CH636594A5 - Verfahren zur herstellung von glycinamiden. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Glycinamide der Formel I

NH2CH2CONHE (I)

und ihrer Säureadditionssalze, worin E einer Gruppe der Formel II

-C-L-M (II),

worin

R1 Wasserstoff oder Methyl;

L und M zusammen eine Alkyl- oder Cycloalkylalkyl-gruppe; oder

R1, C, L und M zusammen eine Cycloalkylgruppe bedeuten, entspricht und 7 bis 9 Kohlenstoffatome aufweist.

Ausser wenn das Gegenteil gesagt wird, umfassen die Verbindungen der Formel I und alle weiteren Verbindungen in der vorliegenden Beschreibung sämtliche Stereoisomere. Im besonderen umfassen die Verbindungen und Formeln sämtliche optischen Isomere, racemische Gemische und mögliche Diastereomere.

Wenn die Verbindungen in der Medizin verwendet werden, sollten die Salze einer Verbindimg der Formel I sowohl parmakologisch wie auch pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sein, jedoch können nicht annehmbare Salze dazu verwendet werden, die Basen der akzeptablen Salze herzustellen, und sind im vorliegenden Falle nicht ausgeschlossen. Annehmbare Salze können von organischen Säuren, insbesondere von Dicarbonsäuren, abgeleitet sein. Diese pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbaren Salze sind unter anderem Salze der folgenden Säuren: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Glykol-säure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Weinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Malonsäure, Naphthalin-2-sul-fonsäure und Benzolsulfonsäure.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen antidepressive Eigenschaften bei Säugetieren, wenn sie nach Standardverfahren getestet werden, beispielsweise im Tetrabenazin-induzierten Sedationstest bei Ratten.

Besonders starke Wirksamkeit findet man bei den Verbindungen der Formel I, worin E 7 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, L ein unverzweigtes Alkylen und M Cycloalkyl oder ein unverzweigtes Alkyl bedeuten.

Annehmbare Salze der folgenden Verbindungen zeigten bei dem Tetrabenazin-induzierten Sedationstest antidepressive Wirkung:

2-Amino-N-(l-methylhexyl)acetamid; 2-Amino-N-(2-cyclopentyl-1,1 -dimethyläthyl)acetamid; und 2-Amino-N-(l,l,5-trimethylhexyl)acetamid.

Von den erfindungsgemässen Glycinamiden ist das 2-Amino-N-(l,l-dimethylhexyl)acetamid einschliesslich seiner annehmbaren Säureadditionssalze bevorzugt.

Die Verbindungen der Formel I können auf die für Verbindungen analoger Struktur bekannte Weise hergestellt werden, insbesondere durch Bildung der Aminogruppe, durch Freisetzen einer Aminogruppe aus einer geschützten Aminogruppe oder durch Bildung der Amidobindung.

Geeignete Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I durch die Bildung des primären Aminrestes umfassen das Umsetzen einer Verbindung der Formel IV

JCH2CONHE (IV)

mit Ammoniak, worin E die oben beschriebene Bedeutung hat und J eine abspaltbare Gruppe, beispielsweise Halogen, Alkansulfonyloxy, Arylsulfonyloxy und Alkylarylsulfonyl-oxy, vorzugsweise Chlor, Brom und p-Toluolsulfonyloxy,

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bedeutet. Die Umsetzung kann für gewöhnlich in einem polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkanol oder in einer Alkanol/Wasser-Mischung, durchgeführt werden. Anderseits können die Verbindungen der Formel IV mit Hexamethylentetramin umgesetzt werden und das Zwischenprodukt unter sauren Bedingungen zu der gewünschten Verbindung der Formel I hydrolysiert werden. Diese Verschiebungsreaktionen können bei einer Temperatur von 0 bis 120 °C durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsge-mäss durch Entfernen der reduktiv abspaltbaren Schutzgruppe in einem Derivat einer Verbindung der Formel I, worin die Aminogruppe durch eine reduktiv abspaltbare Schutzgurppe geschützt oder maskiert ist, hergestellt. Geschützte oder maskierte Aminoderivate, die im erfindungsge-mässen Verfahren verwendet werden, sind Verbindungen der Formel III

XNCH2CONHE (III),

worin E die oben beschriebene Bedeutung hat und -NX -NHQ oder -N=Q, z. B. Azido, bedeutet, wobei Q eine reduktiv abspaltbare Schutzgruppe bedeutet; einwertige reduktiv abspaltbare Schutzgruppen sind z.B. Alkanoyl, halo-geniertes Alkanoyl, wie beispieslweise Trifluoracetyl, Aroyl, wie beispielsweise Benzoyl, Aralkyl, wie beispielsweise Ben-zyl oder Trityl, Aralkoxycarbonyl, wie beispielsweise Benzyl-oxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, wie beispielsweise t-Butoxy-carbonyl, Arylsulfonyl, wie beispielsweise Benzolsulfonyl, Alkylarylsulfonyl, wie beispielsweise Tosyl und Trimethyl-silyl; zweiwertige, reduktiv abspaltbare Schutzgruppen sind z.B. Aralkyliden, wie beispielsweise Benzyliden, Alkyliden, wie beispielsweise Methyliden, Diacylreste, welche von Aryl-dicarbonsäuren abgeleitet sind, wie beispielsweise Phthalsäure, und Diacylreste, welche von den Alkandicarbon-säuren abgeleitet sind, wie beispielsweise Bernsteinsäure.

Andere bekannte Schutzgruppen können ebenfalls verwendet werden, so wie es beispielsweise in «Protective Groups in Organic Chemistry», 1973, herausgegeben von J.F.W. McOmie, Plenum Press, auf den Seiten 43 bis 93 beschrieben worden ist.

Die Schutzgruppen können auf jede bekannte Weise entfernt werden. Ist die Gruppe eine Formyl-, Trityl-, Alkoxycarbonyl-, Trimethylsilyl-, Alkyliden- oder Aralkyliden-gruppe, so kann die Entfernung für gewöhnlich unter sauren Bedingungen, vorzugsweise durch Umsetzen mit einer verdünnten Mineralsäure in einem polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkanol, Wasser oder einem Alkanol/ Wasser-Gemisch bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches vorgenommen werden. Gruppen, wie beispielsweise Alkanoyl, halogenisiertes Alkanoyl, Aroyl und Diacylreste, welche sich von den Alkan- oder Aryldicarbonsäuren ableiten, können für gewöhnlich unter basischen Bedingungen durch Behandeln mit Hydrazin, Ammoniak, einem Alkali-metallhydroxyd, einem Alkalimetallhydrid, einem Alkali-metallamid oder einem Alkalimetallalkoxyd in einem polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Alkanol, Wasser oder einem Alkanol/Wasser-Gemisch bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches entfernt werden. Ist die Gruppe -NX eine Azido-, Aralkoxy-carbonylamino- oder Aralkyl-aminogruppe, so wird deren Entfernung im erfindungsge-mässen Verfahren für gewöhnlich in einem polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkanol, durch Hydrierung des Derivates in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise Palladium, bei einer Temperatur von 0 bis 100 °C vorgenommen. Arylsulfonyl- oder Alkylarylsulfonyl-Schutz-gruppen werden erfmdungsgemäss sehr wirksam durch reduktive Spaltung des Derivates, bevorzugt in Gegenwart von Natrium und flüssigem Ammoniak in einem inerten Lö636 594

sungsmittel, wie beispielsweise einem aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoff, unter einer inerten Atmosphäre, wie beispielsweise Stickstoff, bei einer Temperatur zwischen — 78 und 0 °C entfernt.

Geeignete Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I durch Bildung der Amidobindung umfassen auch das Umsetzen einer Verbindung der Formel V

NH2CH2CN (V)

mit einem Carboniumion der Formel VI

E® (VI,

worin E die oben beschriebene Bedeutung hat. Je nach Wunsch kann die Aminogruppe in der Formel V durch eine Schutzgruppe wie in der Definition der Formel III geschützt werden, wonach eine Verbindung der Formel VII

ZCH2CN (VII),

worin Z die für Q in Formel III angegebene Bedeutung hat, resultiert. Nach Bildung der Amidobindung zwischen einer Verbindung der Formel VII und einem Carboniumion der Formel VI kann die Aufhebung der Schutzgruppe für die Aminogruppe zur Gewinnung einer Verbindung der Formel I auf die oben beschriebene Weise erfolgen.

