DE2034625A1

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Info

Publication number: DE2034625A1
Application number: DE19702034625
Authority: DE
Priority date: 1969-08-14
Filing date: 1970-07-13
Publication date: 1971-02-25
Also published as: GB1322069A; FR2068498A1

Description

Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tokio, Japan

Neue Aminoalkanoylaminocyclohexanderivate

Die vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf neue Ver bindungen, die ausgezeichnete analgetische Wirkungen liefern und sie bezieht sich besonders auf neue Aminoalkanoylaminocyclohexanderivate der allgemeinen Formel

N-CH-(CH₉) -CO-N-( H MT (I),

l I \*

14

worin R bis R jedes ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt und R und R zusammen mit einem Stickstoffatom einen Piperidinoring bilden können und R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Carboxylgruppe darstellt und η ein Wert von Null bis 2 darstellt.

Bisher ist eine größe Anzahl von Verbindungen als Analgetika bekannt geworden, aber viele von diesen besitzen eine hohe analgetische Wirkung und weisen häufig Nachteile wie hohe Toxizität und/oder die Gefahr der Gewöhnung auf, wie dies z.B. bei ■ der Verwendung von narkotischen Analgetika der Fall ist.

Es ist nun gefunden worden, daß die neuen Aminoälkanoylaminocyclohexanderivate der allgemeinen Formel (I), die schon vorstehend wiedergegeben worden ist und ihre nichttoxischen Säureadditionssalze eine sehr starke analgetische Wirkung oder Funktion besitzen.

Typische Beispiele für die Derivate dieser Erfindung sind

109803/2222

Glycylaminocyclohexän, trans-N-Glyeyl~N-methylamino~4-methyl~ cyclohexan, trans-Methylglyeylamino-il-methylcyclohexan, trans-Dimethylglypylamino-^-methylcyclohexans trans'L-Leucylaminoty-methylcyclohexan, trans-L-Phenylalanylamino-^-methylcyclohexan, trans-Y-L-Glutamylamino-^-methylcyelohexan und trans-Pipe ridinoacetamido-lJ-methylcyclohexan.

Die Verbindungen dieser Erfindung können durch die folgenden Verfahren hergestellt werden. Im Falle, daß die Verbindung dieser Erfindung, dargestellt durch die schon vorgenannte allgemeine Formel (I), durch Umsetzen eines Cyelohexylaminderiva^ tes der allgemeinen Formel (II)

H VR¹ (II)

I ^^

1 2
worin R und R die gleiche Bedeutung besitzen, wie diese schon bei der allgemeinen Formel (I) erläutert worden ist,-mit einem Aminosäurederivat der allgemeinen Formel (III)

.7

N-CH-(CH₂)_n-COOH (III).

erhalten wird, worin R die schon vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R und R' jedes ein Wasserstoffatom^ eine Methylgruppe oder eine leicht dufeh Wasserstoff ©rsetsbaf© Gruppe darstellt, wie eine Bensyloxycarbonylgruppe.j eine Triphenylmefchylgruppe oder eine Phthaloy!gruppe₉ wobei jedoch der Fall ausgeschlossen wird_f dai R und R' beide gleichseitig Wasserstoff atome darstellena einem reaktiven Derivat liiepfon₉ in welchem die Carboxylgruppe zu einer SäureamidQb.indung. aktiviert

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ist und reaktionsfähig ist» wie diese in bekannter Weise auf dem Gebiete der Peptidchemie verwendet wird. Normalerweise ist die Benzyloxycarbonylgruppe, die Triphenylmethy!gruppe oder die Phthaloylgruppe dargestellt durch R und R' in der allgemeinen Formel (III), normalerweise als eine Schutzgruppe für die Aminogruppe in der Peptidchemie verwendet.

Zur Bildung der Säureamidobindung kann jede- herkömmliche Methode verwendet werden, wie diese aus der Peptidchemie bekannt ist. Beispielsweise werden die folgenden Methoden angegeben:

(1) Verbindung (II) wird mit der Verbindung (III) bei Temperaturen von -15°C bis -2O⁰C in einem organischen Lösungsmittelgemisch wie Dioxan oder Tetrahydrofuran in der Gegenwart eines äquimolaren oder überschüssigen molaren Menge einer tertiären Base wie Triäthylamin und etwa einer äquimolaren Menge Phosphoroxychlorid in Bezug auf die Verbindung (II) umgesetzt.

(2) Ein sogenannter aktiver Ester wie p-Nitrophenylester, der Verbindung (III), hergestellt durch Umsetzung der Verbindung (III) und p-Nitrophenol, wird mit der Verbindung (II) bei Raumtemperatur in einer äquimolaren Menge eines inaktiven organischen Lösungsmittels wie Chloroform umgesetzt.

(3) Verbindung (II) wird mit Verbindung (III) bei Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetnahyditfuran und dgl, in der Gegenwart einer etwa äquimolaren Menge einer Carbodiimidverbindung wie Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt.

Ein Hydrazid, hergestellt durch Umsetzen eines niederen Alky!esters, der Verbindung (III) und Hydrazin, wird wei-

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*■■■ 2034"6ZB

-liter mit salpetriger Säure umgesetzt, um eine Azidverbindung zu bilden und dann wird die Azidverbindung weiter mit einer äquimolaren Menge der Verbindung (II) umgesetzt, beispielsweise in Xther unter Eiskühlung.

(5) Verbindung (II) wird mit etwa einem 1/2 Mol Phosphortrichlorid unter Eiskühlung in der Gegenwart einer überschüssigen molareji Menge einer tertiären Base wie Pyridin umgesetzt .

Durch Behandlung eines Aminoalkanoylaminocyclohexanderivates, welches erhalten wird unter Verwendung einer Aminosäure, bei der die Aminogruppe durch eine Schutzgruppe geschützt worden ist, in bekannter Weise, wie einer Chlorwasserstoffsäurebehandlung, einer Bromwasserstoffsäurebehandlung, einer Trifluoroessigsäurebehandlung, einer Alkalimetallbehandlung in flüssigem Ammoniak, einer katalytischen reduktiven Behandlung und Hydrazinbehandlung wird die Schutzgruppe der Aminogruppe freigesetzt.

