CH642848A5

CH642848A5 - Composizione farmaceutica comprendente una acil-carnitina, per il trattamento di vasculopatie periferiche.

Info

Publication number: CH642848A5
Application number: CH102780A
Authority: CH
Inventors: Claudio Cavazza
Original assignee: Claudio Cavazza
Priority date: 1979-02-12
Filing date: 1980-02-08
Publication date: 1984-05-15
Also published as: JPS55136223A; DE2911670A1; BE881681A; JPS55136227A; US4343816A; NL8000741A; IT1206954B; IT7947976A0; AU5526880A; JPH0233014B2; AU535565B2; FR2448347A1; GB2043443A; JPH0233015B2

Description

La presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica per la cura di vasculopatie periferiche.

Più specificatamente, la presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica e un metodo terapeutica per il trattamento di:

(1) occlusioni arteriose croniche degli arti, intendendosi con questo termine un gruppo eterogeneo di malattie a decorso cronico la cui evoluzione comporta il progressivo restringimento e persino la totale ostruzione delle arterie interessate e conseguente, inevitabile ischemia tessutale (tipicamente: l'aterosclerosi);

(2) arteriopatie funzionali, intendendosi con questo termine un gruppo di malattie caratterizzate dalla presenza di turbe più o meno diffuse dell'irrorazione cutanea e sottocutanea, determinate da spasmo delle piccole arterie e arteriole (tipicamente: morbo di Raynaud); e di

(3) ischemie.

Sebbene nel seguito, per semplicità di esposizione, si farà specifico riferimento alla aterosclerosi e al morbo di Raynaud, si deve intendere che il metodo terapeutico della presente invenzione è applicabile per la cura di ogni malattia nosologicamente classificabile come occlusione arteriosa cronica o arteriopatia funzionale.

Come noto, l'aterosclerosi è una malattia degenerativa delle arterie (di grosso e medio calibro) la cui lesione caratteristica è la placca ateromatosa. Frequenti complicazioni sono l'ulcerazione della placca, emorragie subintimali e la deposizione trombotica sulla zona ulcerata con possibile distacco di emboli. Il progressivo restringimento, fino a giungere all'occlusione, del lume vasale costituisce il risultato finale della formazione della placca ateromatosa.

Per quanto riguarda, gli arti, le arterie più colpite sono quelle degli arti inferiori. Il paziente presenta una sintomatologia ischemica caratterizzata da dolori e disturbi trofici. Nei casi più gravi si può giungere alla necrosi di parti anche estese delle estremità (gangrena).

Il morbo di Reynaud è una affezione caratterizzata dallo spasmo intermittente delle arterie digitali, il cui elemento scatenante è generaimente il freddo.

Le crisi parossistiche tipiche del morbo di Raynaud presentano tre fasi caratteristiche: il pallore cutaneo (dovuto al ridotto flusso ematico nei capillari); la cianosi (dovuta ai capillari iperrepleti e dilatati per ristagno di sangue); e il rossore cutaneo (dovuto a iperemia accompagnata da violenti dolori).

Sono molteplici i mezzi terapeutici, sia di natura farmacologica che chirurgica, fino ad oggi impiegati per il trattamento degli stati patologici sopraindicati.

Nella aterosclerosi sono da tempo in uso farmaci ad azione sul metabolismo lipidico (colestiramina, metil-neomi-cina, acido nicotinico, Clofibrate, d-tiroxina, estrogeni, eparina, deidrocolato sodico, ecc.); farmaci ad azione fibrinoliti-ca (acido nicotinico e Clofibrate); farmaci anticoagulanti (eparina, dicumarolo) e farmaci vasoattivi (papaverina).

Tutti tali farmaci presentano degli inconvenienti, a volte così gravi che recentemente si è giunti a sconsigliare l'uso di alcuni di essi.

Mentre molti ditali farmaci si rivelano utili per la profilassi della malattia, essi sono scarsamente o affatto efficaci quando la malattia è giunta ad uno stadio clinico. Altri sono intollerabilmente tossici, particolarmente per trattamenti di lunga durata, ed esibiscono inoltre indesiderabili effetti collaterali.

Per esempio, fra gli effetti collaterali rilevati per il Clofibrate si annoverano nausea, disturbi gastro intestinali, frequentemente associati a diarrea, torpore, mal di testa e vertigini. Sono stati inoltre segnalati aumento di peso, mialgia, prurito, esantemi, alopecia e leucopenia.