Das Carboniumion der Formel VI kann für gewöhnlich unter sauren Bedingungen aus dem entsprechenden Alkohol durch Protonierung und anschliessende Dehydratisierung hergestellt werden. Ferner lässt es sich aus dem entsprechenden Alken durch direkte Protonierung der Kohlenstoff-Koh-lenstoffdoppelbindung oder aus dem entsprechenden Alkyl-halogenid durch Heterolyse der Kohlenstoff-Halogenbin-dung herstellen. Für das Reaktionsgeschehen ist ein Säurekatalysator nötig und kann als Lewis-Säure, wie beispielsweise Zinn-IV-Chlorid, oder als Mineralsäure, wie beispielsweise Schwefelsäure, vorliegen. Die Reaktion kann für gewöhnlich in einem polaren Lösungsmittel, welches chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Chloroform, Äther, wie beispielsweise Di-n-Butyläther, und organische Säuren, wie beispielsweise Eisessig oder Trifluoressigsäure, umfassen, bei einer Temperatur von —20 bis 80 °C durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel VIII

GCH2CONHE (VIII),

worin E die Definition der Formel I hat und G Azido, NHR2 und N=R3 bedeutet, worin wiederum R2 Formyl, halogeniertes Alkanoyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkyl, Aralkoxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Arylsulfonyl, Alkylarylsulfonyl und Trimethylsilyl; und

R3 Alkyliden, Aralkyliden und Diacylreste der Aryl-oder Alkandicarbonsäuren bedeuten, werden von der Formel III oben eingeschlossen und sind alle geschützte Aminoderivate der Verbindungen der Formel I. Sie können auf die oben beschriebene Weise durch Entfernen der Schutzgruppe in die Verbindungen der Formel I übergeführt werden.

Die Verbindungen der Formel VIII können durch jede bekannte Methode zur Herstellung von Verbindungen analoger Struktur hergestellt werden, insbesondere durch Bildung der Aminobindung.

Die Verbindungen der Formel VIII, worin G Azido oder Aralkylamino bedeutet, lassen sich für gewöhnlich durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IV mit Natriumazid oder mit dem entsprechenden Aralkylamin in einem polaren

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Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkanol, bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemischs herstellen.

Geeignete Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel VIII sind unter anderem das Umsetzen einer Verbindung der Formel IX

G'CH2CN (IX),

mit einem Carboniumion der Formel VI, worin G' Azido, NHR4 und N=R5 bedeutet, worin wiederum

R4 Formyl, halogeniertes Alkanoyl, Aralkyl, Alkoxycarbonyl, Arylsulfonyl und Alkylarylsulfonyl und

R5 Diacylreste von Aryl oder Alkandicarbonsäuren bedeuten. Die Umsetzung kann auf die für die Umsetzung einer Verbindung der Formel VII mit einem Carboniumion der Formel VI beschriebene Weise erfolgen.

Die Verbindungen der Formel VIII lassen sich ebenfalls durch Umsetzen einer Verbindung der Formel X

G"CH2COR6 (X),

worin R6 die freie Säure oder ein aktives Säurederivat, wie das Säurehalogenid, das Säureanhydrid, einen Ester oder einen Thioester,

G" eine von einer Aryl- oder einer Alkan-dicarbonsäure abgeleitete Amidogruppe, Trimethylsilylamino, Aralkoxy-carbonylamido, Alkylidenimino oder Aralkylidenimino bedeuten, mit einem Amin der Formel XI

NH2E (XI)

herstellen. Die Umsetzung kann nach den Standardmethoden zur Peptidsynthese durchgeführt werden. Dies geschieht für gewöhnlich in einem polaren Lösungsmittel, z.B. einem Alkanol oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, unter Verwendung äquivalenter Mengen einer Verbindung der Formel X und eines Säureakzeptors, vorzugsweise eines freien Amins, bei einer Temperatur von —20 bis 80 °C (siehe z.B. «Peptid-Synthesis», Miklos Bodanszky und Miguel On-detti, Interscience, 1966).

Die Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalze können zur Behandlung oder Prophylaxe von Depressionen verwendet werden, beispielsweise von Depressionen als normale Kummerreaktion bei einem Unglück, das insbesondere mit einem Verlust verbunden ist, ferner von neurotischen oder reaktiven Depressionen, verbunden mit Angstgefühl, körperlicher Unruhe und Spannung, agitierte Depressionen, endogene oder psychotische Depressionen, verbunden mit emotionellem Zurückziehen, motorische Verlangsamung, Abgestumpftheit, Schuldgefühlen und Begriffsverwirrung. Bei bipolarer Depression können die Verbindungen der Formel I zur Behandlung des akuten Anfalls und zur fortlaufenden Behandlung von Nutzen sein, um einen Zusammenbruch zu verhüten. Ferner können sie zur Behandlung oder Prophylaxe von Involutionsdepressionen, senilen Depressionen und von Depressionen, welche Züge sowohl neurotischer als auch endogener Depressionen zeigen, verbunden mit Feindseligkeit und einem misstrauischen Wesen, verwendet werden.

Die optimalste Menge einer Verbindung der Formel I oder eines ihrer Säureadditionssalze (nachfolgend als Wirkstoffbezeichnet), welche für die therapeutische Wirkung erforderlich ist, hängt von der gewählten Verbindung, ferner von der Darreichungsform und von der Art und Schwere des zu behandelnden Krankheitsbildes ab. Im allgemeinen liegt eine geeignete Dosis des Wirkstoffs im Bereich von 0,1 bis 150 mg Base/kg Körpergewicht des zu behandelnden Säugetieres, die am meisten bevorzugte Dosis ist 1 mg/kg bis 50 mg/kg Säugetier-Körpergewicht.

Obwohl es möglich ist, einen Wirkstoff allein als rohe Chemikalie zu verabreichen, so wird eine pharmazeutische Zubereitung doch bevorzugt. Für gewöhnlich nimmt der Wirkstoff 5 bis 95 Gew.-% der Zubereitung ein und wird vorzugsweise in Einzeldosisform einem zu behandelnden Säugetier verabreicht. Für gewöhnlich enthalten Einzeldosen einer Zubereitung zwischen 5 und 250 mg des Wirkstoffs.

Die Zubereitungen zur Verwendimg in der Humanmedizin enthalten einen Wirkstoff zusammen mit einem oder mehreren annehmbaren Trägerstoffen und gegebenenfalls anderen therapeutischen Ingredienzien. Die Trägerstoffe müssen in dem Sinn annehmbar sein, dass sie mit anderen Ingredienzien der Zubereitung verträglich sind und für den Empfänger nicht schädlich sind.

Die Zubereitungen umfassen die für die orale, rektale oder parenterale (einschliesslich subkutane, intermuskuläre und intravenöse) Darreichung geeignete Form.

Die Zubereitungen können für gewöhnlich in Einzeldosisform vorliegen und auf jede in der Pharamazie bekannte Weise hergestellt werden. Bei allen Verfahren wird der Wirkstoff mit dem Trägerstoff, der aus einem oder mehreren Hilfsingredienzien besteht, zusammengebracht. Im allgemeinen werden die Zubereitungen derart hergestellt, dass man den Wirkstoff mit flüssigen Trägerstoffen oder feinverteilten festen Trägerstoffen oder beiden einheitlich und innig vermischt und sie sodann, falls nötig, in die gewünschte Form bringt.

Zubereitungen, welche sich zur oralen Darreichimg eignen, können als abgeteilte Einheiten, wie beispielsweise Kapseln, Cachets, Tabletten oder Pastillen, vorliegen, von denen jede eine vorherbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält. Ferner können sie als Pulver oder Granulat oder als Lösung 1 oder Suspension in einer wässrigen oder nichtwässrigen Flüssigkeit, oder als Öl-in-Wasser-Emulsion oder als flüssige Wasser-in-Öl-Emulsion vorliegen. Der Wirkstoff kann auch als Bolus, Electuarium oder als Paste vorliegen.

Eine Tablette kann durch Verpressen oder Formen hergestellt werden, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsstoffen. Gepresste Tabletten können in einer geeigneten Maschine gepresst werden, wobei der Wirkstoff in freiflies-sender Form, wie beispielsweise als Pulver oder als Granulat, das gegebenenfalls mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünnungsmittel, einem oberflächenaktiven Mittel oder einem Dispersionsmittel vermischt ist, vorliegt. Geformte Tabletten können in einer geeigneten Maschine geformt werden, wobei eine Mischung des gepulverten Wirkstoffes und eines geeigneten Trägerstoffes mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet wird.

Die Zubereitungen zur rektalen Darreichung können als Suppositorien mit den üblichen Trägerstoffen, z.B. Kakaobutter, vorliegen.

Zubereitungen zur parenteralen Darreichung enthalten für gewöhnlich sterile wässrige Zubereitungen des Wirkstoffs, die vorzugsweise mit dem Blut des Empfangers isotonisch sind.

Zusätzlich zu den oben genannten Ingredienzien können die Zubereitungen noch ein oder mehrere zusätzliche Ingredienzien, wie beispielsweise Verdünnungsmittel, Puffer, Geschmacksmittel, Bindemittel, oberflächenaktive Wirkstoffe, Eindickungsmittel, Gleitmittel, Konservierungsmittel und Antioxidantien, enthalten.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

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Beispiel 1

Herstellung von 2-Phthalimido-N-(l,l-dimethylhexyl)acet-

amid

1. 56,53 2-Methylheptan-2-ol (0,43 Mol) und 80,27 g Phthalimidoacetonitril (0,43 Mol) wurden in 220 ml Eisessig gelöst und die Lösung unter Rühren auf etwa 60 °C erwärmt. Sodann wurden nach und nach 59 ml konzentrierte Schwefelsäure (1,1 Mol) zugesetzt. Zuerst fiel die Temperatur, jedoch fand bei fortschreitender Zugabe eine heftige exotherme Reaktion statt, wobei die Reaktionstemperatur durch Regulierung der Schwefelsäurezugabe und nötigenfalls durch Kühlen auf etwa 70 °C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die resultierende dunkelbraune Lösung 1 Vi Stunden lang gerührt und sodann tropfenweise zu einem Gemisch aus Eis und Wasser gegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, gut ausgedrückt, mit frischem Wasser ausgewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde aus Benzol unter Filtrieren umkristallisiert, wobei das 2-Phthalimido-N-(l,l-dimethylhexyl)acet-amid, Schmelzpunkt 142 °C, resultierte.

2. 3,72 g (20 mMol) 2-Phthalimidoacetonitril und 5,73 g (22 mMol) Zinn-IV-chlorid wurden in 15 ml äthanolfreiem Chloroform gelöst. Die Lösung wurde bei — 5 °C gerührt und ihr eine Lösung von 2,60 g (20 mMol) 2-Methylheptan-2-ol in 5 ml reinem trockenem Chloroform bei —5 °C während 5 Minuten zugesetzt. Die Mischung wurde bei — 5 °C 10 Minuten lang gerührt, wobei zu diesem Zeitpunkt aus dem klaren Reaktionsgemisch ein Niederschlag ausfiel.

Nach weiteren 10 Minuten wurde das Reaktionsgemisch unter heftigem Rühren in Wasser gegossen. Die wässrige Schicht wurde entfernt und mit zweimal 30 ml Chloroform erneut ausgezogen und die vereinigten Auszüge über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft. Der Rückstand wurde aus Benzol umkristallisiert und ergab reines 2-Phthalimido-N-(l,l-dimethylhexyl)acetamid, Schmelzpunkt 146 bis 148 °C.

Beispiel 2

Herstellung von 2-Amino-N-(l,l-dimethylhexyl)acetamid

1. 1,44 g (0,029 Mol) Hydrazinhydrat wurden zu 9,0 g (0,028 Mol) N-(l,l-dimethylhexyl)-2-phthalamidoacetamid gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluss eine halbe Stunde lang erhitzt, sodann auf Zimmertemperatur abgekühlt und abgedampft, zuerst bei etwa 25 °C (Buchi) und sodann bei Zimmertemperatur (max. Wasserstrahlpumpen-vakuum, sodann Ölpumpenvakuum (0,5 mm Hg/10 Min.)). Das resultierende sirupartige Gemisch wurde mit 100 ml verdünnter 0,4 n Schwefelsäure versetzt und auf 10 °C abgeschreckt. Sodann wurde das Gemisch auf etwa 0 bis 5 °C abgekühlt, filtriert und der Niederschlag mit etwa zweimal

50 ml Wasser ausgewaschen. Das vereinigte Filtrat wurde mit 20 ml 5n Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und sodann mit dreimal 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser ausgewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem üblichen Entfernen des Lösungsmittels, gefolgt vom Trocknen im Vakuum (0,5 mm Hg/R.R./10 Min.) resultierte das 2-Amino-N-(l,l-dimethylhexyl)acetamid als klares, leicht gefärbtes Öl. Die Dünnschichtchromatographie (Kieselerde, Äthyl-acetat) ergab einen Fleck, Rf. etwa 0,6.

2. 88,95 g (0,28 Mol) 2-Phthalimido-N-(l,l-dimethyl-hexyl)acetamid wurden in 1180 ml Äthanol suspendiert, sodann wurden 27 ml (0,56 Mol) Hydrazinhydrat zugesetzt, das Gemisch bei Rückflusstemperatur 1 Stunde lang gerührt und sodann abgekühlt. Der abgetrennte Feststoff wurde abfiltriert und mit frischem Äthanol ausgewaschen. Das vereinigte Filtrat und die Waschwasser wurden im Vakuum abgedampft, und es resultierte ein Öl. Dieses wurde mit Petrol-

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äther (Siedepunkt 60 bis 80 °C) extrahiert, die Lösung von dem unlöslichen Teil abgetrennt und abgedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum bei einem Siedepunkt von 86 bis 92 °C/0,1 mm Hg destilliert und ergab reines 2-Amino-N-(l,l-dimethylhexyl)acetamid als farbloses Öl, Siedepunkt 86 bis 92°C/0,1 mm Hg.

Beispiel 3

Herstellung von 2-Amino-N-(l-methylcyclohexyl)acetamid

1. Eine Lösung von 9,3 g Phthalimidoacetonitril und 6,28 g 1-Methylcyclohexanol in 30 ml Eisessig wurde auf 50 °C erwärmt und der Lösung 12 ml konzentrierte Schwefelsäure langsam zugesetzt. Es erfolgte eine heftige Reaktion, und es wurde durch Kühlen und Regulieren der Zugabegeschwindigkeit der Schwefelsäure die Temperatur des Gemisches zwischen 75 und 80 °C gehalten. Das Endgemisch wurde 30 Minuten lang auf 50 bis 60 °C gehalten, abgekühlt und auf ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen. Es setzte sich ein kristalliner Feststoff ab. Dieser wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser ausgewaschen und durch Auspressen auf eine poröse Platte getrocknet. Der Endrückstand wurde zweimal mit heissem Benzol extrahiert und die filtrierte Lösung bei 5 °C gehalten. Das resultierende N-(1-Methyl-cyclohexyl)-2-phthalimidoacetamid wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, Schmelzpunkt 194,7 °C. Die Zugabe von Leichtbenzin (Siedepunkt 40 bis 60 °C) zu dem Filtrat ergab eine zweite Ausbeute mit einem Schmelzpunkt von 194,2 °C.

2. 8,0 g (0,0266 Mol) dieses Phthalimids wurden in 120 ml heissem Äthanol gelöst und die resultierende Lösung unter Zugabe von 2,66 g (0,0532 Mol) Hydrazinhydrat gerührt. Nach etwa 15minutigem Erhitzen unter Rückfluss setzte sich ein farbloser kristalliner Feststoff ab und ergab eine halbfeste Masse. Nach weiteren 30 Minuten wurde das Gemisch abgekühlt und filtriert. Der thixotrope Rückstand wurde gut ausgedrückt und mit frischem Äthanol gewaschen. Das vereinigte Filtrat und die Waschwasser wurden im Vakuum abgedampft und ergaben 2-Amino-N-(l-methylcyclo-hexyl)acetamid als farbloses Öl. Sein Hydrogenoxalat wurde aus heissem Wasser als farblose Plättchen auskristallisiert, Schmelzpunkt 192 bis 193 °C.

Beispiel 4

Herstellung von 2-Amino-N-(l-methylcycloheptyl)acetamid

1. Auf die in den Beispielen 1,2 und 3 beschriebenen Weisen wurden 27,9 g Phthalimidoacetonitril mit 24 g 1-Methylcycloheptan-l-ol in 90 ml einer Eisessiglösung bei 50 °C durch Zugabe von 5 ml konzentrierter Schwefelsäure umgesetzt. Nach der anfanglich heftigen Reaktion wurden weitere 6 ml Schwefelsäure zugesetzt. Nach 2 Stunden wurde das resultierende N-(l-Methylcycloheptyl)-2-phthalimido-acetamid durch Giessen in Wasser isoliert. Es wurde gesammelt, gewaschen und vor dem Umkristallisieren aus Benzol getrocknet. Man erhielt einen farblosen kristallinen Feststoff, Schmelzpunkt 190°C.

2.18.6 g dieses Produkts wurden mit 6,4 g Hydrazinhydrat ebenfalls unter den in den Beispielen 1,2 und 3 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Das resultierende 2-Amino-N-(l-methylcycloheptyl)acetamid wurde als Hydrogenoxalat gereinigt, welches aus heissem Wasser umkristallisiert wurde und einen Schmelzpunkt von 177 °C aufwies. Das Hydrochlorid wurde aus einem Gemsich aus Iso-propanol, Äther und Leichtbenzin umkristallisiert und hatte einen Schmelzpunkt von 152 °C.

Beispiel 5

Herstellung von l-Amino-N-(l,l-dimethylpentyl)acetamid

14,4 g 2-Phthalimidoacetonitril wurden mit 7,5 g 2-Methylhexan-2-ol in Eisessig durch Zugabe von 15 ml kon5

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zentrierter Schwefelsäure auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise umgesetzt. Das resultierende N-(1,1-Dimethylpentyl)-2-phthalimidoacetamid wurde aus Benzol umkristallisiert und hatte einen Schmelzpunkt von 189 bis 190 °C. Sodann wurde es mit 2,8 g Hydrazinhydrat in 100 ml Äthanol wie in Beispiel 2 umgesetzt und das Produkt als sein Hydrogen-oxalat gereinigt. Es resultierte das 2-Amino-N-(l,l-dime-thylpentyl)acetamid-hydrogenoxalat.

Beispiel 6

Herstellung von 2-Amino-N-(l,l,3-trimethylhexyl)acetamid-hydrogensuccinat.

3,85 g 2-Phthalimidoacetonitril wurden in Eisessig bei 70 °C gelöst und der Lösung 3 g 2,4-Dimethylheptan-2-ol und anschliessend tropfenweise 2,8 ml konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt. Die Temperatur wurde zwischen 65 und 70 °C gehalten. Das Endgemisch wurde 15 Minuten lang gerührt, sodann langsam in 150 ml eiskaltes Wasser gegeben. Der resultierende Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser ausgewaschen und im Vakuum getrocknet. Er wurde in heissem Benzol gelöst, eine geringe Menge unlöslichen Materials abfiltriert und Leichtbenzin (Siedepunkt 40 bis 60 °C) zugesetzt. Es resultierte das 2-Phthalimid-N-(l,l,3-trimethyl-hexyl)acetamid als farbloser Feststoff, Schmelzpunkt 131,6°C.

Eine Mischung von 2,37 g dieses Feststoffs, 10 ml Äthanol und 0,36 g Hydrazinhydrat wurde unter Rückfluss 1 Stunde lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der ausgefällte Feststoff abfiltriert und das Filtrat in Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit 25 ml Leichtbenzin (Siedepunkt 60 bis 80 °C) extrahiert, der unlösliche Teil verworfen. Das Eindampfen der Benzinlösung ergab 1,33 g eines leicht flüssigen Öles, welches mit 0,78 g Bernsteinsäure in heissem Propanol umgesetzt wurde. Zugabe von Leichtbenzin (Siedepunkt 60 bis 80 °C) zu der resultierenden klaren Lösung ergab einen kristallinen Feststoff, der abfiltriert wurde und aus Äthylacetat zu 2-Amino-N-(l,l,3-trimethyl-hexyl)acetamid-hydrogensuccinat umkristallisiert wurde, Schmelzpunkt 101,8 °C.

Beispiel 7

Herstellung von 2-Amino-N-(l,l-dimethylheptyl)acetamid

Eine Suspension von 11,2 g 2-Phthalimidoacetonitril und 8,65 g 2-Methyloctan-2-ol in Eisessig wurde gerührt und auf 60 °C erhitzt. Sodann wurden 11,5 ml konzentrierte Schwefelsäure tropfenweise zugesetzt und die Temperatur durch äusseres Kühlen bei etwa 70 °C gehalten. Die Zugabe war nach 15 Minuten beendet. Das Gemisch wurde weitere 5 Minuten lang gerührt und sodann in 150 ml einer Eis/Wasser-Mischung gegossen. Das resultierende 2-Phthalimido-N-(l,l-dimethylheptyl)acetamid wurde im Vakuum getrocknet und aus Benzol umkristallisiert, Schmelzpunkt 146,9 bis 147,2 °C.

Eine Mischung von 15,55 g dieses Feststoffs, 55 ml Äthanol und 2,36 gHydrazinhydratwurdeunter Rückfluss 90 Minuten lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der ausgeschiedene Feststoff abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Dieses wurde mit Leichtbenzin (Siedepunkt 40 bis 60 °C) extrahiert, das unlösliche Material durch Filtrieren entfernt und das Filtrat abgedampft. Das verbleibende 2-Amino-N-(l,l-dimethylhepty)acetamid wurde im Vakuum destilliert, Siedepunkt 88 bis 89 °C/0,025 mm Hg.

Diese Base wurde mit überschüssiger Fumarsäure in äthanolischer Lösung umgesetzt und das resultierende Hydro-genfumarat mit Äther ausgefällt. Es wurde aus heissem Wasser umkristallisiert, Schmelzpunkt 155,5 °C.

Beispiel 8

Herstellung von N-(l-Methylhexyl)2-phthalimidoacetamid

1. Eine Lösung von 12,3 g (66 mMol) 2-Phthalimido-acetylchlorid in 20 ml trockenem äthanolfreiem Chloroform wurde tropfenweise zu einem Gemisch aus 5,78 g (50 mMol) 2-Aminoheptan und 13,82 g (100 mMol) Kaliumcarbonat in 30 ml des obigen Lösungsmittels während 15 Minuten unter starkem Stickstoffdruck hinzugefügt. Während der Zugabe wurde die Temperatur unter 30 °C gehalten. Das Gemisch wurde sodann unter Rückfluss 1 Stunde lang erhitzt, abgekühlt und in 200 ml Wasser gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase erneut mit zweimal 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit zweimal 50 ml 5prozentiger Zitronensäurelösung ausgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (Kieselerdesäule; 40 cm x 7 cm; Chloroform, sodann 10% Äthylacetat auf Chloroform) gereinigt, Schmelzpunkt 147 bis 149,5 °C. Dünnschichtchromatographie (Kieselerde; Äthylacetat): ein Fleck, Rf. 0,7.

Elementaranalyse für C17H22N2O3

C 67,53 H 7,33 N 9,26% Gefunden: C 67,68 H 7,30 N 9,17%.

2. Herstellung von 2-Amino-N-(l-methylhexyl)acetamid Eine Lösung von 1,14 g (22,8 mMol) Hydrazinhydrat und 6,9 g (22,8 mMol) N-(l-Methylhexyl)-2-phthalimido-acetamid in 50 ml Äthanol wurde unter Rückfluss 1 Stunde lang erhitzt. Sodann wurde sie auf Zimmertemperatur abgekühlt und im Vakuum (Buchi, R.T., sodann Ölpumpe 0,5 mm Hg/R.T./10 Min.) abgedampft. Das resultierende halbfeste Gemisch wurde sodann mit 85 ml verdünnter 0,5 n Schwefelsäure, welche auf 5 °C vorgekühlt war, versetzt. Das Gemisch wurde auf 0 °C abgekühlt, filtriert und der Niederschlag mit weiteren dreimal 20 ml 2 n Schwefelsäure vermischt. Das Filtrat wurde über Nacht im Kühlschrank gelassen und sodann erneut filtriert. Nach dem Basischmachen mit 40 ml 5 n Natriumhydroxydlösung wurde das Gemisch mit dreimal 50 ml Dichlormethan extrahiert, die Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Das resultierende Öl wurde bei 0,5 mm Hg/R.T./30 Min., getrocknet. Dünnschichtchromatographie (Kieselerde, Chloroform:Methanol:3:2): Ein grosser Fleck, Rf. ca. 0,5.

