CH642638A5 - Verfahren zur herstellung von chinazolin-2(1h)-onen. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chinazolin-2(lH)-onen. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 40Aryl-(bzw. Heteroaryl)-chinazolin-2(lH)-onen, besonders von Verbindungen der Formel I,
=0
in der Ri einen (Ci-Cs)Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der gegebenenfalls mit Fluor, Chlor und Brom mono-, di- oder trisubstituiert ist,
R2 ein monocyclisches Aryl oder Heteroaryl darstellt und R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, (Ci-C3)AlkyI oder Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl bedeuten oder R3 und R4 zusammen eine 6,7-Methylendioxygruppe bilden, indem ein entsprechendes 5,6,7,8-Tetrahydro-2(lH)-chinazolinon - besonders eine Verbindung - der Formel II
C=0
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in der Ri, Rz, R3 und R4 die oben erwähnten Bedeutungen haben, mit Schwefel in einem inerten organischen Lösungsmittel dehydrogeniert wird, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydrogenierung in Anwesenheit einer anorganischen Metallverbindung in Form eines Oxids, Hydroxids oder Salzes stattfindet und die Metallverbindung unter den Reaktionsbedingungen ein Metallsulfid bildet, mit Ausnahme der Anwesenheit von anorganischen Magnesium-, Aluminium-und Alkalimetallverbindungen als Metallsulfid-bildende Metallverbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorteilhaft bei 125° bis 250°C, vorzugsweise bei 130° bis 200°C und besonders bei 135° bis 200°C ausgeführt.
Die Umsetzung wird in einem organischen Lösungsmittel vollzogen, inert unter den Reaktionsbedingungen. Bevorzugte Lösungsmittel sind z.B. Äthylenglykol, Propylenglykol, Äthoxyäthoxyäthanol, Dioxan, Toluol, Xylol und p-Cymol.
Es wird bevorzugt ein Lösungsmittel verwendet, das bei der gewünschten Reaktionstemperatur kocht, damit im Rückflussverfahren gearbeitet werden kann, z.B. p-Cymol bei den bevorzugten Reaktionstemperaturen.
Das Molverhältnis von Schwefel zum Tetrahydrochinazo-linon-Ausgangsmaterial, besonders der Verbindung II, kann ziemlich stark variieren, soll jedoch mindestens 1,7:1 betragen. Die obere Grenze ist nicht besonders kritisch. Es ist jedoch unnötig und nicht wirtschaftlich, mehr Schwefel zu verwenden, als durch das Molverhältnis 6:1 bestimmt wird.
Vorteilhaft ist das Molverhältnis zwischen 1,9:1 und 4:1 und vorzugsweise zwischen 2:1 und 3:1.
Die anorganische Metallverbindung bildet unter den Reaktionsbedingungen ein Sulfid.
Aus praktischen Gründen werden Verbindungen von Alkalimetallen, Magnesium und Aluminium ausgeschlossen sowie solche von seltenen Erdmetallen und von Metallen mit einem Atomgewicht von 84 oder grösser nicht bevorzugt.
Bevorzugte Metalle sind Calcium, Titan, Zirkon, Chrom, Blei, Molybdän, Mangan, Eisen, Zinn, Kobalt, Nickel, Palladium, Kupfer, Silber, Zink, Cadmium, Quecksilber, Antimon und Wismut; besonders bevorzugt sind Calcium, Eisen oder Zink. Die Metallverbindung kann als Salz vorliegen, z.B. als Salz einer starken Säure, z.B. als Halogenid wie ein Chlorid, oder als Sulphat oder Nitrat, ist jedoch vorzugsweise ein Oxid oder Hydroxid, speziell ein Oxid.
Bevorzugte Metallverbindungen sind Calciumoxid, Zinkoxid und besonders Ferrioxid.
