т.кип. И4-115°С/0,02-03 мм. Выход 55%. B.Диэтил-2-(4,4-диметил-З-оксофенйлпентил )аминононандиоат. К 5,18 г диэтил-2-аминононадиоата добавл ют по капл м при охлаждении и перемешивании 3,95 г 4,4-диметил -5-фенилпент-1-ен-3-она, Смесь оставл ют при комнатной температуре 21 ч, затем получают диэтил-2-(4,4 -диметил-3-оксо-5-фенилпентил)амино надиоат. С. Пиэтил-2-(З-окси-4,4-диметил-5-фенилпентил )аминононандиоат. 5,1 г полученного неочищенного кетона раствор ют в 70 мл этанола и перемешивают в лед ной ванне при постепенном добавлении 380 мг боргидрида натри . Раствор продолжают перемешивать в лед ной ванне в течение последующих 10 мин после окончани прибавлени и затем оставл ют при комнатной температуре на 5 ч. Большую часть спирта упаривают , добавл ют воду и раствор подкисл ют до рН 6. Полученный раствор экстрагируют эфиром, сушат и упаривают. Получают 2-(3-окси-4 ,4-диметил-5-фенилпентил)аминононандиоат в виде масла, которое используют без дальнейшей очистки. Д. 5-(б- токсикарбонилгексил)- -1- (З-оксИ-4 ,4-диметил-5- Т)енилпентил )гидантоин и соответствующа ки лота. Раствор полученного выше спирта (8,45 г) в этаноле (37,6 мл) и 2 и. сол ной кислоте (18,8 мл) перемешивают в лед ной ванне и к нем по капл м добавл ют раствор цианат кали (3,05 г) в воде (5,6 мл). См оставл ют при комнатной температур на 18 ч, затем отгон ют спирт, добавл ют воду и экстрагируют эфиром Эфирный экстракт упаривают и получают 6,8 г в зкого масла, которое нагревают на вод ной бане в течени б ч. Получают 5-(в-этоксикарбонилгексил )-1-(З-окси-4,4-диметил-5-фенилпентил )гидантоин в виде в зко го масла, который добавл ют к смеси 25 мл 2 и. гидроокиси натри и 60 мл воды. Полученный мутный раствор оставл ют при комнатной температуре на 2ч, затем промывают эфиром и водный раствор подкисл ют 2 и. сол ной кислотой, выпавшее масло экстрагируют эфиром. Путем упаривани эфира, получают в зкое масло, которое хроматографируют на колонке. Получают 5-(6-к боксигексил)-1-(З-окси-4,4-диметил -5-фенилпентил)гидантоин в виде бес цветного в зкого масла, которое за твердевает (т.пл. 115с) и представл ет смесь диастереоизомеров. Путем перекристаллизации из смеси этилацетата и петролейного эфира (т.кип. 60-80°С) получают один из диастереоизомеров в виде мелких иголочек (т.пл. 135-137,С). П р и м е р 2. 5-(6-Карбоксигексил )(3-оксиоктил)гидантоин. А. Диэтил-2- З-(тетрагидропирин2-илокси )октиламиноЗ нонандиоат. Сухой бромистый водород в эфире, полученный рас,творением 26,8 г бромистого водорода в 200 мл эфира при.О-с, добавл ют по капл м при перемешивании к раствору 19,15 г акролеина в 100 мл эфира, охлажденному до минус 25с. Перемешиваемую смесь выдерживают при этой температуре в течение 1 ч, довод т до 0°Cj перемешивают еще в течение 1 ч при 0°С и затем добавл ют по капл м к пентилмагнийбромиду в Эфире, приготовленному из 54 г 1-бромпентана, 8,8 г магни и 120 мл эфира, и поддерживают кипение. Реакционную смесь разлагают насыщенным раствором хлорида Аммони и экстрагируют эфиром, а высушенный экстракт упаривают и перегон ют, в результате чего получают 1-бромоксиоктан в виде бесцветного масла с т.кип. 68,5-72,5С/0,08 мм. Раствор этого спирта (20,9 г) в дигидропирине (17,0 г) обрабатывают п-толуолсерной кислотой (500 мг) в присутствии небольшого количества эфира, оставл ют при комнатной температуре на 18 ч, а затем промывают водным раствором бикарбоната натри . Органический слой пропускают через силикагель в растворителе (-1:9 эфир/гексан) и растворитель упаривают в вакууме, в результате чего получают 1-бром-3- (тетрагидропирин-2-илокси)октан в виде бесцветного масла.ПМР-спектр, м.д.:0,88 (ЗН, триплет, СН) и 4,62 (1Н, широкий, -О-СН-О-). Раствор 15,0 г тетрагидропирина . и 13,0 г диэтил-2-аминонондиоата в 100 мл з таноле кип т т с обратным холодильником в течение 18 ч, этанол удал ютв.вакууме, осадок разбавл ют водой, содержащей карбонат натри . Смесь экстрагируют дихлорметаном, экстракт сушат сульфатом Нс1три и упаривают.Остаток очищают в хроматографической колонке с силикагелем (1:4 гексан/эфир) и получают диэтил-2- 3-(тетрагидропирин-2-илокси )октиламино} нонандиоат в виде бесцветного в зкого масла. ПМР-спектр, м.