Wenn das Aminosäurederivat, welches durch die allgemeine Formel (III) dargestellt ist, eine saure Aminosäure darstellt, wie Asparaginsäure, Glutaminsäure und dgl., kann das Derivat dieser Erfindung durch Umsetzen der sauren Aminosäure und eines niederen Alkohols erhalten werden, wobei die ungeschützte Carboxylgruppe der Aminosäure verestert wird und wobei die Reaktion eine- Säureamidbindung bildet und danach die Esterbindung beseitigt wird.

Wenn anstelle der Aminosäurederivate, welche durch die allgemeine Formel (III) dargestellt sind, ein Haloalkanoylhalid, dargestellt durch die allgemeine Formel (IV)

X-CH- (CH₀) -CO - Y

R5

1098097 22 2 2

203462B

Worin R die schon genannte Bedeutung wie bei der Erläuterung der allgemeinen Formel (I) besitzt und X und Y jedes ein Halogenatom darstellt, verwendet wird, kann die gewünschte Verbindung dieser Erfindung durch Umsetzung des Baloalkanoylhalids, dargestellt durch die allgemeine Formel (IV) mit einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (II) bei* Raumtemperatur oder unter Kühlen in einem organischen Lösungsmittel wie 1,2-Dichloräthan, Chloroform und dgl. in der Gegenwart einer tertiären Base wie Triäthylamin, Pyridin und dgl. erhalten werden, um ein Haloalkanoylaminocyclohexanderi-.vat der allgemeinen Formel (V)

X-CH-(CH₀) -CO-N-/ H Vr¹ (V),

ι r ^r

V? R^

1 2 "5

worin R , R , R , X und η die schon vorstehend erläuterte Bedeutung besitzen, zu bilden, und dann das erhaltene Produkt mit mehr als der äquimolaren Menge eines Amins mit der allgemeinen Formel (VI)

;nh (VI),

worin R und R die schon erläuterte Bedeutung besitzen, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Chloroform, Dimethylformamid und dgl. umsetzt'.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann als freie Base oder als Säureadditionssalz mit eine* geeigneten Säure wie Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure und dgl, gemäß der Art des

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Ausgangsmaterials und der Reaktionsbedingungen verwendet werden. Um sicher zu stellen, daß die freie Base in ein Salz überführt wird, kann die.freie Base mit etwa äquimolaren oder einer leicht überschüssigen Menge von z.B.-Chlorwasserstoffsäure in einem organischem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Aceton und dgl. umgesetzt werden. Das so gebildete Salz kann aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden und durch ein herkömmliches Verfahren gereinigt werden wie Filtration, Kondensation und Umkristallisation.

Die Verbindung der vorliegenden Erfindung wurde mit einem bekannten Analgetikum, nämlich Aminopyrin (d.h. 2,3~Dimethyl-i!- dimethylamino-l-phenyl-3-pyrazolin-5-on) in Bezug auf den analgetischen Effekt durch die folgende Prüfung verglichen.

Prüfverfahren

Die Prüfung wurde gemäß dem Verfahren nach R. Koster und Mitarbeiter ( Federation Proc, 18 , 412 (1959) ) durchgeführt.

Jede wässerige physiologische Kochsalzlösung enthielt verschiedene Verhältnisse an zu prüfenden Verbindungen wie vorstehend beschrieben und wurde durch subkutane Injektion an eine Gruppe von 8 männlichen Mäusen Ü dd - Stamm, jede mit einem Gewicht von I¹J - 20 g) in einer Menge von 10 ml pro 1 kg des Körpergewichtes verabreicht. Einer anderen Gruppe aus 8 Mäusen wurde subkutan eine einfache physiologische Kochsalzlösung verabreicht, die keine Verbindung enthielt, um als Kontrolltestgruppe verwendet zu werden. Nach einem definiertem Zeitabschnitt wurde 0,6#ige wässerige Essigsäurelösung durch intraperitonale Injektion an jedes der beiden Mäusegruppen verabreicht und dann die Anzahl der Bewegungen ( z.B. die Bewegungen beim Beugen und Strefeken der Beine) während 20 Minuten, nach 15 Minuten oder 30 Minuten von der Verabreichung an gezählt» festgestelit;♦ Da»

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Reduktionsverhältnis wurde gemäß dem folgenden Ausdruck gewonnen:

Differenz der Zahlen der Bewegungen zwischen der Testgruppe mit verabreichter Verbindung dieser Erfindung mit der Kontrollgruppe

Reduktionsverhältnis(5O

χ 100

Zahl der Bewegungen der Kontrollgruppe

Die erhaltenen Resultate gemäß dem vorstehenden Test werden in der folgenden Tabelle wiedergegeben.

	Geprüfte Verbindung	Dosis mg/kg	Reduktions- verhältnis	Bemerkungen
1	Trans-Glycylamino- Jj-methylcyclohexan- Hydrochlorid	2,5	63	15 Minuten nach der Verabreichung
2	t!	UI	82	π
3	Trans-N-Glycyl-N- methylamino-ty-me- thylcyclohexan-Hy- drochlorid	5	32	t»
I»	ti	10	75	It
5	Trans-Dimethylami- no-acetamido-ti-me- thylhexan-Hydro- chlorid	10	69	30 Minuten nach der Verabreichung
6	Aminopyrin	26,6	27	t»
7	»	*	j O	»t
8.		60	59

109809/22 2 2

Wie aus den vorstehenden Prüfungsergebnissen ersichtlich ist, besitzen die Verbindungen dieser Erfindung einen ausgezeichneten analgetischen Effekt im Vergleich mit einem herkömmlichen Analgetikum. Es wurde bestätigt, daß diese sehr nützlich als medizinisches Material verwendbar sind.

Die Verbindungen dieser Erfindung können oral in Form von Pulvern, Kapseln, Körnchen, Tabletten und dgl. verwendet werden. Sie können parenteral als Injektion zur'subkutanen oder intramuskulären Anwendung Verwendung finden. Bei der oralen Verabreichung wird die Verwendung eines Schutzüberzuges bevorzugt.