Manch brauchbare Metallverbindungen, z.B. Calcium-chlorid, reagieren mit Hydrogensulfid und bilden ein saures Medium, wobei die resultierenden Metallsulfide dazu neigen, in diesem Medium instabil oder löslich zu sein. In solchen Fällen wird bevorzugt dem Reaktionsmedium ein zusätzliches basisches Hydroxid zugegeben, z.B. ein Alkalimetalloder Erdalkalimetallhydroxid, oder ein Überschuss der Metallsulfid-bildenden anorganischen Metallverbindung, wenn diese ein basisches Hydroxid ist.
Vorzugsweise wird als zusätzliches Hydroxid ein Alkalime-tallhydroxid, z.B. Kalium- oder Natriumhydroxid, verwendet.
Das Molverhältnis der Metallverbindung zu der Verbindung II soll mindestens 1:1 betragen. Die obere Grenze ist ebenfalls nicht kritisch, obwohl Molverhältnisse über 10:1 keinen Vorteil bringen. Vorteilhaft liegt das Molverhältnis zwischen 1,8:1 und 6:1, vorzugsweise zwischen 2:1 und 4:1 und besonders zwischen 2,1:1 und 3:1.
Ein basisches Hydroxid wird in einem Molverhältnis von mindestens 1:1, wie mindestens 1,5:1, vorzugsweise 1,8 bis 6:1 und besonders 2 bis 3:1 zur Verbindung II verwendet.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird unter erhöhtem oder verringertem, vorzugsweise unter atmosphärischem
Druck ausgeführt. Eine Gashülle oder ein konstanter Gasstrom über das Reaktionsgemisch und inert unter den Reaktionsbedingungen, z.B. Stickstoff, wird bevorzugt.
Die Reaktion dauert etwa 1 bis 15 Stunden.
Das erfindungsgemässe Verfahren führt zu erheblich höheren Ausbeuten als das entsprechende bekannte Verfahren, das keine anorganische Metallverbindung verwendet und wobei üblicherweise ein Gemisch des gewünschten Chinazolin-2-(lH)-on und des entsprechenden 3,4-Dihy-droderivats anfällt.
Die Verbindungen II sind entweder an sich bekannt oder können nach bekannten Methoden aus bekannten Ausgangsprodukten hergestellt werden.
In den Verbindungen der Formeln I und II ist der (Ci-Cs)Kohlenwasserstoffrest von Ri vorzugsweise (Ci-Cö) Alkyl,(C3-C7)Cycloalkyl, (C4-C7)Cycloalkylalkyl mit einem (C3-Cs)Cycloalkyl und mit einem (Ci-C2)Alkylteil, Phenyl, Benzyl oder Phenäthyl.
Ri ist zum Beispiel (Ci-C6)Alkyl, gegebenenfalls mono-, dioder trisubstituiert oder Phenyl, Benzyl oder Phenäthyl, gegebenenfalls mit Fluor, Chlor und Brom mono- oder disubstitu-iert.
Die zwei- oder dreimal mit Halogen substituierten Reste sind vorzugsweise mit den gleichen Halogenatomen substituiert.
In den Verbindungen der Formeln I und II bedeutet R2 vorzugsweise einen Rest der Formeln III oder IV,
in denen Y und Y1 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (Ci-C3)Alkyl oder Alkoxy, oder Trifluormethyl bedeuten, vorausgesetzt, dass wenn eines von Y und Y1 Trifluormethyl darstellt, das andere Wasserstoff ist und Y2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom (Ci-C3)Alkyl oder Alkoxy bedeutet.
Die Verbindungen der Formel I sind bekannt, z.B. ist ihre entzündungshemmende Aktivität beschrieben. In dieser Beziehung bedeutet Ri vorzugsweise (Ci-Cö)Alkyl oder Cyclopropylmethyl, besonders (Ci-C6)Alkyl, speziell Iso-propyl. R2 ist vorzugsweise Phenyl, gegebenenfalls mono-oder disubstituiert mit Fluor, Chlor, Brom und besonders Phenyl oder Fluorphenyl. R3 und R4 können Wasserstoff sein.