д.: 0,88 (ЗН, триплет, -СН«); 2,28 (2Н, триплет, -CH -CHjEt); 2,61 (2Н, мультиплет, -СН2-); 3,20 (1Н, триплет, -CH-CO Et); 4,13 (4Н, мультиплет , 2Х-О-СН2-СНз ); 4,60 (1Н, широкий, -О-СН-О-). Вышеуказанный гшинодиэфир получают следук цим образом. 10,40 г диэтил-2-аминононандиоата и 5,04 г окт-1-эн-З-она смешивают при и оставл ют при комнат ной температуре на .3 ч, в результате чего получают диэтил-2-(3-оксооктиламино )нонандиоат в виде бесцветного масла. ПЧР-спектр, м.д.: 2,3 (4Н, мультиплет, -CH -COjEi и CH CHfiCO- ; 3,16 (1Н, триплет, EtO C-CH-), 4,11 (2Н, квартет, -О-СН -СН); 4,17 (2Н,квартет, -D-CHj-CHj). Раствор этого кетона (13,5 г) в этаноле (140 мл) при перемешивании обрабатывают боргидридом натри (665 мг) в спирте (70 мл) при , затем выдерживают в течение 3,5 ч при комнатной температуре и концентрируют при 40°С в вакууме. Остаток раствор ют в воде и довод т до рН 5 1 н. сол ной кислотой, экстрагируют при помощи хлороформа, экстракт промывают водой, высушивают и упаривают, В результате получают диэтил-2-(3-оксиоктиламин )нонандиоат в виде бесцветного масла, который без дальнейшей очистки раствор ют в 14,0 мл дигидропирина, обрабатывают 10 мл эфира и затем 6,72 г п-толуолсерной кислоты (прибавл ют по част м)иоставл ют при комнатной температуре на 18 ч. Реакционную смесь разбавл ют эфиром,промывают водным раствором карбоната натри , затем водой, высушивают и упаривают , а остаток очищают при помощи хроматографической колонки с силикагелем (1:4 гексан/эфир). В результате получают диэтил-2 з-(тетрагидропирин-2-илокси )октиламино - нонандиоат, идентичный по свойствам (ПМР- и ИК-спектрам, тонкослойной хроматографии) с соединением, приготовленным выше.
В. 5-(6-Карбоксигексил)-1- (3тетрагидропирин-2-илокси )-октил гидантоин .
К раствору 7,8 г диэтил-2-(3-тетрагидропирин-2-илокси )октиламинононандиоата в 32 мл этанола добавл ют раствор 3,0 г цианата кали в 6 мл воды. Полученную суспензию перемешивают при охлаждении и добавл ют 16,7 мл 2 н. сол ной кислоты. Раствор оставл ют при комнатной температуре на 22 ч, большую часть этанола упаривают, добавл ют воду, а затем экстрагируют эфиром. Эфирны экстракт промывают водой, высушивают сульфатом магни и упаривают. Полученное желтое масло в количестве 8,0 г раствор ют в петролейном эфире (т.кип. 60-80с) и кип т т-, с обратным холодильником в течение 4 ч. Упаривают досуха, а остаток нагревают в вод ной бане в течение 2 ч. Получают 7,3 г 5-(6-этоксикарбонилгексил ) -1- р-тетрагидро-: пирин-2-илокси)октил гидантоина в .виде желтого масла, которое используют без дальнейшей очистки.
6,2 г полученного эфира раствор ют в 80 мл 0,5 н. раствора гидро .окиси натри и оставл ют при комнатной температуре на 2,5 ч, после чего промывают эфиром,водный слой 5 подкисл ют 2 н. сол ной кислотой, а выпавшее масло экстрагируют эфиром. Промытый водой и высушенный экстракт упаривают и получают 5-(6-карбоксигексил )-1- З-(тетрагидропиран0-2-илокси )октил гидантоина в виде желтого масла.
С. 5-(6-Карбоксигексил)-1-(3 г-идроксиоктил ) гидантоин.
3,55 г полученного выше продукта
5 раствор ют в смеси 28 мл тетрагидрофурана и 7 мл 5 н. сол ной кислоты, оставл ют при комнатной температуре на 3,5 ч и затем кип т т с обратным холодильником в течение
Q 30 мин. Большую часть растворител -упаривают, добавл ют воду, а затем экстрагируют эЛиром. Эфирный экстракт промывают водой, сушат сульфатом магни , упаривают и получают
5 3,15 г в зкого желтого масла.Масло внос т в хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют вначале хлороформом, а затем смесью хлороформа и метанола (19:1)-. Получают
5-(6-карбоксйгексил)-1-(3-оксиоктил )гидантоин в виде очень в зкого, :почти бесцветного масла. ПМР-спектр, м.д. : 0,89 (.1н, триплет, -СН) ; 2,34 (2Н, триплет, -CHj-CO H); 2,9-4,2 (4Н, комплекс, -СН2,
5 СН-, СН-ОН); 5,6 (2Н, широкий,
-СО2Н-ОН); 9,0 (1Н, широкий, NH).
В услови х примера 1 идентичный гидантоин получают, использу диэтил-2- (3-гидроксиоктил) амино нонан0 диоат.