I.v. unf NMR-Spektren stimmten mit der Struktur überein. Das Reaktionsprodukt wurde als Hydrogensuccinat gereinigt.

3. Herstellung von 2-Amino-N-(l-methylhexyl)acetamid-

hydrogensuccinat 1,75 g (1 Mol Äquivalent) Bernsteinsäure wurden in der minimalsten Menge Eisenäthanol (20 ml) gelöst. Sodann wurden 2,54 g 2-Amino-N-(l-methylhexyl)acetamid zugegeben und mit etwa 10 ml Äther ausgewaschen. Das Gemisch wurde mit 50 ml Äther verdünnt, wonach das Produkt aus-zukristallisieren begann. Nach dem Kühlen im Kühlschrank wurde das Produkt abfiltriert und im Vakuum getrocknet (0,2 mm Hg/R.T./2 Stunden). Schmelzpunkt 105 °C.

Dünnschichtchromatographie (Kieselerde; CHCl3:MeOH:3:2; Ammoniak): Ein Fleck, Rf. etwa 0,75 (J2), getrennt von der Bernsteinsäure an der Startlinie.

Elementaranalyse C13H2(5N205

C 53,79 H 9,03 N 9,65%

Gefunden C 53,21 H 9,05 N 9,92%. CHC13: Chloroform MeOH: Methanol J2: Iod.

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Beispiel 9

Herstellung von (+)-2-Amino-l-cyclohexylpropan 1. Eine Lösung von 12,0 g (+)-2-Amino-l-phenylpropan in 125 ml Wasser, welches 10 ml Eisessig enthielt, wurde über 0,5 g Ru02 • H20 bei 150 Atm. und einer Temperatur von 90 °C 2,5 Stunden lang filtriert. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung filtriert und mit Ammoniaklösung Dichte 0,880 bei 15 °C alkalisch gemacht. Die freigesetzte Base wurde in dreimal 200 ml Äther extrahiert und die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trok-kene eingedampft, wobei sie ein farbloses Öl ergaben. Das Produkt war laut Dünnschichtchromatographie homogen (HCl-MeOH, 1:99; Ein Fleck Rf. 0,65). Ru02 • H20: Ruthenium (IV) Oxyd-monohydrat.

2. Herstellung von (±)-N-(2-Cyclohexyl-l-methyläthyl)-2-

phthalimidoacetamid Zu einer Lösung von 7,6 g (53,9 mMol) (+)-2-Amino-l-cyclohexylpropan und 6,0 g (59,3 mMol) Triäthylamin in 50 ml trockenem äthanolfreiem Chloroform wurden 11,35 g (59,3 mMol) 2-Phthalimidoacetylchlorid während 20 Minuten zugesetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde unter 10 °C durch Kühlen von aussen gehalten. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die homogene Lösung wurde sodann mit zweimal 200 ml Wasser, zweimal 100 ml 5prozentiger Zitronensäurelösung und zweimal 200 ml 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die Chloroformlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, wobei sie einen farblosen Feststoff ergab, der aus Äthanol/Wasser (8:3) zu farblosen Nadeln umkristallisiert wurde, Schmelzpunkt 163 bis 165 °C.

Elementaranalyse für Ci9H24N203:

C 69,51 H 7,32 N 8,54% Gefunden C 69,22 H 7,31 N 8,38%.

3. Herstellung von (+)-2-Amino-N-(2-cyclohexyl-l-methyl-

äthyl)acetamid-hydrogenfumarat Zu einer Suspension von 12,0 g (36,7 mMol) (±)-N-(2-Cyclohexyl-l-methyläthyl)-2-phthalimidoacetamid in 180 ml Äthanol wurden 2,05 g (40,3 mMol) Hydrazinhydrat hinzugefügt und das Gemisch unter Rückfluss 1 Vi Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen udn Stehenlassen bei 0 °C während 24 Stunden wurde die Aufschlämmung abfiltriert und der Rückstand mit Benzin (40 bis 60 °C) ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden zur Trockene eingedampft und der ölige Rückstand mit dreimal 100 ml Benzin trituriert. Die vereinigten Extrakte wurden zur Trockene abgedampft und ergaben ein farbloses Öl. Dieses wurde in 50 ml Äther gelöst und die Lösung zu einer warmen Lösung aus 2,7 g Fumarsäure in 50 ml Äthanol gegeben. Beim Stehenlassen schied sich ein farbloser Feststoff ab, Schmelzpunkt 132 bis 134°C.

Elementaranalyse für CnH22N20 • C4H404:

C 57,33 H 8,28 N 8,92% Gefunden C 57,15 H 8,34 N 8,97%.

Beispiel 10 Herstellung von Äthylcyclopentylacetat 1. Chlorwasserstoff wurde in eine Lösung von 25 g Cyclopentylessigsäure in 200 ml Äthanol solange eingeleitet, bis kein weiterer Temperaturanstieg beobachtet werden konnte. Die Lösung wurde auf 800 g zerquetschtes Eis gegossen und das Gemisch mit viermal 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit zweimal 200 ml Wasser, zweimal 200 ml 5prozentiger Natriumcarbo-natlösung ausgewaschen und sodann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Filtrieren und Abdampfen zur Trockene ergab ein farbloses Öl.

2. Herstellung von 2-Cyclopentyl-l,l-dimethyläthanol Eine Lösung von Methylmagnesiumjodid wurde derart hergestellt, dass man eine Suspension von 12,7 g (0,521 Mol) Magnesium in 400 ml Äther mit 74,1 g (0,521 Mol) Jodmethan in 200 ml Äther unter Anwendung der üblichen Bedingungen versetzte. Die Methylmagnesiumjodidlösung wurde auf 0 °C abgekühlt und eine Lösung von 27,3 g (0,174 Mol) Äthyl-Cyclopentylacetat in 100 ml Äther während 30 Minuten zugesetzt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 0 °C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei 25 °C eine Stunde lang gerührt, unter Rückfluss eine Stunde lang erhitzt, auf 0 °C abgekühlt und langsam mit einer Lösung aus 46 g Ammoniumchlorid in 250 ml Wasser versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Schicht mit dreimal 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über Natriumcarbonat getrocknet, filtriert und zur Trockene abgedampft, wonach ein fast farbloses Öl resultierte.

3. Herstellung von 2-Phthalimido-N-(l,l-dimethyl-2-

cyclopentyläthyl)acetamid Zu einer Lösung von 11,2 g (60 mMol) 2-Phthalimido-acetonitril in 25 ml Trifluoressigsäure wurden bei 0 bis 5 °C während 20 Minuten 8,52 g (60 mMol) 2-Cyclopentyl-l,l-di-methyläthanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann bei 25 °C 2 Stunden lang gerührt, in 200 ml gerührtes Wasser gegossen und der ausgefällte Feststoff gesammelt. Das Rohprodukt wurde aus Äthanol/Wasser (1:1) kristallisiert und ergab farblose Nadeln, Schmelzpunkt 159 bis 160 °C.

Elementaranalyse für Ci9H24N203:

C 69,51 H 7,32 N 8,53% Gefunden C 69,66 H 7,18 N 8,22%.

4. Herstellung von 2-Amino-N-(l,l-dimethyl-2-cyclopentyl-

äthyl)

acetamid-hydrogenfumarat-monoäthanolat Eine Suspension von 15,8 g (48,2 mMol) 2-Phthalimido-N-(l,l-dimethyl-2-cyclopentyläthyl)acetamid in 50 ml Äthanol wurde mit 2,65 g (53,0 mMol) Hydrazinhydrat versetzt und das Gemisch unter Rückfluss 1 Stunde lang erhitzt. Nach dem Abkühlen und Stehenlassen während 24 Stunden bei 0 °C wurde die Aufschlämmung abfiltriert und der Rückstand mit zweimal 25 ml Benzin (40 bis 60 °C) ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden zur Trockene abgedampft und der farblose ölige Rückstand mit 100 ml Benzin (40 bis 60 °C) trituriert. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft und ergab ein farbloses Öl. Das Öl wurde in 30 ml Äthanol gelöst und mit einer heissen Lösung aus 5,9 g Fumarsäure in 80 ml Äthanol versetzt. Nach dem Verdünnen mit 100 ml Äther und Abkühlen resultierten farblose Plättchen, Schmelzpunkt 159 bis 160 °C.