Altri sono di uso pericoloso, ad esempio gli anticoagulanti come il dicumarolo il cui completo effetto tossico necessita di qualche tempo per svilupparsi. Inoltre, anche quando il livello di protombina è nell'intervallo ottimale, una emorragia può verificarsi giorni e perfino settimane dopo che la somministrazione del farmaco è stata interrotta.

Non minori perplessità suscita l'uso di farmaci vasoattivi (vasodilatatori) in presenza di alterazioni ischemiche, in quanto esisterebbe il pericolo che la vasodilatazione che inevitabilmente ha luogo anche in territori non ischemici produca dei nocivi fenomeni di diversione del flusso ematico verso territori già ben irrorati, con aggravamento dell'ischemia nel distretto tissutale adiacente all'arteria occlusa.

La terapia chirurgica prevede interventi di disostruzione arteriosa, interventi per la sostituzione di un tratto di arteria con protesi naturali o artificali e innesti di protesi «a ponte» per by-passare il tratto stenotico dell'arteria.

Tali interventi suscitano tuttavia delle perplessità a causa della facilità con cui le protesi si ostruiscono, mentre i ricercatori chimici non sono ancora riusciti a mettere a disposizione dei chirurghi dei materiali sintetici per la produzione di protesi di provota antitrombogenicità.

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Nel morbo di Raynaud, i farmaci tradizionalmente impiegati sono i vasodilatatori periferici, i ganglioplegici e i farmaci deprimenti dei centri vasopressori. Fra i farmaci più diffusamente usati vi sono la reserpina e la a-metil-dopa, entrambi tuttavia scarsamente efficaci in trattamenti prolungati. La a-metil-dopa presenta inoltre notevoli effetti collaterali indesiderabili quali torpore, depressione psichica, disturbi gastrointestinali e diarrea.

La terapia chirurgica consiste principalmente nella sim-paticectomia dorsale che è generalmente considerata un intervento eccessivamente demolitivo rispetto all'entità della malattia. Inoltre tale intervento si è mostrato a volte non risolutivo, avendo alcuni pazienti lamentato delle crisi anche dopo la simpaticectomia.

Dal quadro tracciato delle terapie farmacologiche e chirurgiche note per il trattamento delle sopramenzionate vasculopatie periferiche, risulta che è sentita la necessità di mezzi terapeutici che consentano di ottenere risultati terapeutici migliori di quelli fino ad oggi conseguiti, senza ricorrere ad interventi chirurgici di qualsiasi natura e senza utilizzare dei farmaci presentanti indesiderabili effetti collaterali.

Costituisce pertanto lo scopo della presente invenzione fornire une composizione farmaceutica per il trattamento delle vasculopatie periferiche e in particolare di occlusioni arteriose croniche degli arti, arteriopatie funzionali e ischemie.

Secondo l'invenzione, tale composizione è caratterizzata dal comprendere (a) una dose efficace a indurre un effetto anti-ischemico di un acil-derivato della carnitina di formula generale (I)

CH.

CH

N - CH - CH - CH - CQO 2 2

OR

(I)

racemica che delle forme otticamente attive separate, è eccellente, indipendentemente dalla via di somministrazione. Nella seguente Tabella A viene esemplificativamente illustrata la LD50 nel topo per via orale, come valutata per vari acil-deri-vati in accordo al metodo di Litchfield e Wilcoxon (Litch-field, J.T., and Wilcoxon, F., J. Pharm. Exptl. Therap. 96, 99. 1949).

Tabella A

io

LD50 mg/kg per via endovenosa nel topo acetil-carnitina 15 propionil-carnitina butirril-carnitina idrossi-butirril-carnitina esanoil-carnitina ottanoil-carnitina 20 acetoacetil-carnitina succinil-carnitina isovaleril-carnitina

770 761 742 745 695 630 728 780 734

ove R è un radicale acilico di un acido grasso avente da 2 a 20 atomi di carbonio, o di un suo sale, estere o ammide farmacologicamente accettabile;

(b) un eccipiente farmacologicamente accettabile.

Preferibilmente, il radicale acilico R è scelto nel gruppo comprendente acetile, propinile, butirrile, idrossibutirrile e acetoacetile.

L'acil derivato della carnitina di formula (I) oppure i suoi sali, esteri e ammidi farmacologicamente accettabili viene somministrato per via orale o per via parenterale.