Д. Выделение диастереоизомеров. Вышеполученный гидантоин дел т на хроматографической колонке с силик-агелем с использованием сме5 си хлороформа, метанола и уксусной кислоты (97 : 2,5:О,5)на два диастереоизомера , каждый из которых образует мелкие бесцветные иголочки с т.пл. . 76-78с и 63-65 С соответственно. - Те же диастереоизомеры получают циклизацией соответствующих диастереоизомеров формулы IJ. Так, смесь диастерзоизомеров диэтил-2- (З-лгИДроксиоктил )аминэ нонандиоата, полученную по примеру 1, раствор ют в этано5 ле и добавл ют раствор хлористого водорода в эфире. Раствор упаривают досуха, получают смесь диасте- . реоизомер ых гидрохлоридов в виде в зкого масла, которые частично
0 кристаллизуютс . Добавл ют эфир, массу перемешивают и охлаждают, в результате- чего получают кристаллический твердый продукт, который отфипьтровывают, промывают эфиром,
5 высушивают и кристаллизуют из этилацетата . Получают мелкие бесцветные пластинки чистого гидрохлорида с т.пл. 95-96,. Эту соль суспендируют в разбавленном растворе гидр окиси натри и перемешивают с эфиром . Эфирный слой отдел ют, промывают водой, высушивают, упаривают и получают один из диастереоизомеров (А) диэтил-2- {(3-гидроксиоктил )аминоТ нонандиоата в виде бесцветного масла. Эфирный фильтрат, полученный после отделени первого твердого гидрохдорида, упаривают, получают масл нистый гидрохлорид, который превращают в основание, как указано выше, и выдел ют почти чистый второй диастереоизомер д этил-2- (З-гидрооксиоктил)-аминр нонандиоага в виде бесцветного масла. При помощи предлагаемого способа указанный циастереоизомер (А) превр щают в другой диастереоизомер 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-гидроксиоктил )гидантоина, который кристаллизуют из смеси зтилацетата и петролейного эфира (т.кип. бО-ЗО с) в виде маленьких бесцветных иголочек при т.пл. 63-65 С, Аналогично диастереоизомер (В) превращают во второй диастереоизомер 5-(б-карбоксигексил)-1-(3-гидро ксиоктил)гидантоина, который кристаллизуетс из этилацетата, - петролейный эфир (т.кип. 60-80с) в ви де маленьких бесцветных иголочек с т.пл, 7б-78°С. Е. Взаимное превращение диастере кзомаров, PacTisop 100 мг 5-(6-карбоксигексил ) -1-(3-гидроксиоктил)гидантоина ( диастереоизомера с т.пл, 76-78 С) в 3 мл 1 н. раствора гидроокиси нат ри оставл ют при комнатной темпера туре на 19 ч, затем подкисл ют и экстрагируют эфиром,., а эфирный экст ракт промывают водой, сушат и упари вают. Методом жидкостной хроматогра фии полученное масло дел т на два диастереоизомера 5-(6-карбоксйгексил )-1-(3-гидроксиоктил)гидантоина с т,пл, 7б-78°С и исходным материаломл40 мг, и т.пл. 63-65°С и ,40 мг диастереоизомера (А), Подобным образом диастереоизомер с т.пл.. 63-65 С превращают в смесь приблизительно равных количеств его самого и диастереоизомера с т.пл, 7в-78°С и. чистые изомеры выдел ют методом жидкостной хроматографии . Примеры 3-27. . Использу реакции, аналогичные описанным в примере 1, с соответствующими виниловыми кетонами в качестве исходных материалов, получают За) диэтил-2- (|(3-оксопентил)амино1 ноНандиоат; 4а) диэтил-2- (3-оксо-4,4-диметилпентил )аминоЗ нонандиоат; 5а) дизтил-2- {(3-оксо-4-метилпентил )амино нонандиоат; 6а) диэтил-2- (З-оксононил)амино нонандиоат; 7а) дизтил-2- (З-оксо-4-метилоксип )амино| нонандиоат За) диэтил-2- (З-оксодецил)аминс нонандиоат; 9а) дизтил-2- (3-оксо-4,4-димэтилоктил )г1мино нонандиоат; IOa) диэтил-2- |(3-окСо-4-этилгексил )аминоД нонандиоат; На) диэтил-2- (3-циклобутил-Зксопропил ) амино нонандиоат; 12а) диэтил-2- (3-циклопентил-Зоксопропил )амино нонандиоат; 13а) диэтил-2-{ (3-оксо-4,4-диметил-5- (3-трифторметилфенил)пентил амино1 -нонандиоат; 14а)дизтил-2- (3-циклогексил-Зоксопропил )амино нонандиоат; 15а) диэтил-2- (3-циклогептип3-оксопропил )амино нонандиоат; 16а)диэтил-2- {З-оксо-З-фенилпропил )амино нонандиоат; . 17а) Ш1ЭТИЛ-2- (3-оксо-4-фенилбутил ) амино нонандиоат; 18а) дизтил-2- (3-оксооктил) амино пентадиоат; 19а) диэтил-2- (3-оксооктил)амиHoJ ундецандиоат; 20а) этил-2- (3-оксооктил) амино -3- (3-зтоксикарбрнилметоксифенил)пропионат; 21а) этил-2-.(3-оксо-4,4-диметилпентил )аминб -3-(3-этоксикарбонилметоксифенил )пропионат; i 22а) этил-2- (Зоксооктиламино) (2-этоксикарбонилзтил)фенил, .пропионат; 2За) этил-2-(3-циклобутил-3-оксопропиламино )-3- З-(2-этоксикарбонилэтилфенил ) пропионат; 24а) этил-2-(3-циклопентил-З-оксолропиламино )(2-этоксикарбонилзтилфенил ) пропиона.т; -25а) этил-2-(3-циклогексил-З-оксопропиламино )-3- З-(2-этоксикарбонилэтилфенил ) пропионат; 26а) диэтил-2-(З-оксооктиламин)7-оксононандиоат; 27а) дйзтил-2-(3-циклопентил-Зоксопропиламино )-7-оКсанонондиоат, которые превращают в соответствующие оксисоединени : Зв) диэтил-2-.(3-оксипентил)ами- но)нонандиоат; 4в) дизтил-2- (3-окси-4,4-диметилпентил ) ёинино нонандиоат 5в) диэтил-2- Г(3-окси-4-метилпентил )амино нонандиоат; 6в) диэтил-2- (3-рксинонил1 амино нонандиоат;