Die klinische Dosis für die Verbindungen dieser Erfindung für Erwachsene beträgt gewöhnlich 0,03 bis 0,8 g bei oraler Verabreichung und einer oralen Tagesdosis von 0,09 bis 1,6 g, während bei parenteraler Verabreichung dieses pro Verabreichung 0,01 bis 0,Ί g und als Tagesdosis für die parenterale Verabreichung 0,03 bis 0,8 g beträgt.

Die Dosis kann in Abhängigkeit von dem körperlichen Zustand und dem Alter des Patienten variieren.

Die folgenden Beispiele sollen dazu dienen, die vorliegende Erfindung zu erläutern, aber die Erfindung soll durch diese Beispiele nicht beschränkt werden.

Beispiel 1 Glycylaminocyclohexan

a) In 2¹JO ml Tetrahydrofuran wurde 20,9 g N-Benzyloxycarbonylglycin aufgelöst und danach wurde 9,9 g Cyclohexylamin zu der Lösung zugefügt. Das Gemisch wurde gerührt. Dann wurde unter Kühlen des Gemisches auf - 15°C bis -20°C 15,Ί g Phosphoroxychlorid und dann 20,1 g Triäthylamin tropfenweise zu dem Gemisch

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■■■■'■-. 9 -

zugefügt. Das Gemisch wurde otwa 1 Stunde gerührt, bis sich die Temperatur auf etwa Raumtemperatur angenähert hatte.

Die dabei abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert. Nach Einengen des Filtrates wurde der Rückstand in 200 ml Äthylacetat aufgelöst. Die Lösung wurde nacheinander gewaschen, nämlich mit 5$iger wässerige Chlorwasserstoffsäurelösung, Wasser, 5#iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser. Dann wurde die Äthylacetatlösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die so erhaltene Lösung wurde destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Die erhaltenen Kristalle wurden aus einem Lösungsmittelgemisch Äthylacetat-Petroläther umkristalliesiert. Es wurde 18,3 g N-Benzyloxycarbonylglycylaminocyclohexan in weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt bei 113°C mit einer Ausbeute von 62,8 % erhalten.

Elementaranalyse als ^ci6^Hp2^N2°3^:

	C	(%)	H	(S)	V	,(5S)
Berechnet:	66	,18	7	,6k	9	,65
Gefunden :	66	,25	7		9	,81

b) In 100 ml Methanol wurde 10 g N-Benzyloxyearbonylglycylaminocyclohexan aufgelöst und dann wurde nach Zugabe von 0,3g 55Siger Palladiumkohle und 5 ml konzentrierter Chlorwasserst of fsäure zu der Lösung das Gemisch 1 Stunde unter Normaldruck bei Zimmertemperatur im Wasserstoffstrom gerührt.

Nach Abfiltrieren der Palladiumkohle aus dem Reaktionsgemisch wurde das erhaltene Filtrat destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Die gebildeten Kristalle wurden aus Äthanol und Petroläther umkristalliesiert. Es wurde 5,4 g Glycylaminocyclohexan-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 209⁰C in weißen Kristallen in einer Ausbeute von 8l,9 % erhalten.

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- 10 Elementaranalyse als CqH₁₇N

C (JS) H (%) N (JO
Berechnet: 49,87 8,89 14,5¹I
Gefunden : 50,01 8,9¹I 1*1,39

Beispiel 2 Trans-Glycylamino-fr-methylcyclohexan

a) In 240 ml Tetrahydrtfuran wurde 21 g N-Benzyloxycarbonylglycin aufgelöst und 15 g trans-4-Methylcyclohexyiamino-:Hydrochlorid und 10,2 g Triäthylamin zugefügt. Das Gemisch wurde gerührt. Unter Kühlen des Gemisches auf -15°C bis -20⁰C wurde 15,3 g Phosphoroxychlorid und dann 20,4 g Triäthylamin tropfenweise hinzugegeben und dann das Gemisch für etwa 1 Stunde: gerührt, bis die Temperatur Raumtemperatur erreicht hatte. Nach Abfiltrieren der so gebildeten Kristalle wurde das Filtrat eingeengt und der Rückstand wurde in 200 ml Essigsäureester aufgelöst. Die Lösung wurde nacheinander gewaschen, nämlich mit Wasser, 5£iger wässeriger Chlorwasserstoffsäurelösung, Wasser, 5#iger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser und schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestilliefe ren des Lösungsmittels wurden die erhaltenen Kristalle aus Äthylacetat umkristallisiert. Es wurde 16,4 g trans-N-Benzyloxycarbonylglycylamino-4-methylcyclohexan in weiften Kristallen in einer Ausbeute von 53,8 % mit einem Schmelzpunkt von 138⁰C erhalten.

Elementaranalyse als ^ci7^H24^N2°3^:

	C	(%)	H	(Ji)	N	(JO
Berechnet:	67	,08	7,	95	9	,20
Gefunden :	67	,20	7,	71	9	,23

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- ii -

b) In 150 ml Methanol wurde 16,4 g trans-N-Benzyloxycarbonylglycylamino-ll-methylcyelohexan aufgelöst und danach wurde 0,3 έ lOJSige Palladiumkohle und 10 g konzentrierte Chlorwas* serstoffsäure hinzugefügt* Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur unter Normaldruck im Wasserstoff stern gerührt.

Die Palladiumkohle wurde dann von der Reaktionsproduktlösung abfiltriert und das erhaltene Filtrat wurde destilliert, um das Lösungsmittel' zu entfernen. Die gebildeten Kristalle wurden aus Äthanol und Äther umkristallisiert. Es wurde 8,3 g trans-Glycylamino-4-methylcycloheÄrion-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 233°C in weißen Kristallen in einer Ausbeute von 7^,1 % erhalten.

Elementaranalyse als CqH^qN

	C	(?)	H	(%)	N	(%)
Berechnet:	52,	29	9,	26	13	,55
Gefunden :	52,	«5.	9,	16	13	,36
Beispiel 3

Trans-Glycyl-N-methylamino-fr-methy!cyclohexanon

a) In 60 ml Tetrahydrofuran wurde 5,6 g N-Benzyloxycarbonylglycin aufgelöst und nach Zugabe von Ί,Ί g trans-N-Methyl-ilmethylcyclohexylamin-Hydrochlorid und 2,8 g Triäthylamin wurde das Gemisch gerührt. Unter Abkühlen des Gemisches auf -15⁰C bis -20°C wurde 5,1 g Phosphoroxychlorid und dann 5,5 g Triäthylamin tropfenweise zu dem Ansatz gegeben, und das Gemisch wurde etwa 1 Stunde gerührt, bis die Temperatur Raumtemperatur erreicht hatte. Die gebildeten Kristalle wurde abfiltriert. Das Piltrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 ml ithylacetat aufgelöst. Die Lösung wurde nacheinander gewaschen, nämlich mit Wasser, 5%iger wässeriger Chlorwasserstoffsäure-

ORIGINAL INSPECTED 10 9 8 0 9/2222

lösung, Wasser, 5#iger wässeriger Natriumearbonatlösung und noch mit Wasser und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert und die abgeschiedenen Kristalle wurden aus Äthylacetat umkristallisiert. Es wurde 3,0 g trans-N-Benzyloxycarbonylglyeyl-N-methyl· amino-il-methylcyclohexan mit einem Schmelzpunkt von 19f>°C in weißen Kristallen mit einer Ausbeute von 35»2 % erhalten.

Elementaranalyse als C.gHpgNgO,:

	C	{%)	H	(Z)	N	K/o
Berechnet:	67	,90	8,	23	8	,80
Gefunden :	67	,86	8,	31	9	,01

b) In 50 ml Methanol wurde 3,0 g trans-N-Benzyloxycarbonylglycyl-N-methylamino-JJ-methylcyclohexan aufgelöst und danach 0,4 g 5^ige Palladiumkohle und 5 ml konzentrierte Chlorwasserstoff säure zugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur und Normaldruck im Wasserstoffstrom gerührt. Die Palladiumkohle wurde aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert und das Piltrat wurde destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Die so gebildeten Kristalle wurden aus Äthanol und Äther umkristallisiert. Es wurde 1,8 g trans-Glycyl-N-methylamino-^-methylcyclohexan-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 196°C in oiier Ausbeute von 86,5 % erhalten.

Elementaranalyse als

	C	(Z)	H	(#)	N	(Z)
Berechnet:	51	,41	9	,59	12	,69
Gefunden :	51	,27	9	,66	12	,61
Beispiel 1

Trans-N-Methylglycylamino-tJ-methylcyclohexan

a) in 90 ml Tetrahydrofuran wurde 7,10 g N-Benzyloxycarbonyl-

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N-methylglycin aufgelöst und dann 5,0 g trans-Jj-Methylcyclohexylamin-Hydrochlorid und 3,5 g Triäthylamin zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde gerührt. Unter Kühlen des Gemisches auf■--15⁰C- bis - 20°C wurde 5,1 g Phosphoroxychlorid und 6,9 g Triäthylamin tropfenweise zu dem Gemisch zugefügt. Danach wurde das Gemisch für etwa 1 Stunde gerührt, bis die Temperatur Zimmertemperatur erreicht hatte. Die dabei ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Das erhaltene Piltrat wurde eingeengt und der Rückstand in 60 ml Äthy.lacetat aufgelöst. Die Lösung wurde nacheinander gewaschen, nämlich mit Wasser, 5$iger wässeriger Chlorwasserstoffsäurelösung, Wasser, 5/Siger wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser. Dann wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und die erhaltenen Kristalle aus Essigsäureester und Petroläther umkristallisiert. Es wurde 8,1 g trans-N-Cabobenzyloxycarbonyl-N-Methylglycylamino-4-methylcyclohexan mit einem · Schmelzpunkt von 110 C in weißen Kristallen in einer Ausbeute von 76,0 % erhalten.

Elementaranalyse als ^cig^H26^N2°3^:

	C	(50	H	(50	N	(%)
Berechnet;	67	,90	8	,23	8	,80
Gefunden :	67	,86	8	,31	9	,01

b) In 50 ml Methanol wurde 5,0 g trans-N-Benzyloxycarbonyl-N-methylglycylamino-'i-methylcyclohexan aufgelöst. Dann wurde 0,2 g lO^ige Palladiumkohle und 3 ml konzentrierte Chlorwasserstoff säure zugefügt, Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Normaltemperatur und Normaldruck im Wasserstoff strom gerührt.

Die Palladiumkohle wurde von dem Reaktionsgemisch abfiltriert, das Pilfcratj wurde destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Die gebildeten Kristalle wurden aus Xthanol und Äther um-

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kristallisiert. Es wurde 2,8 g trans-N-Methylglyeylamino-¹!- methylcyclohexan-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 22¹I⁰C in einer Ausbeute von 80„7 % erhalten.

Elementaranalyse als C₁₀H₂₁N

σ (50	H (%)	N (50
Berechnet: 54,¹Jl	9,59	12,69
Gefunden : 5*1,32	9,7*»	12,80
Beispiel 5
Trans-L-Alanylamino-^-methylcyclohexan

a) In 80 ml Tetrahydrofuran wurde 6,*l g N-Benzyloxycarbonyl-L-alanin aufgelöst. Danach wurde zu der Lösung ²J₅₁S g trans-4-Methylcyclohexylamin-Hydrochlorid und 3,1g Taäthylamin zugefügt . Das Gemisch wurde gerührt. Unter Atakühlen des Gemisches auf -15°C bis -20⁰C wurde 4,6 g Phosphoroxychlorid und 6,2 g Triäthylamin tropfenweise zu dem Gemisch gegeben und das Gemisch wurde für etwa 1 Stunde gerührt, bis die Temperatur Zimmertemperatur erreicht hatte. Nach Abfiltrieren der abgeschiedenen Kristalle aus der Lösung wurde das Piltrat eingeengt. Der Rückstnad wurde dann in 50 ml Äthylaeetat" aufgelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, 5#iger wässeriger Chlorwasserstoff Säurelösung, Wasser, 5#iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert, Die erhaltenen Kristalle wurden aus Äthylacetat und Petroläther umkristallisiert. Es wurde. 5»9 g trans-N.-Benzyloxycarbonyl-L"-" alanylamino-JJ-methylcyclohexan mit einem Schmelzpunkt von 172⁰C in weißen Kristallen in einer Ausbeute von 61,3\% erhalten.
Elementaranalyse als C^gHggNgO,;

C (Ji) H (Ji). N (%)
Berechnet: 67,90 8„23 B,80
Gefunden : 68;>O8 8,34 8,97

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b) In 50 ml Methanol wurde 5,8 g trans-N-Benzyloxycarbony1-L-alany!amino-1-methyIcyclohexan aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung 0,2 g 10??ige Palladiumkohle und 3 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Normaltemperatur und Normaldruck im Wasserstoffstrom gerührt.

Die Palladiumkohle wurde abfiltriert und das Filtrat wurde destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Äther umkristallisiert, um 3,6 g trans-L-Alanylamino-i-methylcyclohexan-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 192°C in weißen Kristallen in einer Ausbeute von 75,2 56 zu erhalten.

Elementaranalyse als

	C (iS)	H (50 N CS)
Berechnet: 5	1,11	9,59 12,69
Gefunden : 5	1,22	9,78 12,56
Beispiel 6
Trans-L-Leucylamino-i-methylcyclohexylamin

a) In 100 ml Tetrahydrofuran wurde 8,0 g N-Benzyloxycarbony1-L-leucin aufgelöst. Nach Zugabe von Ί,5 g trans-4-Methylcyclohexylamin-Hydrochlorid und 3,1g Triäthylamin wurde das Gemisch gerührt. Unter Abkühlen des Gemisches auf -15°C bis -20⁰C wurde 3,5 g Phosphoroxychlorid und Ί,8 g Triäthylamin tropfenweise zugefügt. Der Reaktionsänsatz wurde für 1 Stunde gerührt, bis seine Temperatur Raumtemperatur erreicht hatte. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Äthylacetat aufgelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, 5%iger wässeriger ChlorwasserstoffSäurelösung, Wasser, 5$iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und

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dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert.. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Äthylacetat und Petroläther umkristallisiert, Es wurde 3 j 1 g trans-N-Benzyioxycarbonyl-L-leueylamino-4~methy:lcyclD-hexan mit einem Schmelzpunkt von 1-15 bis 147⁰C in einer Ausbeute von 28,5 % in weißen Kristallen erhalten.

Elementaranalyse als	C	CO	^C	21¹^₂ ¹	J₂O₃	•	{%
	69	,97	H	CO	N	,77
Berechnet:	70	,11	8	,95	7	,59
Gefunden :	9	,05	7

b) In 50 ml Methanol wurde 3,0 g trans-N-Benzyl oxy carbonyl-L-leucylamino-^-methylcyclohexan aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung O₅I g lO^ige Palladiumkohle und 2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und zwar bei Normaltemperatur und Normaldruck im Wasserstoffstrom. Die Palladiumkohle wurde aus dem Eeaktions gemisch abfiltriert und das Filtrat destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Petroläther gewaschen. Es wurde 1,8g trans-L-Leucylamino-^-methylcyclohexan-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 125⁰C ein einer. Ausbeute von 82,7 % erhalten.

Elementaranalyse als C₁^H₂₇N

C CO H (50 N (%)
Berechnet: 59,^1 10,35 10,66
Gefunden : 59,66 10,31 10,48

Beispiel 7 Trans-L-Phenylalanylamino-ty-methyIcyclohexan

a) In 80 ml Tetrahydrofuran wurde 6,9 g N-Benzyloxycarbonyl-L-

109809/2222

phenylalanin aufgelöst und danach zu der Lösung 3,5 g trans-4-Methylcyclohexy.lamin-Hxdrochlorid und 2,4 g Triäthylamin zugefügt. Das Gemisch wurde gerührt. Unter Abkühlen des Gemisches auf -15°C bis -20⁰C wurde 3,5 g Phosphoroxychlorid und 4,8 g Triäthylamin tropfenweise zu dem Gemisch zugefügt und dann die Mischung für etwa 1 Stunde gerührt, bis ihre Temperatur Zimmertemperatur erreicht hatte. Die dabei abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und das FiItrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in 40 ml Essigsäureester aufgelöst. Die so erhaltene Lösung wurde nacheinander mit Wasser, 5%iger wässeriger Chlorwasserstoffsäurelösung, Wasser, 5#iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Danach wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert und die dadurch erhaltenen Kristalle wurden aus Äthylacetat und Petroläther umkristalliüiert, Es wurde 5,3 g trans-N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanylamino-4-methylcyclohexan mit einem Schmelzpunkt von 157 C in einer Ausbeute von 58,2 % erhalten.

Elementaranalyse als C '^!!,qN^O,:

C {%) H (Jf) N CO
Berechnet: 73,06 7,67 7,10
Gefunden : 73,18 7,52 7,16

b) In 50 ml Methanol wurde 5,3 g trans-N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanylamino-4-methylcyclohexan aufgelöst. Dann wurde 0,2 g lO^ige Palladiumkohle und 3 ml konzentrierte Chlorwasserst off säure zu der Lösung zugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei .Normaltemperatur und Normaldruck im Wasserstoffstrom gerührt. Die Palladiumkohle wurde aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert und das erhaltene Filtrat wurde destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Die gebildeten Kristalle wurden aus Äthanol und Äther umkristallisiert. Es wurde 2,2 g

109 809/22 2

- ιθ -

trans-L-Phenylalanylamino-4-methylcyclohexan-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 175°C in einer Ausbeute von 54,9 % erhalten.