Elementaranalyse für CHH22N2O • C4H404C2H50H

C 56,67 H 8,89 N 7,78% Gefunden C 56,75 H 8,78 N 7,89%.

Beispiel 11

Herstellung von 2-Amino-N-(l,l,5-trimethylhexyl)acetamid

Eine Suspension von 6,01 g (0,03 Mol) Phthalimidoacetonitril in 16 ml Eisessig wurde unter Rühren auf 60 °C erhitzt. Sodann wurden 4,65 g (0,03 Mol) 2,6-Dimethylheptan-2-ol zugesetzt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 4,4 ml (0,08 Mol) konzentrierter Schwefelsäure. Die Tem5

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peratur stieg rasch auf 20 °C und wurde während der Zugabe bei dieser Temperatur gehalten. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung 5 Minuten lange gerührt und sodann langsam in 350 g eines Eiswasser-Gemisches gegeben. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, sorgfältig mit Wasser ausgewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Produkt wurde aus Benzol unter Filtrieren umkristallisiert und ergab 2-Phthalimid-N-(l,l,5-trimethylhexyl)acetamid, Schmelzpunkt 162 bis 163 °C.

8,68 g (0,026 Mol) dieses Produktes wurden in 30 ml Äthanol unter Rückfluss erhitzt und dem Ganzen 1,3 g (0,026 Mol) Hydrahinhydrat zugegeben, wonach weiter 30 Minuten lang erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde der abgeschiedene Feststoff abfiltriert und mit etwas frischem Äthanol ausgewaschen. Das vereinigte Filtrat mit den Waschwässern wurde im Vakuum abgedampft und ergab ein Öl. Dieses wurde mit Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60 °C) ausgezogen, die Lösung von dem unlöslichen Teil abgetrennt und abgedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert und ergab reines 2-Amino-N-(l,l,5-trimethylhexyl)acet-amid, Siedepunkt 92 °C/0,15 mm Hg. Das Hydrogensuccinat wurde durch Zugabe der Base zu einem molaren Äquivalent der in Isopropanol gelösten Bernsteinsäure und Ausfällen des Salzes durch Zugabe einer grossen Menge Petroläthers (Siedepunkt 40 bis 60 °C) hergestellt. Es wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, Schmelzpunkt 113,2°C.

Beispiel 12

Herstellung und Hydrierung von 2-Azido-N-(l,l-dimethyl-

hexyl)

acetamid

Eine Lösung von 6,7 g (103 mMol) Natriumazid in 56 ml Wasser und 104 ml Methanol wurde mit 16,5 g (80 mMol) 2-Chlor-N-(l,l-dimethylhexyl)acetamid versetzt und das Gemisch 5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit dreimal 200 ml Benzin (40 bis 60 °C) extrahiert, die Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft, wonach rohes 2-Azido-N-(l,l-dimethylhexyl)acetamid als schwach gelbes Öl resultierte. Dieses Öl wurde in 200 ml Methanol gelöst und bei Atmosphärendruck über 3,2 g lOprozentigem Palladium auf Kohle bei Zimmertemperatur 24 Stunden lang hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat abgedampft, wonach 13,6 g eines rohen Öls resultierte, welches nach dem Destillieren das 2-Amino-N-(l,l-di-methylhexyl)acetamid als farbloses Öl ergab, Siedepunkt 88 bis 90 °C bei 0,05 mm Hg.

Beispiel 13

Herstellung von 2-Benzylamino-N-(l,l-dimethylhexyl)acet-

amid

Eine Lösung von 21,4 g (0,2 Mol) Benzylamin und 20,6 g (0,1 Mol) 2-Chlor-N-(l,l-dimethylhexyl)acetamidin 100 ml Benzol wurde bei Zimmertemperatur 5 Tage lang belassen und sodann 24 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat abgedampft und sodann unter vermindertem Druck destilliert, wonach das 2-Benzylamino-N-(l,l-dimethylhexyl)acetamid als schwach gelbes Öl resultierte, Siedepunkt 153 bis 156 °C bei 0,05 mm Hg.

Beispiel 14

Hydrierung des 2-Benzylamino-N-(l,l-dimethylhexyl)acet-

amids

Eine Lösung von 15,8 g (57 mMol) 2-Benzylamino-N-(l,l-dimethylhexyl)acetamid in 160 ml Essigsäure wurde über 3,16 g lOprozentigem Palladium auf Kohle zwei Stunden lang bei Atmosphärendruck und 80 °C hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat zu 15 g einer viskosen Flüssigkeit abgedampft. Diese wurde in 40 ml Wasser gelöst, mit 10 n Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit dreimal 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und sodann abgedampft und destilliert und ergaben das 2-Amino-N-(l,l-dimethylhexyl)acetamid als farbloses Öl, Siedepunkt 92 bis 94 °C bei 0,1 mm Hg.

Beispiel 15

Herstellung von 2-Trifluoracetamidoacetonitril Eine kräftig gerührte Suspension von 38,0 g (0,25 Mol) sehr fein gepulvertem Aminoacetonitril-bisulfat in 100 ml absolutem Äthanol wurde mit gasförmigem Ammoniak gesättigt und die Temperatur unter 10 °C durch äusseres Kühlen gehalten. Die Aufschlämmung wurde auf —10 °C abgekühlt, filtriert und der Rückstand mit zweimal 50 ml kaltem (—10 °C) absolutem Äthanol ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden bei 35 bis 40 °C bei reduziertem Druck (Wasserstrahlpumpe) zur Trockene abgedampft und das verbleibende farblose Öl (13,0 g) in 100 ml Äthyltrifluoracetat gelöst. Nach Erhitzen unter Rückfluss während zwei Stunden wurde der überschüssige Ester abdestilliert und das schwach gelbliche Öl abgekühlt, wobei schwach gelbliche Nadeln resultierten, Schmelzpunkt 39 bis 40 °C.

Beispiel 16

Herstellung von 2-Trifluoracetamido-N-(l,l-dimethyl-

hexyl)acetamid Zu einer Lösung von 5,36 g (0,04 Mol) 2-Trifluoracetamidoacetonitril in 20 ml Trifluoressigsäure wurden bei 0 °C 5,2 g (0,04 Mol) 2-Methylheptan-2-ol während 10 Minuten zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang gerührt und sodann in 100 ml kaltes Wasser gegossen. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert, wobei er fast farblose Nadeln, Schmelzpunkt 68 bis 69 °C, ergab.

Elementaranalyse für Q2H21F3N2O2

C 51,06 H 7,45 N 9,93% Gefunden: C 51,17 H 7,38 N 9,78%.

Beispiel 17

Herstellung von 2-Amino-N-(l,l-dimethylhexyl)acetamid-hydrogenfumarat Eine Lösimg von 2,0 g 2-Trifluoracetamido-N-(l,l-dime-thylhexyl)acetamid in 20 ml Äthanol wurde mit 2,0 ml Ammoniak (Dichte 0,880,15 °C) versetzt und das Gemisch auf 50 °C erwärmt. Nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene abgedampft und der Rückstand mit zweimal 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene abgedampft, wonach ein farbloses Öl resultierte, welches in das Hydrogenfumarat übergeführt wurde, Schmelzpunkt 158 bis 161 °C.

Elementaranalyse Für C10H22N2O • C4.H4.O4.:

C 55,63 H 8,61 N 9,27% Gefunden: C 55,66 H 8,57 N 9,14%.

Beispiel 18

Herstellung von 2-Amino-N-(l,l-dimethylhexyl)acetamid-hydrogenfumarat Zu einer Lösung von 6,50 g (0,05 Mol) 2-Methylheptan-2-ol in 20 ml Trifluoressigsäure wurden bei — 5 °C 3,40 g (0,05 Mol) gepulvertes Methylenaminoacetonitril während 10 Minuten hinzugefügt. Die Aufschlämmung liess man auf 10 °C erwärmen und rührte bis zur Homogenität 2 Stunden lang. Nach weiteren 2 Stunden bei 10 °C wurde das Reak5

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tionsgemisch in 100 ml Wasser gegossen und das neutrale Material mit Äther extrahiert. Die saure Lösung wurde mit Ammoniak (pH 9 bis 10) basisch gemacht und die freigesetzte Base in dreimal 80 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, wonach ein farbloses Öl resultierte, das in das Hydrogenfumarat übergeführt wurde, Schmelzpunkt 156 bis 158 °C.

Elementaranalyse

Für C10H22N2O • C4.H4O4. C 55,63 H 8,61 N 9,27% Gefunden: C 55,91 H 8,93 N 9,08%.

Beispiel 19 Herstellung von 2-Formamidoacetonitril Eine kräftig gerührte Suspension von 77,0 g (0,50 Mol) sehr fein gepulvertem Aminoacetonitril-bisulfat in 200 ml absolutem Äthanol wurde mit gasförmigem Ammoniak bis zur Sättigung versetzt, wobei die Temperatur unter 20 °C durch äusseres Kühlen gehalten wurde. Die Aufschlämmung wurde sodann auf —10 °C abgekühlt, filtriert und der Rückstand mit zweimal 100 ml kaltem (—10 °C) absolutem Äthanol ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden zur Trockene bei 40 °C und bei vermindertem Druck (Wasserstrahlpumpe) abgedampft. Der Rückstand (25,6 g) Amino-acetonitril wurde in 200 ml Äthylformiat gelöst und die Lösung 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Der überschüssige Ester wurde im Vakuum abgedampft und das dunkelbraune Öl unter vermindertem Druck destilliert (120 bis 124 °C/0,10 bis 0,5 mm Hg) und es resultierte das 2-Formamidoaceto-nitril als farbloses Öl.

Beispiel 20

Herstellung von 2-Amino-N-(l,l-dimethylhexyl)acetamid-hydrogenfumarat Eine Mischung aus 4,55 g (35 mMol) 2-Methylheptan-2-ol und 2,94 g (35 mMol) 2-Formamidoacetonitril wurde tropfenweise während 10 Minuten zu 15 ml gerührter Trifluoressigsäure bei 10 °C gegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde bei 10 °C während der Zugabe gehalten und sodann während 30 Minuten auf Zimmertemperatur erhöht. Nach weiterem einstündigen Rühren wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum (Wasserstrahlpumpe) bei 80 °C zur Trockene abgedampft und das farblose restliche Öl in 70 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wurde sodann mit 7,0 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und das Gemisch 1 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und sodann zur Trockene abgedampft. Die farblose harzartige Masse wurde in 30 ml Methanol gelöst und die Lösung mit 30 ml Äther versetzt, das Filtrat zur Trockene abgedampft und die verbleibende harzartige Masse in 50 ml Wasser gelöst. Die farblose Lösung wurde mit konzentriertem Ammoniak (pH 10) basisch gemacht und die freigesetzte Base mit viermal 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene abgedampft, wonach 5,20 g eines farblosen Öles resultierten. Das Öl wurde in 10 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 3,6 g Fumarsäure in 30 ml heissem Äthanol, gefolgt von 60 ml Äther versetzt. Beim Stehenlassen setzten sich farblose Plättchen ab.

Das Produkt wurde abfiltriert, mit Äther ausgewaschen und abgenutscht, und es resultierte das reine 2-Amino-N-(l,l-dimethylhexyl)acetamid- hydrogenfumarat, Schmelzpunkt 155 bis 157°C.

Elementaranalyse FürC10H22N2O-C4H4O4:

C 55,63 H 8,61 N 9,27% Gefunden: C 55,60 H 8,37 N 9,17%.

Beispiel 21

Herstellung von 2-Amino-N-(l,l-dimethylhexyl)acetamid-_ hydrogensuccinat

0,70 g (1,2 Mol Äquivalent) Bernsteinsäure wurden in der minimalsten Menge heissem Äthanol (10 ml) gelöst. Sodann wurden 0,92 g 2-Amino-N-(l,l-dimethylhexyl)acet-amid zu der heissen Lösung unter Schütteln gegeben und mit 10 ml Äther nachgespült. Das Gemisch wurde sodann mit weiteren 240 ml Äther verdünnt. Nachdem das Gemisch über Nacht im Kühlschrankt stehengelassen war, wurde das Produkt abfiltriert und im Vakuum getrocknet, Schmelzpunkt 107,5 bis 109 °C. Dünnschichtchromatographie (Kieselerde; Methanol: CHC13; 2:3; Ammoniak): Ein Fleck, Rf. etwa 0,65, getrennt von dem der Bernsteinsäure entsprechenden Fleck.

Elementaranalyse

Für C14H28N205: C 55,24 H 9,27 N 9,20%

Gefunden: C 55,13 H 9,46 N 9,27%.

Beispiel 22

Herstellung von 2-Amino-N-(l,l-dimethylhexyl)acetamid-hydrogenfumarat

Eine Lösung von 12,6 g Fumarsäure in 585 ml kaltem Äthanol wurde gerührt und 18,47 g 2-Amino-N-(l,l-dime-thylhexyl)acetoamid zugesetzt, was eine klare Lösung ergab, aus der sich rasch ein kristalliner Feststoff absetzte. Nach dem Stehenlassen bei 0 °C während 4 Stunden wurde dieser Feststoff abfiltriert, mit Äthanol ausgewaschen und im Vakuum getrocknet, Schmelzpunkt 154 °C.

Beispiel 23

Die folgenden Salze wurden durch Umsetzung einer Lösung der entsprechenden Säure in Isopropanol mit einer Lösung aus reiner 2-Amino-N-(l,l-dimethylhexyl)acetamid-Base im gleichen Lösungsmittel hergestellt. Die Kristalle wurden abfiltriert und aus heissem Wasser umkristallisiert.

Hydrogenoxalat: Schmelzpunkt 175 bis 178 °C

Hydrogenmaleat: Schmelzpunkt 125 bis 126 °C

Neutrales Sulfat: Schmelzpunkt 169 bis 170 °C

p-Toluolsulfonat: Schmelzpunkt 151 °C und

Dihydrogenphosphat: Schmelzpunkt 136 °C (Zersetzung).

Das Hydrochlorid war ein Feststoff mit einem niederen Schmelzpunkt.

Beispiel 24

Herstellung von 2-Amino-N-(l,l-dimethylhexyl)acetamid-hydrogentartrat

5 g 2-Amino-N-(l,l-dimethylhexyl)acetamid wurden zu einer Lösung von 4,03 g Weinsäure in 50 ml Methanol gegeben. Die Lösung wurde auf einem Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt und ergab einen weissen Feststoff, Schmelzpunkt 150,5°C.

Beispiel 25

Die folgenden Salze wurden derart hergestellt, dass man die entsprechende Säure in Äthylacetat löste, reines 2-Ami-no-N-(l,l-dimethylhexyl)acetamid hinzufügte, die Kristalle abfiltrierte und schliesslich mit Äthylacetat auswusch:

Formiat: Schmelzpunkt 91,5 °C

Citrat: Schmelzpunkt 120 bis 130°C

Benzolsulfonat: Schmelzpunkt 156 bis 157 °C.

Beispiel 26

Die folgenden Salze wurden derart hergestellt, dass man die entsprechende Säure in Äther löste, reines 2-Amino-N-(l,l-dimethylhexyl)acetamid zusetzte, die Kristalle abfiltrierte und schliesslich mit etwas mehr Äther auswusch:

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Benzoat: Schmelzpunkt 106 'C

Hydrogenmalonat: Schmelzpunkt 125,4 C und Methansulfonat: Schmelzpunkt 142 bis 143 C.

Beispiel 27

Salpetersäure (2,43 g einer 70prozentigen wässrigen Lösung) wurde mit 30 ml Äther vermischt und gerührt, während tropfenweise unter äusserem Kühlen reines flüssiges 2-Amino-N-(l,l-dimethylhexyl)acetamid zugesetzt wurde.

Das Produkt, 2-Amino-N-(l,l-dimethylhexyl)acetamid-nitrat, fiel als weisse Kristalle aus, Schmelzpunkt 118 °C.

Beispiel 28

5 g 2-Amino-N-(l,l-dimethylhexyl)acetamid wurden in 25 ml Äther gelöst und 1,61 g Eisessig zugesetzt. Ein Erdöldestillat (Siedepunkt 40 bis 60 °C) wurde zugesetzt, wonach sich ein Öl absetzte. Das Gemisch wurde abgekühlt und der resultierende Feststoff als 2-Amino-N-(l,l-dimethyl-hexyl)acetamid-acetat abfiltriert, Schmelzpunkt 64 °C.