7в) диэтил-2- (З-окси-4-метилоктил )амино нонандиоат;
8в) диэтил-2- С(3-оксидецил)амино нонандиоат;
9в) диэтил-2- (3-окси-4,4-диметилоктил )амино нонандиоат;
10в) диэтил-2-. (З-окси-4-этилгексил ) амино нонандиоат ;
11в) диэтил-2- (3-циклобутил-Зоксипропил )амино нонандиоат;
12в) диэтил-2- (3-циклопентил-З-оксипропил )аминоЗ нонандиоат;
13в) диэтил-2- З-окси-4,4-диметил-5- (3-трифторметилфенил)пентил амино нонандиоат;
14в) диэтил-2- (3-циклогексил-Зоксипропил )аминб нонандиоат;
15в) диэтил-2- (3-циклогептил-Зчэксипропил ) ам нб нонандиоат;
16в) диэтил-2- (3-окси-З-фенилпропил )амино нонандиоат;
17в) диэтил-2- (З-окси-4-фенилбутил ) амино нонандиоат;
, 18в) диэтил-2- {(З-оксиоктил) амино пентандиоат;
19в) диэтил-2- (З-оксиоктил)амино | ундбцандиоат;
20в) этил-2- (3-оксиоктил) амино -3- (3-зтоксикарбонилметоксифенил )пропионат;
21в) этил-2- (З-окси-4,4-диметилпентйл )амино -3-(З-этоксикарбонилметоксифенил )пропионат;
22в) этил-2-(3-оксиоктиламино) (2-этоксикарбонилэтил)фенил пропионат;
23в) этил-2-(3-циклобутил-З-оксипропиламино )-3- З-{2-этоксйкарбЬнилэтил )фенилЗ пропионат;
24в) этил-2-(3-циклопентил-З-оксипропиламино )(2-этоксикарбонил )этилфенил) пропионат;
25в) этил-2-(3-циклогексил-З-оксипропиламино )(2-этоксикаобонилэтил )фенилЗпропионат;
26в) диэтил-2-(З-оксиоктиламино) -7-оксанонандиоат;
27в) диэтил-2-ЧЗ-циклопентил-З-оксипропиламино )-7-оксанонандиоат, из которых получают гидантонны формулы I. -.
3с) 5-(6-Карбоксигексил)-1-(3-оксипентил )гидантоин, бесцветное масло , диастереоизомеры, т.пл. 71-73 и 56-5В С;
4с) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-окси-4 ,4-диметилпентил)гидантоин, диастереоизомеры, т.пл..114-115 и 144-146°С;
5с) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-окси-4-метилпентил )гидантоин, т.пл. V70-80°C, диастереоизомеры с т.пл. 73-76 и ИО-111°С;
6с) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3юксинонил )гидантоин, в зкое масло;
7с) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3окси-4-метилоктил )гидантоин, в зкое масло;
8с) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3юксидецил )гидантоик, в зкое масло, диастереоизомеры, т.пл. 68-70 и 82-830С;
9с) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-окси-4 ,4-диметилоктил)гидантоин в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 9098 с , один изомер выдел етс при помощи кристаллизации из этилацетата т.пл. 103-104С;
10с) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-окси-4-этилгексил )гидантоин, Т.ПЛ. 70-80 0, диастереоиэомеры с т.пл. 82-84 и 120-122 С;
11с) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3Н1иклобутил-3-оксипропил )гидантоин, диастереоизомеры, т.пл. 114-116 и 103-105°С;
12с) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-циклопентил-3-оксипропил )гидантоин, диастереоизомеры, т.пл. 116-117 и 97-99°С;
13с) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3 кси-4 ,4-диметил-5-триф орметилфенил пентил)гидантоин, диастереоизомеры, т.пл. 118-120 и 145-147 С;
14с) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-циклогексил-3-оксипропил )гидантоин, диастереоизомеры, т.пл. 96-98 и 124-12бС; .
15с) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-циклогептил-3-оксипропил )гидантоин, т.пл. -70-76°С, диастереоизомеры с-т.пл. 107-109 и 107-109С;
16с) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-окси-3-фенилпропил )гидантоин,диастереоизомеры образуют бесцветное в зкое масло;
17с) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-окси-4-фенилбутил )гидантоин, диастереоизомеры , т.пл. 102-104 и б1-630С;
18с) 5-(3-карбоксипропил)-1-(3чэксиоктил ) гидантоин, диастереоизомеры образуют бесдветное в зкое масло;
19с) 5-(8-карбоксиоктил)-1-(3-оксоктил ) гидантоин, диастереоизомеры, т.пл. 57-60 и 69-71°С:
.20с) 5-(3-карбоксиметоксибензил)-1- (3-рксиоктил)гидантоин, бесцветное масло;
21с) 5-(3-карбоксиметоксибензил)-1- (3-окси-4,4-,диметилпентил) гидантоин , диастереоизомеры с т.пл.100-10 и 151-154 С;
22с) 5- р-(2-карбоксиэтилбензил) -1-(3-оксиоктил)гидантоин, один диастереоизомер с т.пл. 82-86 С;
23с) 5- З- (2-карбоксиэтилбензил)Л- (3-циклобутил-З-оксипропил)гидантоин , один диастереоизомер с т.пл. 118-121 С;
24с) 5- З- (2-карбоксиэтилбензил)Ц .-(3-циклопентил-З-оксипропил)гидантоин; одиндиастереоизомер с т.пл. 140-143°С;
25с) 5- 3-(2-карбоксиэтилбензил) 1- 3-циклогексил-З-оксипропил гидантои
26с) 5-(4-карбоксиметоксибутил)-1- (3-оксиоктил) гидантоин;
27с) 5-(4-карбоксиметокси-бутил) 1- (З-циклопентил-З-оксипропил) гидантоин .
Исходные продукты получают следующим образом.
A.Аналогично примеру 1А получаю диэтил-2-аминопентандиоат с
т.кип. 93-9б°С/0,02 мм;п 1,4425/ и диэтил-2-ундецандиоат с т.кип. ,1 мм, которые были использованы в примерах 18 и 19 соответственно .
B.Этил-2-амино-З-(3-этоксикарбонилметоксифенил )пропионат.
2,60 г диэтилацетамидомалоната и 2,39 г этил-3-(хлорометил)феноксиацетата , раствор ют в растворе этилата натри , приготовленном из 230 мг Натри и 10 мл этанола, и кип т т с обратным холодильником в течение 19 ч. Охлаждённый раствор выливают в лед ную воду, экстрагируют эфиром, эфирный экстракт высушивают и упаривают. Остаток кристаллизуют из эфир-гексана и получают диэтилацетамидо-(3-этоксикарбонилметоксифенил )малонат в виде белых призм с т.пл. 98,5-101,5 С. Этот продукт (1,90 мл) кип т т с обратны холодильником Вх 25 мл 10%-ной сол ной кислоты в течение 3,5ч и затем упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в минимальном количестве абсолютного этанола и добавл ют по капл м к перемешиваемой охлажденной до минус смеси 15 мл абсолютного этанола и 1,64 г тионилхлорида . Полученный раствор оставл ют при комнатной температуре на 18 ч, затем кип т т с обратным .холодильником в течение 1 ч, охлаждают и выливают в лед ную воду, после чего довод т до рН 9-10 водным раствором гидроокиси натри . CNiecb экстрагируют эфиром, эфирный экстракт концентрируют, получают этил-2-амино-З-(3-этоксикарбонилметоксифенил )пропионат в виде бесцветного масла, который используют без дальнейшей очистки (примеры 20 и 21) .
C.Этил-2-амино-3- З-(2-этоксикарбонилэтил )фенил пропионат.
Раствор 4,04 г диизопропиламина и 25 мл бутиллити (1,60 М в гексане ) в 40 мл сухого тётрагидрофурана перемешивают при минус в токе сухого азота, а затем обрабатывают в течение 5 мин трет -бутилацетатом в количестве 4,64 г. К этому раствору добавл ют в течение. 5 мин раствор 11,6 г о(, , о -дибром-т-ксилена-и 1,42 г сухого гексаметилфосфорамида в 8,0 мл сухого тётрагидрофуран Полученный желтый раствор перемешивают при минус 78с в течение
0,5 ч, затем оставл ют при комнатной температуре на 3 ч.
После этого добавл ют лед ную воду и смесь экстрагируют эфиром, а экстракт промывают 60 мл 1 н. сол ной кислоты, а затем водой. Высушенны экстракт концентрируют в вакууме , получают желтое масло, котор очищают колоночной хроматографией (силикагель, 1:1 эфир/гексан), в результате чего получают трет-бутил-3- (3-бромметилфенил)пропионат в виде бесцветного масла, который используют в примерах 22-25.
Д. Диэтил-2-амино-7-оксанонандионат .
Получают из этил-4-бромбутоксиапетата аналогично описанному бесцветное масло с т.кип. 120-12lc/ 0,005 мм.
Пример 28. 5-(6-Карбоксигексил )-1-(3-оксооктил)гидантоин.
7,7 г диэтил-2-(3-оксооктиламино нонандиоата смешивают с цианатом кали и сол ной кислотой и получают 5-(6-этоксикарбонилгексил)-1-(3-оксооктил ) гидантоина.
Гидролиз указанного эфира раствором гидроокиси натри дает 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-оксооктил гидантоин в виде в зкого масла, который кристаллизуетс в низкоплавкое твердое вещество.
П р и м е р 29. 5-(6-Карбоксигексил )-1-(3-фенилпентил)гидантоин . .
Смесь 25f9 г диэтил-2-аминонандодиоата и 22,7 г 5-фенилпентилбромида нагревают при ЮОс в течение 3 ч. После охлаждени к смеси добавл ют 100 мл эфира и оставл ют в течение 2 ч при О С. Бесцветное твердое вещество в количестве 21,95 г, которое кристаллизуетс при сто нии, отфильтровывают и высушивают . Этот гидробромид диэтил-2- (5-фенилпёнтил) амино нонандиоата плавитс при 70-72°С.
Раствор полученного гидробромида (4,86 г) в 20 мл этанола и 5 мл 2 н сол ной кислоты охлаждают в лед ной бане и при перемешивании добавл ют раствор 1,62 г цианата кали в 5 мл воды, после чего реак|ЦИОнную смесь оставл ют при комнатной температуре на 18 ч. Затем спирт отгон ют, добавл ют воду, экстрагируют эфиром, высушивают и упаривают, Получаиот масло, которое нагревают на вод ной бане в течение 6 ч, в результате чего получают 5-(6-этокоикарбонилгексил)-1-(5-фенилпёнтил ) гидантоин.
Указаннъай эфир в количестве 4,0 г обрабатывают разбавленным раствором гидроокиси натри и очищают хрома65 тографией на силикагеле. Получают
5-(6-карбоксигексил)-1-{5-фенилпентил )гидантоин в виде бесцветных призматических с т.пл. 90-92с из этилацетата - петролейного эфира с т.кип.60-80°С.
Примеры 30-36. Аналогично примеру 28 получают:
ЗОа) диэтил-2-октиламинононандиоат;
31а) диэтил-2-(4-пропрксибутил)аминононандиоат;
32а) диэтил-2-(4-феноксибутил)аминононандиоат;
ЗЗа) диэтил-2-(4-л-трифторметилфеноксибутил )аминононандиоат;
34а) диэтил-2-(3-М-толилоксипропил )аминононандиоат;
35а) диэтил-2-(3-гидроксипропил)аминононандиоат;
Зба) диэтил-2-(3-гидрокси-З-метиоктил )аминононандионат; которые превращают в гидактоины:
ЗОв) 5-(6-этоксикарбонилгексил)-1-октилгидантоин , т.пл. 46-48 -С;
ЗОв) 5-(6-карбоксигексил)-1-октилгидантоин , т.пл. 88-89°С;
31в) 5- (6-карбоксигексил)-1-(4лропоксибутил )гидантоин, т.пл. 72-74°С;
32в) 5-(6-карбоксигексил)-1-(4-феноксибутил )гидантоин, т.пл. 8390°С;
ЗЗв) 5-(6-карбоксигексил)-1-(4-ц-трифторметилфеноксибутил )гидантоин, т.пл. 51-54°С;
34в) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-н-толилоксипропил )гидантоин, бесцветное в зкое масло;
ЗЗв) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-гидроксипропйл )гидантоин, т.пл. 111ИЗ С;
Збв) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-окси-3-метилоктил )гидантоин, в зкое масло.
При мер 37. 1-(6-Карбоксигексил )-5-октилгидантоин.
16,0 г 2-Амидодеканоиновой кислоты добавл ют част ми к охлажденной до минус смеси из 70 мл абсолютного этанола и 6 мл хлорида тионила при перемешивании. Полученный раствор оставл ют на 2 ч при комнатной температуре, нагревают в течение 1ч с.обратным холодильником , охлаждают, раствор ют в лед ной воде и довод т до рН 9 водным раствором гидроокиси натри . Смесь экстрагируют эфиром, экстракт высушивают, концентрируют, затем перегон ют, в результате чего получают этил-2-аминодеканоат (75%) в Виде бесцветного масла с т.кип.8284 С/0 ,2 мм.
Раствор полученного аминоэЛира в количестве 18 г и этил-7-бромгеп .таната в количестве 20 г в абсолютном этаноле (50 мл) кип т т с обратным холодильником в течение 24 ч, а
затем этанол отгон ют. Добавка эфира приводит к осаждению гидробромида с т.пл. 98 С. 9ту соль раствор ют в малом количестве дихлорметана, обрабатывают эквивалентным количеством триэтиламина, промывают водой и сушат . Отгонка эфира приводит к получению 2-(6-этоксикарбонилгексиламино деканоата (52%) в виде бесцветного в зкого масла с т.кип. 142-144°С/ 0,001 мм.
Этил-2-(6-этоксикарбонилгёксиле1мино )деканоат в количестве 7,4 г подвергают реакции с цианатом кали и сол ной кислотой и получают 1-(6-этоксикарбонилгексил )-5-октилгидантоин в виде бесцветных кристаллов ; т.пл. 68-70 0 (из петролейного эфира с т.кип. 60-80°С).
Указанный эЛир в количестве 4,0 г гидролизуют раствором гидроокиси натри и получают 1-(6-карбоксигексил ) -5-октилгидантоин, который кристаллизуют из смеси этилацетата и петролейного эфира (т.кип.60-80 0 в виде бесцветных иголочек с т.пл. 6566°С .
Пример 38. 5-(6-Карбоксигексил )-3-метил-1-октилгидантоин4
Раствор 742 г диэтил-2-октиламинононандиоата и 120 мг метилизоцианата в 7,5 мл сухого эфира выдерживают при комнатной температуре в т.ечёние 48 ч, отгон ют эфир и получают палево-желтое масло в количестве 800 мг. Масло нагревают на вод ной бане в течение 2 ч и получают 5-(6-втоксикарбонил )-3 метил-1-октилгидантоин в виде желтого масла.
Полученный эЛир в количестве 650 мг гидролизуют в смеси 2,4 мл этанола и 0,6 мл 5 н. раствора гидроокиси натри в течение при комнатной температуре. После упаривани этанола целева кислота экстрагируетс эфиром и очищаетс хроматографией на колонке с силикаге- лем. Получают 5-(6-карбоксигексил)-З-метйл-1-октилгидантоин в виде бес цветного масла.
П р и м е р 39., 5-(6-Карбоксигексил )-3-метил-1-(3-оксиоктил)ги0 дантоин.
Диэтил-2- Г(3-оксооктил)aминoJ нонандиоат (пример 28) обрабатывают метилизоцианатом аналогично примет: ру 37 и получают 5-(6-этоксикарбо5 нилгексил)-З-метил-1-(3-оксооктил)гидантоин , который гидролизуют до 5-(6-карбоксигексил)-З-метил-1-(3чзксооктил )гидантоина в виде бесцветного масла.