Elementaranalyse als

	C (%)	H (%)	N (%)
Berechnet:	64,74	8,49	9,44
Gefunden :	64,82	8,40	9,47
Beispiel 8
Trans-Y-L-Glytamylamino-4-methylcyclohexan

a) In 100 ml Tetrahydrofuran wurde 8,85 g N-Benzyloxycarbonyl-L-glutaminsäure-a-methylester aufgelöst. Danach wurde zu der Lösung 4,5 g trans-4-Methylcyclohexylamin-Hydrochlorid und 3,1 g Triäthylamin zugefügt. Das Gemisch wurde gerührt. Unter Abkühlen des Gemisches auf -15°C bis -20⁰C wurde 4,6 g Phosphoroxychlorid und dann 6,2 g Triäthylamin tropfenweise zu dem Gemisch zugefügt und dann wurde das erhaltene Gemisch etwa 1 Stunde gerührt, bis die Temperatur Zimmertemperatur erreicht hatte. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und das Piltrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 ml Äthylacetat aufgelöst. Die Lösung wurde dann nacheinander mit Wasser, 5/5iger wässeriger Chlorwasserstoffsäurelösung, Wasser, 5£iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und die erhaltenen Kristalle wurden aus Äthylacetat und Petroläther umkristallisiert. Ee wurde 5,5 g trans-O-Methoxycarbonyl-^-benzyloxycarbonyl^amino)" propylcarbonylamino-4-methylcyclohexan mit einem Schmelzpunkt von 132°C in einer Ausbeute von 47,0 % in weißen Kristallen erhalten.

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203Λ625

Elementaranalyse als

C {%) H (55) N {%)
Berechnet: 61},59 7,74 7,17
Gefunden : 64,69 7₃59 7,20

b) In 50 ml Dioxan \*urde 5.₉1 g trans-O-Methoxycarbonyl-}-benzyloxycarbonylaminoOpropylcarDonylainino-^-methyl-cyelohexan aufgelöst. Nach tropfenweiser Zugabe von 19 ml einer normalen wässerigen Natriumhydroxylösung zu der Lösung wurde das Gemisch 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemiseh wurde mit 200 ml Wasser gemischt und dann nach Entfernung einer kleinen Menge unlöslicher Anteile durch Filtration "wurde normale Chlorwasserstoffsäurelösung langsam zu dem Filtrat gegeben, wobei Kristalle abgeschieden würden. Die Kristalle wurden nach Filtration abgetrennt. Es "wurde 4,7 g trans-N^Benzyloxycarbonyl-Y-L-glutamylamino-^-methylcyelohexan mit einem Schmelzpunkt von lfi7°C in "weißen Kristallen in einer Ausbeute von 95,5 % erhalten.

Element ar analyse als Ο^Η^Ιί.Ο^:

	C	(%)	H	(?)	N
Berechnet:	63	,81	7,	50	7,
Gefunden :	64	,05	7,	41	7

c) In 100 ml Methanol wurde 4,7 g trans-N-Benzyloxy-Y-L-äarbonylglutamylamino-4-methylcyclohexan aufgelöst. Danach wurde 0,4 g 5^ig^ Palladiumkohle und 3 ml konzentrierte Chlorwasserst off säure zu der Lösung zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Normaltemperatur und Normaldruck im Wasserstoffstrom gerührt. Dann wurde die Palladiumkohle aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde vom Filtrat abdestilliert. Die so erhaltenen Kristalle wurden aus Äthanol und

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2034 6

Äther umkristallisiert. Es wurde 2,1 g trans-Y-L-Glutamylamino-4-methylcyclohexan-Hydrochlorid mit einen Schmelzpunkt von 218^0 in weißen Kristallen in einer Ausbeute von 6O₉5 % erhalten.

Elementaranalyse als C₁₂H₂-NpO,Cl:

C (%) H	(%)	N	(*)
Berechnet: 51,70 R₃	,"52	10	,05
Gefunden : 51,62 8,	,43	10	,09
Beispiel 9
Glycylaminocyclohexan

a) In 100 ml Pyridin xvurde Ί,6 ml Cyclohexylamin aufgelöst. Unter Rühren und unter Eiskühlung wurde eine Lösung von 1,8 ml Phosphortrichlorid in 20 ml Pyridin aufgelöst und allmählich tropfenweise zu der Lösung zugegeben. Mach Stehenlassen des Ansatzes bei Raumtemperatur für 15 Minuten wurde 8,4 g N-Benzyloxycarbonyl-glycin zugegeben und das Gemisch für 3,5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Pyridin wurde aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde mit einer kleinen Menge Wasser vermischt. Nach dreimaligem Extrahieren mit Äthylacetat wurde der Extrakt nacheinander mit 2 normaler Chlorwasserstoffsäurelösung, Wasser, 5*iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit V/asser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation abgetrennt. Die dadurch gebildeten Kristalle wurden aus Kthylacetat und Petroläther umkristallisiert. En wurde B,3 g, N-Benzyloxycarbonylglycylamino-cyclohexan mit einem Schmelzpunkt von 111°C in weißen Kristallen in einer Ausbeute von 71,2 % erhalten.

Wenn das Produkt mit dem Produkt, welches gemäß Beispiel 1 a) erhalten wurde, gemeinsam verschmolzen wurde, konnte keine

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- 21 Schmelzpunktdepression beobachtet werden,

b) In 30 ml Äthanol wurde 2 g N-Benzyloxycarbonylglycylaminocyclohexan aufgelöst. Nach Sättigung der Lösung mit Chlorwasserstoffgas wurde das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß gehalten.

Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem gebildeten Rückstand wurde Äther zugefügt, wodurch Kristalle abgeschieden wurden. Die Kristalle wurden abgetrennt und aus Äthanol und Äther umkristallisiert. Es wurde 1,1 g Glycylaminocyclohexan-Hydrochlorid in weißen Kristallen in einer Ausbeute von 83 % mit einem.Schmelzpunkt von 2O8°C erhalten,

Wenn das so erhaltene Produkt mit dem Produkte, welches gemäß Beispiel 1 b) erhalten wurde, verschmolzen wurde, konnte keine Schmelzpunktdepression beobachtet werden.

Beispiel 10

a) In 150 ml Dioxan und 50 ml Tetrahydrofuran wurde 10 g trans-Jj-Methylcyclohexylamin-Hydrochlorid, 6,8 g Triäthylamin und 14,0 g N-Benzyloxycarbonylglycin aufgelöst. Dann wurde 13,8 g Dicyc-lohexylcarbodiimid zu der Lösung unter Rühreitbei 10⁰C zugefügt. Das Gemisch wurde dann noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann ließ man das Gemisch noch über Nacht stehen. Nach Entfernung der Niederschläge durch Filtration wurde das Piltrat destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen, Der Rückstand wurde in 100 ml Chloroform aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde nacheinander mit Wasser, 5$iger wässeriger Chlorwasserstoffsäurelösung, Wasser, 5$iger wässeriger Matriumbicarbonatlösung und danach mit Waseer gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Chloroforms aus der Lösung wurden die gebildeten Kri-

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stalle durch Filtration abgetrennt. Diese wurden mit Äther gewaschen und mittels Kieselsäuregelchromatographie gereinigt. Es wurde 14,5 g N-Benzyloxycarbonylglycylamino-iJ-methyl cyclohexan mit einem Schmelzpunkt von 139 bis IkO⁰C erhalten.

Wenn das so hergestellte Produkt mit dem Produkt, welches ge/ maß Beispiel 2 a) hergestellt worden war, vermischt wurde, konnte keine Schmelzpunktdepression beobachtet werden.

b) In 60 ml Äthanol wurde 4,1 g trans-N-Benzyloxycarbonylglycylamino-4-methylcyclohexan aufgelöst.und nach Sättigung der Lösung mit Chlorwasserstoffgas wurde das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Wenn Äther zu dem Rückstand zugefügt wurde, wurden Kristalle abgeschieden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und aus Äthanol und Äther umkristallisiert. Es wurde 2,1 g trans-Glycylamino-4-methylcyclohexan-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 234⁰C in einer Ausbeute von 75^ in weißen Kristallen erhalten.

Wenn das so erhaltene Produkt mit dem Produkt, welches gemäß Beispiel 2b) erhalten wurde, vermischt wurde, konnte keine Schmelzpunktdepression beobachtet werden.

Beispiel 11

a) In 100 ml 1,2-Dichloräthan wurde 8 g trans-4-Methylcyclohexylamin und 6 g Triäthylamin aufgelöst. Unter Kühlung der Lösung auf O⁰C bis -10⁰C unter Rühren wurde tropfenv/eise zu der Lösung 15 ml 1,2-Dichloräthanlösung, welche 10 g Bromessigsäurechlorid enthielt, im Verlaufe von 10 Minuten tropfenweise zugefügt. Nach 5 Minuten wurde die Reaktionslösung fil-· triert und die erhaltene 1,2-Dichloräthanlösung als Filtrat wurde mit 20 ml lO^iger Chlorwasserstoffsäure gewaschen und

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- 23 anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

Danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der dadurch erhaltene Rückstand wurde aus η-Hexan umkristallisiert. Es wurde 8 g trans-Bromoacetylamino-^--methylcyclohexan mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 123°C erhalten.

Elementaranalyse als CgH₁

C (!) H (%) '-N
Berechnet: 46,1? 6,89 5,98
Gefunden : '16,07 6,78 6,01

b) Mach Sättigung von 15 ml 90%igen Ethanol mit Ammoniak durch Leiten von Ammoniakgas durch das Xthanol wurde 1 g trans-Bromoacetylamino-^-methylcyclohexan dazugegeben und dieses Gemisch wurde H Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen.

Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der gebildete Rückstand wurde in 10 ml lO^iger Chlorwasserstoff säure aufgelöst und die unlöslichen Anteile wurden abfiltriert. Nach stark alkalischer Einstellung des Filtrates durch Zugabe von 20$iger wässeriger Natriumhydroxylösung, wurde das Gemisch mit 10 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet.

Danach wurde Chloroform abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde aus dem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Petroläther umkristallisiert. Es wurde 0,3 g trans-Glycylamino-4-methylcyclohexan mit einem Schmelzpunkt von 117°C erhalten.

Elementaranalyse als C.H.pNpO :

C (%) H (%) N (%)
Berechnet: 63,»40 10,66 8,23
Gefunden : 63,38 10,51 8,34

109809/2222 '

Das dazugehörige Hydrochlorid wurde durch Behandeln des vorstehenden Produktes mit Chlorwasserstoffsäure erhalten und hatte einen Schmelzpunkt von 233°C.

Beispiel 12

a) In 20 ml 1,2-Dichloräthan wurde 2,3 g trans-4-Methylcyclohexylarain und 2,3 g Triäthylamin aufgelöst. Unter Abkühlen der Mischung auf 0⁰G bis -10⁰C unter Rühren wurde 5 ml-einer 1,2-Dichloräthanlösung, welche 2,3 g Chloressigsäurechlorid enthielt, tropfenweise im Verlaufe von 10 Minuten zugefügt.Mach' 5 Minuten wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Die erhaltene 1,2-Dichloräthanlösung wurde mit 10 ml lO^iger Chlor'wasserstoffsäure gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

Danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der dadurch erhaltene Rückstand wurde aus n-Hexan umkristallisiert. Es wurde 2,6 g trans-Chloracetylamino-^- methylcyclohexan mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 121 C erhalten.

Elementaranalyse als

C (JS) H {%) N (JS)
Berechnet: 56,99 B, 50 7,3^
Gefunden : 57,11 R,62 7,20

b) Zu 10 ml Methanol, welches 1,4 g trans-Chloroacetylamino-Ί-methylcyclohexan enthielt, wurde H g einer ilO^igen wässerigen Dimethylaminlösung zugegeben, und das Gemisch wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen.

Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde mit 20 ml Wasser vermischt. Das Produkt wurde mit 30 ml Petroläther extrahiert. Der Petrol-

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.. - 25 -■ ■

ätherextrakt wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde als Rückstand 1,0 g trans-(Dimethylamittjiethylcarbohy I)-amino-4-methylcyclohexan mit einem Schmelzpunkt von 80°C erhalten.

Die erhaltenen Kristalle wurden durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt. Der Siedepunkt des Produktes lag bei l63°C/22 mm Hg.

Elementaranalyse als C₁₁H₂₂NpO-:

:- ■ .'■■■ (

Berechnet: 66,62 11,18 11,13-Gefunden : 66,57 11,20 13,98

Das erhaltene Hydrochlorid wurde durch Behandeln des Produktes mit Chlorwasserstoffsäure erhalten und hatte einen Schmelzpunkt von 168°C.