La dose che viene somministrata verrà determinata dal medico curante tenendo conto dell'età, peso e condizioni generali del paziente, sulla base di una appropriata valutazione professionale. Sebbene dei risultati efficaci possano venir notati perfino a delle dosi di soli 5-8 mg/kg di peso corporeo al giorno, una dose fra circa 10 e circa 50 mg/kg di peso corporeo risulta preferita. Qualora dovesse venir ritenuto necessario, si potranno somministrare delle dosi maggiori, a causa della tossicità estremamente bassa della carnitina e dei suoi derivati di formula (I).

Come è noto, la carnitina contiene un atomo di carbonio assimmetrico e conseguentemente esiste in due forme stereoisomere. Nel metodo terapeutico della presente invenzione possono venir convenientemente impiegati la miscela racemica oppure gli isomeri ottici isolati, sebbene risulti che l'isomero L è il più attivo, mentre l'isomero D è leggermente più tossico. La tolleranza della acetil-carnitina e degli acil-deri-vati della carnitina di formula (I), sia sotto forma di miscela

In pratica, la acil-carnitina (sotto forma di miscela race-25 mica oppure nelle forme stereoisomere separate) viene somministrata oralmente o parenteralmente, in qualsiasi delle usuali forme farmaceutiche che vengono preparate mediante procedure convenzionali, ben note agli esperti di queste tecniche. Queste forme comprendono forme di dosaggio unita-30 rio orale, sia solide che liquide, come ad esempio pastiglie, capsule, soluzioni, sciroppi e simili, e forme iniettabili quali ad esempio soluzioni sterili per ampolle e fiale. Di seguito vengono forniti alcuni esempi non limitativi di composizioni atte alla somministrazione orale e parenterale.

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Esempio 1

Soluzione oppure soluzione acquosa sterile contenente acetil-carnitina (sotto forma di miscela racemica o di forma stereoisomera) o suoi derivati in concentrazioni da 50 mg a 40 500 mg per mi.

a) L'eccipiente per ampolle/fiale iniettabili viene preparato in accordo alla seguente composizione non limitativa: sodio carbossimetil cellulosa (a bassa viscosità)

10mg/ml polisorbato 80 4 mg/ml propilparaben 0,4 mg/ml acqua per iniezioni sufficiente per ampolle/fiale da 1 mi, 2 ml, 5ml e 10ml.

b) L'eccipiente per flaconi per la fleboclisi contenenti 50 mi, 100 mi, 250 mi, 500 mi e 1000 mi, viene preparato in accordo alla seguente composizione non limitativa:

NaCl 8,6 g/lt

KCl 0,3 g/lt

CaCl2 0,33 g/lt acqua per iniezioni sufficiente per formare 1 litro.

c) L'eccipiente per bottiglie per l'uso orale, contenenti da 5 ml a 100 mi viene preparato in accordo alla seguente composizione non limitativa:

mannitolo 11 mg/ml sorbitolo 600 mg/ml sodio benzoato 3 mg/ml estratto di arancia 200 mg/ml vitamina B, 2 3 mcg/ml acqua pura a sufficienza.

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Esempio 2

Pastiglie contenenti da 25 mg a 500 mg di acetil-carnitina (sotto forma di miscela racemica oppure sotto forma di ste-

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reoisomeri separati) oppure degli altri acil-derivati. L'eccipiente viene preparato in accordo alla seguente composizione non limitativa:

amido 45%

avicel 45%

talco 10%

Esempio 3

Capsule contenenti da 25 mg a 500 mg di acetil-carnitina (sotto forma di miscela racemica oppure di stereoisomeri separati) oppure di altri acil-derivati, senza eccipienti in senso non limitativo.

L'efficacia della composizione farmaceutica della presente invenzione è stata confermata da numerosi casi clinici, alcuni dei quali verranno esposti in seguito.

Per lo studio clinico dei pazienti sottoposti al metodo terapeutico della presente invenzione sono state impiegate la tecnica fotopletismografica, la tecnica reografica e la tecnica Doppler.

Come è noto, la fotopletismografia consiste nella registrazione grafica mediante cellula fotoelettrica delle variazioni di trasparenza alla luce o di luminescenza, dovute alle variazioni di contenuto di sangue.

La reografia consiste nella registrazione grafica delle variazioni di impedenza di un segmento di arto che viene fatto attraversare da una corrente elettrica sinusoidale ad alta fre-guenza. Tali variazioni di impedenza sono dovute alle variazioni della quantità di sangue contenuto nell'arto e alla diversa conducibilità elettrica del sangue rispetto ai tessuti.

Il metodo Doppler consiste nella valutazione fonica e registrazione grafica delle variazioni della velocità istantanea del sangue, utilizzando l'effetto Doppler.

Le tecniche di indagine sopra menzionate sono tutte ben note agli esperti ed è pertanto inutile una loro ulteriore discussione.

I casi clinici 2 e 4 (rispettivamente un caso di morbo di Raynaud e di arteriopatia obliterante cronica degli arti inferiori) sono illustrati con riferimento agli annessi disegni in cui:

le Fig. la e lb illustrano i tracciati fotopletismografici, rispettivamente prima e dopo il trattamento con acetil-carnitina, del secondo dito della mano destra del caso clinico 2;

le Fig. le e ld sono analoghe alle Fig. la e lb per il quarto dito della mano destra del caso clinico 2;

le Fig. le e lf sono analoghe alle Fig. la e lb per il secondo dito della mano sinistra del caso clinico 2;

le Fig. lg e Ih sono analoghe alle Fig. la e lb per il quarto dito della mano sinistra del caso clinico 2;

le Fig. li e 11 sono analoghe alle Fig. la e lb, ma con la paziente sottoposta alla prova del freddo;

le Fig. Im e In sono analoghe alle Fig. le e ld, ma con la paziente sottoposta alla prova del freddo;

le Fig. lo e lp sono analoghe alle Fig. le e lf, ma con la paziente sottoposta alla prova del freddo;

le Fig. lq e Ir sono analoghe alle Fig. lg e Ih, ma con la paziente sottoposta alla prova del freddo;

le Fig. 2a e 2b illustrano i tracciati reografico e fotopletis-mografico, rispettivamente prima e dopo il trattamento con acetil-carnitina, della gamba destra del caso clinico 4;

le Fig. 2c e 2d sono analoghe alle Fig. 2a e 2b per la gamba sinistra del caso clinico 4;

le Fig. 2e e 2f illustrano i tracciati Doppler, rispettivamente prima e dopo il trattamento con acetil-carnitina, relativi all'arteria tibiale posteriore destra; e le Fig. 2g e 2h sono analoghe alle Fig. 2e e 2f, ma relative tuttavia all'arteria tibiale posteriore sinistra.

In tutte le figure, il primo tracciato in alto è l'elettrocardiogramma di riferimento.

Caso 1

Per un paziente di sesso maschile, 53 anni, che presentava una sindrome angiospastica degli arti superiori, vennero eseguiti i tracciati reografico e fotopletismografico di base degli arti superiori (dita delle mani). Il paziente venne inoltre sottoposto alla prova del freddo. I risultati furono i seguenti:

- Tracciato reografico di base:

nella norma

- Tracciato fotopletismografico di base:

Ampiezza sfigmica marcatamente ridotta a carico di tutte le dita; Tempo di cresta aumentato con netto allargamento dell'angolo di branca ascendente.

Apice arrotondato, branca discendente con convessità verso l'alto, onda dicrota assente.

- Prova del freddo:

positiva (completa scomparsa dell'onda sfigmica). Al paziente vennero successivamente somministrati per fleboclisi, per otto giorni consecutivi, 4 flaconi al giorno da 250 mi di soluzione fisiologica contenenti 500 mg di acetil-carnitina ciascuno.

Al termine del trattamento, si eseguirono nuovamente i tracciati reografico e fotopletismografico e la prova del freddo, con i seguenti risultati:

- Tracciato reografico di controllo:

nella norma.

- Tracciato fotopletismografico di controllo:

Ampiezza sfigmica notevolmente aumentata rispetto al tracciato di base;

Tempo di cresta discretamente ridotto con angolo di branca ascendente notevolmente diminuito;

Apice con tendenza ad assumere morfologia normale. Persiste convessità verso l'alto della branca discendente.

- Prova del freddo: positiva (ma con comparsa di una leggera onda sfigmica).

Caso 2

Ad una paziente, 31 anni, che presentava una sindrome angiospastica degli arti superiori, venne eseguito il tracciato fotopletismografico di base degli arti superiori. Essa venne inoltre sottoposta alla prova del freddo. I risultati furono i seguenti (Fig. la, le, le, li, lo, lq):

- Tracciato fotopletismografico di base:

Ampiezza sfigmica marcatamente ridotta a carico di tutte le dita; Tempo di cresta aumentato;

Apice discretamente arrotondato con attenuazione del dicrotismo.

- Prova del freddo:

positiva (completa scomparsa dell'onda sfigmica).

Alla paziente vennero quindi somministrate per quattro giorni consecutivi delle capsule contenenti 500 mg di acetil-carnitina ciascuna, secondo il seguente schema di somministrazione:

ore 8 a.m.: 1 capsula ore 1 p.m.: 1 capsula ore 8 p.m.: 2 capsule

Al termine del trattamento si eseguirono nuovamente il tracciato fotopletismografico e la prova del freddo, con i seguenti risultati (Fig. lb, ld, lf, Ih, 11, In, lp, Ir):

- Tracciato fotopletismografico di controllo: completamente normalizzato.

- Prova del freddo:

negativa.

Caso 3

Ad una paziente, 30 anni, che presentava una sindrome angiospastica degli arti superiori, venne eseguito il tracciato fotopletismografico di base degli arti superiori. Essa venne s

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inoltre sottoposta alla prova del freddo. I risultati furono i seguenti:

- Tracciato fotopletismografico di base:

Apice arrotondato, convessità verso l'alto della branca discendente, onda dicrota assente.

- Prova del freddo:

positiva (completa scomparsa dell'onda sfigmica).

ore 8 a.m.: 1 capsula ore 1 p.m.: 1 capsula ore 8 p.m.: 2 capsule

Al termine del trattamento si eseguirono nuovamente il tracciato fotopletismografico e la prova del freddo, con i seguenti risultati:

- Tracciato fotopletismografico di controllo:

Ampiezza sfigmica nettamente aumentata;

Tempo di cresta diminuito e tendenza dell'apice e della branca discendente ad assumere morfologia normale, onda dicrota attenuata ma presente.

- Prova del freddo:

negativa (ma con comparsa di una leggera onda sfigmica).

Caso 4

Ad un paziente di sesso maschile, 63 anni, cui era stata diagnosticata una arteriopatia obliterante cronica degli arti inferiori, vennero eseguiti i tracciati reografico e foto-5 pletismografico di base, con i seguenti risultati (Fig. 2a, 2c, 2e, 2g):

- Tracciato reografico di base:

Ampiezza discretamente ridotta;

Tempo di cresta aumentato, branca discendente con io tempo di incisura dicrota aumentato;

celerità sfigmica aumentata.

- Tracciato fotopletismografico di base:

Ampiezza discretamente ridotta;

Tempo di cresta aumentato, apice arrotondato, tenden-15 za alla convessità della branca discendente. Celerità sfigmica aumentata.

Al paziente vennero quindi giornalmente somministrati per lenta fleboclisi, per 20 giorni consecutivi, 5 flaconi da 250 mi di soluzione fisiologica contenenti 500 mg di 20 acetil-carnitina ciascuno.

Al termine del trattamento, si eseguirono nuovamente i tracciati reografico e fotopletismografico, ottenendo i seguenti risultati (Fig. 2b, 2d, 2f, 2h):

- Tracciato reografico:

25 notevole miglioramento dell'ampiezza e della morfologia dell'onda.

- Tracciato fotopletismografico:

andamento completamente normalizzato.

s

3 fogli disegni

Claims

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2. Composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detto radicale acilico è scelto nella classe comprendente acetile, propionile, butirrile, idrossibutirrile e acetoacetile.

2

RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica per la cura di vasculopatie periferiche, caratterizzata dal comprendere:

(a) una quantità efficace a indurre un effetto anti-ische-mico di un acil-derivato della carnitina di formula generale

(I)

CH3_^N - ch2 - CH - CH2 - eoo"

CH OR
3. Composizione secondo le rivendicazioni 1 o 2 sotto forma di dosaggio unitario, caratterizzata dal comprendere da circa 25 a circa 500 mg di acil-carnitina di formula (I) o di un suo sale, estere o ammide farmacologicamente accettabile.

3

in cui R è un radicale acilico di un acido grasso avente da 2 a 20 atomi di carbonio, oppure di un suo sale, estere o ammide farmacologicamente accettabile; e

(b) un eccipiente farmacologicamente accettabile.
4. Composizione secondo la rivendicazione 3 sotto forma di compressa, caratterizzata dal fatto di contenere da circa 25 a circa 500 mg di acil-carnitina di formula (I) o di un suo sale, estere o ammide farmacologicamente accettabile.
5. Composizione secondo la rivendicazione 3 sotto forma di capsula caratterizzata dal fatto di contenere da circa 25 a circa 500 mg di acil-carnitina di formula (I) o di un suo sale, estere o ammide farmacologicamente accettabile.
6. Composizione secondo la rivendicazione 3 sotto forma di fiala iniettabile, caratterizzata dal comprendere da circa 50 a circa 500 mg/ml di acil-carnitina di formula (I) o di un suo sale, estere o ammide farmacologicamente accettabile.