0
Полученную кетокислоту в количестве 1,23 г раствор ют в 15 мл 0,25 н. гидроокиси натри и при перемешивании и охлаждении в лед ной бане внос т боргидрид натри в количестве 63 мг. После перемешивани
5
при комнатной температуре в течение 3 ч раствор подкисл ют и экстрагируют эфиром. Промытый и высушенный эфирный экстракт упаривают, получают масло, которое очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент-хлороформ и метанол в соотношении 50:1 и получают 5-(6-карбоксигексил )-З-метил-1-(3-гидроксиоктил )гидантоин в виде бесцветного в зкого масла.
Пример40. 1-(6-Карбоксигексил )-З-метиЛ-5-октилгидантоин.
В услови х примера 38 этил-2-(6-этоксикарбонилгексиламино )деканоат превращают в 1-(6-этоксикарбонилгексил )-З-метил-5-октилгидантоин, а затем гидролизуют в 1-(б-карбоксигексил )-З-метил-5-октилгидантоин в виде бесцветного масла.
Пример41. 5-(6-Карбоксигек -2-инил)-1-3-(оксиоктил)гидантоин.
Аналогично примеру 1А реакцией ацетамидомалоната и метил-7-бром-гепт-5-аноата получают диэтилацетамидо- (б-метоксикарб.онилгекс-2- -инил)малонат в виде желтого масла.
Полученный продукт без очистки гидролизуют 5 н. сол ной кислотой, перегонкой получают диэтил-2-аминонон-4-инэдиоат с т.кип. 11бс/0,01
Указанное аминосоединение ввод т в реакцию с окт-1-эн-З-оном и получают диэтил-2-(З-оксооктил)амино нон-4-инэдиоат, который воссталовлением с натрийборгидридом перевод в диэтил-2- З-оксиоктил) амино |-4-ин диоат .
Обработка этого соединени цианатом кали и сол ной кислотой и гидролиз привод т к получению коричневого масла. Очистка при помощи хроматографии в колонке с силикагелем (смесь хлороформа и метанола) дает 5-(б-карбаксигекс-2-инил)-1- (3-оксиоктил)-гидантоин в виде бесцветного масла (смесь диастереоизомеров ), показывающего два п тна на хроматограмме: Rt 0,38; 0,44, в .системе хлороформ, метанол, уксусна кислота (90:5:5) на силикагеле . С помощью,жидкостной хроматографии высокого разрешени был выделен один из диастереоизомеров в виде бесцветного, масла, ПМР-спектр (CDClo,) , М.Д.: 0,89 (ЗН, триплет, -СНо); 2,2,2,4 (6Н, мультиплет, -СН, С С-СНг -СН -СО2Н); 3,54 (2Н, триплет, N-CH2-); ,б (1.Н, мультиплет , СН-ОН); 4,11(1Н, триЛлет, NCH-CO-).
Полученное соединение путем каталитического гидролиза перевод т в соответствующий 5-(6-карбоксигекс-2-енил )-1-(3-оксиоктил)гидантион.
П р и м е р 42.
А. Этиловый эфир 2-(дибутоксиметил )глицина.
Этиловый эфир N-Формилглицина повергают С-формилированию и полученн соединение превращают в этиловый эф 2- (дибутокси.метил) глицина.
B.1-(6-Карбоксигексил)гидантоин-5-карбоксальдегид .
Смесь 2,0 г -этилового эфира 2-(дибутоксиметил)глицина и 1,82 г этил-7-бромогептаноата нагревают на вод ной бане в токе азота в течение 3 ч и получают гидробромид этил-7- f(2,2-либутокси-1-этоксикарбонилэтил )амино гептаноата.
Раствор полученного гидробромида (3,28 г) в этаноле (13 мл) охлаждают лед ной водой и -обрабатывают раствором цианата кали (1,34 в воде (4 .мл), затем 2 н. сол ной кислотой (3,63 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 22 ч. Этанол отгон ют в вакууме осадок встр хивают с водой и эфиром , эфирный раствор отдел ют, промывают водой, сушат сульфатом магни . Затем отгон ют эфир, полученное масло нагревают в токе азота при в течение 3 ч и получают 5-дибутоксиметил-1-(6-этоксикарбонилгексил )гидантион в количестве 2,94 г. Его перемешивают с 6 мл эфира, 48 мл воды и 29,4 мл 2 н. гидроокиси натри при комнатной температуре в течение 1,5 ч, добавл ют 50 мл эфира, водную фазу отдел ют , охлаждают лед ной водой, перемешивают со свежим эфиром и подкисл ют 1 н. сол ной кислотой. Эфирный раствор трижды промывалот водой, сушат сульфатом магни , выпаривают и получают 1-(6-карбоксигексил )-5-дибутоксиметилгидантоин в количестве 2,15 г в виде смолисто остатка. При охлаждении 1,89 г полученного остатка в лед ной воде и смешиваниис 8,5 мл концентрированной сол ной кислоты из раствора образуетс суспензи бесцветных кристаллов. Суспензию оставл ют при комнатной температуре на 1,5 ч, разбавл ют 10 мл воды и оставл ют на 15 мин.Кристаллы затем -отфильтровывают , промывают водой, высушивают в вакууме, суспендируют в 3 эфира, отфильтровывают и получают 1-(6-карбоксигекснл)гидантоин-5-карбоксальдегид в количестве 0,74 г с т.пл. 223,5-225°С.