Beispiel 29

Herstellung von 2-Amino-N-(l,l-dimethylhexyl)acetamid-naphthalin-2-sulfonat

6,22 g des Natriumsalzes der Naphthalin-2-sulfonsäure wurden in 50 ml Wasser gelöst und die freie Säure durch Zugabe von konzentrierter 10 n Salzsäure freigesetzt. Nach der Zugabe von 5 g reinem 2-Amino-N-(l,l-dimethylhexyl)acet-amid setzten sich unverzüglich schmutzigweisse Kristalle von 2-Amino-N-(l, 1 -dimethylhexyl)acetamid-naphthalin-2-sulfonat ab. Die Kristalle wurden filtriert und im Vakuum getrocknet, Schmelzpunkt 173 °C.

Tests

Anti-tetrabenazintest

Von weiblichen Albinomäusen wurden Gruppen von 6 Mäusen gebildet. Die Verbindungen der Formel I wurden als verschiedene Salze in Kochsalzlösung oral verabreicht, und zwar 30 Minuten vor der i.p.-Verabreichung von 50 mg/ kg Tetrabenazin. Die Tiere wurden nach der Methode von V.G. Vernier, H.M. Hanson und C.A. Stone: Psychsomatic medicine, ch. 80,1962, Seite 683, beurteilt.

Die Testergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengesetzt:

Verbindung des Beispiels Nr. Antidepressive Wirkung,

und das entsprechende verwendete ungefähre ED50-Werte Salz (mg/kg), per os

Ptosis

Sedierung

2, Hydrogen-oxalat

3,5

2,3

4, Hydrogen-oxalat

5

10,6

3, Hydrogen-oxalat

6,92

5,69

5, Hydrogen-oxalat

20

10

8, Hydrogen-succinat

3,8

2,7

6, Hydrogen-fumarat

18,7

9,5

11, Hydrogen-fumarat

~5

~5

9, Hydrogen-fumarat

~6

~7,5

12, Hydrogen-succinat

^ 8

-2,5

Tests auf akute Toxizität Verschieden Mäusegruppen wurden mit spezifischen Dosen der Verbindungen der Formel I behandelt, und zwar durch orale Verabreichung von Salzen in Kochsalzlösung. Nach der Behandlung jeder Gruppe mit verschiedenen Dosen einer spezifischen Verbindung wurde die Anzahl der innerhalb 2 Tagen verendeten Mäuse festgestellt. Statistische Berechnungen ergaben ein Körpergewicht der Maus für die jeweilige per os verabreichte Verbindung. Der LD50-Wert ist die letale Dosis, welche erforderlich ist, um die Hälfte der behandelten Tiere zu töten.

Der Vorgang wurde mit anderen Mäusegruppen und für andere Verbindungen der Formel I wiederholt. Die nachfolgende Tabelle zeigt die erhaltenen Ergebnisse:

Verbindung aus Beispiel Nr. LD50

und jeweilige verwendete Salze mg/kg, per os

3, Hydrogen-oxalat >2000

4, Hydrogen-oxalat 1113 2, Hydrogen-succinat 571

5, Hydrogen-oxalat 536

7, Hydrogen-fumarat 1000

8, Hydrogen-succinat 500 11, Hydrogen-fumarat 575

Zubereitungen

Eine Tablette In einer Tablette

2-Amino-N-( 1,1 -dimethylhexylacetamid-

hydrogen-succinat 163,4 mg

Lactose B.P. 103,6 mg

Maisstärke, B.P. 25,0 mg

«Povidon K30», B.P.C. 5,0 mg

Magnesiumstearat 3,0 mg

Das 2-Amino-N-(l, l-dimethylhexyl)acetamid-hydrogen-succinat, die Lactose und die Maisstärke wurden zusammen vermischt und sodann unter Verwendung der «Povidon»-Lösung in gereinigtem Wasser granuliert. Das Granulat wurde getrocknet, mit dem Magnesiumstearat vermischt und sodann zu Tabletten von 300 mg Einzelgewicht ver-presst.

163,4 mg 2-Amino-N-(l,l-dimethylhexyl)acetamid-hydrogensuccinat entspricht 100 mg der freien Base 2-Ami-no-N-(l, 1 -dimethylhexyl)acetamid.

«Providon K30» ist der Handelsname eines Polyvinyl-pyrrolidons von besonderer Qualität, hergestellt von Gaff Chemicals Ltd. Es wird als Bindemittel für Tabletten verwendet.

Eine Kapsel 2-Amino-N-( 1,1 -dimethylhexyl)acetamid-

hydrogensuccinat 163,4 mg

Maisstärke B. P. 50,0 mg

Milchzucker, B.P. 35,4 mg

Magnesiumstearat 1,2 mg

Das 2-Amino-N-(l,l-dimethylhexyl)acetamid-hydrogen-succinat, der Milchzucker, die Stärke und das Magnesiumstearat wurden in einem Pulvermischer vermischt und sodann in Hartgelatinekapseln gefüllt. Jede Kapsel wog 250 mg.

Injektion

2-Amino-N-(l, 1 -dimethylhexyl)acetamid-hydrogensuccinat 163,4 mg

Wasser zur Injektion ad 2,0 ml.

Das 2-Amino-N-(l,l-dimethylhexyl)acetamid-hydrogen-succinat wurde in 90% des verfügbaren Wassers zur Injektion gelöst und sodann auf das entsprechende Volumen verdünnt. Die Lösung wurde durch Passieren eines Membranfilters mit einer Porengrösse von 0,22 um sterilisiert und das Filtrat in einem sterilen Behälter aufgefangen. Die Lösimg wurde in sterile Ampullen unter aseptischen Bedingungen gefüllt, von denen jede 2 ml enthielt. Die Ampullen wurden anschliessend durch Verschmelzen des Glases verschlossen.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

Suppositorien 2-Amino-N-( 1,1 -dimethylhexyl)acetamid-hydrogensuccinat 163,4 mg

Suppositorienmasse (Massa Esterinum C) ad 2,0 g.

Die Suppositorienmasse wurde bei etwa 40 °C geschmol- 5 zen und das 2-Amino-N-(l,l-dimethylhexyl)acetamid-hydrogensuccinat als feines Pulver nach und nach in die

636 594

Masse eingearbeitet und bis zur Homogenität gemischt. Die geschmolzene Masse wurde sodann in Formen gegossen und verfestigen gelassen, wobei jedes Suppositorium 2 g wog.

Massa Esterinum C ist eine im Handel erhältliche Sup-positoriengrundlage, welche aus einem Gemisch aus Mono-, Di- und Triglyceriden gesättigter pflanzlicher Carbonsäuren besteht, vertrieben von Henkel International, Düsseldorf.

s

Claims (10)

1. 636 594
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die reduktive Spaltung eine Hydrogenolyse ist.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Glycinamiden der Formel I

   NH2CH2CONHE (I),

   worin E einer Gruppe der Formel II

   -C-L-M (II),

   worin

   R1 Wasserstoff oder Methyl;

   L umd M zusammen eine Alkyl- oder Cycloalkylalkyl-gruppe; oder

   R1, C, L und M zusammen eine Cycloalkylgruppe bedeuten, entspricht und E 7 bis 9 Kohlenstoffatome aufweist sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel III

   XNCH2CONHE (III),

   II

   worin X den Rest <q oder = Q und Q eine reduktiv abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, die Schutzgruppe durch reduktive Spaltung entfernt und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass L Alkylen und M Cycloalkyl oder unverzweigtes Alkyl bedeuten.
4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass E 7 oder 8 Kohlenstoffatome aufweist.
5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass L unverzweigtes Alkylen bedeutet.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Methyl, L (CH2)„, wobei n einer der Zahlen 3,4 oder 5 entspricht, und M Methyl bedeuten oder R1, C, L und M zusammen eine Cycloalkylgruppe darstellen.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel III, worin -NX eine Azido-, Aralkoxycarbonylamino- oder Aralkylaminogruppe bedeutet, ausgeht und die Schutzgruppe durch Hydrierung abspaltet.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100 °C durchführt.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel III, worin -NX eine Arylsulfonylamino-, Alkansulfonylamino- oder Alkyl-arylsulfonylaminogruppe bedeutet, ausgeht und die Verbindung einer reduktiven Spaltung unterwirft.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Spaltungsreaktion in einem inerten Lösungsmittel mit Hilfe von in flüssigem Ammoniak gelöstem Natrium bei einer Temperatur im Bereich von —78 bis 0 °C durchführt.