In dieser Beziehung bedeutet mindestens eines von R3 und R4 (Ci-C3)Alkyl, vorzugsweise Methyl, z.B. in 7-Stellung oder (Ci-C3)Alkoxy, z.B. Methoxy, z.B. in 6-Stellung.
Die Verbindungen 7-Methyl-l-isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon und l-Isopropyl-4-p-fluorphenyl-7-methyl-2(lH)-chinazolinon werden vorzugsweise hergestellt.
Beispiel 1
7-Methyl-l-isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon
Ein Gemisch von 200 ml p-Cymol, 40 g Ferrioxid und 7 g Schwefel wird bis zum Rückfluss des Lösungsmittels aufgewärmt (etwa 175°C), wonach während 40 Minuten tropfenweise eine heisse (130°C) Lösung von 28,2 g 7-Methyl-l-iso-propyl-4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-2(l H)-chinazolinon in 200 ml p-Cymol zugefügt wird. Das entstandene Gemisch wird während 3 Vi Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei 1,8 ml Wasser in einem Dean-Stark-Separator gesammelt wird. Die Reaktionslösung wird auf 28°C gekühlt und auf ein Celluloseacetatfilter gebracht, das viermal jeweils mit 25 ml Toluol gewaschen wird. Die Toluolextrakte werden mit 50 ml und das p-Cymol-Filtrat wird mit 350 ml 4N HCl ausge5
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zogen. Die sauren Extrakte werden zusammengetan und mit 100 ml Toluol extrahiert. Die Toluolextrakte werden beseitigt. Die saure Lösung, die mit Toluol extrahiert wurde, wird mit 350 ml Toluol und 110 g einer 50%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung behandelt. Die Phasen werden geschieden, und die Toluolphase wird zweimal mit jeweils 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum trockengedampft. Der feste Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Titelverbindung daraus durch Kristallisieren gewonnen (Smp. 139-141°C).
Beispiel 2
1 -Isopropyl-4-p-fluorphenyl-7-methyl-2(l H)-chinazo-linon
Ein Gemisch von 67 ml Xylol, 13,3 g Ferrioxid und 2,5 g Schwefel wird in Stickstoff bis zum Rückfluss des Lösungsmittels aufgewärmt, wonach während 20 Minuten eine heisse (100-110°C) Lösung von 10 g 7-Methyl-1-isopropyl-4-p-fluorphenyl-5,6,7,8-tetrahydro-2(lH)-chinazolinon in 100 ml Xylol zugefügt wird. Das entstandene Gemisch wird während 10 Stunden unter Rückfluss des Lösungsmittels erwärmt, wobei Wasser in einem Dean-Stark-Separator gesammelt wird. Das Reaktionsgemisch wird auf 80°C gekühlt und auf ein Celluloseacetatfilter gebracht und filtriert.
Das Filtrat und der Filterkuchen werden dreimal mit jeweils 50 ml Toluol gewaschen. Die Filtrate werden zusammengetan und nacheinander mit 200, mit 100 und mit 50 ml 4N HCl extrahiert. Die sauren Extrakte werden zusammengetan und mit 100 ml Toluol gewaschen. Die Toluolextrakte werden beseitigt. Die saure Lösung, die mit Toluol extrahiert wurde, wird unter Kühlen und Rühren mit 200 ml Toluol und 115 g einer 50%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung behandelt. Die Phasen werden geschieden, und die wässrige Phase wird zweimal mit jeweils 100 ml Toluol gewaschen.
Die Toluolphasen werden zusammengetan, zweimal mit jeweils 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, durch Celluloseacetatfilter filtriert und konzentriert, wobei 8,8 g (90%) eines gelben kristallinen Rückstandes gebildet werden. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Titelverbindung daraus durch Kristal-lieren gewonnen (Smp. 175-176,5°C).