Найдено, %: С 51,86; Н 6,66; N 10,62.
. (,щo,
Вычислено, %: С 51,56; Н 6,29; N 10,93.
В диметилсульфоксиде - d, укаI ванное соединение существует преимущественно в виде 1-(6-карбоксигексил )-5 оксиметиленгидантоина.
C.1-(.б-Карбоксигексил)-5- (Е)р-З-оксооктилиден ) гидаитоин.
, Смесь 20 мг 1-(6-карбоксигексил )гидантоин-5-карбоксиальдегида,
59мг 2-оксогептилидентрифенилЛосфорана и одной капли бензола нагревают в токе азота при в течение 35 мин, охлаждают и добавл ют этилацетат. Продукт экстрагируют разбавленным водным раствором бикарбоната натри , экстракт промывают этилацетатом, подкисл ют до кислой реакции по конго красному
1 и. сол ной кислотой, а затем экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат сульфатом магни , упаривают и получают остаток в количестве 25 мг, который идентичен по ЯМР-спектру 1-(б-карбосигексил )-5-((Е)-3-оксооктилиден)гидантоину .,
Д. 1-(6-Кар(боксигексил)-5-((Е)-3-оксиоктилиден )гидантоин.
Раствор 20 мг 1-(б-карбоксигеКсил )-5-((Е)-3-оксорктилиден)гидантоина в 1,5 мл Н2О, содержащий небольшое количество бикарбоната натри , обрабатывают боргидридом натри в количестве 5 мг. Через
60мин раствор подкисл ют до кислой реакции (конго красное) 1. и. сол ной кислотой, экстрагируют этилацетатом , этилацетатный экстракт трижды промывают водой и сушат сульфатом магни . После упаривани этилацетата получают 14 мг палевожелтого остатка, который идентичен по ПМР-спектру 1-(6-карбоксигексил)
5-((Е)-3-оксйоктилиден)гидантоину.
В последующих примерах гидантоины обозначаютс следующим образом: соединение 2 - 5-(6-карбоксигексил ) -1- (3-оксио-ктил) гидантоин; Соединение 4 - 5-(6-карбоксигексил ) -1-(З-окси-4,4-диметилпентил )гидантоин; соединение 6 - 5-(6-карбоксигексил )-1-(оксинонил)гидантоин; соединение 9 - 5-(6-карбоксигексил ) -1-(З-окси-4,4-диметилоктил )гидантоин; соединение 11 5- (6-карбоксигексил)-1-(3-окси-З .циклобутилпропил) гидантоин; соединение 12 - 5-(6-карбоксигексил)-1- (3-окси-З-диклопентилпропил)гидантоин; соединение 14 - 5-(6-карбоксигексил ) -1-(3-окси-З-циклогексилипропил ) гидантоин; соединение38 5-(6-карбоксигексил)-З-метил-1ИЗ-оксооктил ) гидантоин.
Использование отдельных диастереоизомеров указываетс по температуре плавлени .
П р и м е р А. Сердечно-сосудистые эффекты на крысах.
Крысам - самцам линии Вистар весом 250-350 г с нормальным дав-, лением крови в левую вену внутривенно ввод т 60 мкг/кг хлоралозы, а затем анестезию поддерживают хлороформом.Давление крови регистрируют при помощи электронного преобразовател , а частоту биени сердца - при помощи кардиотахомера. Контрольное соединение ввод т внутривенно в виде раствора в физрастворе .
В табл.1 показаны данные снижени давлени крови под действием гидантоинов.
Таблица 1
Среднее поКонцентранижение кроци , мкг/кг в ного давлени , мм.рт.ст.
Соединение 6
40
Соединение 9
22
П р и м е р Б. Торможение обра45 зовани трог«1боцитов.
Образование тромбоцитов в обогащенной человеческой плазме регистрируют прибором Борна дл измерени образовани тромбоцитов.
Испытуемое соединение добавл ют к плазме и полученную смесь выдерживают при 37 С в течение 1 мин, после чего стимулируют образование тромбоцитов путем добавлени гшенозиндифосфата (AD) до концентрации 5 juM.
Угнетение образовани тромбоцитов определ ют измерени процента роста образовани тромбоцитов в присутствии соединени по сравнению с тем, где его не было.
В табл.2 приведены результаты 5 измерени угнетени тромбоцитов.
Таблица 2
PGE.
30
63 40 69
0,5
25
12
1,0
51 79 94 ) 2,0 4,0
Соединение 2 (т.пл. 76-78с) 12,5х; соединение 4 (т.пл. 144-14бс 0,05х; соединение 11 (т .пл. 114-11бс) 5,2х; соединение 12 (т.пл.116-117 С 12.5х:и соединение 14 (т.пл. 969В°С ) 16х.
Приме р-В. Соединение 38уменьшает вли ние аспирина на образование желудочных зв у крыс: оральна доза 1 мг/кг дает 80% защиты .
П р и м е {э Д. Внутривенна доза 30 мкг/кг соединени 2 полностью устран ет пентагастринноё воздействие желудочной секреции у крыс.
П р и м е р Е. Внутривенна инъекци соединени 9 в количестве 50 мкг/кг полностью снимает бронхиальный спазм, вызванный гистамином у анастезируемых морских свинок
Пример Ж. Внутривенное введение соединени 2 (т.пл.76-78с) при дозе 250 мкг/кг уменьшает экспериментальные артериальные тромбозы у анастезируемых кроликов. .