Beispiel 13

a) In 100 ml 1,2-Dichloräthan wurde 8 g trans-4-Methylcyclohexylamin und 6 g Triethylamin aufgelöst. Unter Abkühlen der Lösung auf O⁰C bis -10⁰C unter Rühren wurde 15 ml 1,2-Dichloräthanlösung, welche 10 g Bromessigsäurechlorid enthielt, trop- i fenweise innerhalb von 10 Minuten zugefügt. Nach 5 Minuten wurde das Reaktionsgemisch filtriert und die erhaltene 1,2-Dichloräthanlösung wurde mit 20 ml lOJiiger Chlorwasserstoffsäure gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. .

Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der erhaltene Rückstand wurde aus η-Hexan umkristallisiert. Es wurde 8 g trans-Bromoacety.lamino-i-methylcyclohexan mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 123⁰C erhalten.

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- 26 Elementaranalyse als C_nH.

■ C (*) H (%) N (58)
Berechnet: 46,17 6,89 5,98
Gefunden : 46,07 6,78 6,¹Ol

b) Zu 10 ml Dimefchy!formamid wurde 2,3 g trans-Bromoacetylamino-4-methylcyclohexan und 2 g Kaliumphthalimid zugefügt und dann wurde das Gemisch auf 90 bis 100⁰C 1 Stunde erhitzt.

Das Reaktionsgemisch wurde untesr vermindertem Druck eingeengt und 30 ml Wasser wurden zu dem gebildeten Rückstand zugefügt, wodurch sich Kristalle abschieden. Diese wurden durch Filtration abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert. Es wurde 1,6 g trans-(Phthaloylaminomethylcarbonyl)amino-¹!-methylcyclohexan mit einem Schmelzpunkt von 243°C erhalten.

Elementaranalyse als ^Cj7^H20^N2°3^:

	C	(JO	H	(50	N	(5S)
Berechnet	: 67	,98	6	,71	9,	33
Gefunden	: 67	,79	6	,54	9,	42
Beispiel	14

a) In 100 ml 1,2-Dichloräthan wurde 8 g trans-4-Methylcyclohexylamin und 6 g Triäthylamin aufgelöst. Unter Kühlen der Lösung auf 0⁰C bis -10⁰C unter Rühren wurde tropfenweise im Verlaufe von 10 Minuten 15 ml 1,2-Dichloräthanlösung zugefügt, welche 10 g Bromoessigsäurechlorid enthielt. Nach 5 Minuten wurde das Reaktionsgemisch filtriert und die erhaltene 1,2-Dichloräthanlösung wurde mit 20 ml lOftiger Chlorwasserstoff säurelösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

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Danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der so erhaltene Rückstand wurde aus n-Hexan umkristallisiert. Es wurde S g trans~Bromoacetylamino-4-methyl cyclohexan mit einem Schmelzpunkt von 122°C bis 123°C erhalten.

Elementaranalyse als

	C	,17	H	(%)	N	(%)
Berechnet:	46	,07	6	,89	5	,98
Gefunden :	46	<?	,78	6	,01

b) Zu 20 ml Chloroform, welches 3 g trans-Bromoacetylamino-4-methylcyclohexgm. enthielt, wurde 2,4 g Piperazin zugefügt und dann das Gemisch für 30 Minuten unter Rückfluß gehalten. Nach Abdestillieren des Chloroforms von der Reaktionslösung unter vermindertem Druck wurde 20 ml Wasser zu dem.Rückstand gegeben. Dies so erhaltene Produkt wurde mit 20 ml Äther extrahiert . Der erhaltene Ätherextrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 2,6 g trans-(Piperazinomethylcarbonyl)amino-4-methyIcyclohexan mit einem Schmelzpunkt von 72 bis 73°C in Kristallen erhalten.

Die so erhaltenen Kristalle wurden durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt. Der Siedepunkt des Produktes war bei 150 bis 151°C/1 mm Hg.

Elementaranalyse als Ο^,ΗρςΗρΟ:

C (Jf) . H (*) N
Berechnet: 70,54 10,99 11,75
Gefunden : 70,77 10,72 11,69

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203A67R

Hydrochloric! wurde durch Behandeln des Produktes mit Chlorwasserstoffsiure in bekannter Weise erhalten und hatte einen Schmelzpunkt von 212 bis 213°C

Beispiel Herstellung von Tabletten

Trans-niycylanino-'i-nethylcylohexan-

Hydrochlorid 1,5 IT

Mikrokrystaline Cellulose i°,^ ß

Tfirke o_f3 κ

Talkun o,i ri

Kin Tenisch aus den vorstehenden Bestandteilen wurde zu 30 Tabletten verarbeitet, nie kHnnen nenäP einen bekannten Verfahren Überzogen werden, wenn dies rew'lnscht wird.

Beispiel \f- Herstellung von Injektionsanpullen

In 100 nl Kochsalzlösunn wurde ?,o ^ trans-Glvcvlanino-^finethylcyclohexan-Hydrochlorid aufRol^st. Die sn erhaltene Lösung wurde aseptisch in Anteilen von .ie 1 r.l in I⁰O Arpullen abpef'lllt, wobei jede 20 np der aktiven Yerbindunr enthielt.

ORIGINAL /NSPECTED

1 0 9 %%%^2.22-2- . '

Claims

■;■;■■■ ' - 29 - ο

Patentansprüche

.tffy'Aminoalkanoylaminocyciohexanderivate mit der allgemeinen Formel

worin R bis H jedes ein Wasserst off atom oder eine Methyl- _Λ gruppe darstellt und R und R zusammen mit dem Stickstoffatom eine Piperidinor.ruppe bilden können, R ein Via3nerstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Carboxylgruppe darstellt und η ein Wert von Mull bis 2 ist, sowie ihre nicht toxischen S??ureadditionssalze.
2. Das Aminoalkanoylaninocyclohexanderivät gemäß Anspruch 1, v;orin R eine Methylgruppe, R- ein Wasserstoffatom und η eine Mull darstellt.
3. Trans-Glycylamino-'t-methylcyclohexan-Hydrochlorid
¹T. Trans-M-Glycyl-M-methylamino-il-methylcyclohexan-Hydrochlorid ä
5. Trans-Dimethylaminoacetamido-'l-methylcyclohexan-Hydrochlorid
6. Verwendung der in den Patentansprüchen 1 bis 5 genannten Verbindungen al3 analgetischer Wirkstoff für die Herstellung von Arzriimitteln für Mensch und Tier.

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