Beispiel 3
1 -Isopropyl-4-phenyl-7-methyl-2( 1 H)-chinozalinon
Ein Gemisch aus 28,2 g 7-Methyl-l-isopropyl-4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-2(l H)-chinazolinon, 9,6 g Schwefel, 10 g Natriumhydroxid, 20 g Calciumchlorid und 200 ml 2-(2-Äthoxyäthoxy)äthanol wird in Stickstoff während 2 Stunden auf 150°C erhitzt. Das entstandene Gemisch wird bis auf 65°C gekühlt, 500 ml Benzol werden zugefügt, und das Gemisch wird unter Rühren bis auf 15°C gekühlt, wonach die flüssige Phase dekantiert wird. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und eingedampft, wobei ein Öl entsteht, das in einem Gemisch von 100 ml Benzol und 100 ml 50%iger wässriger Salzsäure gelöst wird. Das Gemisch wird eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, die Phasen werden getrennt und die saure Phase mit 50 ml Benzol behandelt. Die saure Phase wird mit 50%iger Natriumhydroxidlösung neutralisiert, mit 150 ml Benzol extrahiert, und die Benzolextrakte werden mit Wasser bis neutral gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird die Benzollösung eingedampft und ein rohes Produkt erhalten, das aus Äthylacetat rekristallisiert wird und die Titelverbindung mit Smp. 141 °-142°C liefert.
Beispiel 4
7-Methyl-1 -isopropyl-4-(p-fiuorphenyl)-chinazolin-2(lH)-on
Einem Gemisch von 4,3 g Schwefel, 6,8 g Zinkoxid und 67 ml eines Xylolgemisches, das unter Stickstoff bis zum Rückfluss (ca. 138°C) erhitzt wird, wird unter Rühren eine bis auf 100-115°C vorgewärmte Lösung von 10,0 g 7-Methyl-1 -iso-propyl-4-(p-fluorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2( 1 H)-chinazo-linon in 100 ml eines Xylolgemisches in 20 Minuten zugefügt, wonach das entstandene Gemisch über Nacht bis zum Rückfluss erhitzt und gekühlt und durch Celluloseacetat filtriert wird. Der feste Rückstand wird mit Toluol gewaschen, das Filtrat und die Waschflüssigkeit viermal mit 4N HCl behandelt und die Extrakte mit 100 ml Toluol gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 200 ml Toluol und portionsweise mit 115 g 50%iger Natriumhydroxidlösung in einem Eisbad behandelt. Die wässrige Phase wird zweimal mit jeweils 100 ml Toluol extrahiert und die organische Phase mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Filtrieren und Konzentrieren im Vakuum wird ein festes Produkt von gelber Farbe erhalten, das in 100 ml Äthylacetat gelöst, filtriert, auf 50 ml konzentriert und auf 0°C gekühlt, ein Präzipitat liefert. Aus Äthylacetat rekristallisiert, wird daraus die Titelverbindung gewonnen.
Beispiel 5
Das Verfahren gemäss Beispiel 4 wird wiederholt, wobei statt Zinkoxid eine äquivalente Menge Bleidioxid verwendet wird.
Beispiel 6
In analoger Weise, wie in den vorigen Beispielen beschrieben, können - wenn dabei die entsprechenden Ausgangsprodukte in nahezu äquivalenten Mengen verwendet werden - die folgenden Produkte erhalten werden:
5,7-Dimethyl-l-isopropyl-4-phenyl-chinazolin-2(lH)-on, 1 -Isopropyl-7-methyl-4-(p-methylphenyl)-chinazolin-2(lH)-on,
I-Isopropyl-7 -methyl-4-(2-thienyl)-chinazolin-2( 1 H)-on, l-Cyclopropylmethyl-6-methoxy-4-phenyl-chinazolin-2(lH)-on.
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Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung von 4-Aryl-(bzw. Hetero-aryl-)chinazolin-2(lH)-onen, indem ein entsprechendes 4-Aryl(bzw. Heteroaryl)-5,6,7,8-tetrahydro-2(lH)-chinazo-linon mit Schwefel in einem inerten organischen Lösungsmittel dehydrogeniert wird, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydrogenierung in Anwesenheit einer anorganischen Metallverbindung in Form eines Oxids, Hydroxids oder Salzes stattfindet und die Metallverbindung unter den Reaktionsbedingungen ein Metallsulfid bildet, mit Ausnahme der Anwesenheit von anorganischen Magnesium-, Aluminium-und Alkalimetallverbindungen als Metallsulfid-bildende Metallverbindungen.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-Aryl-(bzw. Heteroaryl-)chinazolin-2(lH)-onen, die der Formel I entsprechen,
C=0
in der Ri einen (Ci-C8)Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der gegebenenfalls mit Fluor, Chlor oder Brom mono-, di- oder trisubstituiert ist,
Rz ein monocyclisches Aryl oder Heteroaryl darstellt und R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, (Ci-C3)Alkyl oder Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl bedeuten oder R3 und R4 zusammen eine 6,7-Methylendioxygruppe bilden, indem ein entsprechendes 4-Aryl(bzw. Heteroaryl-)-5,6,7,8-tetrahydro-2(lH)-chinazo-linon der Formel II
f=o in der Ri, R2, R3 und R4die oben erwähnten Bedeutungen haben, mit Schwefel in einem inerten organischen Lösungsmittel dehydrogeniert wird, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydrogenierung in Anwesenheit einer anorganischen Metallverbindung in Form eines Oxids, Hydroxids oder Salzes stattfindet und die Metallverbindung unter den Reaktionsbedingungen ein Metallsulfid bildet, mit Ausnahme der Anwesenheit von anorganischen Magnesium-, Aluminium-und Alkalimetallverbindungen als Metallsulfid-bildende Metallverbindungen.
3. Verfahren gemäss Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydrogenierung bei Temperaturen zwischen 125° und 250° ausgeführt wird und das Molverhältnis von Schwefel zur Tetrahydrochinazolinon-Ausgangsverbin-dung mindestens 1,7:1 und das Mol Verhältnis der anorganischen Metallverbindung zur Tetrahydrochinozalinon-Ausgangsverbindung mindestens 1:1 beträgt.
4. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Molverhältnis von Schwefel zur Tetrahydrochinazo-linon-Ausgangsverbindung zwischen 1,9:1 und 4:1 liegt.
5. Verfahren gemäss Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass das Molverhältnis der anorganischen Metallverbindung zur Tetrahydrochinazolinon-Ausgangsverbindung zwischen 1,8:1 und 6:1 liegt.
6. Verfahren gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Molverhältnis zwischen 2:1 und 4:1 liegt.
7. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Mol Verhältnis zwischen 2,1:1 und 3:1 liegt.
8. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der (Ci-Cs)Kohlenwasserstoffrest von Ri (Ci-C6)Alkyl ist und gegebenenfalls mit Fluor, Chlor oder Brom mono-, di- oder trisubstituiert ist oder (C3-C7)Cycloalkyl, (C4-C7)Cycloalkylalkyl mit einem (C3-C6)Cycloalkyl und mit einem (Ci-C2)Alkylteil bedeutet oder Phenyl, Benzyl oder Phenyläthyl darstellt, das gegebenenfalls mit Fluor, Chlor oder Brom mono- oder disubstituiert ist.
9. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Rest der Formeln III oder IV
S —
— Y
IV
ist, in denen Y und Y1 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (Ci-C3)Alkyl oder Alkoxy oder Trifluormethyl bedeuten, vorausgesetzt, dass wenn eines von Y und Yi Trifluormethyl darstellt, das andere Wasserstoff ist und Yz Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (Ci-C3)Alkyl oder Alkoxy bedeutet.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |